为加强医疗器械注册申报和技术审评指导，国家药监局器审中心组织制定和修订了《经导管主动脉瓣膜系统注册审查指导原则》等4项医疗器械产品注册审查指导原则，现予发布。特此通告。附件：1.经导管主动脉瓣膜系统注册审查指导原则2.带有润滑涂层的血管介入器械注册审查指导原则3.非血管自扩张金属支架系统注册审查指导原则4.医疗器械产品受益-风险判定技术指导原则（2023修订版）国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2023年7月18日附件1经导管主动脉瓣膜系统注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对经导管主动脉瓣膜系统注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对经导管主动脉瓣膜系统注册申报资料的技术审评提供参考。本指导原则是对经导管主动脉瓣膜系统的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于植入路径为经动脉途径的经导管植入主动脉生物瓣膜及其输送系统。其他介入方式以及其他植入位置的人工心脏瓣膜系统可参考本指导原则中适用的内容。按现行《医疗器械分类目录》，该类产品分类编码为13-07-06，管理类别为Ⅲ类。二、注册审查要点注册申报资料宜符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中的要求，同时宜符合以下要求：（一）监管信息1.产品名称产品建议命名为经导管主动脉瓣膜系统，如产品植入路径为经静脉途径、经心尖途径等，需在产品名称中进行明确，并提供申报产品名称的确定依据。2.注册单元划分经导管植入主动脉心脏瓣膜注册单元划分建议依据《医疗器械注册单元划分指导原则》进行，并着重考虑产品的技术原理、结构组成、性能指标及适用范围等因素，如：瓣叶材料、瓣架材料不同时，以及结构设计不同会导致产品安全有效性不同时，应划分为不同注册单元。（二）综述资料1.器械及操作原理描述1.1提供产品（包括附件）的结构图示（建议提供工程结构图）和照片，图示中注意标注各部分名称、关键尺寸信息及测量位置，结合图示详细描述申报产品的结构组成、产品所有部件组成的工作原理/功能/作用机理，明确瓣膜各部分的连接情况。对申报产品宜提供能够体现部件结构及其位置关系的图示（如剖面图、截面图、爆炸图等）。对瓣膜部分宜明确具体的设计尺寸，如瓣架高度/瓣架直径（流入端直径，流出端直径）/瓣叶尺寸（长宽厚）/裙边尺寸（长宽厚），瓣膜各组成部分的具体作用。1.2明确产品与使用者和/或患者直接或间接接触的部件组成材料的通用名称/化学名称、商品名/牌号、符合的材料标准（如适用）及材料供应商等基本信息，包括制造过程中使用的焊接剂、粘合剂、着色剂等。建议产品组成材料以列表的形式提供，并与产品结构图示中标识的部件名称一一对应。如产品组成材料为混合物，还需明确混合材料的组分及其含量信息。对于输送系统及血管内导管类附件，若采用分层/分段结构设计的，如导管管身采用多层结构设计且不同节段材料不同，需逐层/逐段分别进行描述。对于含有动物源性材料成分的产品，应明确动物地理来源、动物种类、年龄、取材部位、组织性质，提供原材料来源控制的相关信息，详细阐述病毒和／或传染性病原体的风险分析、相应控制措施。需简述关键部件的生产工艺，如瓣架的加工成型过程，瓣叶的处理过程等。1.3明确瓣膜及输送系统是否预装载。2.型号规格对于存在多种型号、规格的产品，应当明确各型号、规格的区别。应当采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对于各种型号、规格的结构组成（或配置）、功能、产品特征和运行模式、性能指标等方面加以描述。3.包装说明明确产品所有组成部分的包装形式及初包装（无菌屏障系统）材料信息。建议提供初包装的照片及图示，明确初包装的尺寸信息。描述瓣膜在初包装中的状态，如干态/湿态，若存在保存液，应明确保存液的成分（在产品技术要求附录中明确）。若瓣膜有温控要求，应明确温控指示方式。4.研发历程阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。5.与同类和/或前代产品的参考和比较提供同类产品和/或前代产品的国内外动态分析情况，包括国内外同类产品和/或前代产品的上市情况及与申报产品在制造材料（如有）、结构组成、关键性能指标、工作原理、植介入方式、适用范围等涉及临床应用安全性和有效性方面的对比，建议以表格形式逐一列出相同点和不同点。重点对瓣膜的流体力学性能，建议对如脉动流性能、数字粒子图像测速（如有）等异同点进行描述，并说明其作为研发参考的原因。同时提交差异点对产品风险影响的分析。6.适用范围和禁忌证宜结合临床证据对适用病变情况进行明确具体描述，如自体主动脉瓣狭窄程度（主动脉瓣狭窄的主动脉瓣口面积、主动脉瓣血流速度、主动脉瓣跨瓣压差等）、心功能分级等。（三）非临床资料1.产品技术要求 需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求，同时还需参考YY/T 1449.3《心血管植入物 人工心脏瓣膜第3部分：经导管植入式人工心脏瓣膜》、GB 12279《心血管植入物 人工心脏瓣膜》等相关标准的要求，并结合产品设计特征及临床应用来制订产品技术要求。1.1产品型号/规格及其划分说明明确产品型号/规格，阐明各型号/规格间的区别及划分说明，型号/规格的表述需在全部注册申报资料中保持一致。1.2性能指标产品性能指标可参考表1制定，如有不适用条款，申请人需在申报资料中说明理由。如产品有特定设计，申请人还需根据产品设计特征设定相应的性能指标，并将其列入产品技术要求。若有随经导管植入主动脉人工心脏瓣膜系统一起申报的附件，无论附件是否已取得医疗器械注册证，均需将附件的性能指标制定在产品技术要求中。对于可进行客观判定的成品定性或定量的功能性、安全性指标，需将其列入产品技术要求。1.3检验方法产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款，需说明不适用的原因。所有引用的标准注明其编号、年号或版本号。自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可以采用相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。1.4附录建议申请人以附录形式提供产品的结构图示，直接和间接接触人体的制造材料信息，及保存液信息。如产品有保存液，需明确内包装（无菌屏障系统）材料。同时，需体现产品水合性判断的描述。2.产品检验报告提供检验样品型号/规格的选择依据。所检验型号/规格需为能够代表本注册单元内其他型号/规格的典型产品。当申报产品包括多个型号规格，需综合考虑申报产品的原材料、结构组成、包装方式、灭菌方式、生产工艺和预期用途等影响因素。一个型号不能完全覆盖时，应选择其他型号进行相关性能的补充性检测。3.产品性能研究说明产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据，需提供采用的原因及理论基础。依据产品性能研究结果，结合临床需求制定性能指标接受标准。必要时，对于自建方法，需提供相应的依据及方法学验证资料。提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本。提供性能研究资料。性能研究中受试样品应选择典型型号/规格，所用样本数量对于一般产品的性能验证相关测试，若相关标准有具体的数量要求，执行相关规定。对于某些特殊性能要求的测试，考虑到其涉及的因素较多,建议对其中适用的项目结合统计学考虑及产品风险等因素明确确定依据，并对适用的项目的验证结果进行统计学分析。对于经导管主动脉瓣膜系统，性能研究项目包括但不限于附表1所列项目。申请人需根据具体产品特性，考虑需增加的性能研究项目，对于附表1列举的项目中，如不适用，亦需提供合理性理由及依据。3.1研究资料内容性能研究资料宜至少包括以下内容：3.1.1研究的项目及其接受标准（如有）。3.1.2各研究项目的具体研究方法。3.1.3典型型号/规格的选择依据。3.1.4产品的批号、各研究项目所用样本数量及其确定依据。3.1.5偏差分析（如有）。3.1.6研究结果及分析、研究结论。3.2关键性能研究对于经导管主动脉瓣膜系统，一些研究项目需考虑以下关键内容：3.2.1流体力学性能-脉动流研究需至少选择大中小尺寸的瓣膜各3个。性能研究需考虑基于假设释放后瓣膜截面为圆形状态及非圆形状态下流体力学性能，需观察并确认瓣叶运动情况。需明确基于假设释放后瓣膜截面为非圆形状态下瓣架形状结构的设置参数及合理性的依据，可采用实验流场评估（数字粒子图像测速研究或同等方法）作为相关依据。管道几何结构和机械性能宜能代表预期植入部位。建议在测试前用参照瓣膜（脉动流性能参数已知的瓣膜）膜对于脉动流试验台进行验证。3.2.2瓣膜耐久性评估可参照ISO 5840.1相关内容进行试验方案设计，建议考虑加速磨损试验、动态失效模式试验，对于没有临床使用历史的瓣叶/瓣阀材料种类和/或工艺方法，还应考虑实时磨损试验，建议评估装载压握对耐久性试验的影响。需考虑如因原生瓣叶或/和瓣环钙化等原因导致瓣膜释放后瓣膜截面为非圆形释放状态下的耐久性研究和观察瓣叶运动情况，明确该释放状态下瓣环形状结构的设置参数及合理性的依据，可采用数字粒子图像测速研究作为相关依据。明确工装/夹具的材料、尺寸、结构设计、系统顺应性、安装方式。应考虑待测样品释放夹具的形状及尺寸范围(如椭圆度，最小释放尺寸，最大释放尺寸)。此外还需注意：加速磨损试验：瓣膜加速磨损试验期间的脉动流试验建议选用未进行耐久性测试的样品作为参照进行对照测试。需在瓣膜可正常开闭的加速频率下进行测试。当一个给定的瓣膜对应有多个夹具，每种夹具至少要测试3个样品。从耐久性的角度，如果能合理说明特定夹具能代表最差的情况，则不用评估所有释放夹具下的耐久性。当只选择一个夹具测试时，至少要测试5个样本。除非提供适当的科学证明，所有规格的瓣膜都应进行测试。然而，至少应该测试瓣膜的最小、最大和中间规格。结合动态失效模式试验结果，对于瓣膜功能立即完全失效的建议进行至少4亿次疲劳循环测试，对于瓣膜功能逐渐退化失效的可进行至少2亿次疲劳循环测试。动态失效试验：动态失效模式取样应该包含一系列瓣膜规格和/或夹具的范围。测试应参考加速磨损试验结果选择合适的瓣膜样品规格，每个规格至少3个样品，根据加速磨损试验确定的夹具，每种夹具至少一个样品。如果某个瓣膜规格或夹具被证明是耐久性较差的配置，则应考虑增加该夹具下的样本量。实时磨损试验：实时磨损试验取样建议参照加速磨损试验取样选择，每一型号规格至少测量3个样品，可用来实时磨损试验和加速磨损试验结果之间的比较。至少要测试最小、最大和中间规格。3.2.3结构性组件疲劳评估建议参照YY/T 1449.3附录P及附录L进行产品结构性组件的疲劳评估。需进行至少4亿次支撑结构疲劳循环，试验中应考虑来自所有瓣膜组件的负载。试验所用模拟血管制作需考虑目标植入部位的关键特征如顺应性、几何构型，并确认瓣架结构的匹配性。同时，对于疲劳后观察有结构退化的样品，对其可能产生的微振磨损（磨损）和微振磨损腐蚀进行评估，推荐考虑疲劳后样品的电化学腐蚀性能、镍离子析出（YY/T 1823）或开路电位、表面特性的研究。3.2.4方法验证（对适用的项目）因经导管主动脉瓣膜相关项目研究结果受实验设计、环境、执行的影响较大，所以在提供性能指标及研究方法的制定依据时，对于非标准方法或者标准方法中参照标准进行的试验试验结果波动较大的研究项目，建议同时对方法进行充分的验证，比如对于受结构设计影响的性能指标，需要对该项指标的制定依据进行合理分析论证，建议重点关注试验的可重复性、准确性、灵敏度。举例来说，①产品径向支撑力测试位置的选择会影响试验输出的结果准确性。需考虑产品的结构设计特点，如起支撑作用的部位应完全包括在径向支撑力试验段落中。②产品脉动流测试结果的影响因素很多，需考虑的因素包括脉动流试验台校准，气泡排空，试验设备品牌、型号、参数设置、状态（输入电压波动、元器件老化、温度变化造成输出电压漂移等），腔室的设计（材料、尺寸、结构、顺应性等）、试验流体的选择等。以上不确定因素均可能影响试验输出结果的可重复性、准确性等。