省局相关处室、各检查分局、有关直属单位：《山东省药品研制机构申办药品生产许可证现场检查验收标准（试行）》已经局务会研究通过，现印发给你们，请认真遵照执行。山东省药品监督管理局2020年6月30日山东省药品研制机构申办药品生产许可证现场检查验收标准（试行）第一部分 评定原则与方法1．依据《中华人民共和国药品管理法》《药品生产监督管理办法》《药品生产质量管理规范》(GMP)以及国家药品监督管理局关于实施药品上市许可持有人（以下简称持有人）制度的相关要求，制定本标准。2．本标准适用于山东省内药品研制机构作为持有人申办《药品生产许可证》现场检查。3．本标准共设评定项目57项，其中关键项目（*）25个，一般项目32个。4．结果评定：检查组按照此标准开展现场检查，对检查发现的问题依据风险评估的原则进行综合评定，并作出是否符合要求的结果评定意见。原则上关键项目不符合的，不予通过。5．本标准如有与国家药品监督管理局颁布的相关文件规定不一致的，以国家药品监督管理局规定为准。第二部分 检查评定项目一、质量管理*1.持有人应当依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责，不得通过质量协议转移法定由持有人履行的义务和责任。*2.持有人应当建立药品生产质量管理体系，涵盖影响药品质量的所有因素，并能保证药品生产全过程持续符合法定要求。*3.持有人应当建立药品质量保证体系，对受托药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力。*4.持有人应当负责委托生产药品的上市放行，按照规定提交并持续更新场地管理文件，递交年度报告。5.持有人应当与受托方建立相衔接的药品生产风险管理程序，并按照要求开展风险评估、控制、验证、沟通、审核等质量管理活动，对已识别的风险及时采取有效的风险控制措施，以保证产品质量。6.持有人不得违法违规进行委托生产或者同意受托方再行委托他人生产。二、机构与人员*7.持有人应当建立与产品质量、安全管理相适应的组织机构，具备对所生产药品进行质量管理和质量检验的能力，各部门职责清晰明确。*8.持有人应当配备足够数量并具有适当资质与能力的人员；相关岗位职责清晰明确，并符合相关法规规定。*9.持有人的企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人应当为全职人员，资质条件应当符合GMP要求；企业负责人还应当符合《药品生产监督管理办法》第二十八条规定。10.持有人应当建立组织机构、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人发生变更的管理程序，按照法律法规要求进行变更申请或者登记。11.持有人应当每年对本部门直接接触药品的工作人员进行健康检查并建立健康档案，避免患有传染病或者其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产活动。三、厂房与设施、设备*12.持有人应当对受托方的生产条件、质量管理情况进行详细考查，考查内容至少包括：（1）受托方应当根据委托生产药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应的报告。（2）厂房设施和设备等生产条件和能力应当满足委托生产药品的注册标准和生产工艺要求。13.持有人应当对受托方产品共线生产风险评估报告进行审核和批准。14.持有人应当确认受托方按照预防性维护计划及时对厂房、设施和生产设备进行维护或者维修，并评估该活动对产品质量的影响。*15. 持有人自行检验的，应当具备与检验的原辅料、包装材料、中间产品和成品相适应且符合GMP要求的质量控制实验室；委托检验的，应当确认承检方具备符合要求的质量控制实验室。四、物料与产品*16.持有人应当建立物料供应商的选择、管理和审核管理制度，确保供应商符合国家药品监督管理局制定的质量管理规范以及关联审评审批有关要求，并将合格供应商目录提供给受托方，经受托方审核合格后，纳入受托方合格供应商目录，用于物料入厂时的核对验收。17.持有人应当负责供应商的评估和批准，建立物料供应商档案，定期对供应商进行质量评估，对主要物料供应商的质量管理体系进行现场质量审计。受托方应当留存或者审核供应商档案，必要时受托方可以参与持有人的质量审计过程。18.持有人自行负责物料采购的，应当明确由持有人或者受托方负责物料的验收、取样、留样、检验和放行。持有人委托受托方进行物料采购的，应当在质量协议中约定。19.持有人委托受托方负责物料的验收、取样、留样、检验和放行的，上市放行前应当审核受托方的检验报告书和物料放行审核单复印件或者扫描件。*20.持有人上市放行前应当确认完成成品的全检，如受托方负责成品的检验，持有人应当对受托方的检验记录及结果进行审核，并留存检验报告书复印件。21.持有人应当确认受托方仓储管理符合相应的要求，包括标签信息的准确无误，防止混淆、差错、污染和交叉污染而采取的防护措施。22.持有人应当明确物料和成品的运输过程及存储方的责任、存储条件的维护措施，明确双方职责，确保物料和产品转移过程中的质量可控。五、确认与验证*23.持有人应当审核并确认受托方按照年度计划实施确认与验证，定期对设施、设备、生产工艺及清洁方法进行评估，以保证其持续保持验证状态。24.持有人应当确认受托方在完成必要的确认和验证（包括厂房设施、设备和公用系统）后，才能进行产品的生产工艺验证；应当审核并批准受托方的工艺验证和清洁验证的方案和报告。六、文件管理*25.持有人应当按照质量协议的要求向受托方提供必要的技术资料，对受托方制定的委托生产技术文件进行审核并批准。委托双方的技术资料或者生产技术文件应当在质量协议中明确。26.持有人应当建立保证药品质量的文件体系，相关制度与受托企业的质量保证体系文件有效衔接，并按照规定完成相关记录或者报告，文件包括但不限于：（1）药品质量回顾分析制度及药品质量回顾分析报告；（2）持有人对受托企业的审核程序、现场审核报告及记录；（3）药品上市放行管理程序与记录；（4）研制、生产、经营监督管理程序及记录；（5）药品质量投诉管理程序、记录与报告；（6）药品退货管理程序与记录；（7）药品召回管理程序与记录；（8）偏差管理程序与记录；（9）变更控制程序与记录；（10）药品质量标准及检测程序文件；（11）生产工艺规程及空白批生产记录；（12）合格供应商名单；（13）质量信息沟通及处置的规定与沟通记录；（14）受托生产企业共线生产品种列表及风险评估报告（或者关于避免污染及交叉污染的相关程序与记录/报告）；（15）自检管理程序及记录；（16）药品管理评审的程序与记录。27.持有人应当建立有效的文件与记录管理程序，确保：（1）有指定人员负责文件的起草、修订、审核、批准、撤销、复制及保管；（2）文件编号及版本控制能够保证文件的有效性及可溯性；（3）对文件进行定期审核，保证其适用性。28.持有人与受托方应当针对委托生产品种建立覆盖全过程的GMP文件目录，并按照GMP要求保存所有生产质量文件和记录。双方应当在质量协议中明确各自保存的文件和记录，防止出现遗漏，确保所有的文件和记录可以方便地随时查询。*29.持有人与受托方应当保证与委托药品相关的所有生产质量文件和记录真实、可靠、可追溯，包括纸质记录、电子数据、双方质量信息沟通记录等。30.持有人与受托方应当明确如何在符合GMP情况下确保所有的记录和文件可方便地随时查询，以及如何在受控程序下进行文件复制。七、生产管理*31.持有人应当派员对委托生产的全过程进行指导和监督，确保受托方能够按照注册工艺生产出符合注册标准的产品，尽可能避免出现任何偏离工艺规程和操作规程的偏差。*32.持有人或者受托方应当根据核准的生产工艺制定工艺规程，并经双方共同审核批准。持有人应当按照GMP的要求对生产工艺变更进行管理和控制，生产工艺变更应当开展研究，并依法取得批准、备案或者进行报告，接受药品监督管理部门的监督检查。33.持有人应当在质量协议或者受托方质量管理体系文件中对受托产品的生产日期、产品批号、有效期的编制方法进行规定。八、质量控制与质量保证*34.持有人委托其他企业进行药品研制、生产、经营相关活动（包括储存、运输）的，应当按照规定开展审核及评估，签署符合要求的委托协议和质量协议，并按协议规定执行。受托方资质应当符合法律法规规定。委托活动需要经药品监督管理部门批准的应当在得到批准后实施。*35.持有人应当建立与受托方质量保证体系有效衔接的质量保证体系，明确上市放行职责与受托方出厂放行职责，并按照委托双方质量协议约定承担各自的药品质量责任。*36.持有人应当建立风险管理体系，制定符合法律法规要求的制度，按照规定完成对应记录或者报告。包括但不限于：（1）上市后药品风险管理程序及计划；（2）短缺药品停产报告制度及记录/报告；（3）药品安全事件处置方案，培训和应急演练记录。37.持有人应当审核同意在受托方所进行的原辅料、包装材料、中间产品和成品的取样（包括取样人员的资质、取样方法、取样数量等）。38.持有人或者受托方应当对原辅料、包装材料、中间产品和成品的检验进行方法学验证或者确认，验证或者确认方案和报告应当经持有人的审核和批准。如部分项目委托第三方检验时，委托第三方检验的协议应当获得持有人批准。