一、《工作方案》制定的背景是什么？　　建设粤港澳大湾区，是习近平总书记亲自谋划、亲自部署、亲自推动的国家战略，是党中央立足全局和长远发展作出的重大谋划，关系国家发展大局，关系粤港澳三地人民福祉，意义重大，影响深远。　　2018年10月，习近平总书记在广东视察期间指出，建设粤港澳大湾区，要以增强群众获得感、幸福感、安全感为出发点和落脚点，积极探索、稳步实施对三地居民关注度高、受益面广、影响力大的政策，为港澳同胞在内地学习、生活、就业、创业提供更加便利的条件，不断增强港澳同胞对国家的向心力和对“一国两制”的认同感。2019年2月，中共中央、国务院印发了《粤港澳大湾区发展规划纲要》（以下简称《纲要》），《纲要》明确要把粤港澳大湾区建设成为宜居宜业宜游优质生活圈。　　为认真贯彻落实习近平总书记的重要指示精神和党中央重大决策部署，国家药监局按照《纲要》的总体要求，主动对接，深入调研，在广泛了解粤港澳大湾区有关情况基础上，经过多次研究和反复论证，与有关部门共同研究制定了《粤港澳大湾区药品医疗器械监管创新发展工作方案》（以下简称《工作方案》）。　　二、《工作方案》怎样体现大湾区特色？　　《工作方案》的突出特色是将内地药品监管体系与港澳药品监管体系有效衔接起来，方便港澳居民在内地就医。粤港澳大湾区药品医疗器械监管涉及不同的监管体制和机制：大湾区内地药品医疗器械监管由国家药监局主管，按行政层级实行分级监管；香港由卫生署、香港海关等部门按职能管理；澳门由卫生局、经济局、澳门海关等部门按职能管理。港澳地区对药品上市实行注册审批制，香港对医疗器械上市实行非强制登记公示制度。《工作方案》提出在粤港澳大湾区实行药品医疗器械创新监管方式和合作模式，坚持一国为本、用好两制之利，将内地药品监管体制与港澳监管体制进行有效对接，进一步完善粤港澳药品监管制度衔接机制，促进我国药品监管体系和监管能力现代化水平的整体提升，维护人民群众用药用械安全，让改革发展成果惠及全体粤港澳居民，使粤港澳大湾区居民获得感、幸福感、安全感更加充实、更有保障、更可持续。所以，《工作方案》是全面落实“一国两制”基本国策的生动实践。　　三、《工作方案》实施的基础是什么？　　（一）我国药品监管改革取得重要进展，为实施《工作方案》奠定了良好基础。在党中央、国务院坚强领导下，国家药监局以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，牢固树立以人民为中心的发展思想，全面落实药品安全“四个最严”要求，全面加强药品监管，有力保障了人民群众用药安全有效，有力推动了医药产业高质量发展。一是法规标准建设迈出重大步伐，法规制度框架基本建立，配套规章制度日趋完善，标准体系更加科学严谨。二是审评审批制度改革红利持续释放，药品注册审批保持加速度，稳步推进仿制药质量和疗效一致性评价工作和医疗器械审评审批，化妆品注册备案取得显著成效。三是疫苗管理体制改革部署深入落实，不断健全完善监管机制，有效加强疫苗生产监管和保障能力，扎实推进疫苗国家监管体系（NRA）评估工作。四是风险隐患防控不断强化，持续强化高风险重点产品监管，持续排查化解风险隐患，持续加强风险监测评价，保持严打重处违法违规行为的高压态势。五是监管能力全面提升，建设检查员队伍工作迈出坚实步伐，监管科学研究、国际交流得到有力有序推进。　　（二）粤港澳大湾区内地港澳居民对医疗有迫切需求。粤港澳大湾区总面积5.6万平方公里，常住人口7000万人，地区生产总值超过10万亿元，其中粤港澳大湾区内地9市占了广东省总面积的30.6%、人口的54.2%、生产总值的83.3%。粤港澳大湾区内地的港澳居民人口众多，便捷就医呼声强烈，《工作方案》让安全有效的创新医疗产品更便捷地在粤港澳大湾区内地指定医疗机构使用，解决了粤港澳大湾区内地的港澳居民因医疗需求频繁往来粤港澳三地的实际问题，更好地保障港澳居民身体健康和生命安全。　　（三）广东省药品监管和医疗卫生机构可以提供有效保障。广东省具备对粤港澳大湾区内地进口药品医疗器械进行审批和监管的能力。目前，广东省级药品监管部门（含直属单位）人数975人，粤港澳大湾区内地9市从事药品监管（市和区县两级）人数超10000人，可以满足进口、注册、生产、流通和使用各环节的监管需求。广东省已明确通过加强日常监督检查，探索采取分级分类监管措施，保持监督常态化，建立专门队伍，跟踪、分析进口医疗产品，加强对指定医疗机构的监管，及时报告不良反应/事件。为落实《工作方案》，广东省人民政府已牵头拟定10多项具体管理办法和配套制度，并统筹省内各相关职能部门按照拟定的配套制度严格审评审批，做到申请条件、申报程序、通关流程及使用管理等规范有序，审批标准不降低，严把准入关，严防临床急需进口药品医疗器械管理失控。同时，广东省借鉴港澳处理医疗事故的工作模式，参照国际通行的保险赔付机制，完善救济保障体系，保障患者在使用进口药品医疗器械后出现医疗事故的合法权益。　　（四）粤港澳大湾区生物医药产业基础雄厚、融合度高、活力强劲。粤港澳大湾区兼具先行先试的改革开放窗口优势和辐射全球的国际化区位优势。广东经济发展水平全国领先，2019年粤港澳大湾区内地9市共实现医药工业总产值超1770.91亿元，占广东省医药工业总产值的74.18%。香港拥有高度国际化、法治化的营商环境以及遍布全球的商业网络，是全球最自由经济体之一。澳门在葡语国家商贸合作服务平台的作用不断强化，多元文化交流的功能日益彰显。港澳与大湾区内地文化同源、人缘相亲、民俗相近，优势互补，在推动生物医药产业发展方面具有良好合作基础。粤港澳三地生物医药产业创新要素和产业布局齐全，拥有一批具有影响力的高等院校、科研机构和生物医药企业，在创新、转化、制造和商贸等方面具备坚实基础，形成了以广州、深圳、珠海和中山先发引领，佛山、东莞、肇庆、江门、惠州各具特色，香港、澳门联通全球的生物医药产业格局，创新发展、集聚发展和跨越发展基础优势显著。　　四、《工作方案》主要创新举措有哪些？　　（一）在粤港澳大湾区内地符合条件的医疗机构，可以按规定使用已在港澳上市的药品和医疗器械。　　允许临床急需、已在港澳上市的药品，以及临床急需、港澳公立医院已采购使用、具有临床应用先进性的医疗器械，经广东省人民政府批准后，在粤港澳大湾区内地符合条件的医疗机构使用。　　此项创新举措赋予广东省人民政府有关审批权限，逐步为港澳同胞和大湾区内地民众提供三地趋同的医疗用药用械条件，为三地居民特别是港澳同胞在粤港澳大湾区内地工作、学习和生活提供便利。先期以香港大学深圳医院为试点，在取得阶段性进展后，逐步扩展至其他符合要求的指定医疗机构，不断提供优质的药品医疗器械和服务，将使粤港澳大湾区居民获得感、幸福感、安全感更加充实、更有保障、更可持续。　　（二）在粤港澳大湾区进一步深化药品医疗器械审评审批制度改革，建立国家药品医疗器械技术机构分中心，在中药审评审批、药品上市许可人、医疗器械注册人等制度领域实施创新举措，增设药品进口口岸，为推动粤港澳大湾区生物医药产业创新发展提供机制保障。　　一是加快国家药监局药品审评检查大湾区分中心和医疗器械审评检查大湾区分中心建设。