3.2.5如果产品可用于不同介入路径，需对产品用于不同介入路径的适用性以及不同介入路径对产品的影响分别考虑进行研究验证。4.生物安全性研究对于含有动物源性材料成分的产品，应明确动物种类、动物来源、相关遗传背景、年龄、取材部位、组织性质，参照《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则》提供产品生物安全性研究资料。主要涉及原材料来源控制的安全性资料，病毒和/或传染性病原体的风险分析、相应控制措施的描述及验证性资料，涉及产品免疫原性（免疫学风险）的风险分析、控制工艺描述及验证性资料。5.生物学特性研究提供产品的生物相容性评价资料。需对终产品中与患者和使用者直接或间接接触的材料的生物相容性进行评价，生物相容性评价研究资料需包括：5.1生物相容性评价的依据和方法。5.2产品所用材料的描述及与人体接触的性质。5.3实施或豁免生物学试验的理由和论证。5.4对于现有数据或试验结果的评价。根据16886.1原则进行考虑，包括但不限于以下内容：对于输送系统，至少宜考虑的评价终点包括细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、血液相容性（按照16886.4进行评价）、材料介导致热性等；对于瓣膜，至少宜考虑的评价终点包括细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、亚慢性毒性、遗传毒性、植入后局部反应、血液相容性（按照16886.4进行评价）、材料介导制热性等。建议按照有效的GB/T 16886标准和其他生物学评价相关文件进行生物学评价。建议输送系统、瓣膜及附件需考虑项目分开进行生物学评价。6.稳定性和包装研究可参考《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》对介入主动脉瓣膜货架有效期进行研究并提供包装密封稳定性、完整性研究，不同包装的产品需分别提供。含有动物源材料的经导管植入瓣膜通常采用实时稳定性研究，一般情况下加速老化不适用，除非提供充分的理由和依据。老化方案和报告中宜明确具体老化条件，如实时老化温度、湿度、时间。此外，应当提供使用稳定性/可靠性研究资料，具体要求可参照本文二、注册审查要点（三）非临床资料中3.“产品性能研究”相关内容。7.灭菌/消毒工艺研究描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确产品灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），提供灭菌确认报告。如灭菌使用的方法容易出现残留，需明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。一般来说，产品应达到10-6的无菌保证水平，除非有无法实现的充分理由以及其无菌保证水平可接受的证明。对于采用戊二醛灭菌产品，应明确戊二醛残留剂量并提供其确定依据。对于采用环氧乙烷灭菌法，应确定环氧乙烷、2-氯乙醇在产品上的残留水平、最高残留上限并提供其依据。8.动物试验可依据《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》决策是否需开展动物试验研究。开展动物试验研究时宜符合《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》中的相关建议。可以参照YY/T 1449.3 中7.3.3的要求明确动物试验报告内容。经导管植入式人工心脏瓣膜临床前动物试验需要特别考虑以下几个方面。8.1实验用动物的选择选择合适动物种类时需要考虑实验动物与人体心脏解剖结构的差异，包括主动脉瓣和主动脉的尺寸、植入物对心脏关键结构部位的影响等。还需考虑实验用动物对评价指标的敏感性，如果评价抗钙化性能时选择羊作为动物模型，建议选择幼羊。可以结合试验目的采用多种实验用动物种类开展研究。8.2动物模型的建立建议根据临床常见适应证的解剖结构选择合理的方式建立动物模型，如主动脉瓣关闭不全的动物模型、采用瓣膜成型环模拟瓣膜半刚性病变环境的模型等。需详细描述动物模型建立的方法并提供建立的依据。如选择健康的动物，需解释说明并提供依据。8.3实验用动物的数量人工心脏瓣膜的植入对专业技巧和实践经验有非常高的要求，一些动物试验中预期会有较高的死亡率，因此建议在预估动物数量时，考虑动物过早死亡的情况，可能需要使用更多动物来支持试验器械的安全性和功能性。在动物试验报告中宜详细记录入组动物的条件、数量、最终存活动物数量、预期评价终点前死亡动物的数量、发生并发症（如瓣膜移位和心律失常）动物的数量、每只死亡动物和发生不良事件动物的情况等。另外，建议在完成体外研究并且全面识别器械相关风险点之后，根据体外研究结果来确定需要的实验用动物数量和动物试验评价指标，否则，可能需要开展额外的动物试验来更加充分地评估风险点。8.4观察时间的选择开展的动物试验可以根据观察时间的不同分为急性试验和慢性试验。急性试验可以评价经导管人工心脏瓣膜以及输送系统的体内模拟使用性能。急性试验一般是指术后即刻开展的评价。慢性试验的评价时间点包括术后即刻、中期、长期观察和解剖后尸检评价，可以对人工心脏瓣膜植入的安全有效性进行全面评价，观察时间期限和频率的选择宜根据试验评价指标说明其合理性。长期观察的时长选择应当综合考虑观察指标和动物种类等因素，如果进行抗钙化性能研究并选择幼龄羊，一般来说至少需要观察到140天，如果选择开展少于140天的长期观察试验，需要说明原因并提供依据。8.5急性试验在动物试验中应当充分评估人工心脏瓣膜及输送系统的功能性和可操作性，建议拥有经导管植入术经验的医生对相关手术步骤的产品使用性能进行评价，推荐建立评分系统来评估产品的使用性能。一般来说，需要评价的产品使用性能涵盖人工心脏瓣膜的装载（如适用）、输送、释放、回撤、回收（如适用）和重新定位（如适用）的全过程，包括以下项目：8.5.1输送系统与导丝的兼容性8.5.2输送系统的推送性8.5.3输送系统到达预期位置的跟踪性，如经入路部位跟踪至主动脉窦、通过自体瓣膜的能力8.5.4输送系统及瓣膜的可视性8.5.5瓣膜释放性能，如产品具有回收和重新定位的性能，建议评价在所需位置安全有效释放和回收的能力、重新定位从而准确释放的能力及再释放时完全释放瓣膜的能力8.5.6人工心脏瓣膜植入后的血流动力学性能：瓣周漏、瓣膜返流、跨瓣压差、有效开口面积、瓣叶运动情况、冠状动脉灌注情况等8.5.7输送系统的回撤性能8.5.8瓣膜及输送系统对周围组织的损伤8.5.9瓣膜血栓形成评估8.5.10主要脏器血栓栓塞评估8.6慢性实验经导管植入式人工心脏瓣膜的长期植入研究应当对人工心脏瓣膜长期植入的风险进行评估，可以选取不同实验用动物和不同植入持续时间对不同风险点进行评估。评价项目可以考虑以下几个方面：8.6.1人工心脏瓣膜植入后的血流动力学性能：瓣周漏、瓣膜返流、跨瓣压差、有效开口面积、瓣叶运动情况、冠状动脉灌注情况等。8.6.2人工心脏瓣膜植入前后的血液学检查，评估器械相关的溶血、血栓、炎症和钙化反应。8.6.3人工心脏瓣膜功能障碍的评估，如血管翳形成和组织生长等。8.6.4人工心脏瓣膜外观和结构的完整性。8.6.5周围组织病理学评价。8.6.6心脏的病理学评估。8.6.7主要器官功能的评估，如肝脏、肾脏等。主要脏器血栓栓塞评估。8.6.8人工心脏瓣膜植入对二尖瓣和左心室功能的影响，观察人工心脏瓣膜植入导致的二尖瓣返流发生率，可作为“次要评价指标”。8.6.9实验动物死亡和病变的分析。（四）临床评价资料注册申请人需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》、《经导管植入式人工主动脉瓣膜临床试验指导原则》及相关文件要求提交临床评价资料。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书、标签样稿内容除需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》要求外，还需符合YY/T 1449.3《心血管植入物 人工心脏瓣膜 第3部分：经导管植入式人工心脏瓣膜》中的相关规定。说明书中关于产品性能特征的描述不应超出研究资料及产品技术要求，不得含有未经验证的夸大宣传的相关描述。（六）质量管理体系文件需按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》要求提交资料。三、参考文献[1] 中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2] 国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3] 国家食品药品监督管理局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[4] 国家食品药品监督管理局.医疗器械通用名称命名规则：国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].[5] 国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:国家药监局公告2021年第121号[Z].[6] 国家食品药品监督管理局.医疗器械分类目录:国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].[7] 国家食品药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则:总局通告2017年第187号[Z].[8] 国家食品药品监督管理局.医疗器械通用名称命名规 则：国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].[9] 国家食品药品监督管理局.动物源性医疗器械注册技术审查指导原则:总局通告2017年第224号[Z].[10] 国家食品药品监督管理总局:无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）:国家食品药品监督管理总局通告2017年第75号[Z].[11] 国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则（2021年修订版）:国家药监局2021年第75号通告[Z].[12] 国家药品监督管理局.医疗器械动物实验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证:国家药监局2021年第75号通告[Z].[13] 国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药监局通告2021年第73号[Z].[14]国家药品监督管理局.《经导管植入式人工主动脉瓣膜临床试验指导原则》:国家药监局通告2019年第8号[Z].[15]YY/T 1449.3-2016，心血管植入物 人工心脏瓣膜 第3部分：经导管植入式人工心脏瓣膜[S].[16]YY 0285.1-2017，血管内导管 一次性使用无菌导管 第1部分:通用要求[S].[17]GB/T 16886-2022，医疗器械生物学评价系列标准[S].[18]GB 18279-2015，医疗保健产品灭菌环氧乙烷系列标准[S].[19]YY/T 0681，无菌医疗器械包装试验方法系列标准[S].[20]ISO 5840-1:2021(E) Cardiovascular implants — Cardiac valve prostheses — Part 1: General requirements[S].[21]Technical Considerations for Non-Clinical Assessment of Medical Devices Containing Nitinol-Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff, FDA, October, 2020[Z].[22]Guidance for Industry and FDA Staff General Considerations for Animal Studies for Cardiovascular Devices. [Z].2020.