各市、县（市、区）市场监督管理局：现将《关于优化医疗器械注册审评审批的实施意见》印发给你们，请结合实际抓好落实。浙江省药品监督管理局2023年2月22日关于优化医疗器械注册审评审批的实施意见为深入贯彻党的二十大精神，全面落实全省深入实施“八八战略”强力推进创新深化改革攻坚开放提升大会部署，聚焦三个“一号工程”，更大力度推进医药营商环境优化提升，放大监管政策倍增裂变红利，不断创新审评审批服务方式，提高审评审批质量和效率，激发企业发展动力和市场活力，推动医疗器械产业高质量发展，经商省发展改革委、省财政厅、省卫生健康委，提出以下实施意见。一、全面提升审评审批效能（一）全面提速审评审批。2023年3月1日起，实现本省第二类医疗器械首次注册、变更注册、延续注册的技术审评平均时限由法定120个工作日缩减至50个工作日；到2024年，力争进一步缩减至40个工作日。行政审批时限由法定20个工作日缩减至5个工作日。（二）降低医疗器械注册收费。2023年3月1日起，在前期降费的基础上，按照现行标准的70%收取第二类医疗器械产品注册、变更注册和延续注册费：首次注册费46011元/品种，变更注册费15405元/品种，延续注册费15288元/品种。（三）提升受理服务效能。制定、完善科学合理、统一规范的受理标准和服务指南，在受理环节对申报资料的完整性、合规性、一致性进行指导、审查。优化受理服务，完善电子申报功能，避免重复提交、重复补正，提高申报质量和效率。（四）统一技术标准。建立以技术审评为主导，检查、检验为支撑的注册管理技术体系，加强省内常见产品技术审评要点和检查要点制修订。建立多方会商工作机制，定期协调解决审评、检验、检查中遇到的技术问题，统一医疗器械技术审评尺度。（五）提升数字服务效能。推进“数字药监”建设，全面加强医疗器械审评审批信息化智慧系统的建设，启动系统使用的全覆盖培训，通过业务重塑、流程再造、应用协同，提升企业注册申报的质量和效率，推进检验、审评、核查的并联协同，提高审评审批效能，进一步方便企业查询注册审批进度。（六）便捷规范办理第一类产品备案。提升第一类医疗器械备案标准化、规范化、便利化水平，落实备案窗口形式审查制度，对符合要求的当场予以备案。省药监局每年组织技术人员对第一类备案产品的合规性进行审查，开展备案培训和评估，提升市级市场监管部门备案人员的业务能力。二、深入优化审评审批流程（七）健全分路径审评机制。根据产品审评难易复杂程度，合理配置审评资源，实行分路径审评。创新医疗器械采用小组审评模式，优先审批医疗器械、省内首个注册的医疗器械实施双审制，其他审评事项实施单一主审制，提高总体审评效率。（八）完善审评咨询服务。拓宽咨询沟通渠道，完善预约咨询流程，强化审评共性问题答疑的梳理、汇总和发布。落实医疗器械注册申报人员培训服务制度，优化培训方式及内容。建立补正资料预审服务机制，指导申请人准确理解补正要求，提高补正准确率。建立补正提醒制度，督促企业及时提交补正资料。（九）优化现场检查流程。完善第二、三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序，并联开展技术审评和注册质量管理体系核查。制定豁免检查和简化注册质量管理体系核查的判定原则，建立联合开展注册质量管理体系核查和生产许可现场核查工作机制，避免重复检查。对注册提交自检报告的，一并开展自检能力核查。（十）优化审评审批流程。对第二类医疗器械变更注册与延续注册实施技术审评和行政审批并联，技术审评的主审、复核、签发与行政审批的审核、核准、审定相应环节同步开展。简化体外诊断试剂许可事项变更要求，增加装量差异的包装规格（仅装量差异）、增加相同自动化程度适用机型的许可事项变更，可免于提交分析性能评估资料、产品变化相关风险分析资料、产品技术要求、产品说明书、标签样稿。已注册产品因新的国家标准品发布或为符合新的强制性标准所做的变化属于应当办理变更注册的，延续注册前应当先在原审批部门办理变更注册，仅减少规格型号（包装规格）或规范产品名称的变更，可在延续注册中合并办理。（十一）简化已上市产品注册审评审批。建立已上市进口产品和省外产品迁入我省注册的快速审评审批机制。境外医疗器械注册人以独资、合资或者合作方式在我省设立的企业，以及跨省兼并、重组或属同一集团的省内企业，申请将已获医疗器械注册证产品在我省注册的，可使用原产品注册时的有关申报材料。对产品类别界定清楚、注册申报时提交的临床评价报告支持医疗器械在其适用范围下的安全性与有效性的，技术审评可仅对产品技术要求强制性标准、国家标准品采纳情况进行审查，技术审评时限原则上不超过5个工作日，质量管理体系核查时间另计。（十二）强化产品分类管理。建立专人负责、定期会商的分类界定初审机制，实现审评、检验、监管各环节联动和信息共享，及时研究解决分类管理中遇到的典型问题。优化分类界定工作流程，提高工作效率。主动梳理分类界定工作中的共性问题，加强指引，减少重复分类界定申请。三、大力支持创新优先项目（十三）全链条支持创新项目。做好创新产品初审和跟踪服务，发挥国家药监局医疗器械技术审评中心浙江创新服务站作用，加强与国家药监局医疗器械技术审评检查长三角分中心的对接协作。按照浙江省第二类医疗器械创新特别审查程序，提前介入、优先指导、助力创新产品上市进程。对纳入创新特别审查通道的产品，在检验、审评和检查等环节实行单独排队，优先办理。（十四）加大重点项目支持力度。列入国家、省级科技重大专项或者国家、省级重点研发计划的项目以及经认定为诊断或治疗罕见病、恶性肿瘤、老年特有和多发疾病、临床急需且我国尚无同类产品上市的项目，纳入第二类医疗器械优先审批程序，压缩时限，单独排队，优先检验检测、注册核查、审评审批，推动项目加快上市。（十五）强化应急产品审评审批。按照统一指挥、早期介入、随到随审、科学审批的原则，对突发公共卫生事件应急处理所需第二类医疗器械实施应急审批。在5个工作日内完成应急产品技术审评，在1个工作日内完成行政审批。（十六）建立研审联动工作机制。建立医疗器械技术审评重心向产品研发阶段前移的工作机制，将审评服务延伸至医疗器械研发阶段，对重点项目或重点产品安排专人指导、主动对接，加速研发进程和科研成果转化。四、多渠道提升检验检测效率（十七）优化注册检验服务。实行全流程信息化管理，优化注册检验工作流程，推进浙械检测数字化应用（客户服务平台）建设，促进检验业务全程电子化和数字化办理。采取并联检验、协同检验等方式，提高检验效率，公开检验时限和进度，强化检验时限监督。对企业补充检验项目，优先安排，快检快出。开展创新助力活动，加强对重点医疗器械集聚产业园区技术服务。（十八）提升企业自检能力。发布注册自检检查要点，开展相关培训，帮扶企业提升检验检测质量管理能力，鼓励支持企业对特殊产品开展自检。开展自检的实验室已通过中国合格评定国家认可委员会（CNAS）认可的，或已有品种通过省药监局组织的自检能力核查的，可采取资料核查与现场核查相结合，重点关注产品技术要求、检验方法的差异，避免重复检查。（十九）提升医疗器械检验检测能力。加快打造长三角医疗器械检测评价与创新服务综合体，建设医疗器械安全评价中心、公共卫生应急物资(医疗器械)检测中心、医疗器械全生命周期创新服务平台。支持第三方医疗器械检验检测机构规范化建设。五、全方位提升许可服务水平（二十）提升医疗器械技术审评能力。持续推进国家药监局第二类医疗器械审评实训基地建设，提升技术审评队伍专业能力，打造与医疗器械产业规模相适应的审评员队伍。充实完善医疗器械技术审评外聘专家队伍，充分发挥专家在审评中的技术支撑和专业指导作用。（二十一）推进医疗器械检查员队伍建设。通过医疗器械检查“尖兵领航”工程，培养一批专家级、高级检查员，全面提升我省医疗器械检查员专业素质和检查能力。加强市县级市场监管部门医疗器械监管执法力量配备，确保具备与监管事权相匹配的专业监管人员。（二十二）完善“三服务”工作机制。深入开展“大走访大调研大服务大解题”活动，精准对接省级重大项目和园区需求，集中开展“三服务”活动。构建“线上＋线下”的服务赋能新模式，依托省“三服务”小管家协同办理平台、“浙药赋能在线”应用、医药创新和审评柔性服务站等，提供创新申报、分类界定等注册法规培训服务。（二十三）提升临床前研究和临床试验能力。省卫生健康委、省药监局等部门协同配合，支持医疗器械临床试验机构和非临床研究机构建设，加强对临床试验机构的培训、指导和检查，督促申办者和临床试验机构严格按照医疗器械临床试验质量管理规范开展临床试验，提升我省医疗器械临床试验质量管理水平。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范、指导江西省辖区内药品经营企业冷链设施设备及温湿度自动监测系统验证管理，提高冷链药品经营企业质量管理水平，保障我省人民群众用药安全、有效，根据《中华人民共和国药品管理法》《药品经营质量管理规范》及附录以及相关国家标准，结合我省实际，我局起草了《江西省药品经营企业冷链药品储运设施设备验证指南》（征求意见稿），现向社会公开征求意见。如有意见建议，请于4月12日以前以电子邮件方式发送至wzj1005@163.com，逾期视为无意见。联系人：王木兰，联系电话：18979307772江西省药品监督管理局药品经营监督管理处2022年3月13日江西省药品经营企业冷链药品储运设施设备验证指南（征求意见稿）前言为进一步规范、指导江西省辖区内药品经营企业冷链设施设备及温湿度自动监测系统验证管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品经营质量管理规范》及附录以及相关国家标准制定本《指南》。本《指南》适用于江西省辖区内药品经营企业用于冷藏、冷冻药品储运的冷库、冷藏车、保温箱（或冷藏箱）、温湿度自动监测系统的验证活动。本《指南》由验证总体要求、组织机构与人员、验证要求控制文件、冷链药品储运的相关设施设备及温湿度自动监测系统验证技术要求和操作要点以及有关说明组成。一、总体要求1.企业应按照《药品经营质量管理规范》及本《指南》要求，对冷库、冷藏车、保温箱（冷藏箱）以及温湿度自动监测系统进行验证，确认相关设施、设备及监测系统能够符合规定的设计标准和要求，并能安全、有效地正常运行和使用，确保冷藏、冷冻药品在储存、运输过程中的质量安全。2.企业质量负责人负责验证工作的监督、指导、协调与审批，质量管理部门负责组织仓储、运输等部门共同实施验证工作。3.企业应当制定设施设备验证管理制度、实施验证的标准和验证操作规程，并按照质量管理体系文件的规定，按年度制定验证计划，根据计划确定的范围、日程、项目，有效、持续实施验证工作。4.企业应当依据验证的结果，制定或修订质量管理体系文件相关内容。依据验证确定的参数及条件，制定设施设备的操作、使用规程，正确、合理使用冷藏、冷冻设施设备及温湿度监测系统；未经验证的设施、设备及温湿度监测系统，不得用于药品冷藏、冷冻储运管理。5.企业可委托具备相应能力的第三方机构共同实施验证工作，委托第三方机构实施验证的企业应当确保验证实施的全过程符合《药品经营质量管理规范》及附录5的相关要求。二、组织机构与人员（一）验证领导小组及职责1.企业应成立验证领导小组，验证领导小组组长由质量负责人担任，成员主要由质量管理部门负责人、仓储部负责人、运输部负责人等相关部门负责人组成。2.验证领导小组主要负责验证的总体策划与协调，验证文件的审核与批准，并为验证提供充足的条件。3.验证领导小组组长负责验证工作的监督、指导、协调，验证年度计划、验证方案及验证报告的审批。（二）验证组织机构组成部门及职责1.质量管理部门为验证管理机构，负责验证的组织实施、管理工作，负责有关验证管理制度的修订；负责验证年度计划编制、计划变更的审核、验证方案的制订；负责验证项目的组织实施、验证报告的审核；负责验证文件的管理。2.质量管理部门负责人负责组织验证实施小组成员进行验证立项提出、验证方案的起草、验证的实施、验证报告编写等工作，执行验证计划和验证方案，组织各项验证工作的实施，协调验证过程的管理；参与起草、审核、评估验证文件，对验证小组成员进行验证相关知识的培训和验证后设施设备操作、使用规程的培训。3.验证实施小组由质量管理员、保管员、养护员、配送员、运输司机等相关人员组成。