39.持有人应当确保任何与委托产品相关的检验结果超标均按规定程序进行处理，审核同意其对产品质量的分析和评估结果。40.持有人应当确保原辅料、包装材料和成品的留样（包括留样方法和留样数量等）符合GMP的要求。*41.持有人应当建立符合法律法规要求的偏差与变更管理制度，能全面评估偏差与变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并按照规定实行分类管理。需要进行药品注册申报的变更，根据事项情况由持有人完成申报工作。42.持有人应当审核和批准与委托生产产品相关的因偏差、实验室结果超标、投诉、变更和产品质量回顾分析发现的问题等需要采取的纠正和预防措施。43.持有人应当批准稳定性考察方案。委托双方任何一方所进行的稳定性考察数据和评价结果均应及时告知对方，评价应该包括与历史批次（包括注册申报批次、其他受托方生产的批次等）的数据对比和分析，以便及时发现稳定性不良趋势。44.持有人或者受托方应当按照GMP要求进行产品质量回顾分析，分析报告应当经持有人审核和批准。45.持有人应当建立符合法律法规规定的年度报告制度，并按照制度执行。46.持有人应当建立符合法律法规规定的药品追溯体系与制度，按照规定向药品追溯协同服务平台提供追溯信息；在销售药品时，向下游企业或者医疗机构提供相关追溯信息。九、药物警戒管理*47.持有人应当建立药物警戒体系，对药品不良反应进行监测及报告处理，并履行相关职责。48.委托其他企业开展药物警戒相关活动的，持有人应当建立以下规章制度，并按照规定完成相关记录或者报告，相关制度与受托企业的质量保证体系文件应当有效衔接，包括但不限于：（1）药品不良反应监测程序与报告；（2）针对药品存在质量问题或者其他安全隐患时，对应的停止销售、停止使用、召回、信息公开、停止生产及报告程序与记录/报告；（3）药品标签或者说明书审核、申报变更管理程序与记录，标签及说明书式样；（4）应当签署符合要求的药物警戒委托协议。49.持有人公开的联系方式（包括网站、办公地址、联系电话等）应当有效，所有接到的质量投诉、不良反应等信息应当按照规定进行调查和处理。十、药品上市后研究*50.持有人应当对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价并建立对应程序，主动开展上市后研究，持续开展药品风险获益评估和控制。*51.持有人应当建立关于药品再注册的规定，并按照规定执行。52.持有人应当建立并执行有关制度，确保持续开展药品安全性和有效性研究，并根据有关数据及时备案或者提出修订说明书的补充申请，不断更新完善说明书和标签。53.对于附条件批准的药品，持有人应当采取相应风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成相关研究，提出补充申请、备案或者报告。十一、责任赔偿*54.持有人应当具备所持有药品导致侵权伤害的责任赔偿能力，赔偿能力可以通过购买承担药品侵权责任的商业保险体现，也可以通过签订承担药品侵权责任的商业担保体现。55.持有人应当实行依法赔偿首负责任制，因药品质量问题受到损害的，受害人可以向持有人、药品生产企业请求赔偿损失，也可以向药品经营企业、医疗机构请求赔偿损失，接到受害人赔偿请求的，应当先行赔付；先行赔付后，可以依法追偿。56.委托其他企业进行药品生产、经营相关活动的，委托协议中应当规定对应药品侵权赔偿责任；受托企业应当知悉民法中关于产品责任的有关规定。*57.持有人近3年如接受过药品监督管理部门处罚，应当履行完毕。本标准自印发之日起施行，有效期2年。

各有关单位：　　《吉林省医疗器械注册人制度试点工作实施方案（试行）》已经6月18日局长办公会审议通过，现印发给你们，请遵照执行。　　 吉林省药品监督管理局　　 2020年6月30日吉林省医疗器械注册人制度试点工作 实施方案（试行）　　为深入贯彻落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）、《国务院关于中韩（长春）国际合作示范区总体方案的批复》（国函〔2020〕45号）、国家药品监督管理局《关于扩大医疗器械注册人制度试点工作的通知》（国药监械注〔2019〕33号）、《国家药监局关于争取中韩（长春）国际合作示范区相关政策支持的复函》（药监综科外函〔2019〕628号）等文件精神，在吉林省实施医疗器械注册人（以下简称注册人）制度试点工作，结合实际，制定本方案。　　一、总体目标　　通过在全省开展注册人制度试点工作，探索建立注册人委托生产管理制度，优化资源配置，减少重复建设，激发产业创新发展活力，促进高科技医疗器械成果快速转化。探索建立完善注册人监管体系，明确注册人、受托生产企业等主体之间的法律关系，在责任清晰、风险可控的基础上，构建注册人全生命周期质量监管制度和体系。探索创新监管方式，完善事中事后监管体系，厘清跨区域监管责任，建立完善的跨区域协同监管机制。深化改革和完善医疗器械审评审批制度，落实注册人主体责任，为全面推进实施注册人管理制度积累经验。　　二、基本原则　　（一）依法依规推进。贯彻中共中央办公厅国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》精神，依据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》《体外诊断试剂注册管理办法》《医疗器械生产监督管理办法》等法规，依法依规开展试点工作。　　（二）全程风险可控。从配套制度设计到实施全过程，全面开展风险评估，明确企业主体责任，实施全生命周期监管，加强上市许可和事中事后监管衔接，落实风险防控措施。　　（三）对接国际规则。主动适应医疗器械产业特点和全球化发展趋势，积极借鉴国际委托生产和上市许可通行规则，制定相应的配套制度。　　（四）推进改革创新。通过开展注册人制度试点工作，深化医疗器械审评审批制度改革，着力破解实施中的难题，总结评估试点工作经验，为国家全面推进实施注册人制度提供理论和实践参考。　　三、主要内容　　医疗器械注册申请人（以下简称申请人）申请并取得医疗器械注册证的，成为注册人。申请人可以委托具备相应生产能力的企业生产样品。注册人可以委托一家或多家符合条件的医疗器械生产企业生产已获证产品，并对产品全生命周期质量承担相应法律责任。　　（一）产品注册与生产许可分离。申请人可以委托试点省（自治区、直辖市）区域内具备相应生产能力的企业生产样品。注册人不具备相应生产能力的，可以将已获证产品委托给试点省（自治区、直辖市）区域内具备生产能力的一家或多家受托生产企业生产产品。受托生产企业已取得相应生产资质的，应将受托生产产品信息在生产许可证产品列表中登载；受托生产企业不具备相应生产资质的，可提交注册人持有的医疗器械注册证和委托生产相关资料申请办理生产许可。　　（二）落实全生命周期质量主体责任。注册人须对医疗器械研制、注册、生产、上市后不良事件监测和再评价等全生命周期承担相应法律责任，确保对上市医疗器械进行持续研究，及时报告发生的不良事件，评估风险情况，提出改进措施。注册人应当建立注册产品质量管理体系，确保注册产品质量全生命周期符合安全、有效原则。受托生产企业承担注册人合同约定的协议责任及法律法规规定的责任。　　（三）构建跨区域协同合作监管机制。对于跨区域委托生产的情况，建立统一协调、合作配合、分工清晰、责任明确的注册人监管体系，落实注册人和受托生产企业的产品质量责任。形成监管合力，提升监管效能。　　（四）探索释放注册人制度的红利。支持集团公司通过注册人制度试点进一步整合、优化资源配置，鼓励医疗器械创新，推动医疗器械产业集群化和高质量发展。　　四、实施范围　　在国家药品监督管理局（以下简称国家局）确定的北京、天津、河北、辽宁、黑龙江、上海、江苏、浙江、安徽、福建、山东、河南、湖北、湖南、广东、广西、海南、重庆、四川、云南、陕西、吉林22个省（自治区、直辖市）范围内开展注册人制度试点工作，允许吉林省注册人委托22个省（自治区、直辖市）受托生产企业生产第二类、第三类医疗器械（包括创新医疗器械），允许吉林省受托生产企业接受22个省（自治区、直辖市）注册人委托生产第二类、第三类医疗器械（包括创新医疗器械）。鼓励高科技医疗器械、创新医疗器械、临床急需医疗器械注册人委托中韩（长春）国际合作示范区等重点区域受托生产企业生产医疗器械。　　　 属于原国家食品药品监督管理总局发布的《禁止委托生产医疗器械目录》的产品，暂不列入试点。　　五、注册人条件和义务责任　　（一）注册人条件　　1.住所或者生产地址位于吉林省内的企业、科研机构，能够承担法律法规规定的责任和质量协议约定的责任。　　　　2.具备专职的法规事务、质量管理、上市后事务等工作相关的技术与管理人员，具有医疗器械监管法规和标准相关知识和经验。　　　　3.建立与产品相适应的质量管理体系并保持有效运行，符合《医疗器械生产质量管理规范》相关要求，有对质量管理体系独立进行评估、审核和监督的人员。　　　　4.具备承担医疗器械质量安全责任的能力。　　　　　（二）注册人的义务责任　　　　1.依法承担医疗器械设计开发、临床试验、生产制造、销售配送、售后服务、产品召回、不良事件报告等环节中的相应法律责任。　　　　