附表1产品性能验证与产品技术要求项目序号建议的性能研究项目是否建议纳入产品技术要求备注心脏瓣膜1外观/外表面是/2尺寸流出端外径是/流入端外径是/瓣膜高度是/瓣叶到流入端高度是/覆膜瓣架厚度是建议测量最厚位置数据。瓣架厚度//瓣膜压握后直径是/3金属材料化学成分//显微结构//4破裂强度/可选用薄膜破裂强度法或探头破裂强度法中适用的方法，包括裙边（包括生物组织及非生物组织）和瓣叶。5拉伸强度/裙边（包括生物组织及非生物组织）和瓣叶。6连接强度是包括裙边与瓣架、瓣叶与瓣架、裙边与瓣叶。7孔隙率（如适用）/适用于高分子材料裙边。8渗透量（如适用）/适用于高分子材料裙边。9径向支撑力是1. 试验段落的选择应考虑产品的支撑结构设计。2. 对于自膨式支撑结构，制造商应表征支架在使用说明书中规定的最大直径和压握后的最小直径之间的径向支撑力。10相变温度是适用于镍钛合金瓣架的产品。11植入短缩率是/12慢性向外力（如适用）是适用于自膨式瓣膜。13回缩性能是适用于球扩式瓣膜。14轴向及径向载荷抗挤压性能（如适用）是径向载荷抗挤压适用于非自膨支撑结构。15X射线可探测性//16抗移位性能//17MRI兼容性/建议1.5T和/或3T磁场环境下分别开展验证，验证项目包括磁致位移力、磁致扭矩、射频致热、伪影。建议进行相关研究并在说明书明确。18流体力学性能稳态前向流是/需对仪器的测量精度进行明确，建议进行测试仪器可重复性及精度验证。稳态回流泄漏是/脉动流是详见正文相关内容。19瓣膜耐久性评估加速磨损/详见正文相关内容。动态失效模式/实时磨损/20结构性组件疲劳评估/详见正文相关内容。21腐蚀评估腐蚀敏感性是建议在性能研究中评价产品的腐蚀机理（如点状腐蚀、缝隙腐蚀、电偶腐蚀、微动腐蚀、疲劳腐蚀等）。根据腐蚀试验的结果，可能有必要进行附加测试，如表面特性、镍离子析出（YY/T 1823）或开路电位的研究。腐蚀产物（如适用）/22配套使用器械的兼容性/如产品主动脉瓣球囊扩张导管的兼容性等。23热皱缩温度（如适用）/适用于含有生物组织取材的产品。24微粒污染是/25瓣膜化学性能（选择适用项）重金属是注意单独制定镉含量。还原物质是若涂层材料导致某项化学性能结果异常时，建议对无涂层产品进行测试，确认其化学性能是否可接受，同时结合涂层材料的临床应用史及生物相容性数据，综合评价。若涂层可安全用于人体，且无涂层产品化学性能结果正常，可不在产品技术要求中制定该项化学性能。对于由动物或组织材料经处理制成的产品至少应包括环境污染可能造成的重金属残留、微量元素、终产品中有害小分子及大分子的残留量要求等。酸碱度是蒸发残渣是紫外吸光度是环氧乙烷残留量是适用于环氧乙烷灭菌的产品或组件。2-氯乙醇//化学物质残留/详述产品生产加工过程，包括各种加工工艺及各种加工助剂的使用情况，对残留单体等有害小分子残留物的控制情况等。提供涉及产品安全性的加工工艺的确定依据以及涉及到的研究性资料、文献资料等。测试最终产品中任何有潜在毒性、致癌性的化学成分含量，如有机溶剂、重金属、交联剂等，并提供以上物质的人体限量/阈值及其依据。使用前戊二醛残留量（如适用）是适用于戊二醛灭菌的产品。26无菌是/27细菌内毒素是/输送系统28 外观/外表面是/29尺寸有效长度是/外径是/标称压力下的球囊长度（如适用）是适用于球扩式瓣膜。标称压力下的球囊直径（如适用）是适用于球扩式瓣膜。导管置入深度标记位置（如适用）/适用于球扩式瓣膜。导丝交换口位置（如有）是/球囊轮廓直径（折叠状态）/适用于球扩式瓣膜。30可视性//31峰值拉力导管各段及导管与座连接处的峰值拉力是虽然YY0285.1标准中对于0.55mm以下产品未要求，但不意味着性能研究中不评估该风险。尖端抗拉性//32扭转结合强度（如适用）/适用于可扭转的产品。33无泄漏无漏液（如适用）是适用于产品宜考虑液密性的情况。无漏气（如适用）是适用于产品宜考虑气密性的情况。34亲水涂层性能完整性//润滑性//牢固性//35导丝兼容性是/36与导引导管/导引鞘的兼容性（如适用）是适用于需与导引导管/导引鞘兼容的产品。37末端头端是/38球囊疲劳；充起时无泄漏或损坏（如适用）是适用于球扩式瓣膜。39球囊直径与充盈压力/充盈体积的关系（如适用）是适用于球扩式瓣膜。40球囊额定爆破压（如适用）是适用于球扩式瓣膜。41球囊卸压时间（如适用）是适用于球扩式瓣膜。42流量（如适用）//43座（如适用）是适用于有座的产品。44水合性/建议在产品技术要求中明确对产品水合性判定，并在研究资料中予以研究。45止血性是/46耐腐蚀性（如适用）是适用于有与人体直接或间接接触的金属部件的组件。47输送系统冲洗（排气）性能是生理盐水从管腔中排出空气的性能。48微粒污染是/49输送系统化学性能重金属是注意单独制定镉含量。还原物质是若涂层材料导致某项化学性能结果异常时，建议对无涂层产品进行测试，确认其化学性能是否可接受，同时结合涂层材料的临床应用史及生物相容性数据进行综合评价。若涂层可安全用于人体，且无涂层产品化学性能结果正常，可不在产品技术要求中制定该项化学性能。酸碱度是蒸发残渣是紫外吸光度是环氧乙烷残留量（如适用）是适用于环氧乙烷灭菌的产品或组件。2-氯乙醇（如适用）//化学物质残留（如适用）/1.详述产品生产加工过程，包括各种加工工艺及各种加工助剂的使用情况，对残留单体等有害小分子残留物的控制情况等。提供涉及产品安全性的加工工艺的确定依据以及涉及到的研究性资料、文献资料等。2. 测试最终产品中任何有潜在毒性、致癌性的化学成分含量，如有机溶剂、重金属、交联剂等，并提供以上物质的人体限量/阈值及其依据。50无菌是/51细菌内毒素是/瓣膜系统52导管鞘兼容性是/53瓣膜与输送系统连接强度或牢固度/对于非预装载的需在装载后进行测试。55模拟使用压握装载性能/压握装载性能宜包括压握后直径、压握形态（均匀或非均匀）、不会对器械或输送系统造成损伤的性能、易装载性。1.模拟使用模型的选择需与产品预期使用部位相符并提。供依据，建议选择最具挑战的结构设计。2. 对于特定的产品设计，可制订相应的性能研究项目。3. 关注植入到位后对冠脉口的遮挡情况。抗弯折/抗扭结//推送性//追踪性//释放准确性//释放时间（如适用）是适用于电动输送系统。释放扭矩/释放力//扭转力//回撤性能//重新定位/回收性能（如适用）/1．适用于有可回收性能的产品。2．需要对回收后性能进行研究，包括但不限于支架外径损失、瓣膜外观、脉动流测试、抗钙化等性能。如可证明回收对抗钙化性能无影响可豁免相关要评价。3. 回收时间适用于有可回收性能且电动输送系统的产品。与器械重新定位及回收相关的所有要求的力（如适用）/回收时间（如适用）是回收次数（如适用）/56植入物血栓形成和溶血潜力评估数字粒子图像测速（DPIV）/应认识到采用单一方法的结果可能具有不确定性。利用各种互补方法组合的综合方法可能有助于提供最全面的结论。宜基于风险分析的结果，确定合理性并说明用于评估血栓形成和潜在溶血的综合方法和相关表征技术。此外，建议进一步结合生物相容性及临床数据对产品的血栓和溶血风险进行综合评价。计算流体动力学（CFD）/离体方法（如血液循环等）/57重金属是注意单独制定镉含量。还原物质是若涂层材料导致某项化学性能结果异常时，建议对无涂层产品进行测试，确认其化学性能是否可接受，同时结合涂层材料的临床应用史及生物相容性数据，综合评价。若涂层可安全用于人体，且无涂层产品化学性能结果正常，可不在产品技术要求中制定该项化学性能。酸碱度是蒸发残渣是紫外吸光度是环氧乙烷残留量（如适用）是适用于环氧乙烷灭菌的产品或组件。2-氯乙醇（如适用）//化学物质残留（如适用）/1.详述产品生产加工过程，包括各种加工工艺及各种加工助剂的使用情况，对残留单体等有害小分子残留物的控制情况等。提供涉及产品安全性的加工工艺的确定依据以及涉及到的研究性资料、文献资料等。2. 测试最终产品中任何有潜在毒性、致癌性的化学成分含量，如有机溶剂、重金属、交联剂等，并提供以上物质的人体限量/阈值及其依据。戊二醛残留量（如适用）是适用于戊二醛灭菌的产品。58清洗验证/适用于湿态储存产品，宜考虑清洗后的微粒验证。59复水后性能/适用于干燥储存需复水后使用的产品，宜考察瓣膜经历临床标准复水处理过程后的瓣膜关键物理性及化学性能验证。装载装置（如适用，适用于含有装载装置的产品）60外观是/61装载孔径是指装载装置可实现的压缩后最小孔径。62重复使用性能（如适用）是适用于可重复使用的装载装置。63环氧乙烷残留（如适用）是适用于环氧乙烷灭菌的产品。64无菌是/65细菌内毒素是/附件2带有润滑涂层的血管介入器械注册审查指导原则本指导原则旨在帮助和指导注册申请人对于带有润滑涂层的血管介入器械如血管内导管、导丝和输送系统等产品的注册申报资料进行准备，以满足技术审评对于该类产品润滑涂层的基本要求。同时有助于审评人员理解和掌握该类产品润滑涂层涂覆原理及方式、涂层性能及评价标准、预期用途及相关警示等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，系统评价产品的安全性和有效性。本指导原则是对血管介入器械表面润滑涂层注册申报资料的一般要求，申请人可依据具体产品特性对注册申报资料内容进行充实和细化，并确定其中的具体内容是否适用。此外，本指导原则仅针对相关产品的润滑涂层部分，申请人需根据产品自身特点，参考具体血管介入类产品相关标准等技术文件，按照《医疗器械注册申报资料要求及说明》撰写产品注册申报技术资料。本指导原则是对注册申请人和审评人员的技术指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有其他科学合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。需在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时调整。一、适用范围本指导原则适用于带有润滑涂层的血管介入器械，包括血管内导管、导丝和输送系统等，是针对润滑涂层的评价原则。润滑涂层是指利用聚合物制备的与基材表面化学结合的涂层。润滑涂层的预期使用目的为降低介入器械与血管以及介入器械之间的摩擦力，使介入器械更好地通过迂曲血管部位。本指导原则不适用于药物涂层等不以润滑作用为目的的血管介入器械表面涂层，但可参考本指导原则中适用的部分。二、注册审查要点（一）综述资料1.产品描述申请人应提交涂层所有相关信息。涂层信息主要包括涂层成分、涂层特征（例如亲水或疏水）、涂层位置（例如近端或远端）、涂覆范围以及涂层涂覆方式。明确涂层与基底结合的原理以及涂层实现润滑作用的机制，必要时提供相应的证明资料。描述临床使用中预处理对涂层的影响并给出适宜的预处理时间（若适用）。对于柔性远端，明确使用时是否进行远端塑型并描述塑型是否对涂层产生影响。由于涂层成分物理化学性能与产品的基底材质不同，申请人在选择灭菌方式时宜考虑灭菌方式对涂层是否产生影响。若涂层对包装有特殊要求，建议明确。2.涂层材料明确涂层（包括底涂层、表涂层等）成分和溶剂、交联剂等涂层助剂材料的通用名称/化学名称、商品名/牌号（若有）、符合的标准（如适用）等基本信息。若产品组成材料为混合物，还应明确混合物中主成分及其比例。一般来说，涂层成分宜为有长期医疗器械安全应用史的化学物质。对于首次应用于医疗器械的涂层材料，宜结合接触方式、接触时间等提供材料安全性评价。由于涂层成分多为高分子聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮等，建议关注原材料物质残留（如单体、低聚物等），必要时在原材料质量控制标准中规定其残留限量并提供符合要求的测试证明。3.产品配合使用及兼容性带有润滑涂层的血管介入器械通常与特定尺寸的辅助器械一起使用，尺寸不匹配可能会导致涂层损坏并可能引发不良事件。如果预期该器械与其他器械和/或附件一起使用，由于器械之间的磨损，建议在明确配合使用产品的尺寸信息时，考虑涂层磨损的因素。此外，如果血管介入手术过程中不兼容的物质（如酒精、抗菌剂等）可能会对涂层的完整性造成影响，建议明确。4.适用范围适用范围的确定建议考虑不同使用部位（如外周血管、神经血管）对于涂层完整性及润滑性可能产生的影响。5.参考的同类产品或前代产品的情况在与参考的同类产品或前代产品比较时应提交关于涂层特性的比较，建议比较的项目包括但不限于涂层成分、涂层特征（例如亲水或疏水）及涂层性能等。