验证实施小组负责承担具体验证项目的实施工作，包括验证立项提出、验证方案的起草、验证的实施、验证报告编写等工作，对验证的过程和结果进行记录。三、验证控制文件企业应当在验证实施过程中，建立并形成验证控制文件，文件内容包括验证方案、标准、报告、评价、偏差处理和预防措施等。验证控制文件应当归入药品质量管理档案，并按规定保存。（一）验证计划1.企业应当按年度制定验证计划，验证计划包括项目概述、目的、范围、验证依据及标准、验证组织及职责、时间安排、人员安排、计划变更记载及变更原因等。2.企业应根据验证计划实施验证工作，验证计划由质量管理部门及仓储部、运输部等相关部门负责人共同制定，质量负责人审批。（二）验证方案1.验证方案应当根据每一项验证工作的具体内容及要求分别制定，包括验证对象概述、验证依据及标准、验证目标、测试项目、验证组织与人员及职责、验证培训、验证前安装确认、验证前运行确认、验证前性能确认、验证操作规程、验证测点数量和位置确认、验证时间控制、数据采集要求、验证现场实施重点注意事项、应急预案等。2.验证方案需经企业质量负责人审核并批准后，方可实施。（三）偏差处理在验证过程中，应当根据验证数据分析，对设施设备运行或使用中可能存在的不符合要求的状况、监测系统参数设定的不合理情况等偏差，进行调整和纠正处理，直至相关设施设备及监测系统能够符合规定要求的情况下，开始验证并采集验证数据。（四）验证报告1.验证完成后，需出具相应的验证报告，验证报告包括验证对象概述、验证依据及标准、验证目的、验证组织与管理、验证实施人员、验证实施项目、验证实施方式、验证测点数量和位置图、验证布点位置与验证仪器对应表、验证实施进度、偏差处理、验证过程中采集的数据汇总、各测试项目数据分析图表、各测试项目结果分析、验证结果总体评价、预防措施、验证现场实景照片、验证原始数据、验证用温度传感器校准证书复印件等。2.企业应当根据验证结果对可能存在的影响药品质量安全的风险，制定有效的预防措施。3.验证报告由质量负责人审核和批准。（五）验证数据企业应当确保所有验证数据的真实、完整、有效、可追溯，并按规定保存，电子数据应当以安全的方式保存并备份。（六）验证结果应用1.企业应当根据验证确定的参数及条件，正确、合理使用相关设施设备及监测系统，未经验证的设施、设备及监测系统，不得用于药品冷藏、冷冻储运管理；2.验证的结果，应当作为企业制定或修订质量管理体系文件相关内容的依据。五、实施验证企业应当根据验证方案实施验证。（一）验证用设施设备1.验证使用的温度传感器应当经法定计量机构校准，校准证书复印件应当作为验证报告的必要附件；2.验证使用的温度传感器应当适用被验证设备的测量范围，其温度测量的最大允许误差为±0.5℃。3.验证设备应具有实时观测验证数据功能，在验证期间能够实时观测验证数据，进行偏差处理。（二）相关设施设备及温湿度监测系统在新投入使用前、改造后需进行使用前验证，对设计或预定的关键参数、条件及性能进行确认，确定实际的关键参数及性能符合设计或规定的使用条件。改造包含涉及改变设施设备温度调控的关键要素，如冷库库板改变、冷藏车车厢板材改变、冷库和冷藏车制冷系统改变、冷库迁移等。（三）当相关设施设备及监测系统超出设定的条件或用途，或是设备出现严重运行异常或故障时，应查找原因、评估风险，采取适当的纠正措施，并跟踪措施的有效性。（四）企业应当对相关设施设备及监测系统进行定期验证，以确认其符合要求，定期验证间隔时间不超过1年。（五）根据相关设施设备和监测系统的设计参数以及通过验证确认的使用条件，分别确定最大的停用时间限度；超过最大停用时限的，在重新启用前，要评估风险并重新进行验证。（六）企业应当根据验证对象及项目，合理设置验证测点。（七）企业应当确定适宜的持续验证时间，以保证验证数据的充分、有效及连续。六、冷库验证（一）验证时限企业应当对冷库进行使用前（包括新投入使用前和改造后）验证、定期验证、及停用时间超过规定时限的验证。1.冷库为库中库的，冷库外围环境冬季夏季温差≤10℃的，定期验证可以进行夏季高温验证。冷库外围环境冬季夏季温差＞10℃的，定期验证应分别进行夏季高温及冬季低温验证。2.冷库持续停用时间＞3个月，应进行超过规定时限的验证。（二）验证项目冷库验证的项目至少包括：1.温度分布特性的测试与分析，确定适宜药品存放的安全位置及区域；2.温控设备运行参数及使用状况测试；3.监测系统配置的测点终端参数及安装位置确认；4.开门作业对库房温度分布及药品储存的影响；5.确定设备故障或外部供电中断的状况下，库房保温性能及变化趋势分析；6.对本地区的高温或低温等极端外部环境条件，分别进行保温效果评估；7.在新建库房初次投入使用前或改造后重新使用前、停用时间超过3个月使用前，应进行空载及满载验证；8.年度定期验证时，进行满载验证。（三）验证要求1.冷库制冷系统在既定运行条件下，空载和满载温度分布测试结果应证明温度控制在规定的温度范围内。2.应通过验证确定冷库冷点和热点，并结合温湿度测点安装要求，设置冷库温度自动监测系统测点终端。3.验证用温度记录仪与温度自动监测系统测点终端的差值应在±1℃以内（冷冻库差值在±2℃以内）。4.温度偏差、均匀度、波动度应不高于±3℃。（计算方法见本《指南》有关说明部分）（四）验证测点企业应当根据冷库验证项目，合理设置验证测点，包含均匀性布点、特殊项目及特殊位置专门布点。1.验证测点布置原则（1）在冷库内一次性同步布点，确保各测点采集数据的同步、有效；（2）每个冷库中均匀性布点数量不得少于9个，仓间各角及中心位置均需布置测点，每两个测点的水平间距不得大于5米，垂直间距不得超过2米；（3）冷库每个作业出入口及风机出风口至少布置5个测点，库房中每组货架或建筑结构的风向死角位置至少布置3个测点；（4）特殊区域应布置验证测点，包括空调或制冷设备回风位置、温度自动监测系统测点终端安装位置、门、窗、灯等位置。（5）验证测点均应布设在货位上或药品可能存放的位置。2.验证测点布设注意事项（1）温度自动监测系统测点终端应布设验证测点，且尽可能靠近温度监测系统测点终端以获得客观的数据；（2）设置多个测点的位置（如风机出风口、死角等）应覆盖相的区域边界和中点（如送风夹角的两边和中线）。3.布点完毕，应绘制测点分布示意图，标明各测点序号，并注明各序号对应的验证用温度记录仪编号。（五）验证时间：应确定适宜的持续验证时间，以保证验证数据的充分、有效及连续。1.在库房空调或制冷系统温度控制参数符合设定要求、库房温度符合设定范围并稳定运行后，数据有效持续采集时间不得少于48小时，其中，主风机、备用风机分别持续稳定运行时间不得少于24小时。2.验证数据采集的间隔时间不得大于5分钟。（六）验证方法1.确认温湿度监测系统测点终端的准确度，记录冷库设置的各项运行参数。2.开门测试应确保库门全开，如有多个库门应逐一测试（即库内温度恢复正常稳定后再进行下一库门的测试），安装风幕机的应模拟实际开启风幕机；判断超温时限以验证用温度记录仪的读数和温度监测系统的超温报警提示为依据（以先到达者为准）。3.对于设备故障或断电保温测试，由于超温风险较高，可考察设备停运后，变化最快测点的温度接近温控限度的时长（如由5℃升高至7℃的时长），据此推断超温时限，作为性能确认结果。4.满载测试使用模拟物的装载情况应尽量接近冷库使用时货物的存储状态，以获得具有可比性的库内气流分布状态，模拟物不得使用影响气流分布的泡沫箱或空纸箱等，满载条件为库容率≥70%。5.现场实时观测验证数据，对验证超标数据进行分析，由验证负责人确定相应的偏差处理方法；验证项目相关工作人员对冷库运行参数及设施设备进行偏差处理，直至冷库运行状态达到可接受范围；在完成偏差处理并达到预期的运行目标基础上，依据方案确定的验证项目逐项进行验证测试；6.验证过程中逐项目采集并记录相关数据,同时逐项检查确认采集数据的完整性、有效性；分别分析各项目数据，编制各项目数据分析图表；根据分析图表，对各验证项目进行逐项分析评价并确定验证测试结果；根据验证各项目分析结果，确定冷库适宜、安全的运行参数及条件；根据各验证项目分析结果，对冷库进行总体分析并确定验证结论，编制验证报告。七、冷藏车验证（一）验证时限企业应当对冷藏车进行使用前验证、改造后再次使用前、定期验证及停用时间超过规定时限的验证。1.冷藏车定期验证应分别进行夏季高温及冬季低温验证。2.冷藏车持续停用时间＞3个月，应进行超过规定时限的验证。（二）验证项目至少包括1.车厢内温度分布特性的测试与分析，确定适宜药品存放的安全位置及区域；2.温控设施运行参数及使用状况测试；3.监测系统配置的测点终端参数及安装位置确认；4.开门作业对车厢温度分布及变化的影响；5.确定设备故障或外部供电中断的状况下，车厢保温性能及变化趋势分析；6.对本地区高温或低温等极端外部环境条件，分别进行保温效果评估；7.在冷藏车初次投入使用前、改造后使用前、停用时间超过3个月使用前，应进行空载及满载验证；8.年度定期验证时，进行满载验证。（三）验证要求：1.冷藏车制冷系统在既定运行条件下，空载和满载温度分布测试结果应证明温度控制在温度范围内。2.应通过验证确定车厢内冷点和热点，并结合温湿度测点安装要求，设置冷藏车温度自动监测系统测点终端。3.验证用温度记录仪与温度自动监测系统测点终端的差值应在±1℃以内（冷冻运输差值在±2℃以内）。4.温度偏差、均匀度、波动度应不高于±3℃。（计算方法见本《指南》有关说明部分）（四）验证测点应当根据冷藏车合理设置验证测点，包含均匀性布点、特殊项目及特殊位置专门布点。1.验证测点布置原则（1）在车厢内一次性同步布点，确保各测点采集数据的同步、有效；（2）每个冷藏车箱体内测点数量不得少于9个，每增加20立方米增加9个测点，不足20立方米的按20立方米计算，均匀分布，通常根据车辆的长度和有效容积分2或3层布置；（3）特殊区域应布设温度监测点，包括空调或制冷设备送风、回风位置、温湿度监测系统测点终端安装位置、门极可能的送风死角等位置；（4）验证测点均应布设在货位上或药品可能存放的位置。2.验证测点布设注意事项（1）温度自动监测系统测点终端应布设验证测点，且尽可能靠近温度监测系统测点终端以获得客观的数据；（2）设置多个测点的位置（如风机出风口、死角等）应覆盖相的区域边界和中点（如送风夹角的两边和中线）。3.布点完毕，应绘制测点分布示意图，标明各测点序号，并注明各序号对应的验证用温度记录仪编号。（五）验证时间应确定适宜的持续验证时间，以保证验证数据的充分、有效及连续。1.在冷藏车达到规定的温度并运行稳定后，数据有效持续采集时间应根据车辆最长运输时间确定，应不少于5小时。2.验证数据采集的间隔时间不得大于5分钟。（六）验证方法1.验证前确认温湿度监测系统测点终端的准确度，现场实地观察冷藏车运行情况，核实并确认冷藏车温控系统设置的温度上下限等相关技术参数，观察并确认冷藏车实际运行的温度状况。2.开门测试应确保车厢门全开，安装风幕机的应模拟实际同时开启风幕机；判断超温时限以验证用温度记录仪的读数和温度监测系统的超温报警为依据（以先达到者为准）。3.以停机后车厢内最先达到温控限度的测点所经历的时长作为空调或者制冷设备故障情况下的保温时限。4.满载测试使用模拟物的装载情况应尽量接近冷藏车使用时货物的存储状态，以获得具有可比性的库内气流分布状态，模拟物不得使用影响气流分布的泡沫箱或空纸箱等，满载条件为装载率≥70%；5.现场实时观察、分析验证数据，判断冷藏车运行是否正常，是否存在运行偏差；对验证不符合数据进行分析、判断并确定可能存在的偏差原因，制定相应的偏差处理方法；验证实施小组相关成员按制定的方法进行偏差处理，直至冷藏车运行状态达到可接受范围；在完成偏差处理并达到预期的运行目标基础上，依据方案确定的验证项目逐项进行验证测试。6.验证过程中逐项目采集并记录相关数据,同时逐项检查确认采集数据的完整性、有效性；分别分析各项目数据，编制各项目数据分析图表；根据分析图表，对各验证项目进行逐项分析评价并确定验证测试结果；根据验证各项目分析结果，确定冷藏车适宜、安全的运行参数及条件；根据各验证项目分析结果，对冷藏车进行总体分析并确定验证结论，编制验证报告。八、保温箱（冷藏箱）验证（一）验证时限企业应当对保温箱（冷藏箱）进行使用前验证、定期验证及停用时间超过规定时限的验证。