2.与受托生产企业签订委托合同和质量协议，明确委托生产中技术要求、质量保证、责任划分、放行要求等责任，明确生产放行要求和产品上市放行方式。　　　　3.加强对受托生产企业的监督管理，对受托生产企业的质量管理能力进行评估，定期对受托生产企业开展质量管理体系评估和审核。　　　　4.加强不良事件监测，根据风险等级建立医疗器械相应的追溯管理制度，确保医疗器械产品可满足全程追溯的要求。　　　　　5.可以自行销售医疗器械，也可以委托具有相关资质的医疗器械经营企业销售。自行销售的注册人应当具备规定的医疗器械经营能力和条件；委托销售的，应当签订委托合同，明确各方权利义务。　　　　6.通过信息化手段，对研发、生产、销售和不良事件监测情况进行全流程追溯、监控。　　　　7.确保提交的研究资料和临床试验数据真实可靠、系统完整、可追溯。　　六、受托生产企业条件和义务责任　　（一）受托生产企业条件　　　　1.住所或者生产地址位于参与试点的省（自治区、直辖市）内的企业。　　　　2.具备与受托生产医疗器械相适应的质量管理体系和生产能力。　　　　（二）受托生产企业义务责任　　　　1.承担《医疗器械监督管理条例》等相关法律法规以及委托合同、质量协议规定的义务，并承担相应的法律责任。　　　　2.按照医疗器械相关法规规定以及委托合同、质量协议约定的要求组织生产，对注册人负相应质量责任。　　　　3.发现上市后医疗器械发生重大质量事故的，应当立即妥善处置并在24小时内报告所在地省级药品监管部门及注册人。　　　　4.受托生产终止时，受托生产企业应当向所在地省级药品监管部门申请减少医疗器械生产许可所附生产产品登记表中登载的受托产品信息。　　　　5.受托生产企业不得再次转托。　　七、办理程序　　　 （一）注册　　1.申请人应当向相应药品监管部门提交医疗器械注册申请资料，其中第三类医疗器械申请人向国家局提交注册申请资料，第二类医疗器械申请人向吉林省药品监督管理局（以下简称吉林省局）提交注册申请资料。　　2.吉林省局对第二类医疗器械申请人注册质量管理体系进行检查，经审查符合要求的，核发《医疗器械注册证》，《医疗器械注册证》登载的生产地址为受托生产地址，备注栏标注受托生产企业名称等信息；第三类医疗器械申请人注册质量管理体系检查要求按照国家局规定执行。　　3.注册人已注册的医疗器械许可事项发生变化的，注册人应当向原注册部门申请办理《医疗器械注册证》变更，必要时由相应药品监管部门组织开展注册质量管理体系检查，经审查符合要求的，由原注册部门核发《医疗器械注册证》变更批件，注册人告知受托生产企业向所在地省级药品监管部门办理或变更《医疗器械生产许可证》。注册人应当根据《医疗器械注册证》变更情况及时修改相关技术文件，确保持续符合相关法规要求，将有关技术文件转交受托生产企业组织生产。　　4.注册人注销《医疗器械注册证》的，应当告知受托生产企业向相应地区省级药品监管部门申请办理《医疗器械生产许可证》注销或变更。　　（二）备案　　吉林省受托生产企业应当向吉林省局提出书面受托生产备案申请，备案时同时提交委托合同、质量协议等资料，吉林省局对受托人提交的资料进行审查，符合条件的予以备案。　　（三）生产许可　　1.吉林省受托生产企业受托生产吉林省注册人产品的，持注册人《医疗器械注册证》向吉林省局申请办理或变更《医疗器械生产许可证》，吉林省局开展现场检查，经审查符合要求的，由吉林省局核发《医疗器械生产许可证》。　　2.吉林省受托生产企业受托生产其他试点地区注册人产品的，持注册人《医疗器械注册证》向吉林省局申请办理或变更《医疗器械生产许可证》，吉林省局会同相应地区省级药品监管部门开展现场检查，经审查符合要求的，由吉林省局核发《医疗器械生产许可证》。　　3.吉林省已取得《医疗器械生产许可证》的注册人，通过委托生产方式生产产品的，且不再具备原生产许可条件的，应当向吉林省局申请办理《医疗器械生产许可证》注销或变更。　　（四）终止委托/受托生产　　注册人或受托人应当向相应药品监管部门申请《医疗器械注册证》或《医疗器械生产许可证》变更。　　注册人、受托生产企业应当确保提交的上述办理程序申请资料数据真实可靠、系统完整、可追溯。　　八、监督管理　　药品监管部门应当加强对注册人履行全生命周期产品相应质量责任的监管，加强对受托生产企业的监督检查；引导行业组织、第三方机构协同管理，积极推进监管方式的转变和完善，着力构建权责清晰、依法公正、透明高效的事中事后监管体系和跨区域监管机制。　　（一）监管职责分工　　1.按照“品种属人、监管属地”的原则，吉林省局会同试点地区省级药品监管部门开展注册人的监管，完善事中事后监管新模式相关制度建设，组织协调跨区域监管工作。　　2.已取得《医疗器械生产许可证》的受托生产企业由试点地区省级药品监管部门按照《医疗器械生产监督管理办法》开展监管工作。　　3.吉林省注册人委托其他试点省（自治区、直辖市）受托生产企业生产产品的，吉林省局可以开展延伸检查。　　（二）加强监管衔接　　1.吉林省局加强与国家局的请示沟通，做好第三类医疗器械注册人的监管工作。　　2.吉林省局加强与试点省级药品监管部门之间的衔接配合，通力协作。通过建立监管信息定期沟通制度和风险会商制度，互通监管信息，及时移送问题线索，确保监管责任落实到位。对于发生重大安全事件、严重不良事件、重大质量事故的，要及时进行信息通报，协调一致，合力调查处理。　　（三）加强事中事后监管　　1.加强检查力度。综合运用现场检查、产品抽验等多种形式，结合注册人年度质量管理体系自查情况，强化医疗器械上市后监管；可以对为医疗器械研制、生产、经营、使用等活动提供产品或者服务的其他相关单位开展延伸检查。发现委托生产医疗器械存在质量风险的，根据实际情况，对注册人依法采取措施。对违反《医疗器械监督管理条例》等法规和本实施方案相关规定的，依法查处并追究相关责任人的法律责任。　　2.加强风险监测。对委托生产医疗器械开展不良事件监测，分析监测品种风险，收集不良事件、投诉举报和舆情信息，甄别医疗器械安全风险信号，加强医疗器械重点监测信息与评价结果运用，提升分析预警能力，不断改进监管方式，切实防范医疗器械安全风险。　　3.加强信息公开。主动公开注册人、受托生产企业审批和监督检查信息，接受社会监督。　　（四）加强行业自律　　1.鼓励行业组织、第三方机构参与制定注册人制度有关配套文件、实施指南，督促注册人、受托生产企业开展质量管理体系自查，充分发挥行业自律和管理作用，营造诚信自律的社会共治氛围。　　2.鼓励注册人、受托生产企业通过医疗器械质量管理体系（YY/T 0287/ISO13485）认证。　　3.鼓励第三方机构对注册人和受托生产企业质量管理体系运行情况进行评估。　　4.鼓励注册人通过信息化手段，对产品全生命周期进行全流程追溯和监控。　　5.鼓励注册人建立商业责任保险救济赔偿制度，购买具备先期赔付能力的商业责任险，承担因上市后医疗器械质量缺陷造成伤害的赔偿连带责任。　　6.允许注册人委托第三方独立法规事务机构，按照质量协议的约定履行相应职责。　　九、保障措施　　（一）加强组织领导　　吉林省局成立注册人制度试点工作领导小组（见附件），由局长担任组长，下设办公室，由医疗器械注册管理处、医疗器械监管处分别组织实施，建立注册人制度试点工作例会制度，加强信息互通和工作协调，研究制定注册人制度配套文件，妥善处置试点推进过程中可能发生的突发状况，完善产品抽验、不良事件处置及违法行为查处等联动机制。　　（二）创新监管模式　　1.探索开展监管课题研究，推动建立试点省级药品监管部门注册质量管理体系核查结果互认、监管资源信息共享机制。　　2.探索建立职业化专业化医疗器械检查员队伍，统一检查标准，明确检查要求，强化人员培训，建立监督检查责任和质量保障体系，落实监管主体责任。　　3.探索建立注册人监管体系和委托生产监管体系，明确注册人、受托生产企业之间的法律关系，确保双方责任清晰、产品风险可控。　　（三）加强政策引导　　加大对纳入试点的申请人的技术指导和服务力度。制定《吉林省医疗器械注册人委托生产质量管理体系实施指南（试行）》等相关质量管理要求，逐步实现审评标准统一、检查标准趋同、审批结果互认、监管结论共享，为全面推进吉林省医疗器械产业高质量发展打好基础。　　（四）及时评估总结　　定期分析、研究注册人制度试点工作取得的成效和面临的问题，不断完善试点工作方案、工作机制和制度设计，及时总结注册人试点工作经验，妥善分析处置遇到的实际问题并形成解决建议，及时上报国家局。　　十、其他　　（一）吉林省局会同试点省级药品监管部门根据国家局相关要求推进试点工作，结合工作实际情况，完善制度执行内容和要求，并争取相关政府部门的政策支持。　　（二）涉及其他试点省（自治区、直辖市）相关事项的，由两地药监部门协商确定。　　（三）其他未规定的要求按照现行法规执行。　　（四）本实施方案由吉林省局负责解释。　　（五）本实施方案有效期两年，新版《医疗器械监督管理条例》实施后按照其规定执行。　　附件：注册人制度试点工作领导小组名单附件：　　医疗器械注册人制度试点工作领导小组名单　　　组 长：刘宝芳 局 长　　副组长：王 宏 副局长　　梁 宏 副局长　　姜国明 副局长　　蓝翁驰 副局长　　李金波 药品安全总监　　办公室主任：周向明医疗器械注册管理处负责人　　李 毅 医疗器械监管处负责人　　成员：王文富 综合和规划财务处处长　　李晓红 法规处处长　　付兆峰 人事处处长　　杨庆成 科技处负责人　　张 通 督查指导处负责人　　牛丽丽 行政审批办公室负责人　　纪义波 省医疗器械检验所所长　　郭宝生 省审评中心主任　　王力剑 省安全监测中心主任