如与参考的同类产品或前代产品存在差异，需结合差异及安全有效清单要求，分析差异对安全性及有效性的影响。（二）非临床资料1.涂层性能研究性能研究资料应对涂层相关性能进行验证，涂层相关性能主要包括以下内容：（1）涂层完整性由于使用环境液体浸泡及使用过程中的摩擦是导致涂层脱落的主要因素，建议在具有代表性的典型模型中进行模拟试验并收集测试前后数据以评估涂层的完整性。常见评估方式除了光学显微镜检测涂层表面均匀光滑无气泡、无毛刺无脱落外，还宜通过染色检测、显微观察等方法评价涂层完整性。显微图像应清晰并能显示涂层表面的缺陷，透明涂层可在模拟测试后进行染色以便于观察。涂层完整性测试宜评价在模拟使用中可能脱落的微粒，即在模拟使用后对收集的微粒进行量化，包括微粒粒径及数量，量化的方法应经过验证。对于验证结果应基于预期用途讨论涂层脱落以及所产生微粒是否可接受并给出合适理由。建议按照以下粒径范围对微粒进行报告：如≥10μm、≥25μm及更大的粒径下限。在方法学验证中，对于≥10um和≥25um，微粒回收率应大于90%；对于更大的粒径下限（不小于50μm），微粒回收率应大于75%。由于更大直径的微粒存在更大的栓塞风险，建议结合风险受益分析所产生微粒是否可接受。报告应明确测试样品数量以及每个样品的模拟测试次数。模拟使用建议按照产品说明书要求进行预处理，包括在推荐溶液中浸泡合适的时间。模拟血管解剖结构模型应能反映产品拟适用人群最具挑战的血管解剖结构。明确模拟环境液体及其选择依据。对于不同作用部位以及不同适用范围的产品，在进行涂层完整性评估时，建议结合临床实际制定适宜的测试周期/测试次数。应对模拟测试周期/测试次数是否代表临床最差情况进行判定。例如血管内导丝在血管中操作时间以及操作次数会远多于经导管主动脉瓣输送系统；又如用于输送经导管主动脉瓣膜的导丝由于在大血管内较易通过，其涂层脱落的风险相对较低，而用于迂曲冠状动脉及神经血管的导丝以及用于狭窄病变的产品，可能在反复通过迂曲狭窄时造成涂层摩擦脱落的风险相对较高。此外，对于中心静脉导管等在体内留置时间较长的血管内导管，其表面润滑涂层完整性的评价需要考虑符合临床实际的浸泡条件。因此宜根据临床使用部位血管解剖特点及使用过程等具体情况对产品润滑涂层的脱落风险进行分类考虑。（2）涂层润滑性润滑涂层的引入可减少产品在血管内的摩擦，评估摩擦力/摩擦系数大小是常用评价润滑性能的指标。关于血管介入产品摩擦力和摩擦系数测试尚无专门标准，建议所选择方法对摩擦力/摩擦系数的测试结果应稳定且具有复现性，建议考虑夹持力及测试长度等因素的影响。测试摩擦系数时应考虑所选择的型号规格能代表涂层最差的情况。涂层润滑性的评价还应包括耐久性，可结合临床实际在血管模型中多次模拟通过后测试产品的润滑性，或通过对多次推进/回撤阻力的变化进行分析。性能研究资料中宜明确涂层润滑的原理（如对血液流体动力学的影响），描述涂层厚度并明确涂层工艺。在涂层设计考量时应注意涂层厚度并不是越厚越好，一般来说在满足润滑性能的条件下较薄的涂层能降低其在血管内脱落的风险。（3）其他除上述涂层完整性及润滑性能之外，某些情况下，还需要考虑涂层是否改变导管类产品的水合性、是否影响导丝产品的干湿态外径。由于涂层导致产品化学性能中还原物质、紫外吸光度、蒸发残渣等项目检测结果异常时，建议在产品性能研究资料中通过浸提曲线等方式确认其化学性能试验结果是否源于涂层物质溶出及脱落，同时结合涂层材料的临床应用史、生物相容性数据等进行综合评价。如果器械远端有涂层并且设计为在使用时进行远端塑型，建议按照临床使用情况进行弯曲半径（如导管类产品）或弯曲试验（如导丝类产品）并评价涂层是否发生剥落。如涂层对血管介入器械其他性能产生影响，也需在性能研究资料中进行相关验证。2.产品技术要求应在产品技术要求中明确涂层信息，包括涂层主要成分、涂层类型及涂覆范围等。化学性能试验制样描述应明确涵盖涂层部分，应考虑制样方法对涂层的影响。3.生物学特性生物相容性评价研究应对涂层成分、涂覆工艺及其可能引入的生物学风险进行详细说明。对生物学试验制样描述应明确样品制备是否涵盖涂层部分。若涂层含有来源于动物成分的物质，还需提供相应的生物安全性研究资料。4.动物试验若申报产品经评估需要进行动物试验，建议在分析试验结果时关注涂层的问题。例如若远端血管及主要脏器出现栓塞，建议结合病理学对栓塞物质进行定性，从而追踪评价涂层的完整性。5.产品货架有效期和包装研究在货架有效期验证时，建议对加速老化或者实时老化后产品性能验证项目增加涂层相关性能的评价。申请人宜结合影响涂层材料稳定性的因素，考量涂层是否对包装有特殊要求以及初包装形式是否对涂层产生不利影响。6.其他资料当按照《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》与已上市同类产品进行对比时，评价内容应包含润滑涂层，建议在关键性能对比中，提供涂层完整性、涂层润滑性等涂层相关的产品性能对比。申报产品与对比产品润滑涂层相关性能存在差异的，还需提交差异部分对安全有效性影响的分析研究资料。（三）临床评价资料对于《免于临床评价医疗器械目录》以外的血管介入器械，在提交临床评价资料时，也应考虑涂层相关评价内容。（四）产品说明书和标签样稿对于带有润滑涂层的血管介入器械产品，建议针对涂层增加相关警告、明确相关注意事项及准备步骤，并对可能的不良事件进行警示。可根据产品具体情况在说明书及标签中增加以下适用的内容:1.说明书中明确涂层主要成分、类型及位置。2.如果预期该器械与其他器械和/或附件一起使用，由于器械之间的磨擦，应包含足够的信息以标识器械和/或组件的安全组合。3.建议警示若不遵守此说明书中的警告可能会导致器械涂层脱落，从而导致严重的不良事件。4.建议明确预处理方式和时间，并警告避免将器械预浸泡超出预处理时间，以免影响涂层性能。5.如果使用不兼容的介质或溶剂（例如酒精或抗菌剂）进行准备可能影响涂层的完整性，建议在说明书中包含注意事项。6.如果适用，建议就暴露于水性介质中的涂层溶胀行为以及对器械使用的任何影响提供警告或预防措施。7.建议指示并警告使用者在通过针、金属套管、支架或其他带有尖锐边缘的器械，以及通过曲折或钙化的血管时，应小心操作带有润滑涂层的血管介入器械，以免导致涂层脱落并残留在血管系统中。8.如果该器械的远端是柔性的，并且设计为由医生设计成型，建议指导使用者正确的成型技术。警示超出指示范围形状改变可能会损害涂层的完整性。9.涂层脱落相关潜在不良事件可能包括但不限于：涂层栓塞部位出现无菌性炎症或肉芽肿、肺栓塞、肺梗塞、心肌栓塞、心肌梗塞、栓塞性中风、脑梗塞、额外的手术干预、组织坏死甚至死亡。三、参考资料[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3]国家食品药品监督管理局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[4]国家食品药品监督管理局.医疗器械通用名称命名规则：国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].[5]国家药品监督管理局.医疗器械分类目录：原国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].[6]国家药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则：原国家食品药品监督管理总局公告2017年第187号[Z].[7]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:国家药监局公告2021年第121号[Z].[8]GB/T 16886，医疗器械生物学评价 系列标准[S].[9]GB/T 14233.1-2008，医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法[S].[10]GB/T 14233.2-2005，医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物学试验方法[S].[11]国家药品监督管理局、国家卫生健康委.中华人民共和国药典：国家药品监督管理局 国家卫生健康委2020年第78号公告[S].[12]GB/T 42062-2022，医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].[13]Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff. Coronary, Peripheral, and Neurovascular Guidewires Performance Tests and Recommended Labeling, FDA CDRH,October,2019[Z].[14]Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff. Intravascular Catheters, Wires, and Delivery Systems with Lubricious Coatings - Labeling Considerations, FDA CDRH, October,2019[Z].附件3非血管自扩张金属支架系统注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对非血管自扩张金属支架系统注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对非血管自扩张金属支架系统注册申报资料的技术审评提供参考。本指导原则是对非血管自扩张金属支架系统的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于非血管自扩张金属支架系统，其通常由支架和输送系统组成，其中支架一般由金属材料如镍钛合金等制成，可覆高分子材料制成的膜，可带有不透射线标记。支架扩张后通过提供机械支撑作用维持或恢复腔道的通畅和/或完整性，适用于扩张食道、胆道、气道、肠道等非血管部位的腔道狭窄或重建腔道的结构和/或功能，也可适用于胆汁/胰液等的内引流。常见的非血管自扩张金属支架系统包括食道支架系统、十二指肠支架系统、幽门/十二指肠支架系统、肠道支架系统（包括结肠、直肠等部位）、胆道支架系统、胰管支架系统、尿道支架系统、输尿管支架系统、前列腺尿道支架系统、气管支气管支架系统等。按现行《医疗器械分类目录》，该类产品分类编码为13-09-06，管理类别为Ⅲ类。带有载药功能的非血管支架、其他新型结构设计或新型作用机理的支架、按照药械组合医疗器械管理的非血管支架、含有可降解材料的非血管支架以及高分子材料制成的非血管支架不属于本指导原则的范围，但注册申请人可参考本指导原则中适用的内容。二、注册审查要点注册申报资料应符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中对注册申报资料的要求，同时宜符合以下要求：（一）监管信息1.产品名称提供申报产品名称的确定依据。产品名称可参考《无源植入器械通用名称命名指导原则》进行制定，核心词宜为支架（预装于输送系统的也可为支架系统），特征词宜体现具体的使用部位（例如气管、食道、胆道等）和/或技术特点，例如是否带有覆膜、支架扩张方式（如自扩张）、器械放置方法（如经内镜或经皮）等。2.注册单元划分申报产品注册单元划分需依据《医疗器械注册与备案管理办法》《医疗器械注册单元划分指导原则》要求。应结合考虑产品的技术原理、结构组成、性能指标及适用范围等因素，以下情况可考虑划分不同注册单元：（1）不同的支架主体材质或化学成分；或有覆膜/无覆膜；或不同的覆膜材料，宜为不同注册单元。（2）产品的关键组件结构差异导致性能要求不同的（如激光雕刻或编织的产品可能存在关键组件结构差异），宜为不同注册单元。（3）植入部位差异较大（如食道支架系统、幽门支架系统、胆道支架系统、胰管支架系统、尿道支架系统、输尿管支架系统、气管支气管支架等）的，宜为不同注册单元。（4）经不同入路方式（如经皮、经内镜）的，宜为不同注册单元。（二）综述资料1.器械及操作原理描述（1）产品结构及组成应描述产品结构信息，提供支架尺寸信息，包括但不限于支架长度、外径、厚度（不适用于编织支架）、编织支架的丝材直径等，提供覆膜尺寸信息（如位置、厚度、长度等）及覆膜方式（如全覆膜、部分覆膜，两端不覆膜），提供支架及覆膜的加工技术（如编织、缝合）描述等，必要时提供图示。