1.保温箱（冷藏箱）定期验证应分别进行夏季高温及冬季低温验证，非夏季高温及冬季低温期间，可在模拟高温或低温环境中进行极端高温与极端低温环境验证。2.保温箱（冷藏箱）持续停用时间＞3个月，应进行超过规定时限的验证。3.保温箱（冷藏箱）使用前验证，同一规格批次至少选一个验证，定期验证及停用时间超过规定时限的验证，保温箱应逐个验证。（二）验证项目至少包括1.箱内温度分布特性的测试与分析，分析箱体内温度变化及趋势。2.蓄冷剂配备使用的条件测试。3.温度自动监测设备放置位置确认。4.开箱作业对箱内温度分布及变化的影响。5.高温或低温等极端外部环境条件下的保温效果评估。6.选择具有代表性的保温箱，对春、秋季不同温度区间蓄冷剂配备数量的测试。7.运输最长时限验证。8.结合最远配送距离和运输最长时限，验证最多开箱作业次数。（三）验证要求1.测试条件下的保温箱（冷藏箱）内部各监测点温度均在规定范围内。2.蓄冷剂配备使用条件符合相应操作规程的要求。3.温度自动监测系统测点终端或温度记录仪放置位置应确保设备采集温度符合药品存放处的实际温度。（四）验证测点根据保温箱（冷藏箱）合理设置验证测点，包含均匀性布点、特殊项目及特殊位置专门布点。1.在被验证的保温箱（冷藏箱）内一次性同步布点，确保各测点采集数据的同步、有效。3.每个保温箱（冷藏箱）的测点数量不得少于5个，分别位于模拟药品的上、下、相邻两侧、几何中心等位置（除几何中心外，温度记录仪应放置于各面中心位置）。4.温度自动监测系统测点终端应布设验证测点，且尽可能靠近温度监测系统测点终端。5.布点完毕，应绘制测点分布示意图，标明各测点序号，并注明各序号对应的验证用温度记录仪编号。（五）验证时间：应确定适宜的持续验证时间，以保证验证数据的充分、有效及连续。1.保温箱（冷藏箱）经过预热或预冷至规定温度并满载装箱后，按照最长的配送时间连续采集数据。3.验证数据采集的间隔时间不得大于5分钟。（六）验证方法：1.根据保温箱（冷藏箱）的适用范围、实际运输路线不同季节的温度特性，以及极端条件出现的概率，选择验证路线，该线路应该涵盖最长运输时间、最苛刻温度条件，至少要进行冬、夏和春秋三种季节类型的实际线路验证。2.冷藏箱（保温箱）内蓄冷剂配备方式，应按照设备的操作规程进行预处理和配置，并详细记录操作规程和温度测量结果。3.箱内应放置模拟物品，其热容特性应与该保温箱（冷藏箱）运输药品总量的热容特性基本一致。4.装箱后转移至外界环境中（或模拟极端温度环境中），现场实时观察、分析验证数据，判断保温箱（冷藏箱）内各测点温度是否在规定范围内，是否存在偏差；对验证不符合数据的情况进行分析、判断并确定可能存在的偏差原因，制定相应的偏差处理方法；验证实施小组相关成员按制定的方法进行偏差处理，直至保温箱（冷藏箱）内温度达到可接受范围；在完成偏差处理并达到预期的目标基础上，依据方案确定的验证项目逐项进行验证测试。5.在测试时间中断开箱取出模拟物上部的保温材料和蓄冷剂，记录各测点的温度变化情况；企业应配送实际情况，结合最远配送距离、运输最长时限，验证最多开箱次数，逐次记录各测点温度变化情况。6.验证过程中逐项目采集并记录相关数据,同时逐项检查确认采集数据的完整性、有效性；分别分析各项目数据，编制各项目数据分析图表；根据分析图表，对各验证项目进行逐项分析评价并确定验证测试结果；根据验证各项目分析结果，确定保温箱（冷藏箱）蓄冷剂预处理和配置方式及相关参数；根据各验证项目分析结果，对保温箱进行总体分析并确定验证结论，编制验证报告。九、温湿度监测系统验证（一）验证时限企业应当对温湿度监测系统进行使用前验证、定期验证及停用时间超过规定时限的验证；温湿度监测系统持续停用时间＞3个月，应进行超过规定时限的验证。（二）验证项目温湿度自动监测系统验证项目至少包括：1.采集、传送、记录数据以及报警功能的确认；2.监测设备的测量范围和准确度确认；3.测点终端安装数量及位置确认；4.监测系统与温度调控设施无联动状态的独立安全运行性能确认；5.系统在断电、计算机关机状态下的应急性能确认；6.防止用户修改、删除、反向导入数据等功能确认。（三）验证要求1.系统应至少每隔1分钟更新一次测点温度数据；数据传送及时、完整；记录内容包括温度值、日期、时间、测点位置、库区或运输工具类别等；在药品储存过程中至少每隔30分钟自动记录一次实时温度数据；在药品运输过程中至少每隔5分钟自动记录一次实时温度数据。2.当监测的温度值超过规定范围时，系统至少每隔2分钟自动记录一次实时温度记录;当监测的温度值达到设定的临界值或超出温度范围，系统应当能够实现就地和在指定地点进行声光报警，同时采用有效的通讯方式，向至少三名指定人员发出报警信息。3.当发生供电中断的情况时，系统应当能够采用有效的通讯方式，同时向至少三名指定人员发出报警信息。4.测点终端采集的数据通过网络自动传送到管理主机，进行处理和记录，并采用可靠的方式进行数据保存，确保不丢失和不被改动。4.验证可采用比对校准的方法确认测点终端的准确度，测量范围在0℃～40℃之间，温度的最大允许误差为±0.5℃，测量范围在－25℃～0℃之间，温度的最大允许误差为±1℃。5.测点终端的布置与数量应当符合《药品经营质量管理规范》的要求；测点终端应当牢固安装在经过确认的合理位置，避免储运作业及人员活动对检测设备造成影响或破坏，其安装位置不应随意移动。5.控制系统与监测系统分别使用独立的传感器、控制主机、报警器和运行软件。6.系统在断电、计算机关机状态下可不间断地采集、记录温度数据并可实现声光报警和信息报警功能。7.系统操作员与管理员应凭不同密码登录系统；使用最高权限账户登录系统，均无法修改、删除及反向导入数据。（四）验证方法1.对各验证项目进行逐项分析评价并确定验证测试结果。2.根据各验证项目分析结果，对温湿度监测系统进行总体分析并确定验证结论，编制验证报告。十、有关说明（一）制定依据《中华人民共和国药品管理法》《药品经营质量管理规范》及附录《药品经营质量管理规范现场检查指导原则》GB/T 34399-2017《医药产品冷链物流温控设施设备验证性能确认技术规范》GB/T 18354-2021《药品冷链物流运作规范》（二）术语与定义1.验证：证明特定设备、物料、系统或程序符合既定标准，能够实现预期结果的有文件证明的一系列活动。2.冷链设备验证：证明相关冷链设施设备的性能、运行参数和使用方法能够达到预期结果的一系列活动。3.GB/T 34399-2017及GB/T 18354-2021界定的术语和定义适用于本文件。（三）温度偏差、均匀度、波动度的计算方法1.温度偏差：Δtd=td-t0式中：Δtd——温度偏差，单位为摄氏度（℃）；td——温度设定值，单位为摄氏度（℃）；to——中心点n次测量平均值，单位为摄氏度（℃）。2.温度均匀度：Δtu=Σ（timax-timin）/n式中：Δtu——温度均匀度，单位为摄氏度（℃）；timax——各测点在第i次测得的最高温度，单位为摄氏度（℃）；timin——各测点在第i次测得的最低温度，单位为摄氏度（℃）。n——测量次数。3.温度波动度：Δtf=±（tomax-tomin）/2Δtf——温度波动度，单位为摄氏度（℃）；tomax——中心点n次测量中的最高温度，单位为摄氏度（℃）tomin——中心点n次测量中的最低温度，单位为摄氏度（℃）。（四）本指南不作为药品经营企业监督执法的依据。（五）药品经营企业开展验证管理活动不仅限于本指南要求的内容，在指南范围之外的其它相关内容，应按国家药品经营相关法律法规执行。（六）本《指南》解释权归江西省药品监督管理局所有。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为加强药品网络销售监督管理，依据《药品管理法》、《药品网络销售监督管理办法》及《国家药监局关于规范药品网络销售备案和报告工作的公告》（2022年第112号）等有关规定要求，省药监局组织起草了《关于规范药品网络销售备案和报告工作的实施意见（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见，请于2023年4月10日前将修改意见和建议反馈至河南省药品监督管理局。联系人：省药监局药品流通处闫娜电话：0371-65567288邮箱：hfdayhL@163.com2023年3月8日关于规范药品网络销售备案和报告工作的实施意见（征求意见稿）为加强药品网络销售监督管理工作，依据《国家药监局关于规范药品网络销售备案和报告工作的公告》（2022年第112号）要求，结合我省实际，现就做好药品网络销售备案和报告工作提出如下实施意见。一、工作目标认真贯彻落实《药品管理法》《药品网络销售监督管理办法》和《国家药监局关于规范药品网络销售备案和报告工作的公告》（2022年第112号）精神，按照依法依规、优化服务、协同配合、压实责任、高效运行的原则，运用信息化手段高质量做好药品网络交易第三方平台备案和药品网络销售报告工作。二、工作任务（一）药品网络销售备案和报告信息化系统建设及维护（1）开发备案系统。由省药监局建设药品网络交易第三方平台信息化备案系统，包括药品网络交易第三方平台备案办理、变更备案、取消备案、备案查询等功能模块，在省药监局网站设置相关链接及操作指南。（2）开发报告系统。依据省药监局药品医疗器械网络销售监测系统，建设全省统一的药品网络销售企业报告系统，在省药监局网站设置药品上市许可持有人（中药饮片生产企业）和药品批发企业网络销售报告系统入口链接及操作指南，在市级市场监管局网站设置药品零售企业网络销售报告入口链接及操作指南。在省药监局和市级市场监管局网站设置辖区药品网络销售企业报告情况查询模块。（3）维护使用系统。省药品安全风险监测和应急保障中心做好药品网络销售备案和报告信息化系统的日常维护。省药监局机关相关处室、监管分局和市县市场监管局，依据监管职责权限分别开设药品网络销售企业报告系统账号。（二）药品网络交易第三方平台备案（1）办理备案。药品网络交易第三方平台应当将企业名称、法定代表人、统一社会信用代码、网站名称以及域名等信息，通过河南省药监局网站备案，如实填写药品网络交易第三方平台备案表（附件1），并提交相关材料（附件2）。（2）材料核对。省药监局应当对企业提交材料进行核对，符合要求的予以备案；提交材料不齐全或不符合法定情形的，应当一次性告知需要补充材料的事项。（3）信息公开。省药监局应当在备案后7个工作日内在河南省药监局网站公开备案信息，方便社会公开查询。备案信息内容见附件3。（4）监督检查。省药监局相关分局或承接省药监局下放管理权限的市级市场监管局，应当在药品网络交易第三方平台备案后3个月内，组织开展现场检查，并确保每年至少开展1次检查，引导企业合法有序开展经营。（5）变更备案。药品网络交易第三方平台的公示备案信息发生变化的，应当在相关信息变化之日起10个工作日内通过省药监局网站办理变更备案；其他备案信息发生变化的，及时进行更新。（6）取消备案。药品网络交易第三方平台不再开展相关业务的，应当提前20个工作日在平台首页显著位置持续公示有关信息，主动通过省药监局网站办理取消备案。取消备案的材料需加盖单位公章，内容应当包括拟取消的备案信息、未取得备案前不再开展药品网络交易第三方平台服务的承诺声明等。药品网络交易第三方平台的实际情况与备案信息不符且无法取得联系的，经省药监局公示10个工作日后，仍无法取得联系或无法开展现场检查的，予以取消备案。省药监局发现企业备案提供虚假材料或者日常监管中发现存在违法违规行为的，应当依法处理。情形严重的，应当向社会公示，并及时向省通信主管部门通报。已办理取消备案的企业拟重新开展药品网络交易第三方平台服务的，应当重新向省药监局办理备案。（7）数据推送。办理备案、变更备案和取消备案信息同步推送至国家药品监管数据共享平台。（三）药品网络销售企业报告（1）报告内容。药品网络销售企业应当向药品监管部门报告企业名称、网站名称、应用程序名称、IP地址、域名、药品生产许可证或者药品经营许可证等信息（见附件4）。信息发生变化的，应当在10个工作日内报告。通过多个自建网站、网络客户端应用程序（含小程序）等开展经营活动的，应当在报告内容中逐个列明；入驻同个或多个药品网络交易第三方平台开展经营活动的，应当将第三方平台名称、店铺名称、店铺首页链接在报告中逐个列明。