关于公开征求《特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原则》意见的通知

特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，同时可合并其他疾病，大多初发于婴儿期，部分患者迁延到成年，严重影响生活质量，目前尚无有效治疗手段。为规范该领域药物的研发与评价，我中心起草了《特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原则》，经中心内部讨论，已形成征求意见稿。

我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。

您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：

联系人： 钱思源、葛玉梅

联系方式： qiansy@cde.org.cn、geym@cde.org.cn

感谢您的参与和大力支持。

国家药品监督管理局药品审评中心

2022年11月18日

附件：

1、《特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原则》（征求意见稿）

2、《特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原则》（征求意见稿）意见反馈表

3、《特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原则》起草说明

特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原则

一、概述

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其病因与遗传、免疫和环境等多种因素有关，其间存在复杂的相互作用。AD的发病机制涉及多种免疫通路。AD患者在免疫通路和临床表现方面均存在异质性，临床主要以皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和明显瘙痒为基本特征，影响患者精神状态和生活质量。此类患者还常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病。特应性皮炎大多初发于婴儿期，1岁前发病者约占全部患者的50%，部分患者病情可以迁延到成年，但也有成年发病者。发达国家儿童特应性皮炎患病率约10-25%，成人患病率约2-8%，我国特应性皮炎患病率近年来增长迅速。

特应性皮炎治疗药物分为外用治疗药物和系统治疗药物，当外用药物控制不佳或患者不适合使用外用药物治疗时，应考虑使用系统治疗。目前外用治疗药物主要包括外用皮质类固醇（Topical corticosteroid，TCS）、外用钙调磷酸酶抑制剂（Topical calcineurin inhibitor，TCI）、外用磷酸二酯酶4（phosphodiesterase-4，PDE⁃4）抑制剂等；系统治疗药物包括传统的抗组胺药物、免疫抑制剂等、新型生物制剂抗IL-4/13受体单克隆抗体、JAK抑制剂等。

本指导原则适用于在特应性皮炎患者中开展的创新治疗药物临床试验，包括外用和系统治疗的化学药品及生物制品。根据特应性皮炎的发病年龄特点，本指导原则还包括对儿科特应性皮炎临床试验进行了重点阐述。本指导原则不包含统计学分析、临床试验具体设计和儿科临床试验中更常见问题的讨论内容，以上内容应遵循相关指导原则实施。

本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。

二、临床试验设计的考虑

申办方应根据不同年龄段人群的疾病特点以及研究药物特性，制定适当的临床研发计划。对于局部用药和系统用药，临床试验的策略与设计有所不同。

(一)早期探索试验

人体耐受性试验应先在健康成人受试者中进行，再在目标特应性皮炎成人患者中开展，一般包括单次给药和多次给药剂量递增队列。在药物研发早期同时观察药效学指标，如临床疗效指标和相关生物标志物等，建立药物暴露-效应关系，为后期临床试验剂量选择提供支持。探索性试验应在目标特应性皮炎患者中开展，其主要目的是为疗效确证性试验的设计和给药方案提供数据支持。该阶段进行充分的剂量（包括给药浓度、面积）和给药频率探索，并可使用定量药理学分析等辅助手段确定给药方案。

外用药物在安全耐受性研究和剂量递增设计时应考虑药物浓度和给药面积的递增设计，以全面考察药物不同浓度、不同给药面积、完整皮肤和破损皮肤的安全性、耐受性和药代动力学特点，并探索最大耐受性范围。试验中应对局部反应和系统反应进行观察，因此建议采用赋形剂作为对照。临床试验中皮肤敏感部位（如伸肌部位、间擦部位、外阴部和面部/发际线等）的耐受性应进行单独观察。如前期试验提示外用药物对光线敏感时，建议观察皮肤的光敏感性/毒性。相关试验设计应符合《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则》要求。