设立这两个分中心，是国家药监局贯彻落实党中央、国务院关于粤港澳大湾区发展战略的重要举措，也是坚持新发展理念、落实“放管服”改革、创新药品医疗器械监管方式、整合监管资源的重要举措。分中心可为粤港澳大湾区生物医药产业创新发展提供国家级的技术指导，靠前服务粤港澳大湾区的生物医药企业和创新团队，有利于降低创业创新成本，促进产业集聚发展。　　二是推动粤港澳大湾区中医药发展。《工作方案》提出国家药监局委托广东省药监局开展港澳已上市外用中成药进口审评审批，简化外用中成药进口注册流程，缩短外用中成药进口上市审批时间，这是国家药监局顺应港澳民众用药习性，靠前服务港澳医药企业的重要举措。　　《工作方案》提出加强中医药政策和技术研究，坚持守正创新，鼓励粤港澳三地共同开展中医药标准和国际交流策略等政策和技术研究，支持在横琴粤澳合作中医药科技产业园发展中医药产业，将横琴粤澳合作中医药科技产业园作为中医药的重要“出海港口”，推动中医药标准化、现代化、国际化发展。　　三是在粤港澳大湾区开展药品上市许可持有人和医疗器械注册人制度改革。这是国家药监局以全球视野开展我国药品医疗器械监管体制改革、推动监管国际化的重要举措。通过支持港澳已获药品医疗器械进口注册证的药品上市许可持有人和医疗器械注册人，将原本在港澳生产的药品医疗器械，转移到粤港澳大湾区内地进行生产和上市，充分发挥港澳对接国际创新要素的优势和大湾区内地创新转化及产品制造的优势，进一步推动粤港澳大湾区生物医药产业深度融合，实现粤港澳大湾区医药产业共同发展。　　四是在广东省中山市增设药品进口口岸。中山火炬高技术产业开发区是首批国家级生物医药高新区，药品进口需求量大，在中山市增设药品进口口岸是国家药监局和海关总署支持广东生物医药发展的重要举措，在广州、深圳、珠海和中山布局药品进口口岸，有利于构建粤港澳大湾区全方位对接国际药品商贸的开放格局。　　五、《工作方案》在确保药品医疗器械质量安全方面有哪些制度安排和具体要求？　　《工作方案》明确了保障措施。建立由国家市场监管总局、国家药监局会同国家发展改革委、商务部、国家卫生健康委、海关总署、国务院港澳事务办公室、国家中医药局等有关部门的协调机制。国家药监局内部成立专门的协调机制，指导广东省药监局同港澳药品监管等部门建立粤港澳三地药品监管协作机制，研究确定协作重要事项，定期通报监管情况，动态调整允许使用的药品医疗器械目录的范围。广东省人民政府牵头建立广东省内及与港澳特别行政区政府之间的协作机制，具体负责落实工作。　　根据《工作方案》广东省将制定一系列相关制度，并加强监测和监管，确保相关药品和医疗器械质量安全。广东省药监局将会同有关方面根据职能分别制定指定医疗机构、药品医疗器械在粤港澳大湾区的采购、进口、通关、贮存、配送、使用全过程监管配套制度和管理办法，细化贮存、维护、管理要求，明确不良反应、不良事件监测、应急处置等内容，特别是要建立全过程可追溯的产品信息系统。广东省相关职能部门落实监管责任，在进口审批方面，做到申请条件、申报材料、进口通关流程及使用管理等不变，审批标准不降低，严防临床急需进口药品医疗器械管理失控。加强临床急需进口药品医疗器械的不良反应、事件监测，建立不良反应、事件监测收集和预警机制。加强粤港澳三地监管部门药品医疗器械不良反应监测工作的对接和互通，及时准确的交换不良反应信息。对确定临床风险大于临床收益的药品医疗器械，停止进口和使用，并从药品医疗器械目录中剔除，已进口的由指定医疗机构处置。　　《工作方案》强调强化医疗机构和经营企业等主体责任，明确医疗机构、经营企业职责。指定医疗机构在申请临床急需药品医疗器械后，要确保药品医疗器械在本医疗机构使用，并对所进口药品医疗器械的使用负全部责任。指定医疗机构应与患者签订知情同意书，明确纠纷的解决途径，保障患者在使用进口药品医疗器械后出现医疗事故情况下的合法权益。　　六、《工作方案》试点工作如何开展？　　《工作方案》中关于在粤港澳大湾区内地指定医疗机构可以按规定使用已在港澳上市药品医疗器械的举措，提出坚持分步实施、试点先行的原则，先期在香港大学深圳医院开展试点，在取得可复制、可推广经验后再扩展至粤港澳大湾区其他符合要求的区域和医疗机构。广东省人民政府组织制定配套制度和规定，简化进口审批，对临床急需药品医疗器械进口审批实施目录制管理；建立涵盖采购、进口、通关、贮存、配送、使用全过程的追溯体系，并将在国家药监局指导下会同港澳药品监管等部门建立粤港澳三地药品监管协作机制，建立不良反应监测信息通报等机制，进一步规范进口药品医疗器械的使用。　　《工作方案》中关于支持横琴粤澳合作中医药科技产业园、推进中医药产品创新研发、加强中医药政策和技术研究的举措。广东省已初步完成相应平台建设，一是广东省药监局已批准粤澳合作中医药产业园的粤澳药业和珠海市中西医结合医院联合成立粤澳医疗机构中药制剂中心；二是广东省药监局、国家药监局南方医药经济研究所和横琴粤澳合作中医药科技产业园已联合成立了粤港澳中医药政策与技术研究中心。未来将依托粤澳医疗机构中药制剂中心打造医疗机构中药制剂创新孵化平台，服务粤澳医疗机构中药制剂创新发展。依托粤港澳中医药政策与技术研究中心打造中医药政策和技术研究、交流、传播平台，为加快完善中医药政策体系建设、促进中医药事业发展建言献策，推动中医药标准化、现代化、国际化。

《湖南省药品监督管理局关于进一步开展药品化妆品承诺制许可的公告》（2020年 第16号，以下简称《公告》）经湖南省司法厅规范性文件备案，于2020年12月1日起实施，有效期2年。现就《公告》解读如下：一、制定背景为进一步推进我省药品监管科学化、法治化、现代化，有效促进我省医药产业高质量发展，加快政府职能深刻转变，强化事中事后监管，做好审批和监管的有效衔接，我局决定在实施药品生产、批发、零售连锁总部和医疗器械生产许可证换发“承诺即换证”试点的基础上，进一步拓展承诺制许可试点范围，开展医疗机构制剂许可证换发、医院类别医疗机构申请中药制剂委托配制备案、药品批发企业和零售连锁总部许可证变更、化妆品生产许可证有效期延续承诺制许可。全面优化药品化妆品行政审批服务流程，更大限度激发市场主体活力，落实企业主体责任，打造诚实守信的营商环境，有效提高行政审批服务效能，出台发布本《公告》。二、制定依据《中华人民共和国行政许可法》、《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《药品注册管理办法》、《药品生产质量管理规范》、《药品经营质量管理规范》、《药品经营许可证管理办法》、《医疗器械生产质量管理规范》、《医疗器械经营质量管理规范》等法律法规。三、主要内容《公告》中明确了在全省范围内进一步拓展药品化妆品承诺制许可试点的范围，告知了相关企业适应承诺制许可事项的基本条件，申请与办理程序，以及应提交的材料。同时，还明确了对药品化妆品企业不适用承诺制许可，需现场检查通过后依法换发许可证的各种情形。《公告》明确告知了省局对申请材料进行完整性、合规性审查，符合规定的依法受理，并出具《行政许可受理通知书》；未通过审查的，出具《行政许可申请不予受理通知书》，并说明理由。