（2）受理部门。药品网络销售企业为药品上市许可持有人（中药饮片生产企业）或药品批发企业的，向省药监局报告（药品上市许可持有人、中药饮片生产企业开展网络销售不含办理药品经营许可证后的零售，下同）。药品网络销售企业为零售企业的，向所在地县级市场监管局报告。（3）报告流程。从事药品网络销售的药品上市许可持有人（中药饮片生产企业）、药品批发企业通过省局网站相关链接进入药品网络销售企业报告系统，如实填报药品网络销售企业报告信息；信息填报完成后，使用A4纸双面打印报告信息表，由企业法定代表人（主要负责人）签字，并加盖单位印章；将签字盖章后的报告信息表扫描后再上传到药品网络销售企业报告系统。药品网络零售企业通过市级市场监管局网站相关链接，进入药品网络销售企业报告系统进行信息填报。填报流程同上。（4）信息审核。省药监局、监管分局和市、县级市场监管局指定人员掌管药品网络销售企业报告系统账号，负责药品网络销售企业报告信息审核复核工作。监管分局对辖区药品上市许可持有人（中药饮片生产企业）、药品批发企业报告信息进行审核，省药监局相关处室进行复核；县级市场监管局对辖区药品网络零售企业报告信息进行审核，省辖市市场监管局进行复核。（5）退出网售。药品上市许可持有人（中药饮片生产企业）、药品批发企业退出网络销售业务，通过省药监局网站相关链接进入药品网络销售企业报告系统，填报退出药品网络销售报告信息表，并将该表格下载打印签字盖章后上传扫描件。药品网络零售企业退出网络销售业务，通过市级市场监管局网站相关链接进行报告，报告要求同上。企业退出药品网络销售报告信息表见附件5。省药监局监管分局和县级市场监管局审核后，在系统中对退出药品网络销售企业进行标注。省药监局监管分局和县级市场监管局应每年对辖区药品网络销售企业进行核对清理。对企业注销、药品生产经营许可证过期不再申办、吊销生产经营许可证等情形的药品网络销售企业，由监管分局或县级市场监管局在药品网络销售系统中作退出网售标记，注明标记人员、标记时间、退出网售原因等。（6）监督检查。药品监管部门应当将相关企业的药品网络销售活动纳入日常监管，督促企业持续合法合规开展经营活动。三、职责分工（一）药品流通监督管理处：负责办理药品网络交易第三方平台备案，在备案后7个工作日内向社会公开备案信息；牵头负责全省药品网络销售企业报告工作；组织监管分局、市县市场监管局分别对药品批发企业和零售企业开展网络销售进行监督检查；配合省药品安全风险监测和应急保障中心建设药品网络交易第三方平台备案和药品网络销售企业报告信息化系统。（二）药品生产监督管理处：负责药品上市许可持有人、中药饮片生产企业开展药品网络销售（非零售）报告工作，并组织监管分局开展监督检查。（三）河南省药品安全风险监测和应急保障中心：负责药品网络交易第三方平台备案系统和药品网络销售企业报告系统建设和维护，承担药品网络销售违规线索的监测和推送；及时向国家药品监管数据共享平台推送办理药品网络交易第三方平台备案、变更备案和取消备案信息；承担药品网络销售备案和报告信息化系统技术指导和使用培训工作。（四）监管分局：负责本辖区药品网络交易第三方平台的日常监管及药品上市许可持有人（中药饮片生产企业）、药品批发企业网络销售报告的审核；加强日常监督检查，按照国家药监局规定频次完成备案后的检查（辖区药品网络销售第三方平台备案后检查和处罚已下放的监管分局不承担备案后检查工作）。（五）市县市场监管部门：县级市场监管局负责辖区药品零售企业药品网络销售报告审核，市级市场监管局负责复核；加强药品零售企业网络销售日常监管，督促企业持续合法合规经营；承接省药监局下放药品网络销售第三方平台备案后检查和处罚的市场监管部门按要求做好相关工作。四、完成时限药品网络交易第三方平台备案系统和药品网络销售企业报告系统，于2023年4月底前开发建成并投入使用。五、工作要求（一）提高思想认识。开展药品网络销售备案和报告是《药品管理法》《药品网络销售监督管理办法》等法律规章要求，是各级药品监管部门的法定职责。要进一步统一思想认识，主动作为，按照国家药品监督管理局2022年第112号公告要求，依据职责分工认真抓好相关工作落实。（二）加强协作配合。药品网络销售备案和报告工作涉及省、市、县三级药品监管部门，时间紧、任务重、要求高，各相关单位要加强工作衔接，密切协同合作，共同做好相关工作。（三）搞好系统开发。参照省医疗器械网络交易服务第三方平台备案平台，尽快建成药品网络交易第三方平台备案系统；正在开发的药品网络销售企业报告系统进一步完善功能，及早开展使用测试，确保系统建设满足药品网络销售备案和报告工作需求。附件：1.药品网络交易第三方平台备案表2.药品网络交易第三方平台备案材料清单3.药品网络交易第三方平台备案信息4.药品网络销售企业报告信息表5.企业退出药品网络销售报告信息表相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为阐明当前对单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性的科学认识，指导企业在完成早期研究后，更好地评估是否适合开展单臂临床试验作为关键临床研究，以支持后续的上市申请，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则国家药监局药审中心2023年3月14日单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则一、背景单臂试验（single arm trial，SAT）是指设计为开放，不设立平行对照组的一种临床试验。在抗肿瘤新药研发中，单臂试验最初常用于传统的细胞毒类抗肿瘤新药早期探索性阶段，通常采用最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）作为试验药的剂量选择依据，利用单臂试验对研究人群和给药方案的有效性和安全性进行早期探索，最终通过随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）来确证和评价新药的获益风险比。然而，对于绝大多数罹患晚期恶性肿瘤的患者，在缺乏有效治疗手段的情况下，生存期较短，急需尽早获得可能有效的新治疗机会，可能没有时间等待需要大样本随机对照确证性临床试验结果数据支持上市的新药。因此，在抗肿瘤治疗领域，为了推动新药及早上市，解决患者未满足的临床急需性，从上世纪九十年代初，一些国家的药品监管部门就开始采用依据SAT十分突出的有效性结果而予以附条件批准药物上市的监管决策模式。SAT的研发策略显著地缩短了新药的上市时间[1,2]；特别是近年来，随着医学基础研究的深入和制药科学技术的发展，许多新药在临床研究早期阶段就显现出非常突出的有效性数据，因此，越来越多的研发企业希望采用SAT支持抗肿瘤药物的上市申请。通过SAT支持抗肿瘤药物的加速批准，是以患者为核心，以临床价值为导向，适当权衡获益与风险的结果。与公认的金标准——RCT结果相比，SAT的结果用于新药获益与风险评估具有一定的不确定性。对于晚期恶性肿瘤患者而言，虽然仍存在未满足的临床需求，但是越来越多创新药的上市，使患者的生存期不断延长，部分瘤种已呈现慢病化特征；一些肿瘤治疗领域已逐步从“无药可治”向“有药可治”、“有药可选”的方向发展。在这种药物研发格局和临床实践变化的趋势下，对单臂临床试验不确定性风险的可接受程度也在逐步变化；因此，通过SAT支持批准药物上市时，必须严格其适用条件，确保其治疗获益大于SAT自身不确定性所带来的风险，并尽可能扩大获益风险比。本指导原则旨在阐明当前对SAT用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性的科学认识，以期指导企业在完成早期研究后，更好地评估是否适合开展SAT作为关键临床研究用以支持后续的上市申请。本指导原则中所讨论的“单臂临床试验”，均指支持药物上市申请的关键性单臂临床试验。本指导原则适用于抗肿瘤治疗性药物，不涵盖细胞治疗和基因治疗产品。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知；随着科学试验的进展，相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（good clinical practice，GCP）、人用药品技术要求国际协调理事会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。二、单臂临床试验的局限性SAT不设立同期对照，而是采用外部对照，如历史对照，即采用其他产品的或过去的研究结果，与试验组进行对照比较。由于历史对照数据等外部对照数据来自不同时期的不同研究，在未设立随机化平行对照的情况下，SAT在评价时会引入偏倚因素，这导致采用SAT结果作为获益风险评估依据时，存在多种不确定性（包括但不限于）：（1）人群差异疾病定义和诊断标准可能随着医疗实践的发展而发生变化，因此，SAT与历史对照数据中患者人群可能存在差异。尤其是随着对疾病认知深入、诊断方法和诊断工具精准度的提升，即使采用相同诊断标准的患者，在疾病状态（包括肿瘤负荷、转移情况、分期、疾病严重程度等）方面也可能存在不同。SAT与外部对照数据中，患者人群的入排标准可能不同；同时也无法对影响预后的因素进行分层均衡。就疾病本身而言，不同地区、相同疾病患者的预后可能不同；随着医学发展，抗肿瘤治疗及肿瘤支持治疗水平在不断提高，同一地区、相同疾病但处于不同时期的患者的预后也可能不同。上述因素均可以造成SAT入组人群与外部对照人群的潜在差异。（2）评估者/评估方法的差异在临床实践中，有效性评价方法可能发生变化，例如，淋巴瘤治疗的有效性评估方法就经历了IWG 1999，Cheson 2007和Lugano 2014等多个评估标准的更迭。评估标准的变化和差异可能影响单臂试验结果与历史数据间的可比性。此外，即使采用同样的方法，也可能存在该方法的具体操作细则方面的差异，或者在相同的方法和操作细则之下，由于不同评估者的主观差异而导致结果不可比。（3）缓解率与生存获益之间相关性的不确定在SAT中，通常采用缓解率（缓解率（如实体瘤中的objective response rate即ORR，或血液种瘤中的complete response即CR）作为替代终点评估有效性，而很少采用总生存期（overall survival，OS）等反映生存获益的临床终点。在部分瘤种中，缓解率的升高并不一定与生存获益直接相关或者密切相关；晚期肿瘤患者用药安全性也是影响生存获益的重要因素。例如，药物不良反应可能导致患者过早停止治疗，此时即使该药物的客观缓解率较高，患者也可能由于过早停药而导致肿瘤复发、进展，因此不能达到延长生存的目的。在恶性肿瘤性疾病中，OS既是有效性指标，也是反映药物安全性的指标，因此是有效性与安全性叠加的结果。缓解率是肿瘤对于药物产生应答反应的表现，反映的是药物的药效学作用，因此高缓解率是否可以代表或转换为患者的生存获益，存在着不确定性。SAT以ORR为主要终点，往往只能反映药物的药效学作用，难以反映最终的获益风险特征。（4）临床试验中其他因素的干扰患者参与临床试验时通常受到更多的关注和医疗护理；作为一项开放研究，研究者对研究结果往往可能存在较高的期待。在非盲态、无平行对照的情况下，这些因素都可能影响SAT结果的可靠性。获益风险评估是判断药物是否可以上市的关键因素。由于SAT的局限性，在通过SAT结果进行获益风险评估时，可能存在不确定性，当计划以SAT作为关键研究支持抗肿瘤药物上市时，必须以患者获益为核心；只有充分权衡风险与获益，满足其治疗获益大于SAT自身不确定性所带来的风险时，方可接受SAT结果支持药物上市。为了高效地通过SAT支持药物上市，减少其不确定性带来的不利影响，需要从SAT的适用性条件和后续确证性试验要求两个方面予以关注。三、单臂临床试验设计的适用性采用SAT支持药物上市的关键临床试验，一般需要对以下情形综合考量：（一）研究人群无有效的治疗选择恶性肿瘤作为危及生命的一类疾病，其中大多数患者仍然无法治愈，因此始终存在未被满足的临床需求。