如适用，还应明确输送系统各关键组件尺寸信息等。如适用，提供支架与输送系统结合前后产品整体结构示意图（近端/远端构型）、各个组件结构示意图、局部细节示意图（如编织方式、支架桥接点等）。（2）产品组成材料应明确支架及输送系统各部件组成与材料的基本信息，如通用名称/化学名称、化学结构式/分子式（必要时）、材料商品名（若有）、材料代号/牌号（若有）、符合的材料标准（如适用）等基本信息。若原材料外购，应需明确原材料供应商，提交与人体接触原材料的质控标准及入厂检测报告。若原材料为自行合成，应需阐述生产过程中该材料的质量控制标准并提交相关的检测报告。建议产品组成材料以列表的形式提供，并与产品结构图示中标识的组件一一对应。若产品组成材料为混合物，需明确各组分及其比例。对于组件结构采用分层/分段结构设计的，需逐层/逐段分别进行描述。（3）工作原理/作用机理应当详细描述非血管自扩张金属支架系统的工作原理、作用机理（如适用）、各组件在产品中的功能、各组件连接方式（适用于多组件连接的产品）、区别于其他同类产品的特征等。2.型号、规格宜提供产品各型号、规格的划分依据，明确各型号、规格间的异同点（同一型号、规格的产品，应具有材料、特性、结构上的同一性），可采用图片/图表对不同型号、规格产品的结构组成和产品特征等加以描述。3.包装说明（1）说明所有产品组成的包装信息。对于无菌医疗器械，应当说明其无菌屏障系统的信息；对于具有微生物限度要求的医疗器械，应当说明保持其微生物限度的包装信息。说明如何确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。（2）若使用者在进行灭菌前需要包装医疗器械或附件时，应当提供正确包装的信息（如材料、成分和尺寸等）。4.研发历程阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。5.参考的同类产品或前代产品的情况提供同类产品的国内外动态分析情况，包括国内外同类产品的上市情况及与申报产品在原材料、结构、性能、作用原理、适用范围、灭菌方式、性能指标、有效期、包装情况等涉及临床应用安全性和有效性方面的对比，建议以表格形式逐一列出相同点和不同点。6.适用范围和禁忌证明确产品适用范围及禁忌证。适用范围可在参考《免于临床评价的医疗器械目录》描述基础上，结合产品设计特点，进一步描述以下信息：如植入部位，适用的病症及疾病的性质（例如良性肿瘤、恶性肿瘤）等。明确预期使用环境、适用人群信息。说明该产品禁用的疾病、部位、人群等（如有）。（三）非临床资料1．产品理化性能研究申请人应提交产品性能研究资料，包括某些支架的特殊要求，建议开展的性能验证项目可参见附表1。上述适用的项目，应提供相关的研究资料，不适用的项目，需说明不适用的理由。并应当提供产品化学/材料表征、物理和/或机械性能指标的确定依据、设计输入来源以及临床意义，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。2. 生物学特性研究对于产品植入部分，需根据产品作用机理以及植入时间，按照GB/T 16886《医疗器械生物学评价》进行生物学评价，涉及的评价终点如下（以现行有效的GB/T 16886.1为准）:细胞毒性、迟发型超敏反应、刺激或皮内反应、急性全身毒性、亚急性毒性/亚慢性毒性、慢性毒性、植入反应、遗传毒性、材料介导的致热性等。若申报产品含有未在国内已上市的植入性医疗器械中使用的材料，需结合材料的特点考虑额外的生物学评价终点（如致癌性等）。对用于扩张恶性狭窄的支架，可不提交遗传毒试验资料。如支架既用于扩张恶性狭窄，又用于扩张非恶性狭窄时，应按扩张非恶性狭窄进行生物学评估。对于产品的输送系统，也应按照GB/T 16886《医疗器械生物学评价》进行生物学评价或试验，涉及的评价终点如下（以现行有效的GB/T 16886.1为准）:细胞毒性、致敏作用、刺激或皮内反应、材料介导的致热性。3. 稳定性研究宜参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）》提供产品稳定性研究，一般包含货架有效期、使用稳定性和运输稳定性三方面。对于不同包装形式的产品应考虑分别提供货架有效期和运输稳定性验证资料。4. 动物试验为避免开展不必要的动物试验，医疗器械是否开展动物试验研究可依据《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》进行科学决策，并提供论证/说明资料。经决策需通过动物试验研究验证/确认产品风险控制措施有效性的，应当根据《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》相关建议提供动物试验研究资料，研究资料应当包括试验目的、实验用动物信息、受试器械和对照信息、动物数量、评价指标和试验结果、动物试验设计要素的确定依据等内容。5. 其它资料对于符合《免于临床评价医疗器械目录》（以下简称《目录》）的非血管支架，申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料以及申报产品与《目录》中已获准境内注册的医疗器械的对比说明，包括材质、产品结构、组成部件、尺寸、力学性能（如扩张力、压缩力、破裂强度、轴向拉伸强度、加工吻合强度、缝合强度等）、放置性能、植入部位等方面的差异，并提供差异对产品安全有效性未造成不利影响的支持资料。不适用的项目，需说明不适用的合理理由。对于新型结构设计、新型作用机理、药械组合产品等不属于《目录》描述范围的产品，如可携带粒子的食道支架，申请人宜根据相关指导原则进行临床评价。（四）临床评价资料对于不属于《目录》描述范围的产品，注册申请人需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》及相关文件要求提交临床评价资料。注册申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》决策是否需要开展临床试验，若申报产品开展临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。注册申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。（五）产品说明书和标签样稿1.说明书、标签和包装标识应符合医疗器械说明书和标签管理规定要求，还建议参考GB/T 25304《非血管自扩张金属支架专用要求》中的相关规定。2.性能特征描述应以申请人提交的技术资料及产品技术要求为准。3.明确描述MRI兼容性信息。4.明确植入物相关尺寸信息。5.明确输送系统的尺寸兼容性信息，如导引导管或内镜钳道（如适用）的内径和外径，以及导丝外径(如适用）。6.提供器械准备的推荐方法，包括任何预处理和操作技术。（六）质量管理体系文件需按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》要求提交质量管理体系文件。三、参考文献[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3]国家食品药品监督管理局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[4]国家食品药品监督管理局.医疗器械通用名称命名规则：国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].[5]国家药品监督管理局.医疗器械分类目录：原国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].[6]国家药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则：原国家食品药品监督管理总局公告2017年第187号[Z].[7]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:国家药监局公告2021年第121号[Z].[8]国家药品监督管理局.无源植入器械通用名称命名指导原则，国家药监局通告2020年第79号[Z].[9]国家药品监督管理局.免于临床评价医疗器械目录，国家药监局通告2021年第71号[Z].[10]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则，国家药监局通告2021年第75号[Z].[11]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证，国家药监局通告2021年第75号[Z].[12]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）：国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心通告2022年第12号[Z].[13]GB/T 16886，医疗器械生物学评价 系列标准[S].[14]GB/T 14233.1-2008，医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法[S].[15]GB/T 14233.2-2005，医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物学试验方法[S].[16]国家药品监督管理局、国家卫生健康委.中华人民共和国药典：国家药品监督管理局 国家卫生健康委2020年第78号公告[S].[17]GB/T 42062，医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].[18]GB/T 15812.1-2005，非血管内导管[S].[19]GB/T 25304-2010，非血管自扩张金属支架专用要求[S].[20]YY/T 0640-2016，无源外科植入物 通用要求[S].[21]YY/T 0987，外科植入物 磁共振兼容性系列标准[S].附表1 建议开展的性能验证项目系统组件序号建议开展的性能研究项目是否建议列入产品技术要求备注支架1外观/外表面是支架、覆膜（如适用）。2尺寸外径是应在不受约束状态下测量支架外径。壁厚或内径//可用长度是覆膜长度是覆膜支架适用。植入物长度与直径的关系是/3扩张力是在研究资料中宜分别给出每种标称直径支架的测试结果。在产品技术要求中宜分别制定每种标称直径支架的性能指标，但可选择典型性型号规格进行相应检测。4压缩力是在研究资料中宜分别给出每种标称直径支架的测试结果。在产品技术要求中宜分别制定每种标称直径支架的性能指标，但可选择典型性型号规格进行相应检测。5射线可探测性（如适用）//6相变温度（镍钛合金）是/7形状改变率/形状恢复率（如适用）/表征多次释放后支架长度和直径的恢复能力。8覆膜强度（适用于覆膜支架）破裂强度是建议优先考虑加压破裂强度，如加压破裂强度不易于测量，可采用径向拉伸强度或探头破裂强度代替。9轴向拉伸强度是/10加工吻合强度（覆膜接缝间）是适用于覆膜材料之间有接缝的产品。不适用于支架之间、或覆膜材料与支架或附着系统间的任何连接。11与移植物连接的植入物/附着系统的强度（如粘结、缝合强度）是对于缝合强度，对有吻合口的部位应采用轴向拉伸强度或破裂强度方法进行测试。12回收线环与支架连接强度、缝合强度（如适用）是/13耐腐蚀性是产品技术要求中的耐腐蚀方法可按照YY/T 0695、GB/T 25304或YY/T 0872推荐的相关方法进行耐腐蚀性研究或模拟植入环境的耐腐蚀性能。性能验证研究资料中耐腐蚀性应根据GB/T 25304开展模拟植入环境的耐腐蚀性能研究，选取适宜的模拟植入环境的介质及试验条件。当按照YY/T 0695对最终产品进行腐蚀敏感度测试时，测试对象不仅包括裸支架，也包括部分覆膜或全覆膜的支架。测试覆膜支架的耐腐蚀性能时，建议选取覆膜前的金属支架成品作为测试样品。当按照标准GB/T 25304的6.2.1、6.2.2条款规定的方法对支架材料进行腐蚀敏感度测试时，该材料应经历与制造支架成品相同的热处理和表面处理工艺。14模拟使用/宜选取适宜的方法及模型开展模拟使用性能研究，注意需涵盖支架的释放及回收性能等。