并告知了行政许可决定将在省药品监督管理局网站依法公开，国家药品监管局对药品、化妆品换证出台新规定的，从其规定。以及监管部门进行备案审查时，应根据风险管理原则，结合相关申请企业遵守有关管理法律法规、质量管理规范和质量管理体系运行等情况，必要时开展现场检查和事后配套监管措施等。四、申请及办理程序《公告》中告知了需换证、变更、备案企（事）业单位、机构，应当提交的换证申请表、自查报告、自查自评表、承诺书等相关换证申请资料，申请资料目录、相关表格及示范文本下载网址http://mpa.hunan.gov.cn/mpa/bsfw/ywxt/xzxkwssb/index.html湖南省药品监督管理局网站办事指南栏目和湖南政务服务网站。同时，告知了需换证、变更、备案的企（事）业单位、机构，登录审批系统，网上填报换证、变更、或备案的申请表后并打印加盖公章，连同自查报告、自查自评表、承诺书及其他全部申请材料加盖骑缝公章，将全部材料邮寄或现场提交至省局政务窗口的要求。五、就配套监管措施进行了告知首先，《公告》明确了要加强事中事后监管。省局将采取抽查、专项检查或有因检查等方式，对实施换证、变更、备案的企（事）业单位、机构，开展监督检查，重点检查申报资料、承诺内容、自查整改等情况，依法查处虚假承诺和违法违规行为，督促实施换证、变更、备案的企（事）业单位、机构持续合法合规生产经营。其次，《公告》明确了要加强诚信体系建设。建立完善企（事）业单位、机构药品安全信用档案，记录许可颁发、日常监督检查结果、违法行为查处等情况，依法向社会公布并及时更新。第三，《公告》明确了要加强监管信息化建设。省药品监管局将以智慧监管为手段，完善智慧监管平台，为强化监管提供有力支撑。进一步升级完善行政审批系统，建立和完善企（事）业单位、机构电子证照管理系统，逐步实现全网无纸化审批的目标。

一、修订的必要性（一）适应相关公示依据的变化要求根据《天津市市场主体信用信息管理办法》和《市场监督管理行政处罚程序暂行规定》等有关规定的要求，全系统行政处罚信息公示工作有了新的要求和变化，需要对应的在《天津市市场监管系统行政处罚信息公示实施细则（修订）》（以下简称《实施细则》）中进行修订。（二）适应职责分工的变化按照《天津市市场监督管理委员会内设机构工作职责规定》中各部门工作职责的变化情况，对系统内相关工作部门的职责分工进行了调整。（三）适应机构改革的需要结全系统合机构改革的实际情况，对《实施细则》中的机构称谓进行了调整。对药品类、知识产权类行政处罚信息公示等进行了规定。（四）适应工作实际的需要基于目前国家市场监管总局尚未对行政处罚信息公示提出统一的要求，为进一步规范全系统行政处罚案件信息公示工作，有效解决监管执法人员重复录入等问题，在《实施细则》中进行了相应的规定。二、起草过程市市场监管委执法总队在原有《天津市市场监管系统行政处罚信息公示实施细则（试行）》的基础上，参考相关法规、规章的最新要求，并结合委系统执法工作实际进行了充分的研讨，形成了《实施细则（征求意见稿）》。执法总队将《实施细则（征求意见稿）》面向全系统和系统外公开征求意见。共收到修改意见四条，经过研讨后采纳了相关修改意见，形成了修订后的《天津市市场监管系统行政处罚信息公示实施细则（修订）》。修订后的《实施细则》已经完成公平竞争审查，并通过了委法规处的合法性审查。委信用监管处对《实施细则》无不同意见。三、具体修订情况原有《天津市市场监管系统行政处罚信息公示实施细则（试行）》共十七条内容，附件2个。此次修订的《天津市市场监管系统行政处罚信息公示实施细则（修订）》，对第一条、第三条、第四条、第五条、第六条、第七条、第八条、第九条、第十条、第十二条、第十三条和第十六条共12条内容进行了修订，相关附件调整为1个。修订内容主要体现在：1、将行政处罚信息的公示内容进行了统一。将全部市场监管行政处罚信息的公示内容统一为：信息摘要和行政处罚决定书。2、将行政处罚信息的公示渠道进行了统一。3、将行政处罚信息的公示时限进行了修改。由20个工作日内公示，修改为7个工作日内公示。4、明确了通过国家市场监督管理总局行政处罚公示信息异地交换系统发来的行政处罚信息的公示方式。5、将公示信息更正的工作时限进行了修改。调整为：应当在5个工作日内将公示信息予以更正。6、将行政处罚信息不再公示的时限进行了规定。调整为：届满3年的，不再公示。法律、法规、规章另有规定的，从其规定。7、对知识产权、药品等行政处罚信息公示方式进行了规定。特此说明。 

省局相关处室，相关直属事业单位：根据国家药品监督管理局《关于推进疫苗国家监管体系评估工作的通知》（药监综法〔2019〕105号）工作要求，为推进省级疫苗监管体系评估工作，结合我省实际，现将《药品（疫苗）现场抽样程序》等四个疫苗监管体系程序文件印发给你们，请遵照执行。附件1.药品（疫苗）现场抽样程序附件2.药品（疫苗）召回监督工作程序附件3.药品（疫苗）投诉举报处理办法及处置程序附件4.药品（疫苗）案件查办工作程序

化学药品创新药I期临床试验申请药学共性问题相关技术要求为鼓励创新，加快新药创制，满足公众用药需求，国家局发布了《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（2018年第50号,以下简称50号公告），实行临床试验默许制以及pre-IND沟通流制度。自50号公告实施以来，符合要求的创新药I期临床试验申请均得到了快速审评。对于I期临床试验申请，为了保障受试者的安全，药学审评通常重点关注与安全性相关的问题，例如杂质、稳定性、无菌制剂生产条件和除菌/灭菌方法、以及临床前动物安全性评价试验与后续人体临床试验所用样品的质量可比性等。国家局发布的《新药I期临床试验申请技术指南》（2018年第16号）对相关药学研究内容和资料提交要求已经进行了阐述，但是审评中发现部分创新药I期临床试验申请仍然存在一些与上述安全性内容相关的药学问题。为了更好地实施国家局50号公告，促进创新药的研究和开发，本技术要求对创新药I期临床试验申请药学共性问题进行总结，以供申请人参考。一、关于样品试制共性问题：提供的样品试制信息非常有限，处方工艺信息（特别是涉及复杂原料药或者复杂制剂时）过于简单。一般性要求：参照《新药I期临床试验申请技术指南》相关要求提供原料药和制剂的生产商、生产地址和处方工艺信息，汇总关键研究批次（包括用于安全性研究、稳定性研究、临床研究（如已制备）等批次）的试制信息、关键项目的批分析数据等。对于复杂原料药（例如多肽、小分子核酸、聚合物产品、含多个手性中心、含发酵工艺或者天然来源等药物）、复杂制剂（例如微球/微乳/脂质体、胶束、透皮制剂、吸入制剂等）、复杂给药途径（例如制备成混悬液、乳液或者凝胶通过皮科、眼科和耳用等局部给药）以及复杂药械组合产品，应注意对重要的生产步骤、设备和工艺参数等进行较为详细的描述。对于无菌制剂，应对无菌生产条件和除菌/灭菌方法等进行较为详细的描述，并且提供无菌保障措施。鉴于国内目前临床试验申请为60天默许制，I期临床试验申请如果研究资料符合要求通常可快速开展临床试验，建议申报I期临床试验时（特别是涉及复杂原料药和制剂、复杂给药途径、药械组合产品时）在拟定的临床样品制备地点至少完成1批样品的制备，并且提供相关的试制信息、检验报告。