　　根据《中华人民共和国药品管理法》，2020年版《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）经第十一届药典委员会执行委员会全体会议审议通过，现予发布，自2020年12月30日起实施。2020年版《中国药典》目录见附件。　　特此公告。　　附件：1.2020年版《中国药典》目录一部目录（1.2020年版《中国药典》目录一部目录.doc）　　　　　2.2020年版《中国药典》目录二部目录（2.2020年版《中国药典》目录二部目录.doc）　　　　　3.2020年版《中国药典》目录三部目录（3.2020年版《中国药典》目录三部目录.doc）　　　　　4.2020年版《中国药典》目录四部目录（4.2020年版《中国药典》目录四部目录.doc）国家药监局 国家卫生健康委2020年6月24日

为落实《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》（国家市场监督管理总局 国家卫生健康委员会令 第1号）有关要求，规范并指导医疗器械注册人撰写定期风险评价报告，国家药品监督管理局组织制定了《医疗器械定期风险评价报告撰写规范》，现予以发布。特此通告。附件：医疗器械定期风险评价报告撰写规范（点击下载）

《中华人民共和国药品管理法》实施后，国家药品监督管理局按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第三百一十条规定，对《血液制品》附录进行了修订，现作为《药品生产质量管理规范（2010年修订）》配套文件予以发布。本附录自2020年10月1日起施行。特此公告。附件：血液制品　　国家药监局　　2020年6月30日附件血液制品（2020年6月30日，2020年第77号公告修订）第一章 范 围第一条 本附录所称血液制品，特指人血浆蛋白类制品。本附录适用于人血液制品的生产管理、质量控制、贮存、发放、运输和处理。第二条 本附录中的血液制品生产包括从原料血浆接收、入库贮存、复检、血浆组分分离、血液制品制备、检定到成品入库的全过程。第三条 生产血液制品用原料血浆的采集、检验、贮存和运输应当符合《中华人民共和国药典》中“血液制品生产用人血浆”的规定和《单采血浆站质量管理规范》的规定。第四条 血液制品的管理还应当符合本规范及其他适用附录和国家相关规定。第二章 原 则第五条 原料血浆可能含有经血液传播疾病的病原体，为确保产品的安全性，必须确保原料血浆的质量和来源的合法性，必须对生产过程进行严格控制，特别是病毒的去除和/或灭活工序，必须对原辅料及产品进行严格的质量控制。第三章 人 员第六条 企业负责人应当具有血液制品专业知识，并经过相关法律知识的培训。第七条 生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业（如微生物学、生物学、免疫学、生物化学等）本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），至少具有5年从事血液制品生产和质量管理的实践经验。其中，至少具有3年从事血液制品生产的实践经验。第八条 质量管理负责人和质量受权人应当至少具有药学或相关专业（如微生物学、生物学、免疫学、生物化学等）本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），至少具有5年从事血液制品生产和质量管理的实践经验。其中，至少具有3年从事血液制品质量保证、质量控制的实践经验。第九条 从事血液制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员（包括清洁、维修人员）应当经过生物安全防护的培训，尤其是经过预防经血液传播疾病方面的知识培训。第十条 境内从事血液制品生产、质量保证、质量控制及其他相关人员应当接种预防经血液传播疾病的疫苗。第四章 厂房与设备第十一条 血液制品的生产厂房应当为独立建筑物，不得与其它药品共用，并使用专用的生产设施和设备。第十二条 原料血浆、血液制品检验实验室应当符合国务院《病原微生物实验室生物安全管理条例》、国家标准《实验室生物安全通用要求》的有关规定，并具备与企业生产和质量要求相适应的检验能力。企业应定期开展实验室能力评估，确保实验结果准确、可靠和检验过程信息记录的真实、准确、完整和可追溯。第十三条 原料血浆和生产用合并血浆检验实验室应当独立设置，使用专用检验设备，并应当有原位灭活或消毒的设备。如有空调系统，应当独立设置。第十四条 原料血浆破袋、合并、分离、提取、分装前的巴氏灭活等工序至少在D级洁净区内进行。第十五条 血浆融浆区域、组分分离区域以及病毒灭活后生产区域应当彼此分开，生产设备应当专用，各区域应当有独立的空气净化系统。第十六条 血液制品生产中，应当采取措施防止病毒去除和/或灭活前、后制品的交叉污染。病毒去除和/或灭活后的制品应当使用隔离的专用生产区域与设备，并使用独立的空气净化系统。第五章 原料血浆第十七条 企业对每批接收的原料血浆，应当检查以下各项内容：（一）原料血浆采集单位与法定部门批准的单采血浆站一致；（二）运输过程中的温度监控记录完整，温度符合要求，运输过程中出现的温度偏差，按照偏差处理规程进行处理，并有相关记录；（三）血浆袋的包装完整无破损；（四）血浆袋上的标签内容完整，至少含有献血浆者姓名（或识别号）、卡号、血型、血浆编号、采血浆日期、血浆重量及单采血浆站名称等信息；（五）血浆的检测符合要求，并附检测报告。第十八条 原料血浆接收后，企业应当对每一人份血浆进行复检，并有复检记录。原料血浆的质量应当符合《中华人民共和国药典》相关要求。企业对复检不符合质量标准的原料血浆应当按照规定销毁，不得用于投料生产，销毁情况应写入年度质量回顾分析报告中。用于检测的血浆样本及血浆样本留样不得用于生产。企业应当对所有投料生产用原料血浆留样，至血浆投料生产所有产品有效期届满后1年。原料血浆留样量应当满足规定病毒的核酸、病毒标志物检测及复测等的用量要求，原料血浆留样使用的容器应当满足留样期间样品保存、信息标识等的需要。第十九条 原料血浆检疫期应当符合相关规定。第二十条 投产使用前，企业应当对每批放行的原料血浆进行质量评价，内容应当包括：（一）原料血浆采集单位与法定部门批准的单采血浆站一致；（二）贮存过程中的温度监控记录完整，温度符合要求，贮存过程中出现的温度偏差，按照偏差处理规程进行处理，并有相关记录；（三）采用经批准的体外诊断试剂对每袋血浆进行复检并符合要求；（四）已达到检疫期管理的要求；（五）血浆袋破损或复检不合格的血浆已剔除并按规定处理。第二十一条 企业应当建立原料血浆的追溯系统，确保每份血浆可追溯至献血浆者，并可向前追溯到献血浆者最后一次采集的血浆之前至少60天内所采集的血浆。第二十二条 企业应当与单采血浆站建立信息交换系统，出现下列情况应当及时交换信息：（一）发现献血浆者不符合相关的健康标准；（二）以前病原体标记为阴性的献血浆者，在随后采集到的原料血浆中发现任何一种病原体标记为阳性；（三）原料血浆复检结果不符合要求；（四）发现未按规程要求对原料血浆进行病原体检测；（五）献血浆者患有可经由血浆传播病原体（如HAV、HBV、HCV和其他血源性传播肝炎病毒、HIV及目前所知的其它病原体）的疾病以及克-雅病或变异型新克-雅病（CJD或vCJD）。第二十三条 企业应当制定规程，明确规定出现第二十二条中的任何一种情况的应对措施。应当根据涉及的病原体、投料量、检疫期、制品特性和生产工艺，对使用相关原料血浆生产的血液制品的质量风险进行再评估，并重新审核批记录。必要时应当召回已发放的成品。第二十四条 发现已投料血浆中混有感染HIV、HBV、HCV血浆的，应当立即停止全部产品的生产，封存用相应投料血浆所生产的组分、中间产品、待包装产品及成品，并向所在地省级药品监督管理部门报告。企业应及时启动原因调查，进行风险评估，并采取相应的风险控制措施。风险控制措施关闭且调查结束后，用相应投料血浆所生产的组分、中间产品、待包装产品及成品应均予销毁。第二十五条 企业应当加强对单采血浆站的质量审核，督促单采血浆站严格执行国家有关法律法规及规范性文件对原料血浆采集、供应的相关规定。企业应当定期对单采血浆站进行现场质量审核，至少每半年一次，并有质量审核书面报告。第六章 生产和质量控制第二十六条 企业应当对原料血浆、血浆蛋白组分、中间产品、成品的贮存、运输温度及条件进行验证。应当对贮存、运输温度及条件进行监控，并有记录。第二十七条 用于血浆中特定病原体（HIV、HBV、HCV及梅毒螺旋体）标记检查的体外诊断试剂，应当获得药品监督管理部门批准。体外诊断试剂验收入库、贮存、发放和使用等应当与原辅料管理相同。第二十八条 单份血浆按照生产规模混合后进行血液制品各组分的提取前，企业应当根据产品工艺特点逐一对所有合并容器中的合并血浆（或者分离冷沉淀后的合并血浆）留取有代表性样品，并将样品保存至血浆投料生产所有产品有效期届满后1年。