15MRI兼容性/申请人宜参考YY/T 0987外科植入物 磁共振兼容性系列标准提供支架的MRI兼容性研究资料，包括位移、温升、扭矩以及伪影等。16化学性能重金属是需注意单独制定镉含量要求。pH是/蒸发残渣是还原物质是紫外吸光度是金属材料化学成分（如适用）、金属材料显微结构（如适用）//终产品中有害小分子物质的残留量要求等是含硅橡胶部件的还需参照YY0334。输送系统17外观是/18尺寸是/19放置性能释放力是输送系统应使支架易于释放，因此应在产品技术要求中采用释放力测试对此性能进行量化评估，测定从输送系统释放支架所需的力。模拟放置/对于产品放置的准确性和重复性，建议在适当的模型中进行模拟放置测试。20拉伸性能是/21无泄漏是申请人宜根据产品设计属性选择适用的项目进行测试。若产品在临床使用过程中存在加压程序，或存在由输送系统内压力高于外界压力而导致的风险，此类产品应按GB/T 25304的第7.2.5.1条款进行测试。若产品在临床使用过程中存在抽吸，或存在由输送系统内压力低于外界压力而导致的风险，此类产品应按GB/T 25304的第7.2.5.2条款进行测试。22输送系统水流量（如适用）是宜根据产品设计属性决定是否使用。若产品输送系统在临床使用中存在输送液体的程序，则须对产品进行水流量测试。23连接器牢固度（如适用）是/24模拟使用/宜选取适宜的方法及模型开展模拟使用性能研究，注意需涵盖支架的释放及回收性能等。25耐腐蚀是产品技术要求中的耐腐蚀方法可按照YY/T 0695、GB/T 25304或YY/T 0872相关方法进行。性能验证研究资料中耐腐蚀性应根据GB/T 25304在模拟植入环境的介质中进行。26射线可探测性（如适用）//27化学性能重金属是需注意单独制定镉含量要求。酸碱度是对输送系统有涂层材料的，若涂层材料导致某项化学性能结果异常时，建议对无涂层产品进行测试，确认其化学性能是否可接受，同时结合涂层材料的临床应用史及生物相容性数据，综合评价。若涂层可安全用于人体，且无涂层产品化学性能结果正常，可不在产品技术要求中制订该项化学性能。蒸发残渣是还原物质是紫外吸光度是化学物质残留量(如适用)是针对终产品中可能存在的有害化学物质，如生产工艺中引入的添加剂、材料单体等，经相关分析，认为该化学物质残留量接近毒理学关注阈值，预期对人体有严重危害而需严格控制的化学物质。支架系统28环氧乙烷残留量（如适用）是适用于环氧乙烷灭菌的产品。292-氯乙醇（如适用）/适用于环氧乙烷灭菌的产品。30无菌是/附件4医疗器械产品受益-风险判定技术指导原则（2023修订版）本指导原则旨在为审评机构在医疗器械上市前申报和审评过程中需要进行受益-风险判定时应考虑的主要因素。通过受益-风险判定表，列出统一的申请/审评考虑因素，有利于提高上市前评审过程的可预测性、一致性和透明度。本指导原则是供审评机构使用的指导文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则阐释了审评机构在医疗器械技术审评过程中需要进行受益-风险判定时应考虑的主要因素。当无法判定产品的受益风险时，可参照本指导原则。本指导原则中讨论的概念适用于医疗器械全生命周期过程。因此，在设计、临床前研究、临床评价、设计变更等阶段，注册申请人可以考虑本指导原则中规定的受益-风险因素。二、受益-风险判定中考虑的因素（一）器械受益的评估可能的受益：通过单独或总体考虑以下因素进行评估：在器械的预期用途范围内，包括目标人群范围内，考虑可能受益的以下各因素。评估因素的内容为提示性，通过这些因素或方法从数据中得出推论，而非提供器械相关数据要求。1.受益的类型包括但不限于器械对临床应用、患者健康及目标人群中患者满意度的影响（如改善患者自理能力、提高生活质量、功能恢复、提高生存率、预防功能丧失以及改善症状等）。这些指示临床受益的终点通常可以直接测量，但在某些情况下可能需要使用经过验证的替代终点证明。对于诊断器械，可能需要按照器械的公众健康受益评估，因为此类器械能够识别特定的疾病并由此预防疾病的传播，预测未来疾病发生，提供疾病早期诊断，或者识别给定疗法更可能受益的患者。2.受益的大小根据特定评价终点或评估是否达到了预定的健康阈值等评估受益，通常使用临床评分量表。通过评分量表测定的改变、终点改善或恶化、参与者健康情况改变等，可以评估患者受益的大小。同时考虑不同人群受益大小的变化。3.受益的概率根据提供的数据，有可能预测哪些患者将会受益。数据可能表明，在目标人群中只有小部分患者受益，或者在整个目标人群患者中某种受益经常发生。另外也有可能的是，不同的患者亚组获得的受益不同，或同种受益的程度不同。如果可以识别亚组，则指定器械适用于该亚组患者。此外，在权衡受益和风险时应同时考虑受益和风险的大小和概率。与大部分参与者获得小的受益相比，小部分参与者获得大的受益可能导致不同的判定结果。举例来说，对于某种大的受益，即使仅有少数人获益，也可判定其受益大于风险；对于小的受益，除非受益人群众多，否则不可判定受益大于风险。4.效果的持续时间治疗方法可以是治愈性的或需要长期重复治疗。一般来讲，治疗效果的持续时间可能会直接影响其受益的确定。必须长期重复的治疗可能引入更大的风险，或者受益可能会随着治疗的重复而逐渐减弱。（二）器械风险的评估应综合考虑以下因素评估可能的风险／伤害的程度：1.与器械使用有关的不良事件的严重度、类型、数量和发生率（1）器械相关的严重伤害—因使用器械引起，有下列情况之一者视为严重伤害：危及生命；导致机体功能的永久性伤害或者机体结构的永久性损伤；必须采取医疗措施才能避免上述永久性伤害或者损伤。（2）器械相关的非严重伤害—因使用器械引起，且不符合严重伤害的其他伤害。（3）使用中的并发症—不属于不良事件，且不是因器械使用而直接引起的伤害。举例来说，由于器械植入而引起的麻醉相关的并发症。对于体外诊断器械产品，采集人体样本所带来的风险也应予以考虑。2.不良事件的概率预期使用人群中，预计将会遭遇伤害事件的人数比例。在概率计算过程中应考虑该事件是发生一次还是多次。3.不良事件的持续时间有些器械可能会导致暂时的、轻微的伤害；有些器械可能会导致重复但可逆的伤害；而有些器械可能会导致永久性的、不可逆的伤害。审评机构将考虑伤害的严重性及其持续时间。4.假阳性或假阴性诊断结果引起的风险假阳性和假阴性相关风险可以是多种的。举例来说，如果某种诊断器械给出了假阳性结果，患者可能接受不必要的治疗（并导致伴随该治疗出现的所有风险），或可能被误诊某种严重疾病。如果诊断器械给出了假阴性结果，患者可能无法接受有效治疗（并由此错过治疗带来的受益），或未被得出正确的疾病诊断（由此错过治疗和/或带来疾病的传播）。还应考虑使用某种器械可能引起的不同类型伤害事件的数量，及其累积产生的影响的严重性。当多个伤害事件同时发生时，将产生更大的累积影响。举例来说，一个伤害事件在单独发生时被视为轻微影响，但当它与其他伤害事件同时发生时，则可能对患者产生重大的累积影响。（三）在评估器械可能的受益和风险时考虑的其他因素1.不确定性受益-风险判定时应考虑器械受益和风险的确定程度。例如由于临床试验设计不合理、实施质量不佳，或者数据分析不充分等因素，可能导致研究结果的确定性降低。此外，对于在试验设计中无法对研究者和参与者设盲的器械类型，有时很难区分真实效果和安慰剂效应；研究结果的可重复性、分析方法的确认、其他类似研究的结果，以及研究是否为同类首次或独立研究等因素都会影响确定性水平；试验结果对预期治疗和使用人群的可推广性非常重要。举例来说，如果该器械使用者需要经过深层次培训或达到专业化水平，则试验结果可能并不适合推广到更广泛的医生群体；如果该器械预期用于诊断亚组人群的某种疾病，则可能无法推广到一般人群。总之，考虑临床试验人群对预期的适用人群的代表性非常重要。2.以患者为中心的评估和患者报告结局以患者为中心、经过验证的衡量标准，例如与健康有关的生活质量指标和其他患者报告结局（如患者疼痛或身体机能的评级或评分），可帮助患者和医务人员讨论和决定治疗方案，并且可以作为产品受益方面的证据。此类型衡量标准可以使医生站在患者角度，更好地量化器械产生的影响，并帮助患者在了解更多信息的情况下做出决定。3.疾病的表征疾病的治疗或诊断情况、临床表现、对患者的影响方式、诊断后是否需要治疗、如何治疗、病史及治疗进展（如病情是日渐好转或恶化，分别预计其概率）等均为审评机构进行疾病表征以及判定受益与风险时考虑的重要因素。4.患者的观点如果风险是可识别、可确定的，患者的风险接受水平将存在差异，而这种差异将影响患者个体决定，即与可能获得的受益相比，风险是否可接受。在做出受益-风险判定时，审评机构发现相当一部分患者愿意承受非常高等级的风险以获得可能的受益，尤其是受益可以改善生活质量的情况下。在风险和受益难以判定的时候，患者的观点有助于审评员做出最终决策。患者偏好的评估不仅是单方面评估，还应考虑患者是否愿意使用器械，是否愿意接受风险以换取可能的受益，以及评估患者如何权衡不同治疗方案的风险与受益。患者偏好研究可以提供患者对受益与风险的观点。在众多治疗的结果或其他特征中，患者对特定方案或选项的选择意愿和接受程度会有所不同。将患者对不同治疗方案的选择意愿和接受程度进行定性定量的评估，即为患者偏好信息。审评机构还可以考虑看护人（例如父母）和医务人员对特定器械的受益-风险判定的相关性的偏好。有关患者风险承受能力和其它以患者为中心的评估标准将视情况而定。考虑因素包括疾病的性质、状况、现有治疗手段的可用性及其带来的受益和风险。在评估这些数据时，有些患者为实现较低的受益愿意承担非常高的风险，而有些患者则更加排斥风险。因此，在确定器械是否有效时，审评机构将考虑与患者观点有关的证据，因为某些患者可能比其他患者更重视受益。应注意，如果某种器械对所有适用的患者来说，可能的风险均超过可能的受益，则审评机构将判定使用该器械本身是不合理的。患者偏好信息可以显示大多数患有特定疾病或处于特定病情的患者会考虑接受的受益风险情况。很多因素都可能影响患者对受益风险的看法，包括：（1）疾病或病情的严重度患有非常严重疾病的患者（如危及生命的疾病）可以承受更大的风险。对于诊断器械，患者个体可能更排斥与严重疾病假阴性诊断相关的风险。（2）疾病的长期性某些慢性疾病的患者，已经适应了所患疾病及其对日常生活的影响，因此他们可承受的风险较低，且要求使用高风险器械时,应该获得更大的治疗受益；而某些患有严重慢性疾病的患者可以承受更高的风险以获得较小的受益。（3）替代治疗/诊断如果没有其他治疗/诊断方案可供选择，即使受益较小，患者也可能愿意承受更大的风险。5.可供选择的替代治疗或诊断在进行受益-风险判定时，审评机构将考虑是否已经批准了用于该适用范围和患者人群的其他治疗方案或诊断方案（包括非器械治疗方法）。在考虑其他疗法时，审评机构将考虑其治疗效果如何、已知存在的风险、在现行医疗实践中的应用、受益风险情况以及可用的替代方案如何满足患者和施治者的需求。受益风险对于具有明确受益的高风险器械，如果其治疗对象尚无可用的替代治疗方案，审评机构将考虑患者因无器械获批而无法接受治疗所面临的风险。举例来说，即使一种新器械带来显著受益的可能性较低，但如果没有其他可用的替代治疗方案，且可能的受益超过可能的风险，审评机构仍有可能批准该产品。6.风险降低和适应证限制在适当的情况下，使用风险降低措施能够降低伤害事件发生的概率并改善受益风险状况。最常用的风险降低方式是在说明书、标签中包含恰当的信息（例如警告信息和预防措施等），或者限定产品的适用范围。有些伤害可以通过其他形式的风险控制措施降低，包括培训和患者告知信息。对于体外诊断器械，可以采用补充诊断试验以降低风险。7.上市后数据器械在真实世界环境中的使用情况可以更好地体现器械的受益风险。在做受益风险的判定时，审评机构可以考虑将收集上市后数据作为证明风险控制措施有效性的方法，也可作为某种器械或特定患者人群的受益风险的附加信息。这类研究或器械用于真实世界后获得的数据可能改变特定器械的受益风险情况，尤其当其识别出了新风险、确认特定的风险已被降低、识别出最有可能发生不良事件的患者、或者更具体地区分出不同患者亚组对器械的响应。8.解决临床需求的新技术在评估受益和风险时，审评机构将考虑器械是否采用了突破性技术，并解决了尚未被满足的医疗需求。当满足以下条件时视为器械解决了尚未被满足的医疗需求：与现有技术相比临床上有显著优势、与现有疗法相比临床有显著受益、与现有疗法相比带来更低风险或者提供了没有可用替代方案的治疗或诊断方法。解决临床需求的新器械，往往其受益可能相对较小，即使申请人只能证明相对较小的可能受益，仍可认为该新器械具有合理的安全性和有效性。此外，创新技术的开发将来可以为患者提供额外的受益。随着器械的持续改进，其受益风险状况可能会发生变化（例如受益可能增加或风险可能降低），预期的安全性和有效性也可能发生变化，与初始器械相比，改进后的器械可能更具优势。在这些情况下，为了鼓励创新，与大多数已经确定的技术相比，在对创新器械的受益-风险判定中可以接受更大的不确定性，尤其是在可替代方案有限的情况下。三、受益-风险判定表和基于受益-风险判定的实例可通过受益-风险判定表（附件1）对受益-风险判定中考虑的因素进行归纳汇总，在进行受益-风险判定时结合产品的特性，对适用项进行填写。本指导原则同时提供了三个受益-风险判定示例（附件2）和一个基于受益-风险判定的实例（附件3）。四、术语和定义1.严重度（severity）危险（源）可能后果的度量。2.患者偏好信息（Patient preference information，简称PPI）在众多治疗的结果或其他特征中，患者对特定方案或选项的选择意愿和接受程度会有所不同，将患者对不同治疗方案的选择意愿和接受程度进行定性定量的评估。3.患者报告结局（patient-reported outcome，简称PRO）通常为患者自身健康状况相关的数据或信息，直接源自患者或受试者本人，而无需经过临床医生或任何其他人员的校正或解读。PRO数据可通过患者自我评估获得，也可通过他人询问来进行评估和记录，但评估者应仅记录患者的直接反应。附件：1.受益-风险判定表2.受益-风险判定示例3.基于受益-风险判定的实例相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