对于非外用药物，建议采用拟上市处方开展药代动力学研究，如临床试验期间发生剂型变更时，应开展变更前后制剂的生物利用度桥接研究。对于外用药物，应采用拟上市处方开展药代动力学研究，由于皮肤屏障功能损伤、炎症和表皮脱落程度更高的患者对药物的吸收程度可能更高，应有足量目标特应性皮炎严重程度上限的患者纳入试验。此外，随着检测方法不断发展，鼓励考察系统药代的同时对局部药代进行探索。

（二）关键临床试验设计的考虑

特应性皮炎关键临床试验的主要目的是确证研究药物减轻皮损严重程度，缩小皮损面积,以及缓解症状尤其是瘙痒，减少病情复发，提高患者生活质量的疗效。同时评估药物长期使用的安全性，应采用多中心、随机、双盲、平行对照试验。根据药物临床定位，可对试验人群按照年龄、体重、受累体表面积（Body surface area，BSA）、基线疾病严重程度、地区、季节等进行分层分析。

对于系统治疗药物，应确证单药治疗和/或与外用糖皮质激素联合治疗疗效。选择安慰剂对照应采用优效性设计，选择阳性对照可采用优效性设计或非劣效设计，采用非劣效设计时阳性对照药需有充分的疗效数据。

出于伦理考虑，长期试验应在方案中设计合理的补救治疗及统计分析计划。

（三）试验人群

应根据临床需求和药物特点确定试验目标人群。一般来讲，轻、中、重度特应性皮炎患者均有使用外用治疗药物的需求，外用药物控制不佳的中重度特应性皮炎患者有使用系统治疗药物的需求。

为了体现受试者的真实基线疾病水平，对于既往接受过口服系统性治疗和光疗、生物制剂、外用药治疗的患者，应设置足够长的洗脱期。

基于诊断的特异度考虑，推荐使用Hanifin＆Rajka标准作为特应性皮炎人群的诊断标准，由其简化而来的Williams标准也可用于成人或青少年的诊断。目前暂无针对儿童人群的经充分验证的标准，基于目前成人使用经验推荐Hanifin-Rajka标准。如申办方计划采用针对儿童、经验证的诊断标准或疗效评估量表等工具，可与监管机构提出讨论。

特应性皮炎严重程度应包含损伤程度（疾病症状）、病灶位置（头、颈部或其他部位）、疾病范围（涉及的体表面积）、症状及对生活质量的影响等多维度的综合评估，并且应在针对目标适应症的特应性皮炎严重度阈值上限入选足量患者。对局部病损的常用评估主要包括如研究者整体评分(investigator's global assessment，IGA)、湿疹面积及严重程度指数(eczema area and severity index，EASI) 、特应性皮炎评分(scoring atopic dermatitis index，SCORAD)的客观部分、受累体表面积BSA等。患者主观评估如患者湿疹自我评价量表 （The Patient-Oriented Eczema Measures for Eczema，POEM）、生活质量（QoL）等。

因特应性皮炎病程通常具有长时间持续和反复发作的特点。通常，不论患病期间疾病活动度是否存在波动，成人患病周期至少一年，青少年（12-18岁）至少半年，2岁及以上患者至少3个月。

（四）试验周期

通常包括筛选期（导入期）、治疗期、随访期。应根据疾病严重程度、治疗目的、药物作用机制、以及疗效和安全性特点等综合设置具体试验周期。对疗效评估，全身治疗药物给药周期最短3个月，外用治疗药物给药周期最短1个月。通常，对长期疗效维持数据至少需52周。安全性观察应符合ICH相关指导原则。