为了能够给肿瘤患者提供获益风险特征确切的治疗，对于具有标准治疗的肿瘤，通常不适合采用SAT，而应该开展RCT。对于无有效治疗选择的肿瘤（例如晚期难治复发肿瘤、或无标准治疗的肿瘤、或对标准治疗不耐受）患者，由于治疗需求极为急迫，此时可以考虑采用SAT，使无药可治的晚期恶性肿瘤患者，更早地接受到潜在的有效治疗。SAT的人群定义，即入排标准是否符合“无有效治疗手段的肿瘤患者”的基本要求，应在递交临床试验申请（Investigational New Drug，IND），或在关键临床试验前与监管机构进行沟通交流时，予以明确和细化[3]。在上市申请前（pre-NDA）沟通交流[4]以及上市申请（New Drug Application，NDA）审评期间，监管机构还将逐例地梳理受试者既往治疗史，以确保受试者符合“无有效治疗手段的肿瘤患者”的身份。（二）试验药物作用机制明确机制研究包括对于疾病致病机制和药物作用机制两个方面。当致病机制清晰，药物作用机制也清晰并且与致病原因相匹配时（例如，已知A肿瘤是罕见肿瘤，A’是导致A肿瘤发生发展的、明确的致病基因，并且有证据表明当A’基因的转录表达受到抑制后，可对A肿瘤产生治疗效果；所研发的B药明确具有抑制A’基因转录表达的作用），将增强药物疗效的可预见性，降低SAT结果的不确定性。例如，抗肿瘤药物多是针对全身增殖细胞（如化疗），或针对某种特定肿瘤的特定靶点进行治疗（如小分子靶向治疗药物）。但是，随着对疾病认识的不断深入，对肿瘤的认识逐步由组织细胞学向分子学层面发展；逐步出现以某个特定的肿瘤生物标志物，而非以肿瘤组织来源确定适应症的治疗药物（如针对“泛瘤种”（pan-tumor）的抗肿瘤药物）。如果导致肿瘤发生的驱动因素清晰，所开发的药物针对于肿瘤驱动因素，并且作用机制明确，此时可以考虑在不限定瘤种中开展SAT。（三）适应症外部对照疗效数据清晰在SAT中，虽然没有平行对照组，但其实质是与代表当前临床实践的外部数据进行的对照研究（如：历史对照、采用真实世界数据的平行对照等）。采用历史对照的，在明确目标人群后，应确定目标人群的历史对照数据。历史对照数据应来自高级别循证医学证据，应具备相近年代、相似疾病背景和足够的样本量等特点。数据可来自单个RCT、系统回顾或Meta分析的结果，应提供分析并阐明历史数据的可靠性。历史对照数据也可以来自于早先获得的真实世界数据，需考虑不同历史时期对疾病的定义、诊断、分类、自然史、可用的治疗手段和终点定义等对可比性的影响。此外，还可以采用真实世界证据进行外部对照，此时则是将与单臂试验同期开展的真实世界数据作为对照。具体要求可参考《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》[5]。（四）试验药物有效性突出通常，即使是无标准治疗的疾病，也可以与安慰剂/最佳支持治疗（best supportive care，BSC）进行对照研究，以证实药物的有效性；但是如果早期临床研究数据已经提示试验药物存在非常突出的疗效，并且试验人群是晚期无有效治疗选择的肿瘤患者时，则希望入组的受试者均能接受试验治疗，得到潜在的抗肿瘤治疗机会；此时可不再要求采用安慰剂/BSC对照，可以采用SAT[6]。试验药物前期探索性研究数据应该提示临床疗效突出。一方面突出的疗效可以最大限度地确保药物的有效性——通常而言，对于已无治疗手段的肿瘤患者，在接受试验药物治疗后，疗效越好，有效性来自于药物的可能性越高；另一方面，是出于对获益风险的考虑——只有那些疗效突出的药物，其获益才更有可能大于SAT不确定性所带来的风险。通常肿瘤治疗是以延长生存期为主要目标，对于某些肿瘤患者，即使没有达到客观缓解，但如果可以使肿瘤保持在稳定状态，也可能延长其生存期。在没有同期对照的情况下，SAT的结果可能受到自然病程变化的干扰。对于肿瘤疾病而言，虽然一般不会发生自发缓解，但是肿瘤的“稳定”状态，是因为治疗延缓了疾病进展，还是某些肿瘤自身惰性特征的体现，在没有平行对照的情况下，比较难以分辨，此时就很难全面评估药物治疗对患者生存时间的影响。因此，在单臂试验中，有效性通常以ORR进行评价。某些瘤种也可能采用其他指标，如完全缓解率（complete response rate，CRR），微小残留病（minimal residual disease，MRD）阴性比例等等。然而生存期的延长才是肿瘤患者最终的治疗目标，因此，对于疗效是否十分突出，不仅仅要评估缓解率，还应该提供持续缓解时间（duration of response，DOR）、无进展生存时间（progression free survival，PFS）等可能与生存获益相关的数据，以表明试验药物可以为患者带来有望转化为生存获益的治疗应答。（五）安全性风险可控试验药物早期临床数据应提示其安全性风险可预期、可接受和可控制。早期安全性数据需要能基本表征试验药物的安全性特性。由于单臂临床研究缺乏对照组，安全性数据解释具有局限性。如早期临床数据观察到以下（但不仅限于以下）情况，建议谨慎考虑以SAT作为关键研究的合理性，避免对获益风险评估增加更多不确定性。●早期研究中发生高死亡率。ORR即使达到预期终点，但由于高死亡率也未必能够转化成患者最终的生存获益；●因不良事件导致药物停药、剂量调整或中断的发生率较高，或者药物引起的迟发性不良事件影响患者长期用药的耐受性。例如：当早期临床数据已观察到一定比例的患者因不良反应而进行剂量下调或终止治疗时，需考虑患者是否会因上述治疗调整而导致疾病复发、进展；早期临床数据所显示的高缓解率，是否会因患者的剂量下调和治疗终止，而无法转化为患者的生存获益。●严重不良事件或者3-4级不良事件的发生率明显高于预期或疾病本身/相似治疗人群的发生率。单臂试验由于缺乏对照，一些不良事件很难准确归因，很难明确判定是由于药物引起的还是疾病本身引起的，尤其是影响获益风险评估的不良事件（比如心血管事件、严重肝损害等）。因此，当试验药物前期安全性数据提示其存在严重的或重要的安全性风险时，应尽可能充分地进行分析和评估，其安全性特征是否可以支持试验药物的后续开发；当前期探索性临床试验中，有较多患者因不良反应进行药物减量、暂停给药或终止治疗时，需评估不良反应对试验药物疗效的影响。在试验设计初期，可考虑设立数据监查委员会。（六）罕见肿瘤对于罕见肿瘤有时很难开展RCT研究，此时可考虑采用SAT作为支持上市的关键研究。本指导原则不对罕见肿瘤及其发病率进行具体定义。罕见肿瘤是一种动态变化的概念。某些肿瘤发病率虽高，但其中具有罕见突变、经治疗后难治复发的人群，则可能是罕见人群。另一方面，随着对肿瘤的认识逐步由组织细胞学向分子学层面发展，伴有特定突变的多个罕见瘤种，又可能共同组合成一组非罕见的、不限瘤种的“泛肿瘤”。需要明确的是，患病人数少并不代表一定适用于SAT；还需要结合疾病特点、发病机制、药物作用机制，以及药物对目标疾病可能产生治疗作用的多方面证据进行研判的基础上，综合决定是否可接受SAT支持药物上市申请。上述列举的适用情况可能不能涵盖所有的情形。需要强调的是，上述单臂临床试验的适用条件，不是关键临床试验采用单臂研究设计的充分条件，即不是满足了上述条件就一定可接受SAT作为支持上市的关键性临床试验。最终是否可接受以SAT作为支持上市申请的关键研究，需综合试验药物在目标人群中潜在的获益风险比，以及疾病和药物的机制研究与SAT结果是否可以形成证据链，使SAT的结果足以预测药物临床价值等，综合判定采用SAT作为关键研究的合理性。鼓励申请人与监管机构进行沟通交流，基于所开发的疾病、药物作用机制、拟开发药物的前期探索临床试验的数据等，共同讨论以SAT作为关键研究的合理性。四、支持附条件上市申请时对确证性临床试验的要求现阶段，当抗肿瘤药物采用SAT支持上市，根据《药品注册管理办法》[7]第六十三条，满足“治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值”的前提时，该药物上市申请可适用附条件批准程序。对于附条件批准的药品，上市许可持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成确证性临床试验等相关研究。因此，申请人应及早开展确证性临床试验。当申请人计划以SAT作为关键研究时，即可以开始对后续的确证性研究进行规划，鼓励申请人及早与监管机构就确证性研究计划、试验设计进行沟通交流。原则上，申请人应在附条件上市申请获批前，启动确证性临床试验（以开始入组受试者判定试验“启动”）[4]。通常确证性临床试验包含以下两种类型：（1）随机对照试验RCT是证明药物疗效的“金标准”，因此确证性临床试验一般情况下应该采用RCT设计，通常在与SAT研究相同（同一个治疗线）人群中，或者在SAT研究人群的前序治疗线人群中开展。需关注的是，当决定在同一线人群中开展RCT作为确证性研究时，应尽早启动，因为当药物附条件获批上市后，对所批准的适应症人群而言，该药物已具备可及性，此时在同一线人群中开展RCT可能存在困难。（2）单臂临床试验对于确实因为不具备开展RCT的条件，而采用SAT作为关键研究的情况，也可考虑在相同人群中，再开展另一项SAT作为确证性临床试验；或在同一SAT中继续扩展。作为确证性临床试验的SAT，其样本量通常不能低于支持附条件上市申请的SAT，且通常需要提供更长随访时间的有效性数据，以表明患者的生存获益。五、单臂试验支持常规批准的情形在极少数开展RCT存在难度的情况下（如开发罕见肿瘤适应症），在药物的疗效可以通过SAT得到确证的情况下，也可能仅通过一项SAT，支持药物的常规批准。在缺乏对照的情况下，SAT的结果很难独立确证药物的有效性，因此需要通过疾病致病/发病机制、药物作用机制（可能需要在其他具有相似发病机制的疾病/瘤种中证实药物作用机制）、SAT结果，综合形成证据链，共同确证药物的疗效。六、其他关注的问题（一）探索最优给药策略对药物在目标人群中获益风险特征的评价，是评估药物能否上市的基础。在获益风险评估中，涉及对有效性、安全性的综合评价，而两者又与药物给药方案的合理性息息相关。因此，药物的临床研发过程，也是在多方因素相互影响的关系中，寻找获益风险比最大化的过程。早期探索研究是开展关键临床试验的基础。在早期探索不清晰、不深入或者扩展队列研究不充分的情况下，过早地开展关键单臂研究，将加剧SAT的不确定性，增加确证性研究的失败风险。以细胞毒性药物为代表的传统化疗时代，通常是以MTD指导确定药物推荐剂量。随着靶向治疗、免疫治疗等新型治疗药物的出现，抗肿瘤药物的剂量探索策略发生了巨大变化。以靶向治疗为例，常以靶点占有率作为重要的药效动力学（pharmacodynamics，PD）指标，结合药代动力学（pharmacokinetics，PK）特征，指导确定最佳给药策略。在靶点饱和后，更高的剂量可能不会使疗效进一步提高，但可能带来更多的安全性风险；更高剂量带来的安全性风险，可能会抵消甚至超过高剂量带来的疗效获益。在开展SAT前，鼓励申请人对非临床和早期临床研究中的PK、PD或暴露-效应（exposure-response）等数据进行充分地分析，并建议以此为基础，在已知的安全剂量范围内，选择至少2个候选给药方案，开展一定样本量的对照研究以对比两个给药方案的安全性和有效性；在开展关键SAT前，确定合理的给药策略。（二）关注缓解质量SAT通常采用发生客观缓解的患者比例（如ORR）为主要终点；为保证数据的完整性，原则上不接受单臂临床试验期中分析结果提交上市申请。SAT中的缓解率，体现的是患者接受治疗后产生应答的概率；患者接受治疗后，是否会获得生存期的延长，在缺乏平行对照的SAT中，很难直接判断。因此，在对缓解率进行评估时，还需要关注缓解的“质量”，即产生应答的患者是否有望转化为生存获益。缓解质量可以体现在如下方面：（1）缓解深度。例如，在以ORR为主要终点的研究中，关注其中发生完全缓解（complete response，CR）的比例，或者MRD阴性患者的比例。通常而言，缓解深度越深，代表患者残留的肿瘤负荷越少，生存期延长的可能性越高。（2）缓解持续性。单臂研究中，须关注DOR，同时PFS/PFS率、OS/OS率也是重要的支持数据。