上海市药品监督管理局：你局《关于进口药品分包装企业销售药品有关事宜的请示》（沪药监药管〔2022〕329号）收悉。经研究，函复如下：一、 境外生产药品分包装备案后，进口药品分包装企业可以销售其分包装的进口药品。二、 请你局加强对进口药品分包装企业的监管检查，督促企业全面实施药品生产、经营等质量规范相关要求，建立健全药品追溯制度，保障药品质量安全。国家药监局综合司2023年7月14日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为加强中医药标准化工作，规范中医药标准管理，促进中医药标准高质量发展，根据《中华人民共和国标准化法》和《中华人民共和国中医药法》，我局起草了《中医药标准管理办法（征求意见稿）》。按照行政规范性文件制定程序有关要求，现向社会公开征求意见。公众可以通过以下途径提出意见：一、电子邮件：zcfgjds@natcm.gov.cn；二、信函：北京市东城区工体西路1号国家中医药管理局政策法规与监督司，邮编：100027；三、传真：010-59957669。请在电子邮件主题、传真首页和信封上注明“中医药标准管理办法公开征求意见”。意见反馈截止日期为2023年8月17日。国家中医药管理局2023年7月18日中医药标准管理办法（征求意见稿）第一章　总则第一条【立法宗旨】　为加强中医药标准化工作，规范中医药标准管理，促进中医药标准高质量发展，根据《中华人民共和国标准化法》和《中华人民共和国中医药法》，制定本办法。第二条【标准定义】　中医药标准是指中医药领域需要统一的技术要求，包括国家标准、行业标准、地方标准、团体标准和企业标准。国家标准包括强制性国家标准、推荐性国家标准。第三条【适用范围】　本办法适用于中医药推荐性国家标准、行业标准的制定、实施和监督。对满足基础通用、与强制性国家标准配套、对中医药行业起引领作用等需要的技术要求，可以制定推荐性国家标准。对没有推荐性国家标准、需要在中医药行业范围内统一的技术要求，可以制定行业标准。中医药强制性国家标准、地方标准、团体标准、企业标准的管理按照《强制性国家标准管理办法》《地方标准管理办法》《中医药团体标准管理办法》《企业标准化管理办法》执行。第四条【标准质量要求】　制定中医药标准应当在科学技术研究成果和社会实践经验的基础上，深入调查论证，广泛征求意见，保证中医药标准的科学性、规范性、时效性，提高中医药标准质量。第五条【组织机构及职责】　国家中医药管理局依法负责职责范围内的中医药标准管理工作，实施归口管理，分工负责。国家中医药管理局政策法规与监督司（以下简称政策法规与监督司）负责中医药标准化政策、规划、年度计划的制定等归口管理工作。局相关业务部门参与各自专业领域中医药标准立项论证、审查及推广应用等工作。国家中医药管理局中医药标准化工作办公室（以下简称标准化工作办公室）负责中医药标准化日常管理工作。国家中医药管理局组建中医药标准咨询专家库（以下简称标准咨询专家库），下设若干专家组，由标准化工作办公室负责组织专家组对中医药标准开展审核。全国中医药各专业标准化技术委员会（以下简称技术委员会）在国家中医药管理局的指导下，负责本专业领域国家标准起草、征求意见、技术审查、复审工作，承担归口推荐性国家标准的解释工作。第六条【奖励制度】　发布的中医药标准属于科技成果，并作为主要起草人专业技术资格的评审依据。鼓励将中医药标准纳入各级奖项评选范围。第七条【专利管理】　中医药标准一般不涉及专利。中医药标准中涉及的专利应当是实施该标准必不可少的专利，其管理按照专利的有关规定执行。第八条【广泛参与】　鼓励公民、法人和其他组织参与中医药标准化工作。第二章　计划与立项第九条【计划征集】　国家中医药管理局根据事业发展和技术进步需要，组织编制中医药标准化中长期规划和年度制修订计划。第十条【项目建议】　国家中医药管理局每年公开向社会征集中医药标准制修订计划建议。鼓励政府部门、社会团体、企业事业组织以及公民积极提出中医药标准制修订计划建议。第十一条【项目建议评估】　中医药国家标准制修订计划建议由技术委员会评估后报标准化工作办公室。标准化工作办公室组织标准咨询专家库相关专家组，对中医药标准制修订计划建议进行审核，提出立项建议，形成中医药标准年度制修订项目计划。第十二条【计划下达】　中医药标准年度制修订项目计划经局长会议审议后，国家标准计划报国务院标准化行政主管部门审批，行业标准计划由国家中医药管理局批准下达并公布。第十三条【计划期限】　中医药标准从计划下达到报送报批稿的期限一般不得超过十八个月。第三章　起草和征求意见第十四条【组建起草组】　标准化工作办公室、技术委员会按照下达的中医药标准制修订项目计划，组建起草组，承担具体中医药标准的起草工作。第十五条【起草组组成】　起草组应当具有专业性和广泛代表性，研究水平应当代表中医药相关专业领域的领先水平。多个单位参与标准起草时，第一起草单位为标准负责单位，第一起草人为主要负责人。第十六条【第一起草单位要求】　第一起草单位应当具备下列条件：（一）具有完成标准起草所需的组织机构或管理部门；（二）具有相关领域和专业较高的学术地位及技术条件；（三）相关人员接受过标准化知识培训并考核合格；（四）具有与标准起草相关的研究经历和研究成果；（五）国家中医药管理局规定的其他条件。第十七条【第一起草人要求】　第一起草人应当具备下列条件：（一）具有相应的正高级专业技术职务任职资格；（二）具备较高的标准制修订技术水平；（三）具有相关的项目组织管理工作及标准化工作经验；（四）在承担各级各类相关项目工作中无不良记录；（五）国家中医药管理局规定的其他条件。第十八条【起草要求】　起草组应当按照《标准化工作导则》（GB/ T1）、《标准编写规则》（GB/T 20001）、《标准中特定内容的起草》（GB/T 20002）等要求起草中医药标准征求意见稿、编制说明及有关材料。第十九条【征求意见】　技术委员会应当将中医药国家标准征求意见稿和编制说明通过有关门户网站、全国标准信息公共服务平台等渠道向社会公开征求意见，同时向涉及的其他国务院有关行政主管部门、企业事业单位、社会组织、消费者组织和科研机构等相关方征求意见。中医药国家标准征求意见期限一般不少于六十日。起草组应当将行业标准征求意见稿、编制说明及有关材料，向标准使用单位、社会团体、科研院所、专家等相关方征求意见，同时向社会公开征求意见。行业标准征求意见期限一般不少于三十日。第二十条【意见处理】　起草组应当对征集的意见进行归纳汇总和研究处理，形成中医药标准送审稿、编制说明及有关材料，在中医药标准制修订项目计划规定的期限内，中医药国家标准提交技术委员会，中医药行业标准提交标准化工作办公室。第四章　审查、报批与发布第二十一条【技术审查和审核】　中医药国家标准由技术委员会组织开展技术审查。审查通过的，起草组应当根据审查意见形成中医药标准报批稿、编制说明、意见汇总处理表及有关材料，经技术委员会组织报标准化工作办公室。标准化工作办公室组织标准咨询专家库相关专家组进行审核。中医药行业标准由标准化工作办公室组织标准咨询专家库相关专家组进行审核。审核通过的，起草组应当根据审核意见形成中医药标准报批稿、编制说明、意见汇总处理表及有关材料，报标准化工作办公室。审核未通过的，标准化工作办公室应当向技术委员会、起草组反馈意见，说明未通过的理由并提出相应的修改要求，起草组应当根据审查意见修改并再次送审。第二十二条【标准报批及发布】　标准化工作办公室将通过审核的中医药标准报批材料报政策法规与监督司，政策法规与监督司征求局相关业务部门意见后，报局长会议审议。中医药国家标准报国务院标准化行政主管部门按照有关规定发布。中医药行业标准由国家中医药管理局以公告形式发布，并报国务院标准化行政主管部门备案。中医药行业标准的代号为“ZY”。中医药行业标准编号由中医药行业标准的代号加“/T”、顺序号和年份号构成。顺序号为自然数。第二十三条【对外公开】　中医药国家标准由国务院标准化行政主管部门按照有关规定出版公开。中医药行业标准由国家中医药管理局出具刊定的标准文本，免费向社会公开。第五章　实施与评估第二十四条【宣贯解读】　标准化工作办公室、技术委员会应当组织中医药标准的宣传与推广，做好中医药标准实施过程中的解读。局相关业务部门应将相关中医药标准作为指导、评审、监管等工作的重要技术依据。第二十五条【试点示范】　国家中医药管理局根据中医药标准化需求开展标准化试点示范工作，传播标准化理念，推广标准化经验。第二十六条【实施信息反馈与评估】　政策法规与监督司建立中医药标准实施信息反馈机制，畅通信息反馈渠道。鼓励个人和单位反馈中医药标准在实施中产生的问题和修订等建议。标准化工作办公室、技术委员会应当及时对反馈的中医药标准实施信息进行分析处理，评估标准实施效果，提出中医药标准修订、废止等建议。第二十七条【复审】　标准化工作办公室、技术委员会应当根据实施信息反馈、实施效果评估情况，以及经济社会和科学技术发展的需要，开展中医药标准复审，提出继续有效、修订或废止的复审结论，复审周期一般不超过五年。第六章　附则第二十八条【急需标准】　应对突发紧急事件急需的中医药标准，制定过程中可以缩短时限要求。第二十九条【解释权】　本办法由国家中医药管理局政策法规与监督司负责解释。第三十条【施行日期】　本办法自202X年X月X日起实施。《中医药标准制定管理办法（试行）》（国中医药法监发〔2012〕45号）同时废止。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