合并血浆留样量应当满足规定病毒的核酸、病毒标志物检测及复测等的用量要求。合并血浆留样使用的容器应当满足留样期间样品保存、信息标识等的需要。企业应当按《中华人民共和国药典》规定对合并血浆进行取样、检验，并均符合要求。合并血浆检验结果不符合要求的，不得继续用于生产，企业应当按照规定销毁，销毁情况应写入年度质量回顾分析报告中。用于检测的合并血浆样本及合并血浆样本留样不得用于生产。第二十九条 原料血浆解冻、破袋、化浆的操作人员应当穿戴适当的防护服、面罩和手套。第三十条 企业应当制定操作规程，定期对破袋、融浆的生产过程进行环境监测，并逐一对所有合并容器中的合并血浆进行微生物限度检查，尽可能降低操作过程中的微生物污染。第三十一条 已经过病毒去除和/或灭活处理的产品与尚未处理的产品应当有明显区分和标识，并应当采用适当的方法避免不同产品的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。第三十二条 不得用生产设施和设备进行病毒去除或灭活方法的验证。第三十三条 企业应当对成品开展有关病毒污染和安全风险评估。经评估无法有效排除风险的，企业应当对成品开展有关病毒标志物检测，以确保质量安全。第三十四条 企业对血液制品的放行应当符合《生物制品批签发管理办法》的要求。第七章 不合格原料血浆、中间产品、成品的处理第三十五条 企业应当建立安全和有效地处理不合格原料血浆、中间产品、成品的操作规程，处理应当有记录。

为贯彻落实《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）、《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28号），根据《国家药监局关于实施有关事宜的公告》（2020年第46号）、《国家药监局关于实施新修订有关事项的公告》（2020年第47号）（以下简称“47号公告”）相关要求，结合我省实际，现就有关事宜公告如下：一、药品生产许可（一）《药品生产许可证》核发1.申请核发药品生产许可证用于办理药品注册有关手续的，需要随申请资料一并提交承诺书，保证具备《药品生产监督管理办法》第六条规定的条件（委托他人生产制剂的药品上市许可持有人，以下简称“持有人”，保证具备《药品生产监督管理办法》第六条第一款第一项、第三项、第五项规定的条件），省局以附条件审批方式核发药品生产许可证，并在许可证正本中标注“尚未进行药品GMP符合性检查，待GMP符合性检查通过后方可上市销售”，不再进行许可前现场检查。2.申请核发药品生产许可证时同步开展药品生产质量管理规范符合性检查（以下简称“GMP符合性检查”）的，自受理后进入现场检查环节，检查结果符合规定的准予核发《药品生产许可证》。3.申请人（包括持有人、药品生产企业）涉及自产、委托、受托等多种情形的，可以合并提交申请资料。（二）《药品生产许可证》换发药品生产许可证有效期届满，需要重新发证的，按照省局《关于换发工作有关事宜的公告》（2020年第21号）执行。（三）《药品生产许可证》变更药品生产许可证载明事项分为许可事项和登记事项。许可事项变更包括生产地址和生产范围变更、原址或异地新建、改建、扩建车间或者生产线。申请人在提交变更申请时选择同步开展GMP符合性检查的，按照前款《药品生产许可证》核发第二条规定办理；否则按照第一条规定办理。未经批准，不得擅自变更许可事项。登记事项变更包括企业名称、统一社会信用代码、住所（经营场所）、法定代表人等与企业营业执照载明内容一致的事项变更，以及企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人等关键人员事项变更。申请人应当在企业登记部门核准变更或企业完成变更后三十日内提交变更申请。疫苗持有人药品生产许可证载明的关键人员项目发生变更的，应在变更后十五日内提交变更申请。未进行GMP符合性检查的申请人，在通过GMP符合性检查后提交符合性检查通知书，按照登记事项变更程序，对药品生产许可证进行变更。药品生产许可证变更后在副本中记录变更内容和时间，并按照变更后的内容重新打印许可证正本，收回原许可证正本，变更后的许可证终止期限不变。（四）《药品生产许可证》补发、吊销、撤销、注销申请人因药品生产许可证遗失提交药品生产许可证补发申请的，省局按照原核准事项予以补发。许可证编号、有效期等与原许可证一致。申请人提供虚假的证明、数据、资料或其他手段骗取药品生产许可证的，省局将依法撤销药品生产许可证，十年内不再受理药品生产许可证核发申请。申请人具有《药品管理法》《疫苗管理法》《行政许可法》规定吊销情形的，省局将依法吊销药品生产许可证。申请人具有《药品生产监督管理办法》第二十条情形之一的，省局将依法注销药品生产许可证。药品生产许可证吊销、撤销、注销信息在省局政务网站公示，公示期为十天，不计入时限。二、药品注册管理药品注册申请人应按照药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范开展药物非临床研究和临床试验。申请药品注册，应当提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品，证明药品的安全性、有效性和质量可控性。通过科学合理的验证后，在保证药品质量的基础上，鼓励药品生产企业使用新技术和新型设备开展生产。国家药品监督管理局主管全国药品注册管理工作，国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称“国家药品审评中心”）负责药物临床试验申请、药品上市许可申请、补充申请和境外生产药品再注册申请等的审评。省局负责本行政区域内境内生产药品再注册申请的受理、审查和审批，药品上市后变更的备案、报告事项管理，组织对药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构的日常监管及违法行为的查处等。被检查单位所在地药品监管部门应协助开展监督检查工作。（一）药物临床试验机构日常监督检查药物临床试验机构应当符合《药物临床试验机构管理规定》提出的有关条件并按规定实施备案。申请药物临床试验机构备案的单位，可登录国家药品监督管理局网站在线填报备案信息、提交相关资料。完成备案后方可承接相应药物临床试验。药物临床试验机构备案后，省局在监督检查中发现问题要求整改的，整改期间不得开展新的药物临床试验项目。如取消备案的，该药物临床试验机构中已开展的药物临床试验项目，由国家局依据相关规定处理。（二）已上市药品变更研究根据对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，变更分为重大变更、中等变更和微小变更。药品注册申请人应按照《药品注册管理办法》及配套技术指导原则，对所产生的变更进行研究。其中重大变更以补充申请的形式报国家药品审评中心，中等变更以备案申请的形式，按照国家药监局有关法规要求提交省政务服务中心，微小变更以年度报告的形式提交省局。同时发生多项变更时，药品注册申请人应按照其中技术要求较高的变更类别开展研究和申报。变更研究需开展的研究验证工作和申报资料，详见国家药品监督管理局出台的配套文件，以现行有效最新版为准。（三）药品再注册药品再注册申请应由持有人在药品注册证书有效期届满前六个月提出，申请资料按照相关指导原则和申报指南组织，提交至省政务服务中心。药品再注册是药品注册证书有效期延续的审批，批准再注册不代表批准药品注册证书及附件中内容的变更。三、药品生产监管（一）GMP符合性检查持有人、药品生产企业从事药品生产活动，应当遵守药品生产质量管理规范，保证药品生产全过程持续符合法定要求。1.持有人、药品生产企业有下列情形之一的，应按照47号公告整理申报材料，向省局相关药品生产监管部门提交GMP符合性检查申请。经审查符合规定的，10日内派出现场检查组。（1）持有人、药品生产企业原址或者异地新建、改建、扩建车间或者生产线的；（2）药品生产许可证增加的生产范围，未通过GMP符合性检查的；（3）未通过与生产该药品的生产条件相适应的GMP符合性检查的品种；（4）2019年12月1日前，已依法取得《药品生产许可证》，且其车间或者生产线未进行GMP符合性检查的。2.持有人、药品生产企业有下列情形之一的，省局根据监督检查需要，组织开展GMP符合性检查。持有人、药品生产企业应按照47号公告整理准备相关材料备查。（1）停产半年以上拟恢复生产的。（2）列入年度GMP符合性检查计划的（检查计划由省局相关药品生产监管部门制定）。（3）基于风险研判的原则，药品生产企业检验室、仓储、品种等发生较大改变的。3．拟生产药品需要进行药品注册生产现场核查的，经协调，可同步开展药品注册生产现场核查和上市前的GMP符合性检查。通过相应上市前GMP符合性检查的商业规模批次产品，在取得药品注册证书后，持有人确保产品的处方、生产工艺和质量控制标准与批准内容一致，且产品质量符合放行标准的，可以上市销售。（二）已取得《药品生产许可证》的持有人委托生产检查　1.受托方为河北省药品生产企业的，由省局对受托方生产药品的车间和生产线开展现场检查，出具现场检查结论。2.