随着药物研发进展，新机制、新结构的创新性治疗药物不断涌现，可能在研发过程中，出现一些既往未被发现或认识的问题。例如，某些治疗药物，在治疗某种特定肿瘤时，在用药早期患者可能发生缓解，但后续患者很快发生进展，此时这种短暂的缓解也很难为患者带来后续的生存获益。（三）对安全性的考量在计划以SAT支持药物上市申请时，所获得的单药安全性数据应该能表征其基本的安全性特征，应能反映常见的不良反应，并且提示其安全性风险可以被接受和有效控制。当在SAT中已观察到一定比例的患者因不良反应而进行剂量下调或终止治疗时，需考虑患者是否会因上述治疗调整而导致疾病过早复发、进展；SAT所显示的高缓解率，是否会因患者的剂量下调和治疗终止，而无法转化为患者的生存获益。此外，联合用药是抗肿瘤药物的研发趋势。以SAT支持附条件批准末线治疗适应症后，在前一线采用与标准治疗联合的方式开展确证性研究，是较为常见的研发策略。当单药已存在较为明显的安全性风险时，需要考虑患者是否可耐受联合用药，并且对联合用药的安全性是否会影响确证性对照研究的有效性结果进行预判。（四）对联合用药的考量由于在无平行对照的情况下，很难通过SAT反映联合治疗各个单药对疗效和风险的分别影响，因此，原则上，联合治疗的关键研究不接受单臂试验设计[8]。如果联合用药的有效性非常突出，且申请人可以提供充分、合理的析因分析时，申请人也可以与监管机构沟通联合用药采用SAT支持上市的可行性。（五）关注IRC的应用当主要研究终点基于肿瘤疗效评估（如ORR）时，通常应由独立评审委员会(Independent Review Committee，IRC)进行评估，以减少单臂试验中研究者的评估偏倚。IRC可以最大程度地减少在疗效评估和独立裁决过程中出现的偏倚。在开始研究之前，可参考《抗肿瘤药临床试验影像评估程序标准技术指导原则》，制定清晰的章程计划，概述IRC的职能和流程（独立评审章程）[9]。（六）关注伴随诊断在临床试验中，可利用生物标志物筛选富集人群。由于单臂临床试验可适用于具有临床急需性的难治人群，因此单臂临床试验中，也可能需要采用富集人群策略，即以特定生物标志物识别预后更差的难治人群。当需要采用特定方法进行患者筛选/诊断时，建议及早考虑伴随诊断的同步开发。七、总结在抗肿瘤药物的开发中，有效性往往更受关注，但是支持药物最终上市的，不仅仅是有效性，而是对药物的获益风险评估。SAT设计实施简单易行，研究周期短、费用低，可以较快地获得有效性的证据，但是其研究结果在反映肿瘤患者生存获益时，存在一定的不确定性；因此对于以SAT支持上市的抗肿瘤药物，获益风险评估中包括对有效性、安全性以及SAT结果不确定性的综合考量。通过SAT支持批准药物上市时，必须要确保药物治疗获益大于SAT自身不确定性所带来的风险。在药物研发过程中，申请人应严格把握SAT的适用条件，并且科学地开展、实施SAT；同时，应该按照要求及早开展确证性研究，以确保患者获益。参考文献[1]. Downing NS, Aminawung JA, Shah ND, et al. Regulatory review of novel therapeutics--comparison of three regulatory agencies. N Engl J Med, 2012,366(24):2284-2293.[2]. Carpenter D, Zucker EJ, Avorn J. Drug-review deadlines and safety problems. N Engl J Med, 2008,358(13):1354-1361.[3]. 国家药监局药审中心关于发布《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》的通告（2020年第47号） https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/2a6d7894c0ee2aaa37fd1ca8e941cdab.[4]. 国家药监局药审中心关于发布《单臂试验支持上市的 抗肿瘤药上市许可申请前临床方面沟通交流技术指导原则》的通告（2020 年第 46 号） https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/e303bd3de b01db072c7b37cd46195a67.[5]. 《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》. https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE=db4376287cb678882a3f6c8906069582.[6]. 国家药监局药审中心关于发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的通告（2021 年第 46 号） https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ef7bfde96c769308ad080bb7ab2f538e.[7]. 药品注册管理办法（2020年1月22日国家市 场监督管理总局令第27号公布） http://www.gov.cn/gongbao/content/2020/content_5512563.htm.[8]. 国家药监局药审中心关于发布《抗肿瘤药联合治疗临 床试验技术指导原则》的通告（2020年第55号）. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/e486210418ae46e01cebe7f05067f86c.[9]. 国家药监局药审中心关于发布《抗肿瘤药临床试验影 像评估程序标准技术指导原则》的通告（2021 年第 1 号）. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/4e20187d0e62e5c0c610e571a81d4d60.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为指导我国前列腺癌领域抗肿瘤药物的临床研发，提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《晚期前列腺癌临床试验终点技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：晚期前列腺癌临床试验终点技术指导原则国家药监局药审中心2023年3月14日晚期前列腺癌临床试验终点技术指导原则一、背景前列腺癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤，在世界范围内发病率位居男性恶性肿瘤的第二位，死亡率位居第五位[1]。近年来我国前列腺癌发病率呈显著上升趋势。对于现有治疗手段无效或者不能良好控制的患者，仍然面临疾病进展和远处高发骨转移的风险，严重影响患者的生存时间和生活质量，存在迫切的临床需求。晚期前列腺癌的疾病进程依赖于雄激素信号通路，根据对雄激素剥夺治疗（AndrogenDeprivationTherapy，ADT）的敏感性及是否发生远处转移分为转移性激素敏感性前列腺癌（metastaticHormoneSensitive Prostate Cancer, mHSPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（NonmetastaticCastration Resistant Prostate Cancer, nmCRPC）及转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）等阶段，不同阶段患者的临床治疗目标因疾病状态的差异而有所不同[2]。晚期前列腺癌患者的治疗包括控制疾病进展，延长无疾病进展时间，改善生存期，提高或维持生活质量等。和一些预后较差的实体瘤相比，前列腺癌进展相对缓慢，例如高转移风险的nmCRPC患者的中位总生存期近5年[3]。如果将总生存期（OverallSurvival，OS）作为该患者人群临床试验的唯一主要终点，可能会延缓患者得到有效治疗手段的时间，并且临床研究的样本量和研发时间都存在很大挑战。此外前列腺癌具有独特的疾病特征如高发的骨转移等，临床有效性评估终点有其特殊的考量。因而针对不同疾病阶段的晚期前列腺癌患者，如何选择合理的疗效终点，科学客观的评价药物的临床价值，节约研发时间，让患者及早获得有效治疗，是目前亟需解决的重要问题。本指导原则旨在阐述当前晚期前列腺癌临床试验终点的一般性设计与审评考虑供业界参考。本指导原则所涉及的抗肿瘤药物试验设计同样应遵循临床试验设计的一般原则，包括但不限于人用药品注册技术要求国际协调会议（InternationalConferenceforHarmonization，ICH）所发布的E8、E9、E10和E17等指导原则，以及国家药品监督管理局（NationalMedicalProducts Administration，NMPA）已发布的《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》、《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》等相关内容。本指导原则所涉及的观点代表当前NMPA对晚期前列腺癌临床试验设计和终点选择的审评认识，不能涵盖在抗肿瘤新药研发中遇到的所有情况，鼓励研发人员探索科学创新的终点和试验设计，并及时与NMPA的审评部门沟通和交流。二、研究终点指标（一）基于生存期和影像学检查的终点1、总生存期（OverallSurvival，OS）OS定义为自随机分配开始至因任何原因死亡的时间。OS终点事件的判定是基于客观和定量的评估，不易偏倚，精准可靠，是抗肿瘤药疗效评价的金标准。对于处在mCRPC阶段患者的关键临床试验采用OS作为主要终点或关键次要终点是可行的，但对于处在相对早期的nmCRPC阶段患者的关键临床试验，由于评估OS终点需要较长的随访时间、受非肿瘤相关死亡、试验内交叉治疗、后续抗肿瘤治疗等多种因素影响，因此，采用OS作为主要终点存在一定挑战。2、影像学无进展生存期（RadiographicProgressionFreeSurvival，rPFS）通常实体瘤采用常规的RECIST1.1标准评估肿瘤缓解或进展情况。晚期前列腺癌有高比例的骨转移病灶，按照RECIST1.1评价骨转移病灶通常归为不可测量病灶，不作为靶病灶进行评估，而是通过骨扫描采用PCWG3（Prostate Cancer ClinicalTrialsWorkingGroup3）标准进行评价[2]。rPFS定义为自随机日期开始至出现影像学进展或因任何原因导致死亡的时间（以先发生的为准），影像学进展包括了根据RECIST1.1标准和PCWG3标准，对原发病灶、区域淋巴结侵犯、软组织转移和骨转移病灶进展情况的评价，并由盲态独立中心阅片（BICR）或研究者审核确定。rPFS遵循了实体瘤PFS评价的一般原则，包括软组织病灶及淋巴结转移按照RECIST1.1标准评价，可能受到两组间评估频率是否均衡、影像学评估方法等影响，具体参见《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》。与骨转移病灶评估相关的标准PCWG3中明确了骨病灶进展的评价标准，由于骨扫描敏感性高而特异性低，必要时需应用CT/MRI进一步明确病灶的情况。rPFS作为疗效评价将基于影像学评估证据，结果相对客观，可以通过独立影像和研究者评价结果互相印证。该终点包括了任何原因导致的死亡和处于疾病稳定状态的评估，不受后续治疗影响，可以基于相对更少的样本量尽早进行评估，节约研发时间。临床试验中会存在多种导致无法观测到影像学进展或死亡事件的删失事件，比如，早期脱落、撤回试验知情同意书、由于不良反应事件或公共卫生事件导致的试验提前中止等，都会干扰rPFS概率分布的准确估测。处理删失事件的方式不同也会导致rPFS估测值的不同。