如果拟定的临床样品制备地点与申报I期临床试验注册批次样品制备地点不同，注意对生产地址、设备、批量等不同可能影响产品质量桥接的风险进行评估，并且必要时在申请pre-IND沟通交流时提前与监管机构进行相关沟通。二、关于质量标准和分析方法共性问题：仅简单提供质量标准，缺少提供部分关键项目的分析方法、未提供关键项目分析方法必要的验证信息。一般性要求：参照《新药I期临床试验申请技术指南》相关要求研究并制定临床试验样品质量标准，以表格形式提供相关检测项目和可接受限度要求。注意提供关键项目（例如有关物质、残留溶剂、金属催化剂残留、致突变杂质、溶出度/释放度、含量等）的具体分析方法，以及必要的方法学验证信息（例如至少包括专属性、灵敏度等）。提供关键研究批次（包括用于安全性研究、稳定性研究、临床研究（如已制备）等批次）的检验报告。三、关于杂质研究和控制共性问题：未进行杂质谱分析或者分析过于简单，缺少对生产过程中用到的有毒有害试剂、金属催化剂等残留杂质的汇总分析。样品中的杂质记录不够详细，提供的检验信息中仅简单说明合格、未提供具体检测数据。未分析说明杂质限度拟定的初步依据。一般性要求：参照《新药I期临床试验申请技术指南》相关要求进行杂质研究并提供杂质谱分析信息。注意对产品中的工艺杂质、降解杂质、无机杂质/金属催化剂杂质、残留溶剂等进行汇总分析。同时，如果申报的原料药合成步骤较短，应注意加强对起始物料中可能引入杂质的研究和分析。杂质记录方式可参照ICH Q3A/Q3B，对于已鉴定结构的杂质按照单个已知杂质分别列出检验结果，未鉴定结构但固定出现的杂质按照相对保留时间列出检验结果，以便于样品之间杂质水平的桥接。提供的样品检验信息中应明确给出杂质的具体检测数据。对于样品中实测值较高的杂质，应进行相关的安全性分析，并且在申报资料的药学及药理毒理部分中同时分别提交杂质限度拟定的安全性分析资料，包括安全限度的计算方式及确定依据。临床研究样品的杂质水平不得超出动物安全性试验数据所支持的相应的杂质水平。四、关于致突变杂质（*）研究共性问题：未进行致突变杂质分析，或者对于潜在的致突变杂质仅凭经验简单分析和界定为不具有致突变性。仅说明致突变杂质含量符合要求，未提供具体的分析方法以及必要的方法学验证信息、检测数据等。一般性要求：参照ICH M7指导原则对药品（包含起始物料制备）中的相关工艺杂质（例如起始物料、中间体、副产物）、降解产物和有毒有害试剂等的潜在致突变性进行初步分析和研究。建议参照ICH M7采用（Q）SAR方法对结构已知的全部杂质进行预测和筛查。对于ICH M7中1类、2类杂质，应结合临床试验方案控制其不超过特定的可接受限度或者TTC值。临床试验样品中的致突变杂质水平需符合要求，保证临床试验阶段受试者的安全。以表格的形式汇总提供潜在致突变杂质研究分析信息、检测结果或者相关的控制策略。同时，提供致突变杂质检测的分析方法以及必要的方法学验证资料。（*注：《新药I期临床试验申请技术指南》中描述为“遗传毒性杂质”，本技术要求中根据ICH M7指导原则相关中文译稿修订描述为“致突变杂质”（Mutagenic Impurities））五、关于稳定性试验共性问题：提供的稳定性试验信息非常有限，不足以支持药品质量在计划的临床试验研究期间符合要求。对于注射剂以及一些具有特殊使用要求的制剂，未提供临床配伍稳定性的研究资料。一般性要求：参照《新药I期临床试验申请技术指南》相关要求开展药品稳定性试验并提供相关研究资料。应提供至少1批代表性批次（例如安全性研究批次、临床样品制备地点制备的样品）、以及支持性研究批次（例如开发批次）的稳定性研究数据，同时提供后续的稳定性试验研究方案；对于不稳定的产品一般应尽可能提供多批次样品的稳定性研究数据。提供的稳定性研究数据以及后续的稳定性试验方案应能够支持药品质量在计划的临床试验研究期间符合要求。另外，需明确临床样品拟定的贮藏条件。对于临床试验中需要进行配伍使用（例如注射剂）或者有特殊使用要求的制剂，一般应提供相关配伍稳定性试验或者使用中稳定性试验的初步研究结果，试验中注意关注配伍过程中新产生杂质的安全性以及注射剂不溶性微粒等情况。六、关于安慰剂共性问题：未说明临床试验中安慰剂的拟使用情况。一般性要求：参照《新药I期临床试验申请技术指南》中相关要求，如临床试验方案中需使用安慰剂，应提供安慰剂的生产厂、处方工艺信息（如适用）、质量控制等研究资料。同时，安慰剂需进行必要的稳定性试验考察（如微生物限度、无菌）。七、关于辅料和包材共性问题：使用到全新的辅料和包材，但未提供相关的资料。一般性要求：参照《新药I期临床试验申请技术指南》中相关要求，I期临床试验申请时，对于国内外制剂中尚未使用过的全新辅料，以及新材料、新结构、新用途的包材，需按照相关文件要求进行关联申报或者将辅料、包材的研究资料随制剂一并提交。上述问题为创新药I期临床试验申请中药学常见问题，建议申请人在研发和申报注册过程中予以关注。此外，根据国家局50号公告，申报I期临床试验之前需进行pre-IND沟通交流，在此也建议申请人，如果新药研制过程中存在与上述安全性内容相关的问题或者疑问，可充分利用pre-IND沟通交流平台，提前与监管机构进行针对性的沟通交流。参考文献：（1）《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（2018年第50号）；（2）《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》（2018年第74号）；（3）《新药I期临床试验申请技术指南》及《化学药品I期临床试验申请药学研究信息汇总表》（国家局2018年第16号）；（4）创新药药学研究的阶段性考虑，张宁，王亚敏，陈震，《中国药学杂志》（2014年9月第49卷第17期）；（5）Guideline on the requirements for the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials.（EMA）（6）Guidance for Industry Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products.（FDA）（7）Formal Meetings Between FDA and ANDA Applicants of Complex Products Under GDUFA Guidance for Industry. （FDA）（8）ICH Q3A（R2）-Impurities in new drug substances.（9）ICH Q3B（R2）-Impurities in new drug Products.（10）ICH M7（R1）-Assessment and control of DNA reactive（mutagenic）impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk.