在双盲研究期之后，建议继续评估药物缓解/应答的维持时间，以及反弹和复发的时间。

（五）疗效评估

特应性皮炎活动度的准确评估对于确定疾病的严重程度、评价治疗获益至关重要。

1.主要疗效终点

主要疗效终点应能够反映皮损改善的情况。在确证性临床试验中，通常选择共同主要终点，推荐第16周时湿疹面积和严重程度指数（EASI）相对于基线改善大于等于75%（即，EASI 75）以及研究者总体评估量表（IGA）评分为0分或1分（IGA 0/1）且较基线改善大于等于2分的患者比例作为共同主要终点。若试验主要疗效终点为单一终点，需同时设置关键次要终点。例如，若使用EASI 75作为主要疗效终点，IGA 0/1且较基线改善大于等于2应作为关键次要终点。

不建议将瘙痒严重程度数字评分量表（NRS）或视觉模拟量表（VAS）作为主要疗效终点，除非研究药物是以改善瘙痒症状作为目标。

试验设计应特别关注疗效评估的标准化。若选择其他的更加能够反映临床获益的主要疗效终点，应有充分的依据。

2.次要疗效终点

次要疗效终点应对临床症状、体征、长期控制和生活质量等指标进行全面评估，以支持疗效评价，包括但不限于不同访视时间点EASI 50、EASI 75或EASI 90应答者比例、EASI评分较基线的变化、皮损体表面积（BSA）百分比较基线的变化、源自患者的湿疹评价（POEM）评分较基线的变化、瘙痒峰值NRS较基线的变化、皮肤病生活质量指数（DLQI）、特应性皮炎皮评分（SCORAD）等。对于中度及重度特应性皮炎，还可考虑使用经过验证的疼痛量表进行疼痛评估。

根据特应性皮炎的疾病特点，可考虑设置补救治疗情况、停药后复发或再治疗的情况作为疗效评价终点，以综合评估试验药物起效速度、疗效维持以及患者复发情况。

此外，应关注评估临床终点的合适时间，对于发生频率较低的评价指标应考虑较长的观察时间窗，对于变异度高、波动性强的评价指标则应考虑较短的观察时间窗，例如使用日记测量瘙痒程度。

因为研究终点具有一定的主观性，因此尽可能由相同评估者在所有访视时对受试者进行评价

3.疗效评估的其他考虑

随着对特应性皮炎的深入研究，新的临床结局评估工具不断被开发和验证。新工具应当能够稳健地反应在适宜患者群体的不同维度的临床获益。此外，由于新型治疗药物的不断研发，对于特应性皮炎的治疗目标会发生变化，必要时可考虑阈值较高的终点来体现其对患者的临床价值，例如，前期研究数据提示药物疗效显著时，可选择EASI 90应答者比例作为疗效评价指标。

（六）伴随治疗

特应性皮炎临床试验期间应继续的其他治疗，在试验方案中进行明确定义，并充分评估伴随治疗对疗效影响：

有镇静作用和无镇静作用的抗组胺药：根据适应症决定是否继续试验前的治疗。生物制剂及小分子药物：根据适应症决定是否继续试验前的治疗。外用药物：根据适应症决定是否继续试验前的治疗。吸入型皮质类固醇激素：继续试验前的治疗。抗生素和抗病毒药：根据适应症决定是否继续试验前的治疗。入组前感染应在入组前治疗，入组后的感染也应允许治疗。

其他方面，还应考虑如：

1.皮肤护理

通常情况下应在临床试验中使用标准皮肤护理，包括润肤霜、皮肤清洁以及避免触发疾病。探索性试验中皮肤护理的标准化比较重要，而确证性试验为了反映临床实践中的差异，无需进行标准化处理。但试验期间的皮肤护理不应改变。

2.补救治疗

对于纳入中重度AD患者的试验，基于伦理考虑，方案中应设计补救治疗。应结合药物的作用机制、前期探索性数据等控制补救治疗的开始的标准及时机，避免不必要的补救治疗影响试验药物疗效评估。

（七）安全性考量

研发期间在疾病严重度范围内应采集尽可能多的安全性数据，包括全身安全性以及局部安全性信息（针对外用药物）。特应性皮炎的慢性病特征可能使患者需要长期用药治疗，因此在临床试验中需关注长期安全性，药物总体暴露量和研究时间应符合ICH E1的要求。