受托方为外省药品生产企业的，由受托方所在地省级药品监管部门对受托方生产药品的车间和生产线开展现场检查，出具现场检查结论。　　3.委托生产涉及的车间或者生产线没有经过GMP符合性检查的，所在地省级药品监管部门应当进行GMP符合性检查。（三）药品生产监督检查1.省局负责组织对全省持有人、药品生产企业开展监督检查，根据检查属性和组织形式，可将药品生产监督检查分为以下几种类型：（1）常规检查。是依据检查计划实施的检查，内容包括列入年度计划的GMP符合性检查和日常监督检查。日常监督检查内容包括对企业定期的巡查、监督抽检和对许可检查、GMP符合性检查等各类检查发现问题整改完成情况及企业变更等情况进行确认。（2）有因检查。是依据投诉举报或者其他来源的线索、药品不合格检验报告、药品不良反应监测信息、药品质量提示函及其他需要开展有因检查的情形，采取飞行检查或跟踪检查的方式，针对药品生产企业开展的检查。（3）其他检查。除上述检查形式外，按照《药品生产监督管理办法》等相关规定，省局可组织发起延伸检查，内容包括对疫苗生产企业干线运输情况检查；对药品生产企业使用已经批准或者通过关联审评审批的原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器生产企业延伸检查或联合检查；对药品生产企业停产复产情况的检查；对异地提取、驻河北省外生产场地等进行专项检查；配合国家药监局完成疫苗药品巡查检查和飞行检查。2.各市（含定州、辛集市、雄安新区和安国市）市场监督管理部门应按照河北省市场监督管理局、河北省药品监督管理局《关于将部分省局药品监管行政权力事项委托市级实施的通知》（冀市监发〔2018〕46号）要求，负责对本行政区域内中药饮片、医用氧、辅料和直接接触药品的包装材料和容器生产企业开展监督检查。（四）检查结果的应用上市前GMP符合性检查，不作为行政许可事项管理，检查结果纳入药品生产许可证管理，相关信息在药品生产许可证副本中载明。持有人、药品生产企业经现场检查和综合评定符合《药品生产质量管理规范》（2010年修订）要求的，发放药品GMP符合性检查通知书，并在省局政务网站向社会公布信息。未通过药品GMP符合性检查的，不得擅自生产销售。发现违法违规行为的，省局将严格按照《药品管理法》《疫苗管理法》《药品生产监督管理办法》《药品注册管理办法》等有关规定进行处理。四、其他需要说明的事项（一）2020年7月1日后，药用辅料生产企业不再核发药品生产许可证，省局不再受理药用辅料生产企业药品生产许可证相关许可事项以及药品生产企业药品生产许可证中药用辅料生产范围相关许可事项的申请。（二）2020年7月1日后，省局不再办理药品生产企业关键设施设备变更备案。药品生产企业关键生产设施设备等条件发生变更的，企业应当按照《药品注册管理办法》及相关变更管理要求开展研究，完成变更研究后按规定进行补充申请、备案或者报告。（三）2020年7月1日后，省局不再办理接受境外制药厂商委托加工药品备案。（四）《药品注册管理办法》实施前做出的持有人相关审批决定，在其批准证明性文件有效期内继续有效。2020年7月1日前已受理的“上市销售”的申请，省局继续予以办理。2020年7月1日后，相关事项按照《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》及其有关规定执行。（五）放射性药品许可证的核发、变更等申请，按照放射性药品管理的法律法规执行。（六）本公告中规定的期限以工作日计算。河北省药品监督管理局2020年7月2日

根据《国家药监局关于实施有关事宜的公告》（2020年第46号），为推进相关配套规范性文件、技术指导原则起草制定工作，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《M4模块一行政文件和药品信息》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布，自2020年7月1日起施行。 特此通告。 国家药品监督管理局药品审评中心 2020年7月1日相关附件序号附件名称1M4模块一行政文件和药品信息.docxM4 模块一 行政文件和药品信息1.0说明函（详见附：说明函）主要对于本次申请关键信息的概括与说明。1.1目录按照不同模块分别提交申报资料目录。1.2申请表主要包括产品名称、剂型、规格及申请事项等产品基本信息。1.3产品信息相关材料1.3.1说明书1.3.1.1 研究药物说明书及修订说明（适用于临床试验申请）1.3.1.2 上市药品说明书及修订说明（适用于上市及上市后变更申请）境外已上市药品尚需提供境外上市国家或地区药品管理机构核准的原文说明书，并附中文译本。1.3.2包装标签1.3.2.1研究药物包装标签（适用于临床试验申请）1.3.2.2 上市药品包装标签（适用于上市及上市后变更申请）境外已上市药品尚需提供境外上市国家或地区使用的包装标签实样。1.3.3产品质量标准和生产工艺/制造及检定规程化学药品上市申请时提交生产工艺信息表和质量标准，生物制品提交制造及检定规程和质量标准。1.3.4临床试验相关资料（适用于临床试验申请）1.3.4.1临床试验计划和方案1.3.4.2知情同意书样稿1.3.4.3研究者手册1.3.5药品通用名称核准申请材料未列入国家药品标准或者药品注册标准的，上市许可申请时应提交药品通用名称核准申请材料。1.3.6检查相关信息（适用于上市申请和涉及检查检验的补充申请）包括药品研制情况信息表，药品生产情况信息表，现场主文件清单，药品注册临床试验研究信息表，临床试验信息表以及检验报告。1.3.7疫苗生物安全及环境影响评价（详见附：疫苗生物安全及环境影响评价）1.3.8产品相关证明性文件（如适用）1.3.8.1原料药、药用辅料及药包材证明文件原料药、药用辅料及药包材合法来源证明文件，包括供货协议、发票等（适用于制剂未选用已登记原辅包情形）。原料药、药用辅料及药包材的授权使用书（适用于制剂选用已登记原辅包情形）。1.3.8.2专利信息及证明文件申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明。1.3.8.3特殊药品研制立项批准文件麻醉药品和精神药品需提供研制立项批复文件复印件。1.3.8.4商标信息及证明文件1.3.8.5对照药来源证明文件1.3.8.6药物临床试验相关证明文件（适用于上市申请）《药物临床试验批件》/临床试验通知书、临床试验用药质量标准及临床试验登记号/生物等效性试验备案登记号（内部核查）。1.3.8.7研究机构资质证明文件非临床研究安全性评价机构应提供药品监督管理部门出具的符合《药物非临床研究质量管理规范》（简称GLP）的批准证明或检查报告等证明性文件。临床试验机构应提供备案证明（内部核查）。1.3.8.8药械组合产品相关证明性文件如属于药品或以药品为主的药械组合产品，应提交药械组合产品的属性界定结果通知书（内部核查）。1.3.8.9允许药品上市销售证明文件（适用于境外已上市的药品）境外药品管理机构出具的允许该药品上市销售证明文件、公证认证文书及中文译文。1.3.8.10允许药品变更的证明文件境外药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证认证文书及其中文译文。1.3.9其他产品信息相关材料1.4申请状态（如适用）1.4.1既往批准情况提供该品种相关的历次申请情况说明及批准/未批准证明文件（内部核查）1.4.2申请调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验1.4.3暂停后申请恢复临床试验1.4.4终止后重新申请临床试验1.4.5申请撤回尚未批准的药物临床试验申请、上市注册许可申请、补充申请或再注册申请1.4.6申请上市注册审评期间变更仅包括申请人更名、变更注册地址名称等不涉及技术审评内容的变更1.4.7申请注销药品注册证书1.5加快上市注册程序申请（如适用）1.5.1加快上市注册程序申请包括突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序及特别审批程序1.5.2加快上市注册程序终止申请1.5.3其他加快注册程序申请1.6沟通交流会议（如适用）1.6.1 会议申请1.6.2 会议背景资料1.6.3 会议相关信函、会议纪要以及答复1.7临床试验过程管理信息（如适用）1.7.1临床试验期间增加适应症1.7.2临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者新发现等可能增加受试者安全性风险的1.7.3要求申办者调整临床试验方案、暂停或终止药物临床试验1.8药物警戒与风险管理（如适用）1.8.1研发期间安全性更新报告及附件1.8.1.1研发期间安全性更新报告1.8.1.2 严重不良反应（SAR）累计汇总表1.8.1.3 报告周期内境内死亡受试者列表1.8.1.4 报告周期内境内因任何不良事件而退出临床试验的受试者列表1.8.1.5 报告周期内发生的药物临床试验方案变更或者临床方面的新发现、非临床或者药学的变化或者新发现总结表1.8.1.6 下一报告周期内总体研究计划概要1.8.2其他潜在的严重安全性风险信息1.8.3风险管理计划（RMP）包括药物警戒活动计划和风险最小化措施等。