化学药品Ⅰ期临床试验申请药学研究信息汇总表（修订版）1.基本信息受理号原料药受理号/登记号：制剂受理号:申请人化合物名称申请名称（中、英文）或实验室代号现名称是否经药典委员会核定：是□ 否□结构式明晰化合物的立体构型分子式分子量剂型及给药途径备注：用于I期临床研究的暂定剂型规格备注：用于I期临床研究的暂定规格临床研究信息拟定的适应症。拟开展的临床研究项目，受试者人数和研究周期等。2.原料药信息原料药合成化学反应式、精制方法及现有试制规模化学反应式中需标明反应条件、所用溶剂、试剂、催化剂等。提供关键物料的生产商、合成工艺和质量控制信息等。说明拟定的临床批次制备地点。原料药结构确证列出结构确证使用的方法及简要的结构解析总结。原料药关键理化特性列出可能与制剂性能相关的原料药的晶型、溶解性、渗透性、粒度等理化特性。如可能，请列明不同介质（如不同pH）中的具体溶解度数据。原料药质量控制项目方法限度简述方法，如HPLC对于涉及安全性的关键项目需列出具体的检查方法和方法学验证总结，例如有关物质、残留溶剂、金属催化剂和金属试剂残留检查等。关键批分析数据以附件1-1形式提交关键研究批次（包括用于安全性研究、稳定性研究、临床研究（如已制备）等）的批分析数据。另结合制剂的相关研究信息，以附件1-3形式提交杂质谱分析结果。原料药稳定性总结提供稳定性研究概述，列明稳定性研究的批次、批号、考察条件、（已完成）考察时间、考察项目变化趋势以及初步结论。列明初步的包装贮存条件。并且提供后续的稳定性研究方案。3.制剂信息制剂处方组成、工艺描述及现有试制规模列明制剂的处方组成，提供简要的工艺描述，对于无菌制剂需提供详细的灭菌/除菌工艺条件，非常规工艺制剂需要提供较详细的工艺描述。说明拟定的临床批次制备地点。制剂质量控制项目方法限度简述分析方法，例如HPLC对于涉及安全性以及制剂学特性的关键项目需列出具体的检查方法和方法学验证总结，比如有关物质检查、溶出度/释放度检查等。关键批分析数据需以附件1-2形式提交关键研究批次（包括用于安全性研究、稳定性研究、临床研究（如已制备）等）的批分析数据。另结合原料药的相关研究信息，以附件1-3形式提交杂质谱分析结果。制剂稳定性总结提供稳定性研究概述，列明稳定性研究的批次、批号、考察条件、（已完成）考察时间、考察项目变化趋势以及初步结论。并且提供后续的稳定性研究方案。临床需要进行配伍使用及有特殊使用要求的制剂需提供相关稳定性实验结果。列明拟定的包装和贮存条件。附1-1原料药批分析数据批号试制时间试制地点试制规模采用工艺*主要设备*用途关键质量数据（比如有关物质*、含量、粒度、晶型等）附1-2制剂批分析数据批号试制时间试制地点试制规模采用处方、工艺*主要设备用途关键质量数据（比如有关物质*、含量、溶出度等）*如研究进程中，处方工艺发生变更，请依次编号，表格中填写编号，表格下方列明各编号代表的具体处方工艺*对于有关物质数据的提供，已鉴定结构的杂质按单个已知杂质分别列出检测结果，未鉴定结构但固定出现的杂质按相对保留时间分别列出检测结果。* 对于复杂原料药，需列出主要生产设备。请对临床批样品予以标注。附1-3杂质谱分析以表格形式列出已鉴定的杂质结构，说明其来源及相对保留时间，并结合工艺说明是否存在潜在的致突变杂质。杂质名称或代号杂质结构杂质来源相对保留时间对于潜在的致突变杂质，应提供初步的控制策略。致突变杂质名称或代号杂质结构杂质来源按照ICH M7归属杂质类别控制策略

化学药品创新药I期临床试验申请药学共性问题相关技术要求 为鼓励创新，加快新药创制，满足公众用药需求，国家局发布了《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（2018年第50号,以下简称50号公告），实行临床试验默许制以及pre-IND沟通流制度。自50号公告实施以来，符合要求的创新药I期临床试验申请均得到了快速审评。 对于I期临床试验申请，为了保障受试者的安全，药学审评通常重点关注与安全性相关的问题，例如杂质、稳定性、无菌制剂生产条件和除菌/灭菌方法、以及临床前动物安全性评价试验与后续人体临床试验所用样品的质量可比性等。国家局发布的《新药I期临床试验申请技术指南》（2018年第16号）对相关药学研究内容和资料提交要求已经进行了阐述，但是审评中发现部分创新药I期临床试验申请仍然存在一些与上述安全性内容相关的药学问题。为了更好地实施国家局50号公告，促进创新药的研究和开发，本技术要求对创新药I期临床试验申请药学共性问题进行总结，以供申请人参考。一、关于样品试制 共性问题：提供的样品试制信息非常有限，处方工艺信息（特别是涉及复杂原料药或者复杂制剂时）过于简单。 一般性要求：参照《新药I期临床试验申请技术指南》相关要求提供原料药和制剂的生产商、生产地址和处方工艺信息，汇总关键研究批次（包括用于安全性研究、稳定性研究、临床研究（如已制备）等批次）的试制信息、关键项目的批分析数据等。 对于复杂原料药（例如多肽、小分子核酸、聚合物产品、含多个手性中心、含发酵工艺或者天然来源等药物）、复杂制剂（例如微球/微乳/脂质体、胶束、透皮制剂、吸入制剂等）、复杂给药途径（例如制备成混悬液、乳液或者凝胶通过皮科、眼科和耳用等局部给药）以及复杂药械组合产品，应注意对重要的生产步骤、设备和工艺参数等进行较为详细的描述。对于无菌制剂，应对无菌生产条件和除菌/灭菌方法等进行较为详细的描述，并且提供无菌保障措施。 鉴于国内目前临床试验申请为60天默许制，I期临床试验申请如果研究资料符合要求通常可快速开展临床试验，建议申报I期临床试验时（特别是涉及复杂原料药和制剂、复杂给药途径、药械组合产品时）在拟定的临床样品制备地点至少完成1批样品的制备，并且提供相关的试制信息、检验报告。如果拟定的临床样品制备地点与申报I期临床试验注册批次样品制备地点不同，注意对生产地址、设备、批量等不同可能影响产品质量桥接的风险进行评估，并且必要时在申请pre-IND沟通交流时提前与监管机构进行相关沟通。二、关于质量标准和分析方法 共性问题：仅简单提供质量标准，缺少提供部分关键项目的分析方法、未提供关键项目分析方法必要的验证信息。 一般性要求：参照《新药I期临床试验申请技术指南》相关要求研究并制定临床试验样品质量标准，以表格形式提供相关检测项目和可接受限度要求。注意提供关键项目（例如有关物质、残留溶剂、金属催化剂残留、致突变杂质、溶出度/释放度、含量等）的具体分析方法，以及必要的方法学验证信息（例如至少包括专属性、灵敏度等）。 