由于某些治疗（如糖皮质激素系统用药）可能引起反弹效应或特应性皮炎加重（不同于非治疗期复发），因此安全性评价应纳入非治疗期的随访，随访时间应至少包括疗效预期持续的时间。

临床试验中需关注的不良事件有：药物不会加重或增加特应性皮炎合并症的风险；影响免疫药物中发现的一些潜在安全性问题，包括皮疹和恶性肿瘤；抑郁和自杀倾向；局部耐受性等。

生物制品在临床试验中应同时检测免疫原性，并分析对药物疗效和安全性的影响。

三、儿科临床研发

（一）儿科临床研发整体考虑

儿童是特应性皮炎主要患病人群，有必要开展儿科临床试验提供尽可能多的儿童群体用药信息，以方便儿童安全有效地使用药物。成人和青少年的疾病发病机制、临床表现和治疗指南相似，而青少年以下年龄组可能存在发病机制差异。儿科临床试验应符合ICH E11《用于儿科人群的医学产品的临床研究》相关要求。

（二）研发策略

1.研发基础

申请人应尽早考虑制定儿科研发计划，包括研发时间表、幼龄动物毒理研究和临床试验设计等，儿科临床研发计划建议纳入疾病相关的全年龄组（如3月龄到18岁）。

肝肾系统一般在儿童2岁时发育成熟，如果试验药物经肾脏或肝脏清除或可能存在肝肾毒性，早期临床试验不应纳入2岁以下儿童。如果研究药物可能存在激素效应，可将儿童受试者按Tanner分期进行分层。对有潜在中枢神经系统效应的药物，申办者在早期临床试验中可考虑排除12岁以下儿童。

2.研发时机

儿童AD患者的系统治疗研究应在开发早期开始，通常在从成人早期研究中获得一定疗效和安全性的证据后开始。儿童和青少年为特应性皮炎多发人群，在保证安全的前提下，应尽早开展儿科确证性临床试验。应采用逐步递进的方式对全年龄范围内的儿童患者开展试验，可以按照青少年、低龄儿童、婴幼儿年龄段由高到低的顺序逐步进行。在获得充分的非临床数据和成人II期临床疗效安全性数据，结合药物作用机制，经充分评估未显示在代谢、安全性等额外年龄相关担忧时，可考虑在成人确证试验中同时纳入12岁以上儿科患者。

基于目前已有的特应性皮炎治疗手段，以及对儿童受试者的保护，建议在确证了较高年龄段的PK数据、疗效和安全性数据后，再开展低年龄段的试验。如需早期开展低年龄段儿童的试验，应有充分的获益风险评估支持。如预计在小年龄组中会出现某种特定安全性担忧（如由于代谢途径不成熟），需要更为谨慎的进行获益风险评估。

（三）临床试验

1.PK及安全性试验考量

对于系统治疗药物，通常应开展儿童全年龄段特应性皮炎患者安全性和药代动力学研究，考虑采用可最小化抽血次数和抽血量的药代动力学研究方法，包括群体药代动力学（PopPK）等。应在每个儿童年龄组中的足量患者中观察发育差异对吸收的影响。

对于外用治疗药物，健康受试者经完整皮肤对药物的吸收不足以预测特应性皮炎患者在临床上受累皮肤的经皮吸收水平，另外儿童的体表面积/体重比值更高，且皮肤屏障功能尚未发育成熟，预计儿童（尤其是婴儿和幼儿）对外用药物的全身暴露水平高于成人，因此应在特应性皮炎儿童患者中开展外用治疗药物的安全性和药代动力学研究。

安全性方面，应根据目标适应症、清除率、预期作用时间和潜在不良反应来确定每种药物在儿童临床试验中的随访持续时间。某些安全性问题可能无法在儿科试验开展前确定，如长期潜在不良反应、罕见不良反应等。