1.9上市后研究（如适用）包括Ⅳ期和有特定研究目的的研究等。1.10上市后变更（如适用）1.10.1审批类变更1.10.2备案类变更改变不涉及技术审评的药品注册证书载明信息的，境外持有人提交其所在国家或地区药品监督管理机构出具的允许变更的证明文件；境内持有人提交有关管理机构同意更名的文件复印件，如《营业执照》、《药品生产许可证》及变更记录页。药品分包装申请需提交分包装合同（含使用进口药品商标的授权）、分包装生产企业《药品生产许可证》、分包装工艺、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。1.10.3报告类变更1.11申请人/生产企业证明性文件1.11.1境内生产药品申请人/生产企业资质证明文件申请人/生产企业机构合法登记证明文件 （营业执照等）。申请药品上市许可时，申请人和生产企业应当已取得相应的《药品生产许可证》（内部核查）。申请临床试验的，应提供其临床试验用药物在符合药品生产质量管理规范的条件下制备的情况说明。1.11.2境外生产药品申请人/生产企业资质证明文件生产厂和包装厂符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证认证文书及中文译文。申请临床试验的，应提供其临床试验用药物在符合药品生产质量管理规范的条件下制备的情况说明。1.11.3注册代理机构证明文件境外申请人指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及注册代理机构的营业执照复印件。1.12小微企业证明文件（如适用）说明：1.标注“如适用”的文件是申请人按照所申报药品特点、所申报的申请事项并结合药品全生命周期管理要求选择适用的文件提交。2.标注“内部核查”的文件是指监管部门需要审核的文件，不强制申请人提交。3.境外生产的药品所提交的境外药品监督管理机构或地区出具的证明文件（包括允许药品上市销售证明文件、GMP证明文件以及允许药品变更证明文件等）符合世界卫生组织推荐的统一格式原件的，可不经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证。附：说明函关于XX公司申报的XX产品的XX申请1.简要说明包括但不限于：产品名称，（拟定）适应症,用法用量，剂型，规格 。2.背景信息简要说明该产品国内外上市进展、注册分类及依据、申请事项及相关支持性研究。加快上市注册程序申请（包括突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序及特别审批程序等）及其依据（如适用）。附加申请事项 ，如减免临床、非处方药或儿童用药等（如适用）。3.其他重要需特别说明的相关信息附：疫苗生物安全及环境影响评价 对于不含活的微生物或不会显著改变对应微生物及其代谢、降解产物在自然界的浓度及分布的疫苗，如灭活疫苗、多糖疫苗、经传统方法制备的减毒活疫苗等，仅需对产品成分进行说明，提供制品无环境影响风险、不需采取防控措施的声明。对于产品及其代谢、降解产物可能在人体及环境中有一定生长繁殖能力的疫苗，如载体疫苗、基因改构的减毒活疫苗等，应进行生物安全及环境影响评价，分析此类产品在使用、存储、处置过程中及经受种者排毒后对人类健康及环境（包括动、植物）的影响，在疫苗上市的全生命周期过程中进行环境风险评价并提供防控措施。临床试验申请中需提供以下研究资料：（1）制品所含病原微生物关键的改造方式、宿主范围、传播途径、致病性及添加物质的种类等，分析其遗传稳定性及对环境造成的可能影响。（2）疫苗菌/毒株与野生株的可鉴别程度及鉴别方法。（3）制品及其代谢、降解产物对理化因子的敏感性或耐药性评估，建立发生意外事故的有效控制措施（4）动物体内排毒研究，包括制品及代谢、降解产物的排毒时间、排毒数量、排毒后释入环境后的生存能力、易感物种评价、重配或返祖风险等。上市申请阶段需提供以下研究资料：（1）人体接种后的排毒时间、排毒数量、排毒后对人类和动物致病的分析和评价；分析制品及代谢、降解产物的遗传稳定性，选择优势，暴露及物种易感性（尤其是对濒危物种的影响），是否有控制其传播的自然屏障等。（2）结合临床试验期间的研究数据对环境影响风险进行综合分析，并提出环境风险防控措施。上市后需按照上市后生物安全监测及风险评估计划持续开展研究，包括组织开展菌/毒株监测工作（如，循环菌株或毒株差异、菌株或毒株替代现象）；继续研究接种后排毒对人类和动物致病的可能性、对非靶标生物及生态环境的影响等。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

为规范研发期间安全性更新报告的撰写与管理，根据《药品注册管理办法》相关规定，药审中心组织制定了《研发期间安全性更新报告管理规范（试行）》（见附件），经国家药品监督管理局审核同意，现予发布，自2020年7月1日起施行。原国家食品药品监督管理局药品审评中心《关于化学药IND申请药学研究数据提交事宜的通知》（2012年5月10日发布）中要求的《化学药IND申请药学研究年度报告（试行）》与研发期间安全性更新报告统一，不再单独提交。特此通告。国家药品监督管理局药品审评中心2020年7月1日附件：研发期间安全性更新报告管理规范（试行）研发期间安全性更新报告管理规范（试行）第一章总则第一条为规范研发期间安全性更新报告（以下简称DSUR）的撰写与管理，根据《药品注册管理办法》相关要求，制定本管理规范。第二条DSUR的主要目的是药品注册申请人（以下简称申请人，也包括申办者）对报告周期内收集到的与药物（无论上市与否）相关的安全性信息进行全面深入的年度回顾和评估。第二章基本原则第三条申请人应按照国际人用药品注册技术协调会（以下简称ICH）E2F《研发期间安全性更新报告》（以下简称E2F指导原则）的要求准备、撰写和提交DSUR。申请人可以委托第三方（如合同研究组织）进行DSUR的准备、撰写和提交工作，但申请人仍对DSUR的内容、质量和提交时间承担主体责任。对于共同开发等涉及多方情况的，申请人应按ICH E2F指导原则“各方的责任”一节对DSUR准备与提交的责任进行划分。第四条申请人在准备DSUR时，需要包含与所有剂型和规格、所有适应症以及研究中接受研究药物的患者人群相关的数据（化学药和生物制品应按照相同活性成分，中药按照相同处方进行准备）。如果相关信息无法获得（如申请人尚未获得数据），申请人应在DSUR的前言部分予以解释说明。第五条申请人获准开展药物 (包括中药、化学药及生物制品 )临床试验后均应向国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药品审评中心）提交DSUR。第六条DSUR原则上应将药物临床试验在境内或者全球首次获得临床试验许可日期（即“国际研发诞生日”，以下简称DIBD）的月和日，作为年度报告周期的起始日期。首次提交应在境内临床试验获准开展后第一个DIBD后两个月内完成，后续提交也应以DIBD为基准。第七条DSUR应持续提交至该药物境内最后一个上市许可申请提交，或者在境内不再继续进行研发时为止。最后一次提交时应附说明文件，说明该次提交为在境内的最后一份DSUR，并说明申请人是否还在其他国家或者地区继续进行临床试验。第八条当药物在境内外获得了上市许可，如申请人需要，可以在全球首个获得上市批准日期（即“国际诞生日”，以下简称IBD）的基础上准备和提交DSUR。调整后的首次提交，报告周期不应超过一年。第三章撰写要求第九条申请人在提交DSUR时，应包括以下文件：1.DSUR全文及附件；2.报告周期内申请人认为不影响受试者安全的药物临床试验方案变更或者临床方面的新发现、非临床或者药学的变化或者新发现的支持性资料。申请人还应视情况（如最后一次提交DSUR），随DSUR提交必要的说明性文件。第十条申请人应严格按照ICH E2F指导原则要求，逐章节完整撰写DSUR及附件。对于无进展/无发现的章节或者附件，应在相应项下进行说明，不可省略。申请人在组织撰写DSUR时，应在“区域特有信息”一节中，将报告周期内，结合相关法规、技术指南等要求，对发生的药物临床试验方案变更或者临床方面的新发现、非临床或者药学的变化或者新发现是否可能增加受试者安全性风险的评估结果及申报情况进行总结，并提交支持性资料。DSUR不应作为新的重要安全性信息的初始报告途径，或者新的安全性问题的检出途径。第十一条DSUR采用中文进行报告，对于“报告周期内严重不良反应行列表”可采用中文或者英文报告。第十二条申请人在撰写DSUR时，需在“区域特有信息”项下或者以DSUR区域附件形式提供以下信息：1.严重不良反应（SAR）累计汇总表；2.报告周期内境内死亡受试者列表；3.报告周期内境内因任何不良事件而退出临床试验的受试者列表；4.报告周期内发生的药物临床试验方案变更或者临床方面的新发现、非临床或者药学的变化或者新发现总结表；5.下一报告周期内总体研究计划概要。详细撰写要求参见附件1至附件5和附表。第四章提交及其他要求第十三条 申请人可通过药品审评中心网站等规定的途径提交DSUR。经审核，认为需提醒或要求申请人的（如，要求申请人更改DSUR报告周期、补充更正资料或者提醒申请人应加强受试者安全性措施等），药品审评中心将在DSUR提交后一百八十个工作日内通知申请人。申请人应通过药品审评中心网站查询和下载相关通知或者提醒，对于需要补充更正资料的情况，申请人应在收到补正意见之日起的五个工作日内一次性提交补正资料。第十四条本管理规范自2020年7月1日起施行。附件：1.严重不良反应（SAR）累计汇总2.报告周期内死亡受试者列表3.报告周期内境内因任何不良事件而退出临床试验的受试者列表4.报告周期内发生的药物临床试验方案变更或者临床方面的新发现、非临床或者药学的变化或者新发现总结表5.下一报告周期内总体研究计划概要（备注：相关附件请下载原文档）