3、无转移生存期（Metastasis-FreeSurvival，MFS）MFS定义为从随机化至出现远处转移证据或任何原因死亡（以先发生者为准）的时间。需在MFS定义中明确转移性疾病（骨转移、内脏转移、远处淋巴结转移）的定义。该定义应排除局部疾病进展事件（例如，主动脉分叉以下的盆腔淋巴结进展）。MFS的评价遵循了实体瘤PFS评价的一般原则。对于nmCRPC患者，由于患者生存期较长，不适合采用OS作为主要终点。从非转移的CRPC阶段进展到有远处转移的mCRPC需接受新的治疗，是具有临床意义的转变，延缓疾病进展至远处转移是有临床意义的治疗目标，MFS可作为该患者人群疗效评估的替代终点。和OS相比，MFS可以基于相对更少的样本量尽早进行评估，提高研发效率[5]。4、客观缓解率（ObjectiveResponseRate，ORR）及最佳总体缓解（BestOverallResponse，BOR）常规实体瘤ORR是基于RECIST1.1标准，评估在基线时有软组织可测量病灶的受试者中达到完全缓解或部分缓解的比例。DOR是自首次记录客观缓解（CR或PR）至出现首次疾病进展或因任何原因而死亡的时间。晚期前列腺癌患者具有骨转移或者远处淋巴结转移灶，而不一定同时伴有内脏转移灶，ORR只适用于基线期具有可测量靶病灶的前列腺癌受试者。由于ORR评价中并未考虑骨转移病灶的进展情形，因此前列腺癌临床研究中采用了改良后的最佳总体缓解（ModifiedBestOverallResponse，mBOR），包括基于RECIST1.1符合CR或PR的标准，并且通过PCWG3评估不存在骨转移病灶进展的患者。目前尚无统一的mBOR的评估标准，不同临床方案中略有区别，建议申办方在临床方案中明确定义。ORR基于客观和定量的评估，可以直接反应治疗药物的抗肿瘤活性。BOR考虑了软组织和骨病灶的情况，可更加全面的反应药物治疗的获益情况。ORR及BOR可作为早期药物疗效评估的指标，或作为随机对照研究的次要或探索性研究终点。5、至首次后续治疗的时间（Timetofirstsubsequenttherapy,TFST）TFST定义从随机化日期至前列腺癌后续治疗开始日期之间的时间。对于晚期肿瘤患者，后续治疗一般指患者出组之后、随访期间开始的全身性抗肿瘤治疗。TFST除了影像学进展之外，TFST还包括其他更换治疗的原因（例如，由于药物毒性或临床进展），因而可以用于支持rPFS的结果。TFST指标不单纯反映肿瘤影像学进展，还包括疾病临床进展、继发性肿瘤或另一种原发性癌症的后续治疗、不良反应难以耐受等多种原因，另一方面，并非所有出组患者均会接受后续抗肿瘤治疗，接受治疗的患者也可能失访，不同医生决定是否转换治疗的判断依据并非完全一致，因此，TFST受多种主观因素影响，不宜作为主要终点。（二）基于PSA水平的终点PSA升高在临床实践中被视为前列腺癌进展的早期信号，是临床治疗决策的敏感性肿瘤标志物。PSA检测方法较为简单，可以客观和定量的评估，不受后续治疗影响，可以基于更小的样本量更早的进行评估，因而可在早期临床研发中作为药物疗效评价的敏感指标。有以下多个评价指标用于对缓解和进展的评价：1、PSA动力学、PSA下降深度相关指标（缓解）PSA50缓解率、PSA90缓解率：测定PSA水平从基线至基线后下降≥50%或≥90%，并且由至少3周后再次评估确定的PSA缓解。PSA缓解率通常将在某个时间点PSA下降≥50%或90%的患者比例作为评估指标。PSA不可测率：为基线时PSA可检测（≥0.2ng/mL）而在研究期间不可检测（

药审中心在中国药品监管科学行动计划第一批重点项目“纳米类药物安全性评价及质量控制研究”的研究中，已起草并发布了纳米药物质量控制、非临床药代动力学、非临床安全性评价研究三个技术指导原则。但是，不同类型的纳米药物具有其不同的特性，需要探索细化不同类型纳米药物的研究策略。纳米药物中很重要的一类为载体类纳米药物，其中粒径处于纳米级的脂质体药物是一类具有代表性的载体类纳米药物。为了更科学地引导药物研发，探索建立脂质体药物监管标准，药审中心在中国药品监管科学行动计划第二批重点项目“纳米类创新药物、医疗器械安全性有效性和质量控制评价研究”（药物部分）的研究中，针对脂质体药物进行重点研究，通过前期广泛调研，在项目子课题组撰写初稿的基础上，药审中心撰写形成了《脂质体药物质量控制研究技术指导原则》《脂质体药物非临床药代动力学研究技术指导原则》征求意见稿，现公开征求意见和建议。我们诚挚地期待社会各界对征求意见稿提出宝贵意见并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：质量控制指导原则：联系人：章俊麟zhangjl@cde.org.cn，石勇平 shiyp@cde.org.cn非临床药代指导原则：联系人：黄芳华huangfh@cde.org.cn，付淑军fushj@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持！国家药品监督管理局药品审评中心2023年3月14日附件：1、脂质体药物质量控制研究技术指导原则（征求意见稿）2、脂质体药物非临床药代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）3、脂质体药物质量控制和药代研究技术指导原则起草说明4、征求意见反馈表脂质体药物质量控制和药代研究技术指导原则起草说明为规范和指导脂质体药物的研究与评价，提供可参考的技术规范，国家药监局药品审评中心（下简称“药审中心”）组织起草了《脂质体药物质量控制研究技术指导原则》《脂质体药物非临床药代动力学研究技术指导原则》（征求意见稿）。现将有关情况说明如下：一、起草目的药审中心在中国药品监管科学行动计划第一批重点项目“纳米类药物安全性评价及质量控制研究”的研究中，已起草并发布了纳米药物质量控制、非临床药代动力学、非临床安全性评价研究三个技术指导原则。但是，不同类型的纳米药物具有其不同的特性。纳米药物中很重要的一类为载体类纳米药物，其中粒径处于纳米级的脂质体药物是具有代表性的载体类纳米药物，也是上市品种最多的一类纳米药物，同时也是药物研发的热点之一。与普通药物制剂相比，脂质体通过对药物包载、结构组成调整和表面修饰，可以提高药物的体内外稳定性、改变活性成分的体内过程，进而可能改善药物的药代动力学行为及组织分布，以实现药物的增效、减毒或（和）患者顺应性的提高。但是，脂质体药物的组成、结构、尺寸、表面性质、药物包封率、存在形式等可能显著影响其稳定性、药物释放以及脂质体-生物膜之间的相互作用，进而影响药物的安全性和有效性，需要对其质量进行深入研究和有效控制，同时非临床药动力学研究也有其特殊性。虽然国内外已有多个脂质体药物上市，但对于脂质体药物的质量控制和非临床药代动力学研究，国内目前尚无针对性的关指导原则和技术要求。在这种情况下，探索脂质体药物的质量控制和非临床药代动力学评价策略，建立监管标准，科学引导脂质体药物研发，保证其质量稳定、安全有效，具有迫切性和急需性。基于上述背景，药审中心启动了脂质体药物研究技术指导原则的起草工作。二、起草过程脂质体药物研究技术指导原则的起草工作是中国药品监管科学行动计划第二批重点项目之一“纳米类创新药物、医疗器械安全性有效性和质量控制评价研究”的研究内容。该项目包括药物和医疗器械两部分，药物部分由国家药监局药品注册管理司牵头，药审中心组织实施，依托多方专家的力量进行合作研究。项目组集合了国内脂质体药物科研和监管前沿单位专家力量，包括北京大学医学部、吉林大学、复旦大学、四川大学、中国科学院上海药物研究所、中国食品药品检定研究院、国家药品监督管理局食品药品审核查验中心、国家药典委员会等。根据项目研究涉及的专业方向，本项目分为质量控制、非临床药代动力学两个子课题，分别组建子课题专家组，集合全国资深药学和非临床药代专家进行深入研究。为探索建立脂质体药物监管标准，在两子课题专家组组长（质量控制专家组长北大医学部张强教授课题组、非临床药代专家组长吉林大学顾景凯教授课题组）起草初稿的基础上，作为药品监管方，药审中心撰写形成了《脂质体药物质量控制研究技术指导原则》和《脂质体药物非临床药代动力学研究技术指导原则》征求意见稿。药审中心负责上述两指导原则的部门分别为化药药学二部（化药药学一部参与）、药理毒理学部。2021年7月～2022年6月，两子课题专家组全面调研了国外脂质体药物相关指导原则或技术要求、研究进展，以及国内外脂质体药物批准情况，2022年6月底撰写形成了指导原则初稿，2020年7～9月在子课题组内通过不同方式对初稿进行了多次讨论和修订。2022年10月开始，药审中心项目组针对两子课题专家组形成的稿件进行修订，2022年11月～2023年1月按中心指导原则制定程序，经部门内和部门间征求意见，部门技术委员会讨论审核，指导原则专家咨询会（2023年1月召开）讨论，形成了征求意见稿。三、起草思路两个指导原则的起草思路是在现行法规、标准体系以及当前认知水平下，参考国内外已上市脂质体药物的相关信息、国外相关指导原则、国外监管机构/行业协会的研讨报告、科研文献等，结合我国脂质体药物研发现状进行撰写起草。两个指导原则基于脂质体药物的特殊性，在普通药物一般性要求的基础上，结合已发布的纳米药物质量控制、非临床药代指导原则，提出脂质体药物在质量控制、非临床药代动力学研究方面的特殊要求。指导原则起草参考了国外监管机构如欧美日等对脂质体药物研究的指导原则或建议文件。另外，脂质体药物属新兴技术，两个指导原则主要提出目前相对公认且具有实操性的要求，并进行适当引导，鼓励新技术新方法应用于脂质体药物的质量控制和非临床药代动力学研究。四、主要内容两个指导原则是一个有机整体，在质量控制指导原则确定脂质体药物定义、特点和范围的基础上，两个指导原则分别提出脂质体药物质量控制、非临床药代动力学研究方面的要求。《脂质体药物质量控制研究技术指导原则》介绍了脂质体药物的定义和特点、质量研究的整体思路和指导原则适用范围，提出了脂质体药物基于药物评价的风险评估策略和从研发、生产到使用的全过程质量控制策略，具体阐述了脂质体药物的结构或功能性成分的质量控制、脂质体药物的质量研究与控制、脂质体药物的质量标准、脂质体药物的全过程质量控制、脂质体药物的上市后变更的要求。《脂质体药物非临床药代动力学研究技术指导原则》介绍了脂质体药物的定义和特点（与质量控制指导原则一致）、非临床药代动力学研究的意义和指导原则适用范围、非临床药代动力学研究的整体考虑，具体阐述了脂质体药物非临床药代动力学研究的要求，包括受试物、研究内容、生物样品分析、数据分析及评价，并提出了一些其他需关注的问题。五、需要说明的问题1、指导原则的适用范围：两个指导原则主要适用于化学药物脂质体产品，包括创新药、改良型新药和仿制药。虽然单抗、多肽或小分子等配体修饰形成的主动靶向脂质体药物以及环境响应类脂质体药物在国内外已有研究，但其情况复杂，指导原则暂不包括此类脂质体的质量控制，但整体思路和部分共性的质量研究可借鉴本指导原则。2、关于《脂质体药物质量控制研究技术指导原则》的质量控制范围：该指导原则所述“质量控制”为广义的质量控制，除药品应符合的质量标准外，还提出了与脂质体药物特性相关的质量控制研究项，以及在药物生产、临床使用、稳定性保障等环节应关注的质量控制指标。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《国家药监局 国家中医药局 国家卫生健康委 国家医保局关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（2021年第22号）、《国家药监局关于发布〈中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求〉的通告》（2021年第16号）以及国家药典委员会关于中药配方颗粒药品标准制定的有关规定，江苏省药品监督管理局组织制定了第八批21个品种《江苏省中药配方颗粒标准》，现予发布实施。如有同品种规格的中药配方颗粒国家药品标准颁布实施，我省制定的相应中药配方颗粒标准即行废止。特此公告。附件：第八批21个品种《江苏省中药配方颗粒标准》江苏省药品监督管理局2023年3月14日第八批21个品种《江苏省中药配方颗粒标准》清单：阿胶配方颗粒白药子配方颗粒炒僵蚕配方颗粒赤茯苓配方颗粒代代花配方颗粒胆南星配方颗粒伏龙肝配方颗粒海螵蛸（金乌贼）配方颗粒海藻（羊栖菜）配方颗粒黑芝麻配方颗粒黄芩炭配方颗粒僵蚕配方颗粒焦谷芽配方颗粒荆芥穗炭配方颗粒莲房配方颗粒蓼大青叶配方颗粒木鳖子仁配方颗粒南刘寄奴配方颗粒细辛（北细辛）配方颗粒玉米须配方颗粒苎麻根配方颗粒相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