提供关键研究批次（包括用于安全性研究、稳定性研究、临床研究（如已制备）等批次）的检验报告。三、关于杂质研究和控制 共性问题：未进行杂质谱分析或者分析过于简单，缺少对生产过程中用到的有毒有害试剂、金属催化剂等残留杂质的汇总分析。样品中的杂质记录不够详细，提供的检验信息中仅简单说明合格、未提供具体检测数据。未分析说明杂质限度拟定的初步依据。 一般性要求：参照《新药I期临床试验申请技术指南》相关要求进行杂质研究并提供杂质谱分析信息。注意对产品中的工艺杂质、降解杂质、无机杂质/金属催化剂杂质、残留溶剂等进行汇总分析。同时，如果申报的原料药合成步骤较短，应注意加强对起始物料中可能引入杂质的研究和分析。杂质记录方式可参照ICH Q3A/Q3B，对于已鉴定结构的杂质按照单个已知杂质分别列出检验结果，未鉴定结构但固定出现的杂质按照相对保留时间列出检验结果，以便于样品之间杂质水平的桥接。提供的样品检验信息中应明确给出杂质的具体检测数据。 对于样品中实测值较高的杂质，应进行相关的安全性分析，并且在申报资料的药学及药理毒理部分中同时分别提交杂质限度拟定的安全性分析资料，包括安全限度的计算方式及确定依据。临床研究样品的杂质水平不得超出动物安全性试验数据所支持的相应的杂质水平。四、关于致突变杂质（*）研究 共性问题：未进行致突变杂质分析，或者对于潜在的致突变杂质仅凭经验简单分析和界定为不具有致突变性。仅说明致突变杂质含量符合要求，未提供具体的分析方法以及必要的方法学验证信息、检测数据等。 一般性要求：参照ICH M7指导原则对药品（包含起始物料制备）中的相关工艺杂质（例如起始物料、中间体、副产物）、降解产物和有毒有害试剂等的潜在致突变性进行初步分析和研究。建议参照ICH M7采用（Q）SAR方法对结构已知的全部杂质进行预测和筛查。对于ICH M7中1类、2类杂质，应结合临床试验方案控制其不超过特定的可接受限度或者TTC值。临床试验样品中的致突变杂质水平需符合要求，保证临床试验阶段受试者的安全。 以表格的形式汇总提供潜在致突变杂质研究分析信息、检测结果或者相关的控制策略。同时，提供致突变杂质检测的分析方法以及必要的方法学验证资料。 （*注：《新药I期临床试验申请技术指南》中描述为“遗传毒性杂质”，本技术要求中根据ICH M7指导原则相关中文译稿修订描述为“致突变杂质”（Mutagenic Impurities））五、关于稳定性试验 共性问题：提供的稳定性试验信息非常有限，不足以支持药品质量在计划的临床试验研究期间符合要求。对于注射剂以及一些具有特殊使用要求的制剂，未提供临床配伍稳定性的研究资料。 一般性要求：参照《新药I期临床试验申请技术指南》相关要求开展药品稳定性试验并提供相关研究资料。应提供至少1批代表性批次（例如安全性研究批次、临床样品制备地点制备的样品）、以及支持性研究批次（例如开发批次）的稳定性研究数据，同时提供后续的稳定性试验研究方案；对于不稳定的产品一般应尽可能提供多批次样品的稳定性研究数据。提供的稳定性研究数据以及后续的稳定性试验方案应能够支持药品质量在计划的临床试验研究期间符合要求。另外，需明确临床样品拟定的贮藏条件。 对于临床试验中需要进行配伍使用（例如注射剂）或者有特殊使用要求的制剂，一般应提供相关配伍稳定性试验或者使用中稳定性试验的初步研究结果，试验中注意关注配伍过程中新产生杂质的安全性以及注射剂不溶性微粒等情况。六、关于安慰剂 共性问题：未说明临床试验中安慰剂的拟使用情况。 一般性要求：参照《新药I期临床试验申请技术指南》中相关要求，如临床试验方案中需使用安慰剂，应提供安慰剂的生产厂、处方工艺信息（如适用）、质量控制等研究资料。同时，安慰剂需进行必要的稳定性试验考察（如微生物限度、无菌）。七、关于辅料和包材 共性问题：使用到全新的辅料和包材，但未提供相关的资料。 一般性要求：参照《新药I期临床试验申请技术指南》中相关要求，I期临床试验申请时，对于国内外制剂中尚未使用过的全新辅料，以及新材料、新结构、新用途的包材，需按照相关文件要求进行关联申报或者将辅料、包材的研究资料随制剂一并提交。 上述问题为创新药I期临床试验申请中药学常见问题，建议申请人在研发和申报注册过程中予以关注。此外，根据国家局50号公告，申报I期临床试验之前需进行pre-IND沟通交流，在此也建议申请人，如果新药研制过程中存在与上述安全性内容相关的问题或者疑问，可充分利用pre-IND沟通交流平台，提前与监管机构进行针对性的沟通交流。参考文献：（1）《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（2018年第50号）；（2）《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》（2018年第74号）；（3）《新药I期临床试验申请技术指南》及《化学药品I期临床试验申请药学研究信息汇总表》（国家局2018年第16号）；（4）创新药药学研究的阶段性考虑，张宁，王亚敏，陈震，《中国药学杂志》（2014年9月第49卷第17期）；（5）Guideline on the requirements for the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials.（EMA）（6）Guidance for Industry Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Products.（FDA）（7）Formal Meetings Between FDA and ANDA Applicants of Complex Products Under GDUFA Guidance for Industry. （FDA）（8）ICH Q3A（R2）-Impurities in new drug substances.（9）ICH Q3B（R2）-Impurities in new drug Products.（10）ICH M7（R1）-Assessment and control of DNA reactive（mutagenic）impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk.