根据《国家药监局关于实施有关事宜的公告》（2020年第46号），为推进相关配套规范性文件、技术指导原则起草制定工作，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《药物临床试验期间安全信息评估与管理规范（试行）》（见附件），经国家药品监督管理局审核同意，现予发布，自2020年7月1日起施行。特此通告。国家药品监督管理局药品审评中心2020年7月1日药物临床试验期间安全信息评估与管理规范（试行）第一章 总则第一条为落实药物临床试验期间申请人在安全信息报告及风险管理中的主体责任,做好药物临床试验期间安全信息评估与管理工作,根据《药品管理法》和《药品注册管理办法》，制定本管理规范。第二条药物临床试验期间，申请人应积极与临床试验机构等相关各方合作,严格落实安全性风险管理的主体责任。应建立药物警戒体系与制度，开展风险监测、识别、评估和控制，及时发现存在的安全性问题及风险，主动采取必要的风险管理措施，如调整临床试验方案、主动暂停或者终止临床试验等。还应评估安全性风险管理措施的有效性，确保受试者风险最小化，切实保护好受试者安全。对于药物临床试验过程中出现的安全性风险相关问题，申请人应及时将相关风险及管理信息报告药品监督管理部门。第三条对于药物临床试验期间出现的安全性风险相关问题，鼓励申请人、临床试验机构与国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称“药审中心”）积极进行沟通交流。第二章 安全信息的风险评估与管理第一节 申请人风险评估与管理第四条临床试验期间，申请人应通过药物警戒电子传输系统（PV系统）及时提交可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）个例报告，通过药审中心网站按时提交研发期间安全性更新报告（DSUR）、其它潜在的严重安全性风险信息报告。SUSAR个例报告、其它潜在的严重安全性风险信息报告相关要求按照药审中心发布的《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》执行。DSUR相关要求按照药审中心发布的《研发期间安全性更新报告管理规范（试行）》执行。临床试验期间发生临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，申请人应充分评估对受试者安全的影响。评估认为不影响受试者安全的，应在DSUR中报告；如果可能增加受试者安全性风险的，应当提出补充申请。第五条药物临床试验期间，申请人应认真履行药物临床试验安全性风险管理主体责任，对安全信息开展风险监测、识别、评估和控制，及时发现存在的安全性问题或者其它风险，并及时采取风险控制措施及风险最小化措施，包括一般风险管理措施（如修改临床试验方案等）、主动暂停或者终止临床试验。第六条申请人对安全信息评估认为临床试验存在一定的安全性风险的，应采取一般的风险控制措施，如修改临床试验方案、修改研究者手册、修改知情同意书等。第七条申请人评估认为临床试验存在较大的安全性风险的，应主动暂停临床试验。因安全风险需暂停临床试验的参考标准和条件参见附件1。第八条申请人评估认为临床试验存在重大的安全性风险的，应主动终止临床试验。因安全风险需终止临床试验的参考标准和条件参见附件2。第九条申请人应对安全性风险采取风险管理措施并评估措施实施的有效性，确保受试者的风险最小化。修改临床试验方案、主动暂停或者终止临床试验相关信息应及时在药物临床试验登记与信息公示平台进行更新。第二节 药品监督管理部门风险评估与管理第十条药审中心根据申请人提交的安全信息及其评估与风险管理信息，结合药物临床试验原审评审批具体情况，对申请人在临床试验中实施的风险管理进行评估。评估认为申请人实施的风险管理措施不充分，临床试验仍存在安全性风险的，药审中心可提出进一步的风险管控的要求，如一般风险管控、暂停临床试验、终止临床试验等。第十一条药审中心经对申请人提交的安全信息及风险管理信息进行评估，认为临床试验仍存在一定的安全性风险的，可要求申请人采取进一步的风险控制措施，如修改临床试验方案、修改研究者手册、修改知情同意书或者调整研发期间安全性更新报告周期等，将《临床试验风险控制通知书》通过药审中心网站发送给申请人，申请人应及时查询和下载。申请人收到《临床试验风险控制通知书》后应及时采取相关措施并在二十个工作日内通过药审中心网站将相关措施的完成或者进展情况进行书面回复。第十二条药审中心经对申请人提交的安全信息及风险管理信息进行评估，认为继续临床试验存在较大的安全性风险的，可要求暂停临床试验。当临床试验过程中出现附件1中相应情形，但申请人未主动暂停临床试验的，药审中心可要求暂停临床试验。药审中心将《暂停临床试验通知书》通过药审中心网站发送给申请人，申请人应及时查询和下载。第十三条药审中心经对申请人提交的安全信息及风险管理信息进行评估，认为继续临床试验存在重大的安全性风险的，可要求终止临床试验。当临床试验过程中出现附件2中相应情形，但申请人未主动终止临床试验的，药审中心可要求终止临床试验；另外，当申请人在收到《暂停临床试验通知书》后20个工作日仍未按照要求进行落实，药审中心可要求终止临床试验。药审中心将《终止临床试验通知书》通过药审中心网站发送给申请人，申请人应及时查询和下载。第十四条临床试验过程中的安全信息报告、风险评估和风险管理及相关处理，均应严格遵守受试者保护原则。暂停临床试验、终止临床试验情况下，对于已经开始使用试验药物的受试者，申办者和研究者应在保证其安全和利益的前提下，妥善安排相关事宜。第三章暂停临床试验后申请恢复的工作程序第十五条对于申请人由于安全性风险而主动暂停临床试验的情形，药审中心可以根据风险严重程度，要求申请人在完成整改后向药审中心提出恢复药物临床试验的补充申请，经审查同意后方可恢复药物临床试验。药审中心未明确要求申请人补充申请的，申请人可视需要，按照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》相关规定提出沟通交流申请。第十六条对于由于安全性风险被药品监督管理部门责令暂停的情形，申请人拟继续开展临床试验，应当在完成整改后向药审中心提出恢复药物临床试验的补充申请，经审查同意后方可继续开展药物临床试验。恢复药物临床试验的补充申请资料应包括《暂停临床试验通知书》、针对暂停临床试验理由的答复、采取的风险控制措施及相关技术资料。恢复临床试验的补充申请审评结束后，根据审评结论，药审中心将《恢复临床试验通知书》或者《继续暂停临床试验通知书》通过药审中心网站发送给申请人。第四章风险沟通第十七条对于药物临床试验过程中出现的安全性风险相关问题，申请人可按照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》相关规定，通过药审中心网站提出沟通交流申请，药审中心按照相关规定办理。药审中心在对临床试验安全信息的监测、评估、处理过程中，可通过电话、电子邮件等方式与申请人沟通。一般情况下，在正式发出《临床试验风险控制通知书》、《暂停临床试验通知书》或者《终止临床试验通知书》前，会提前与申请人进行沟通。但是，当受试者面临严重风险的情况下,药审中心可直接责令暂停或者终止临床试验，以及时控制风险，保护受试者安全。药审中心也可根据需要，针对风险管理相关事宜组织申请人进行会议讨论。申请人应按照通知书内容加强风险管理，并及时告知临床试验机构、伦理委员会、研究者等，以便切实控制临床试验风险，保护受试者安全。第五章附则第十八条本管理规范自2020年7月1日起实施。附件：1.暂停临床试验的标准和条件2.终止临床试验的标准和条件

为进一步减轻企业负担，助力市场主体纾困，根据《浙江省新型冠状病毒肺炎疫情防控工作领导小组关于进一步助力市场主体纾困促进高质量发展的若干意见》(省疫情防控〔2020〕24号)规定，2020年7月1日起，省药品监督管理局在2018年降低药品医疗器械产品注册费30%的基础上，进一步加大降费力度，再降低20%药品再注册费、医疗器械产品变更注册、延续注册费用，免收药品补充申请注册费。调整后具体收费标准为：药品再注册费16632元，药品补充申请注册费0元，医疗器械产品首次注册65730元，医疗器械产品变更注册22008元，医疗器械产品延续注册21840元。省局行政受理中心已完成统一公共支付平台、行政审批系统、收费公示牌的调整，7月1日后受理的申请按新收费标准执行。该项优惠政策截止日期为2020年12月31日。