按照国家药品监督管理局统一部署要求，根据国家药品标准工作程序，我委组织相关企业开展中药配方颗粒国家药品标准研究，形成了2023年第一期24个中药配方颗粒拟公示标准。为确保标准的科学性、合理性和适用性，现就上述中药配方颗粒品种国家药品标准公示征求社会各界意见（详见附件），公示期为三个月。请相关单位认真研究，鼓励企业参照国家药品监督管理局发布的《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》，开展从标准汤剂到生产工艺及中药配方颗粒产品的标准研究与复核。若有异议，请及时来函提交反馈意见，并附相关说明、实验数据和联系方式。来函需加盖公章，同时将公函扫描件电子版发送至指定邮箱。公示期满未回复意见即视为对公示标准无异议。联系人：张雪 祁进电话：010-67079632，010-67079633电子邮件：zypfklzx@chp.org.cn收文单位：国家药典委员会办公室地址：北京市东城区法华南里11号楼邮编：100061附件：中药配方颗粒国家药品标准（2023年第一期）公示稿白前（柳叶白前）配方颗粒荜茇配方颗粒燀桃仁（山桃）配方颗粒炒赤芍（芍药）配方颗粒炒瓜蒌子（栝楼）配方颗粒炒牵牛子（裂叶牵牛）配方颗粒炒桃仁（山桃）配方颗粒炒葶苈子（播娘蒿）配方颗粒赤小豆（赤豆）配方颗粒醋鳖甲配方颗粒大腹皮（大腹皮）配方颗粒大黄（唐古特大黄）配方颗粒地榆炭（地榆）配方颗粒覆盆子配方颗粒贯叶金丝桃配方颗粒酒大黄（唐古特大黄）配方颗粒荔枝核配方颗粒络石藤配方颗粒牵牛子（裂叶牵牛）配方颗粒熟大黄（唐古特大黄）配方颗粒桃仁（山桃）配方颗粒葶苈子（播娘蒿）配方颗粒土鳖虫（地鳖）配方颗粒盐荔枝核配方颗粒相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

《医疗保障基金飞行检查管理暂行办法》已经2023年2月14日第5次局务会议审议通过，现予以公布，自2023年5月1日起施行。局长：胡静林2023年3月13日医疗保障基金飞行检查管理暂行办法第一章　总则第一条　为了加强医疗保障基金监督检查，规范飞行检查工作，根据《中华人民共和国社会保险法》《医疗保障基金使用监督管理条例》等有关法律法规规定，制定本办法。第二条　本办法所称医疗保障基金飞行检查（以下简称飞行检查），是指国家和省级医疗保障行政部门组织实施的，对定点医药机构、医保经办机构、承办医保业务的其他机构等被检查对象不预先告知的现场监督检查。第三条　飞行检查应当遵循实事求是、公正文明、程序合法的原则。第四条　国家医疗保障行政部门负责组织实施全国范围内的飞行检查。省级医疗保障行政部门负责组织实施本行政区域内的飞行检查。省级医疗保障行政部门开展的省际联合、交叉飞行检查，应当在启动前向国家医疗保障行政部门备案。第五条　医疗保障行政部门建立与财政、卫生健康、市场监管、中医药等相关部门沟通机制，加强协调配合，必要时可以联合相关部门开展飞行检查。医疗保障行政部门可以聘请符合条件的信息技术服务机构、会计师事务所、商业保险机构等第三方机构和专业人员协助开展飞行检查。第六条　医疗保障行政部门建立被检查对象库和检查人员库、专家库，并实行动态管理。第七条　医疗保障行政部门应当加强飞行检查能力建设，按照国家有关规定，配置飞行检查必要的检查设备、执法取证装备，提高飞行检查质量和效率。第八条　医疗保障行政部门应当主动接受社会各界对飞行检查工作的监督。第九条　参加飞行检查的人员应当遵守法律法规，严格执行保密、回避、廉洁等规定。第二章　启动第十条　有下列情形之一的，医疗保障行政部门可以启动飞行检查：（一）年度工作计划安排的；（二）举报线索反映医疗保障基金可能存在重大安全风险的；（三）医疗保障智能监控或者大数据筛查提示医疗保障基金可能存在重大安全风险的；（四）新闻媒体曝光，造成重大社会影响的；（五）其他需要开展飞行检查的情形。第十一条　医疗保障行政部门原则上采取“双随机、一公开”的方式组织开展年度工作计划安排的飞行检查。有本办法第十条第二项至第五项规定的情形，可直接开展检查工作。第十二条　组织飞行检查的医疗保障行政部门应当统筹安排，做好业务指导和工作保障，派出飞行检查组开展现场检查。飞行检查组应当由医疗保障行政执法人员和熟悉医保、医疗、医药、财务、信息等相关专业的其他人员组成。第十三条　被检地医疗保障行政部门应当配合做好飞行检查有关工作，及时提供真实、完整、准确的政策文件、数据信息等有关材料，根据检查需要，可派行政执法、医保稽核人员配合现场检查工作。第三章　检查第十四条　飞行检查组应当制定飞行检查的具体实施方案，明确检查时间、方式、程序、重点、标准以及被检查对象确定方法等，主动研判风险，视情提出防控预案。具体实施方案报经组织飞行检查的医疗保障行政部门同意后执行。第十五条　飞行检查组到达检查现场后，应当向被检查对象出示执法证件及相关工作证件并送达检查通知书，告知其享有的权利和应尽的义务。第十六条　被检查对象应当配合飞行检查工作，明确现场负责人，及时提供真实、有效、完整的文件、记录、票据、凭证、数据、病历等相关材料，如实回答飞行检查组的询问，并对疑点数据和有关问题作出解释说明、提供证明材料。必要时，飞行检查组可以询问与检查事项有关的其他单位和个人，要求其对与检查事项有关的问题作出说明、提供有关证明材料。有关单位和个人应当配合。第十七条　现场检查应当至少有2名持有执法证件的检查人员参加。现场检查应当做好文字或者音像记录，记录应当及时、准确、完整、有效，客观真实反映现场检查情况。现场检查应当制作现场笔录，由当事人或者有关人员以逐页签字或者盖章等方式确认。对有关人员进行询问的，检查人员应当制作询问笔录，并经询问对象逐页签字或者捺印确认。第十八条　现场检查作出检查结论前，飞行检查组应当向被检查对象反馈检查的有关情况。被检查对象有异议的，可以陈述和申辩，补充相关材料。飞行检查组应当如实记录、认真审核、充分研判、集体决策，妥善进行争议问题处理。第十九条　飞行检查组对被检查对象不配合检查、未如实提供相关材料和信息、无正当理由拒不认可检查结论的，应当如实记录，并及时移交被检地医疗保障行政部门或者其他主管部门依法依规进行处置。第二十条　现场检查需增加检查力量、延长检查时间的，或者因特殊情况需中止、取消检查的，飞行检查组应当报组织飞行检查的医疗保障行政部门批准。第二十一条　现场检查结束，飞行检查组应当与被检地医疗保障行政部门就检查发现问题的事实是否清楚、证据是否充分、定性和定量是否准确等事项进行充分沟通，并以相关法律法规以及国家和被检查对象所在统筹地区的医疗保障政策作为认定违法违规问题的依据。飞行检查中的重大问题，飞行检查组应当及时向组织飞行检查的医疗保障行政部门报告。第二十二条　飞行检查组应当在飞行检查结束时形成书面飞行检查报告，报组织飞行检查的医疗保障行政部门，并向被检地医疗保障行政部门移交飞行检查相关材料。第四章　处理第二十三条　被检地医疗保障行政部门应当在收到移交材料的30个工作日内，将处理进度和整改方案上报组织飞行检查的医疗保障行政部门，并在处理完结后5个工作日内报送书面报告。被检地医疗保障行政部门的处理结果与移交的检查结果存在较大差异的，应当作出书面解释。第二十四条　被检地医疗保障行政部门应当要求被检查对象及时整改检查发现的问题，依法依规对反馈意见中涉嫌违法违规的情形进行处理：（一）对确有应受行政处罚的违法行为，依法作出行政处罚；（二）对违反医保服务协议的，交由医保经办机构按照协议约定进行处理；（三）对涉嫌违纪、职务违法、职务犯罪的问题线索，按规定移送纪检监察机关；（四）对涉嫌违反相关法律、法规、规章，应当由其他部门处理的，移送相应部门处理；（五）其他需要进行处理的情形，按规定处理。第二十五条　组织飞行检查的医疗保障行政部门应当将飞行检查结果纳入对被检地医疗保障行政部门工作的综合评价体系，并对飞行检查结果处理情况进行督导，适时组织力量开展飞行检查“回头看”。第二十六条　针对飞行检查中发现的区域性、普遍性或者长期存在、比较突出的问题，组织飞行检查的医疗保障行政部门可以约谈被检查对象和相关医疗保障部门负责人。被约谈对象应当在15个工作日内提出整改措施，上报整改情况。其中，对于区域性、普遍性的问题，被检查对象所在地医疗保障部门应组织辖区内定点医药机构开展自查自纠。第二十七条　参加飞行检查的人员有下列情形之一的，应当按照管理权限，由相关部门依法依纪给予处分。涉嫌犯罪的，依法移交司法机关处理：（一）违反中央八项规定及其实施细则精神的；（二）泄露飞行检查相关情况、举报人信息和被检查对象信息、商业秘密的；（三）将检查获取、知悉的材料和相关信息用于监督管理以外的其他目的的；（四）与被检查对象或者有关人员有亲属、经济利益和其他利害关系，不执行回避要求的；（五）有其他违法违规和违纪行为的。因参加飞行检查人员的不规范行为，造成不良影响的，组织飞行检查的医疗保障行政部门应当在一定范围内予以通报。第二十八条　组织飞行检查的医疗保障行政部门必要时可以将飞行检查相关结果向同级财政、卫生健康、市场监管、中医药等相关部门通报。第二十九条　组织飞行检查的医疗保障行政部门应当及时将典型案例向社会公告。第五章　附则第三十条　本办法中，被检地医疗保障行政部门指组织飞行检查的医疗保障行政部门的下一级医疗保障行政部门。第三十一条　本办法由国家医疗保障局负责解释。地市级及以下医疗保障行政部门可以参照本办法组织开展检查。第三十二条　本办法自2023年5月1日起实施。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为全面推进依法行政，根据《上海市行政规范性文件制定和备案规定》要求，我局对相关规范性文件进行了清理，决定废止规范性文件2件。现将我局废止、失效以及由我局制订或者执行的现行有效规范性文件目录予以公布（详见附件）。附件：1、上海市药品监督管理局废止的规范性文件目录2、上海市药品监督管理局制订或执行的现行有效规范性文件目录上海市药品监督管理局2023年3月10日附件1上海市药品监督管理局废止的规范性文件目录序号文件名称文号生效日期到期日期废止原因1上海市医疗器械生产企业管理者代表责任制实施办法沪食药监法〔2015〕510号2015年8月11日2020年8月10日到期失效2上海市药品、医疗器械、化妆品违法行为举报奖励办法沪食药监规〔2017〕1号2017年1月5日2022年2月14日到期失效。相关要求按照国家市场监管总局、国家财政部《市场监管领域重大违法行为举报奖励暂行办法》执行。附件2上海市药品监督管理局制订或执行的现行有效规范性文件目录（2023年）序号文件名称文号1上海市零售企业许可验收实施细则沪药监规﹝2019﹞1号2上海市第二类医疗器械优先审批程序沪药监规﹝2020﹞1号3上海市第二类创新医疗器械特别审查程序沪药监规﹝2020﹞2号4上海市药品监督管理局药品医疗器械化妆品安全责任约谈办法沪药监规〔2020〕3号5上海市药品现代物流指导意见（试行）沪药监规〔2021〕1号6关于促进上海市药品零售行业健康发展的若干意见沪药监规〔2021〕3号7上海市放射药品经营质量管理实施细则沪药监规〔2022〕1号8上海市第二类医疗器械应急审批程序沪药监规〔2022〕2号9上海市自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗药品监督管理暂行规定沪药监规〔2022〕3号10上海市化妆品生产企业质量安全风险分级管理办法（试行）沪药监规〔2022〕4号相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。