另外，儿童成长过程中需要进行一系列常规免疫接种。中重度特应性皮炎儿童患者可能存在免疫缺陷，容易出现皮肤感染和对某些疫苗免疫应答不佳。另外某些原发性免疫缺陷表现为严重湿疹，可能被误诊为特应性皮炎。这些患者接种活疫苗或减毒疫苗有引发严重不良反应的风险。因此，对于参与系统免疫调节药物临床试验的特应性皮炎受试者，应考虑监控疫苗安全性和疗效，采取相应措施尽量减少疫苗接种风险和保证疫苗疗效。

2.疗效数据考量

虽然成人和儿童特应性皮炎患者在病理生理学方面存在一定差异，但从疾病危险因素、原发皮肤炎性浸润和对已有疗法的应答情况来看，对成人有效的疗法在儿童患者中也会出现类似的治疗反应。如该药物的作用机制明确，儿童临床试验设计可参考成人临床试验。对于系统治疗药物，如果在成人和儿童间存在相似的暴露效应关系，那么相对于外用治疗药物，儿童人群可更大程度的借鉴成人疗效数据。对于外用治疗药物，由于儿童的体表面积/体重比值高于成人，且外用药物的系统暴露通常与局部吸收和疗效无关，成人暴露效应关系计算通常不适用外推至儿童。

（四）特殊考虑 

剂型和处方

研究药物的剂型和处方应有利于精准用药和提高患者依从性。对于系统用药，口服剂型相比注射剂能够减少患者的不适感。对于口服制剂，建议开发方便儿童用药的剂型，如口服溶液、混悬液、咀嚼片等，也可开发多种剂型方便不同年龄组儿科患者人群用药。对于注射剂，皮下给药比肌内或静脉给药简单、舒适，因此患者和监护者会优先选择皮下用药，另外，使用pH可调节的处方和自动注射器可减少患者不适感。对于外用给药制剂，由于特应性皮炎患者更容易产生烧灼和刺痛感，在配制新型外用药物时应考虑局部耐受性和患者对不同处方的偏好。

给药剂量方案

由于儿童体表面积范围较宽，因此按体重给药比按年龄给药更准确，但以片剂、胶囊给药或用自动注射器给药可能需要规定药量范围，而不是按毫克每公斤体重给药。

基于体重制定口服和注射给药剂量的准确度更高。由于各年龄段发育程度不同，药物的药代动力学和安全性可能存在差异，因此应分别考虑儿童和成人基于体重的剂量。

外用药物应在试验中尽可能标准和量化药量。类似“薄层”和“指尖单位”等术语不够标准。规定药量时，应考虑用药面积（例如每次用药的克数、每天用药的克数、每周或每月用药的克数），各次随访之间应分配足量药物以便于用药，且应对回收的包装进行称重或评估，以便确定所用的药量。确证性试验应更能反映出临床实践中局部药物使用的差异性，可使用“指尖单位”等实际量度，并对每月使用的最大克数进行规定。

（五）获益-风险评估

临床需求是特应性皮炎儿童研发药物的重要因素，需要更多的新型药物满足的儿童的用药需求。

儿科人群的获益基于成人以及儿童暴露-效应数据，全面的疗效数据的支持。儿科人群的风险应涵盖短期、长期安全性风险，不同儿科阶段的生理代谢、发育相关风险综合评估。治疗的临床显著获益应高于潜在风险。基于对特应性皮炎相关合并症的认识，在出现这些潜在的、严重、终身合并症前提下，应根据背景流行病学来判定潜在安全性信号。

四、参考文献

1.中国特应性皮炎诊疗指南（2020版）

2.Developingdrugsfortreatmentofatopicdermatitisinchildren(3monthsto18yearsofage)：Draftguidanceforindustry.FDA

3.AtopicDermatitis:TimingofPediatricStudiesDuringDevelopmentofSystemicDrugsGuidanceforIndustry.FDA

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