中医药学是中华文明的瑰宝，凝聚着中华民族博大精深的智慧。习近平总书记指出，要遵循中医药发展规律，传承精华，守正创新。然而，近些年中药新药获批上市的数量较少，究其原因，中药新药审评尚需建立完善、符合中医药特点的中药新药审评体系。因此，业界对中药新药的研发持观望态度，热情不高，明显制约了中药产业的发展。　　中药与化药、生物制品的共同特点是以临床价值为导向；不同点在于中药具有人用历史，但这一人用历史却包含着丰富的有效性及安全性信息。所以中药新药研发是“临床-实验室-临床”的过程，这明显有别于化药和生物制品。笔者认为，“中药特色”审评体系中的“特色”就体现在人用历史上，应将中医理论、人用经验以及临床试验三者结合，作为中药新药有效性及安全性的审评审批依据。　　2019年10月《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》明确指出，优化基于古代经典名方、名老中医方、医疗机构制剂等具有人用经验的中药新药审评技术要求，加快中药新药审批。2020年6月，习近平总书记在专家学者座谈会上指出，要加强古典医籍精华的梳理和挖掘，建设一批科研支撑平台，改革完善中药审评审批机制，促进中药新药研发和产业发展。　　　　为深入贯彻落实党中央、国务院决策部署，解决近几年中药创新研发动力明显不足等关键问题，国家药品监督管理局出台了新的中药注册分类办法和申报资料要求。在新的中药注册分类中，古代经典名方中药复方制剂是指符合《中华人民共和国中医药法》规定的，至今仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的古代中医典籍所记载的方剂。《中医药法》第三十条指出，生产符合国家规定条件的来源于古代经典名方的中药复方制剂，在申请药品批准文号时，可以仅提供非临床安全性研究资料。根据该要求，结合中医药传承发展的规律以及中药临床应用的特点，新中药注册分类将3类“古代经典名方中药复方制剂”细分为2种情形，即3.1类为“按古代经典名方目录管理的中药复方制剂”，3.2类为“其他来源于古代经典名方的中药复方制剂”。3.2类包括未按古代经典名方目录管理的古代经典名方中药复方制剂和基于古代经典名方加减化裁的中药复方制剂。对于3.2类中药复方制剂，如果提取工艺采用全方水煎煮，并且提供人用历史资料，即可减免药效学试验与临床试验。这既体现了具有中药特色的中药新药研发规律，又大大缩短了中药新药研发的周期，提高研发的成功率，是落实建立符合中医药特色审评体系的具体措施，必将加快中药产业的蓬勃发展。（中国工程院院士、国医大师 王琦）

药品附条件批准上市技术指导原则（试行）一、概述为鼓励以临床价值为导向的药物创新，加快具有突出临床价值的临床急需药品上市，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》、《中华人民共和国中医药法》、《药品注册管理办法》，借鉴国际经验，结合我国药品审评工作实践，制定本指导原则。附条件批准上市的目的是缩短药物临床试验的研发时间，使其尽早应用于无法继续等待的危重疾病或公共卫生方面急需的患者。支持附条件批准上市的临床试验数据质量应符合ICH以及国内相关技术指导原则的要求和标准。附条件批准上市不包括因临床试验设计或执行过程中存在缺陷而不能达到上市许可要求的情况。通常，附条件批准上市药品的药学、药理毒理学要求与常规批准上市药品相同；对于公共卫生方面急需的药品或应对重大突发公共卫生事件的药品，可根据具体情况，结合药品的获益-风险进行评价。在获得附条件批准上市后，药品上市许可持有人需按照药品注册证书中所附的特定条件，开展新的或继续正在进行的临床试验，这些临床试验通常是以确认预期的临床获益为目的的确证性临床试验，为常规上市提供充足证据。本指导原则适用于未在中国境内上市销售的中药、化学药品和生物制品。二、附条件批准上市的情形（一）药物临床试验期间，符合以下情形的药品，可以申请附条件批准：1.治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的；2.应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。（二）相关定义附条件批准上市是指用于严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病、公共卫生方面急需的药品，现有临床研究资料尚未满足常规上市注册的全部要求，但已有临床试验数据显示疗效并能预测其临床价值，在规定申请人必须履行特定条件的情况下基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据而批准上市。应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，基于Ⅲ期临床试验期中分析数据，经评估获益大于风险的也可附条件批准上市。严重危及生命的疾病是指若不尽早进行治疗会在数月或更短时间内导致患者死亡的疾病或疾病的某个阶段，例如晚期恶性肿瘤等。公共卫生方面急需的药品是指由国家卫生健康主管部门等有关部门依据国家公共卫生方面的需要提出急需上市的药品。重大突发公共卫生事件急需的疫苗是指按照《突发公共卫生事件应急条例》、《国家突发公共卫生事件应急预案》等认定的重大突发公共卫生事件（II级）或者特别重大突发公共卫生事件（I级）相关疾病急需的预防用疫苗。三、附条件批准上市的技术要求（一）附条件批准上市的药品应能提供有效治疗手段，具体应满足下列条件之一：1.与现有治疗手段相比，对疾病的预后有明显改善作用；2.用于对现有治疗手段不耐受或无疗效的患者，可取得明显疗效；3.可以与现有治疗手段不能联用的其他关键药物或治疗方式有效地联用，并取得明显疗效；4.疗效与现有治疗手段相当，但可通过避免现有疗法的严重不良反应，或明显降低有害的药物相互作用，显著改善患者的依从性；5. 可以用于应对新出现或预期会发生的公共卫生需求。现有治疗手段是指在境内已批准用于治疗相同疾病的药品，或者标准治疗方法等。通常，这些治疗手段应为当前对该疾病的标准治疗。附条件批准上市的药品，在临床获益未经证实前不作为现有治疗手段。（二）有效性评价的考虑要点通常用于药物有效性评价的指标应为临床终点。临床终点是指可以直接反映药物疗效的特征或变量，即药物对患者感觉（例如症状缓解）、功能（例如运动性改善、延缓或阻止功能衰退等）或生存影响的直接评价。对于符合附条件批准情形的药品，可基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据而附条件批准上市。申请人应充分评估说明所选择的替代终点、中间临床终点或选择早期临床试验数据与预期的临床获益之间的相关性、合理性，并提供相应的证据。1.很可能预测临床获益的替代终点替代终点是指用于间接反映临床获益的终点指标，对于临床急需的药物，希望采用替代终点来快速评价疗效。替代终点可以是实验室检查项目、放射影像学、体征或其他指标，其本身并不衡量临床获益，但可以预测临床获益。例如，在某些癌症类型中，肿瘤缩小（反应率）的影像学证据有可能预测整体生存率的改善。依据替代终点对临床获益的预测能力，其可以是已知能够合理预测临床获益的指标（可用于常规批准），或者是很可能预测临床获益的指标（可用于附条件批准）。评估替代终点是否可以预测临床获益以及预测能力，需要根据疾病、临床终点和药物预期作用之间关系的生物学合理性以及支持这种关系的证据或经验进行判断。如，替代终点与疾病病因的关系、替代终点与临床终点的关系及其预测价值、替代终点与疾病预后之间流行病学关系的相关程度、药物对替代终点的影响程度与药物对临床终点的影响程度的一致性等。在关键注册临床试验中，如果应用预先设定的很可能预测临床获益的替代终点指标评价疗效并获得阳性结果的，可申请附条件批准上市。2.可以早期评估临床获益的中间临床终点。中间临床终点一般是指在治疗慢性或渐进性进展疾病的临床获益评价中，通常认为短期临床获益很可能预测长期临床获益。例如，治疗多发性硬化病的药物在获得常规批准时需要提供2年的用药临床疗效评价，而在附条件批准时，中间临床终点指标则可以是1年的用药疗效评价。在关键注册临床试验中，如果应用中间临床终点指标的研究结果可以合理预测该药品很可能具有疗效和临床获益的，可申请附条件批准上市。3.早期临床试验数据早期临床试验数据通常是指在开展确证性临床试验前所获得的临床数据。根据早期临床试验数据，可合理预测或判断其临床获益的，可以在完成确证性临床试验前申请附条件批准上市。对重大突发公共卫生事件等急需的中药新药，高质量的中药人用经验数据或设计良好的临床研究总结可视为早期临床试验数据。此外，对重大突发公共卫生事件等急需的创新疫苗，可考虑采用Ⅲ期临床试验期中分析数据支持附条件批准上市。例如，在疫苗的Ⅲ期临床试验中，可以按照方案设计，开展1-2次期中分析，由独立的数据监查委员会（IDMC）对期中数据进行审核，当期中分析结果显示试验疫苗在保护效力方面表现出优于安慰剂对照组并达到预先设定的标准，能够提示获益大于风险时，可申请附条件批准疫苗上市。（三）附条件批准上市的沟通交流要点与监管部门的沟通交流，在新药的研发过程中非常重要。在临床试验过程中，沟通交流的内容主要涉及临床试验方案的更新、临床试验中的相关问题的讨论等。对于符合附条件批准情形的药物，申请人可以在临床试验期间提出附条件批准的申请。申请人应针对支持附条件批准的临床试验设计以及临床试验结果与国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）进行沟通交流。1.开展用于支持附条件批准上市的临床试验前鼓励申请人根据药物开发的实际情况，在拟用于支持附条件批准上市的临床试验开展前，与药审中心进行沟通交流，以明确下列问题：（1）临床试验中所选择的替代终点指标或中间临床终点指标或早期临床试验数据的合理性及其可合理预测临床获益的标准；（2）上市后临床试验的设计和实施计划。（3）其他附条件批准的前提条件，包括药学、药理毒理学研究等。2. 提交上市申请前申请附条件批准上市前，申请人应当就已获得的临床试验数据、药学和药理毒理学数据、申请附条件批准上市的意向以及上市后临床试验的设计和实施计划、上市后风险管理计划等与药审中心进行沟通交流。沟通交流前，申请人应向药审中心提交已经完成的所有临床试验结果、申请附条件批准的理由和依据、上市后临床试验方案及完成期限、上市后风险管理计划等，经沟通交流认为符合附条件批准要求的，可提出药品上市许可（NDA）申请；对于不符合附条件批准条件和要求的，应视临床试验结果，决定是否继续产品的研发以及继续开展临床试验的方案设计等。沟通交流会议纪要将作为附条件批准上市申请的受理、立卷审查和审评的重要依据。在上市申请审评期间，申请人仍可就上述内容与药审中心进一步沟通交流并达成一致意见。四、附条件批准上市所附条件（一）明确该药品为“附条件批准”附条件批准上市的药品在说明书【适应症】/【功能主治】和【临床试验】项下，注明本品为基于替代终点（或中间临床终点或早期临床试验数据）获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。【批准文号】项下应注明“附条件批准上市”字样。药品标签中相关内容应与说明书保持一致。（二）上市后要求鉴于附条件批准上市药品尚未满足常规上市注册的全部要求，因此申请人应与药品审评中心就上市后承诺完成的研究等内容共同讨论并达成共识。应至少包括如下内容：上市后临床研究计划、研究完成日期、最终临床研究报告提交日期以及上市后风险管理计划等，申请人应承诺按时完成所有的临床试验。1.上市后临床研究计划上市后临床研究计划应包括临床试验总体计划、申请人承诺并经药审中心审评认可的各项临床试验方案。如，根据替代终点和早期临床试验数据而附条件批准上市的，应设计并完成以临床终点为主要终点指标的确证性临床试验。根据中间临床终点而附条件批准上市的，应继续完成确证性临床试验。2.研究完成日期申请人应综合考虑临床研究实际情况，明确并承诺上市后研究完成的日期。3.临床研究报告提交日期申请人应综合考虑临床研究完成后统计分析和撰写临床研究报告等实际情况，明确并承诺预计的临床研究报告提交日期。4.上市后风险管理计划药品上市许可持有人应当按照制定的上市后风险管理计划，对已存在或已识别的风险以及潜在风险采取相应的风险管理措施，保证患者用药安全。附条件批准上市后开展新的或继续进行的临床试验，仍需符合ICH E6以及《药物临床试验质量管理规范》的相关要求，并需定期提交药物研发期间安全性更新报告（DSUR），直至药品常规上市。药品上市许可持有人应按照药品注册证书中所附的特定条件，在规定期限内完成新的或正在进行的药物临床试验，以补充申请方式报药审中心申请常规批准上市。七、参考文献[1] U.S.FOOD And DRUG ADMINISTRATION（FDA）. Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions – Drugs and Biologics.[2]Beaver JA, Howie LJ, Pelosof L, et al. A 25-Year Experience of US Food and Drug Administration Accelerated Approval of Malignant Hematology and Oncology Drugs and Biologics: A Review. JAMA Oncol, 2018, 4(6):849-856.[3] European Medicines Agency（EMA）. Guideline on the scientific application and the practical arrangements necessary to implement Commission Regulation (EC) No 507/2006 on the conditional marketing authorisation for medicinal products for human use falling within the scope of Regulation (EC) No 726/2004.附件：药品附条件批准上市技术指导原则（试行）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

为认真贯彻落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）精神，提升监管体系、监管能力现代化，切实做好本省医疗器械审评审批制度改革和创新工作，以改革创新助推本省医疗器械产业快速发展，在《中共陕西省委办公厅陕西省人民政府办公厅关于印发〈陕西省深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的实施方案〉的通知》（陕办发〔2018〕27号）基础上，对本省第二类医疗器械创新工作进行细化，制定了《陕西省第二类创新医疗器械特别审查程序（试行）》（以下简称《创新程序》）。一、组织机构设立及审查标准陕西省药品监督管理局（以下简称“省局”）创新审查服务办公室设在省局医疗器械监管处，负责协调部署、组织相关部门会商、异议处理等工作。省新药审评中心负责按照《创新程序》第三条的标准，对第二类医疗器械创新特别审查申请的审查、组织专家审查等具体工作。二、延续注册/许可事项变更是否适用《创新程序》创新医疗器械特别审批仅适用于《医疗器械注册管理办法》（食品药品监管总局令第4号）、《体外诊断试剂注册管理办法》（食品药品监管总局令第5号）所明确的医疗器械首次注册形式，不适用于延续注册或者许可事项变更形式。三、特别情形需要按创新医疗器械申报的，申请人应在第二类医疗器械首次注册申请前，向省局提出创新特别审查的申请。对拟申请创新医疗器械管理属性存在疑问的，省局应当告知申请人先向国家局提出产品分类界定申请。第二类创新医疗器械临床研究工作需重大变更的，申请人应当评估变更对医疗器械安全性、有效性和质量可控性的影响。产品主要工作原理或者作用机理、预期用途发生变化的，应当按照本程序重新申请。经国家局审查认定的管理类别为第二类的创新医疗器械，省局可参照本程序予以优先服务。需要国家局认定的创新医疗器械，省局按照国家局《创新医疗器械特别审查程序》报国家局审查。