成都市市场监督管理局关于印发成都市医疗器械生产经营分级监管实施工作的通知各区（市）县市场监管局：为有效贯彻实施《国家药监局综合司关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》（药监综械〔2022〕78号）精神，科学合理配置监管资源，进一步提升监管能效，依法保障医疗器械安全有效，现就做好我市医疗器械生产经营分级监管实施工作通知如下。一、工作目标依据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》《医疗器械经营监督管理办法》要求，遵循“风险分级、科学监管、全面覆盖、动态调整、落实责任、提升效能、客观公正、信息公开”的原则，对我市行政辖区内第一类医疗器械生产企业、备案人和医疗器械经营企业实施分级监管工作。二、职责分工市局负责制定对全市第一类医疗器械生产企业、备案人和医疗器械经营企业分级监管工作，明确监管重点，检查频次和覆盖率，制定监管计划并组织实施。各区（市）县市场监管局做好本辖区内第一类医疗器械生产企业、备案人日常监督检查及配合市局做好其他生产监管工作；并具体负责本行政区域的医疗器械经营企业监督管理工作。根据市局确定的企业监管级别，制定年度监管计划，综合运用监督检查、重点检查、跟踪检查、有因检查和专项检查等多种形式强化监督管理。监督检查可以采取非预先告知的方式进行，重点检查、有因检查和专项检查原则上采取非预先告知的方式进行。三、第一类医疗器械生产分级监管成都市市场监督管理局根据医疗器械产品的风险程度，结合第一类医疗器械生产企业、备案人的质量管理体系运行状况，以及医疗器械监督抽检结果、不良事件监测、投诉举报、行政处罚、企业信用等因素，将第一类医疗器械生产企业、备案人划分为不同的监管级别，实施动态管理。（一）监管级别划分。对风险程度高的企业实施四级监管，主要包括生产本行政区域重点监管品种目录产品，以及质量管理体系运行状况差、有严重不良监管信用记录的企业；对风险程度较高的企业实施三级监管，主要包括质量管理体系运行状况较差、有不良监管信用记录的企业；对风险程度较低的企业实施一级监管，主要包括生产第一类医疗器械的企业。涉及多个监管级别的，按照最高级别进行监管。（二）监管级别调整。成都市行政区域内第一类医疗器械生产企业、备案人监管级别确定工作按年度进行，并通过成都市医疗器械智慧监管平台向社会公布。具有下列情形之一的，提高一级监管级别，直至四级监管：1. 国家集中带量采购中选一类医疗器械产品的；2. 监督抽验（检）不合格的；3. 受到行政处罚的；4. 仅进行受托生产的；5. 未按照规定时限及要求上传企业质量管理体系年度自查报告的；6. 因质量管理体系存在严重缺陷被采取暂停生产措施的；7. 飞行检查中存在影响产品质量问题被要求停产整改或涉嫌违法违规移交属地局进行处理的；8. 其他存在严重产品质量安全风险隐患的。（三）监管检查频次和覆盖率。实施四级监管的企业，市局每年组织全项目检查不少于一次，参与检查人员在成都市医疗器械监管人员库中随机抽调；实施三级监管的企业，市局每年组织检查不少于一次，其中每两年全项目检查不少于一次，参与检查人员按辖区由各区（市）县局进行抽调；实施一级监管的企业，市局每年组织各区（市）县局随机抽取本行政区域25%以上的企业进行监督检查，并对新增第一类医疗器械生产企业在生产备案之日起3个月内开展现场检查，必要时对生产地址变更或者生产范围增加的第一类医疗器械生产企业进行现场核查，参与检查人员按辖区由各区（市）县局进行抽调。四、医疗器械经营分级监管（四）落实经营分级监管职责。市局通过综合分析全市医疗器械产品监督抽验、不良事件监测、产品召回、质量投诉、风险会商情况等因素，负责组织实施制定对全市医疗器械经营分级监管工作。并在国家药品监督管理局制定的医疗器械经营重点监管品种目录基础上进行补充及动态调整（见附件1）；各区（市）县市场监管局负责本行政区域内医疗器械经营分级监管具体工作。（五）制定细化分级监管规则。为进一步细化全市医疗器械经营企业分级监管工作，市局根据本行政区域医疗器械经营的风险程度、经营业态、质量管理水平和企业监管信用情况，结合医疗器械不良事件及产品投诉状况等因素制定《成都市医疗器械经营企业动态监管级别评分规则》（见附件2），通过评分规则，科学量化每家企业的动态监管评分分值。（六）精准划分监管级别。全市医疗器械经营企业级别划分和检查要求按照以下原则进行：对风险程度高的企业实施四级监管，主要包括“为其他医疗器械注册人、备案人和生产经营企业专门提供贮存、运输服务的”医疗器械经营企业，市局风险会商确定的重点检查企业，动态监管评分低于6分（不包含6分）的经营企业；对风险程度较高的企业实施三级监管，主要包括本行政区域医疗器械经营重点监管品种目录产品涉及的批发企业，上年度存在行政处罚或者存在不良监管信用记录，动态监管评分为6-8分（不包含8分）的经营企业；对风险程度一般的企业实施二级监管，主要包括除三级、四级监管以外的经营第二、三类医疗器械的批发企业，本行政区域医疗器械经营重点监管品种目录产品涉及的零售企业；动态监管评分为8-9分（不包含9分）的企业；对风险程度较低的企业实施一级监管，主要包括除二、三、四级监管以外的其他医疗器械经营企业，动态监管评分为9分（含9分）以上的企业。涉及多个监管级别的，按最高级别对其进行监管。对于跨设区的市增设库房的医疗器械经营企业，按照属地管理原则，由经营企业和仓库所在地市、区两级监管部门依监管级别实施监管工作。对长期以来监管信用情况较好的企业，可以酌情下调监管级别；鼓励企业根据实际经营类别调整经营业态和增减经营范围。（七）监管检查频次和覆盖率。对全市医疗器械经营监管检查频次和覆盖率按照企业经营注册地原则及以下要求进行：实施四级监管的企业，市局组织各区（市）县局每年组织全项目检查不少于一次。市局对实施四级监管的企业开展抽查；其中，“为其他医疗器械注册人、备案人和生产经营企业专门提供贮存、运输服务”的医疗器械经营企业，市局年度抽查比例不少于30%；其它四级监管的企业市局不定期抽查。实施三级监管的企业，各区（市）县局年度开展检查不少于一次，其中每两年全项目检查不少于一次；市局不定期开展抽查；实施二级监管的企业，由各区（市）县局每两年组织检查不少于一次；实施一级监管的企业，各区（市）县局按照有关要求，每年随机抽取本行政区域25%以上的企业进行监督检查，4年内达到全覆盖。五、强化监督管理（八）落实主体责任。各区（市）县局要结合辖区实际，协同行业协会，加强对医疗器械企业法律法规的宣贯培训，提高企业主体责任意识，督促医疗器械企业按照《医疗器械生产质量管理规范》《医疗器械经营质量管理规范》要求，采取有效的质量控制措施，保障生产经营过程中产品的质量安全，落实企业主体责任，防止发生医疗器械质量事故。（九）制定检查计划。市局年初按照分级监管要求，制定年度医疗器械生产监督检查计划，明确检查形式、频次和覆盖率，确定监管重点。组织开展监督检查，应当制定检查方案，明确检查事项、检查依据和检查重点，将检查报告上传至市局医疗器械监管信息平台。企业需要整改的，应当明确整改内容及整改期限，并实施跟踪检查。必要时，监督检查同时可以按规定进行监督抽检。（十）明确检查方式。市局依据《医疗器械生产质量管理规范》及其附录和指导原则等，指导各区（市）县局对辖区内第一类医疗器械生产活动实施的监督检查。并综合运用重点检查、有因检查、专项检查、监督抽检、责任约谈等多种形式进行质量监管，督促第一类医疗器械生产企业、备案人落实主体责任。（十一）完善分级档案。按属地原则建立医疗器械生产经营企业分级监督管理档案。分级监督管理档案应该包括生产经营企业许可和备案、监督检查、监督抽检、不良事件监测、企业年度自查报告、行政处罚和投诉举报情况等信息，同时应当录入医疗器械生产经营企业监管信息系统并定期维护更新，确保相关信息及时、准确。（十二）推进智慧分级监管。医疗器械生产经营企业监管级别确定工作按年度进行，市局适时向社会公布。各区（市）县市场监管局应推广医疗器械智慧监管平台运用、加强监管信息和基础数据的汇聚采集和更新维护，加快推进市、区两级监管系统融合，实现数据共享、互联互通；督促辖区内医疗器械生产经营企业及时完善智慧监管平台企业基础数据、按时报送年度自查报告等信息，对于企业存在的严重违法违规行为或新增经营业态等特殊情况可即时确定并调整企业监管级别。（十三）加强队伍建设。市局从各区（市）县局工作人员中择优选拔，组建医疗器械检查员队伍，通过举办医疗器械检查员培训班，邀请专家授课，持续做好法规培训，强化热点难点共性问题研究交流，鼓励检查人员采用现代信息技术手段实施监督管理，提高效率和水平。监督检查人员应当熟悉医疗器械监督管理有关法律、法规、规章和规定，具有医疗器械相关专业知识，遵守廉政纪律，认真履行检查职责，公正文明执法，保守企业的商业秘密。全项目检查是指药品监督管理部门按照医疗器械生产、经营质量管理规范及相应附录，对监管对象开展的覆盖全部适用项目的检查。对委托生产的医疗器械备案人开展的全项目检查，应当包括对受托生产企业相应生产活动的检查。对“为其他医疗器械注册人、备案人和生产经营企业专门提供贮存、运输服务的”经营企业开展的全项目检查，应当包括对委托的经营企业的抽查。各区（市）县市场监管局每年应当定期组织研判本行政区域医疗器械生产经营安全形势，分析共性问题、突出问题、薄弱环节，提出改进措施，形成风险会商监管报告报市局，市局汇总全市风险会商情况，动态调整全市风险会商确定的重点检查企业。本通知自2023年8月12日起施行，有效期5年。特此通知。附件：1.成都市医疗器械经营重点监管品种补充目录 2.成都市医疗器械经营企业动态监管级别评级规则成都市市场监督管理局2023年7月12日附件1成都市医疗器械经营重点监管品种补充目录 类别重点品种（类）目录目录编码管理类别无源植入器械注射用透明质酸钠溶液13-09-02Ⅲ有源美容器械射频治疗仪等01-03-02Ⅲ强脉冲光治疗仪等09-03-04Ⅱ附件2成都市医疗器械经营企业动态监管级别评级规则一、评级依据　　《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》《医疗器械经营监督管理办法》《国家药监局综合司关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》（药监综械管〔2022〕78号）要求，按照“风险分级、科学监管，全面覆盖、动态调整，落实责任、提升效能”的原则，开展医疗器械经营分级监管工作。二、评级内容　　根据医疗器械经营企业上年度的经营风险程度、经营业态、质量管理水平和企业监管信用情况，并结合医疗器械不良事件及产品投诉状况等内容综合考虑。三、评级划档　　医疗器械经营企业评级分为四个监管级别。监管级别从高到低分为四级监管、三级监管、二级监管、一级监管，监管级别为监管部门对企业动态监督检查结果的综合评价。四、评级标准　　（一）评级原则。企业基础分为10分，通过成都市医疗器械经营企业动态监管内容进行扣分和加分，最终评出企业综合监管得分。（二）评级划分。企业评分低于6分（不包含6分）的企业纳入实施四级监管；评分为6-8分（不包含8分）的企业纳入实施三级监管；评分为8-9分（不包含9分）的企业纳入实施二级监管；评分为9分（包含9分）以上的企业纳入实施一级监管。（三）特殊评级。“为其他医疗器械注册人、备案人和生产经营企业专门提供贮存、运输服务的”医疗器械经营企业直接纳入实施四级监管。关于《成都市医疗器械生产经营分级监管实施工作的通知》的解读相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、目的意义为有效贯彻实施《国家药监局综合司关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》（药监综械〔2022〕78号）精神，加强成都市医疗器械生产经营企业的分级监管工作，科学合理配置监管资源，进一步提升监管能效，促进医疗器械行业高质量发展。二、工作依据根据《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械生产监督管理办法》、《医疗器械经营监督管理办法》、《国家药监局综合司关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》（药监综械管〔2022〕78号）（以下简称《指导意见》）、《关于做好医疗器械生产经营分级监管有关事项的通知》（川药监办〔2022〕153号）（以下简称《通知》）等法规规章。三、起草过程2022年9月出台的《指导意见》要求各级药品监督管理部门结合产业发展和监管实际，发挥监管资源效能，制定符合本地区实际的生产和经营分级监管细化要求，按照“风险分级、科学监管，全面覆盖、动态调整，落实责任、提升效能”的原则，开展医疗器械生产经营分级监管工作。同年10月，四川省药品监督管理局印发《通知》，对各市州提出细化监管规定的要求。按照国家药监局《指导意见》以及省局《通知》的要求，成都市市场监督管理局医疗器械监管处牵头起草本《通知》。在文件起草过程中认真梳理学习了相关法规文件，广泛征求各有关部门（单位）对医疗器械生产经营分级监管实施工作的意见建议，对文稿进行反复修改完善，最终形成本《成都市医疗器械生产经营分级监管实施工作的通知》。四、主要内容《成都市医疗器械生产经营分级监管实施工作的通知》共包括了工作目标、职责分工、第一类医疗器械生产分级监管、医疗器械经营分级监管与强化监督管理五个部分。依据国家局《指导意见》精神及省药监局《通知》的相关工作要求，结合我市监管实际，增补了《成都市医疗器械经营重点监管品种补充目录》。医疗器械生产经营企业监管级别确定工作按年度进行，市局适时向社会公布。（一）职责分工明确了对我市行政辖区内第一类医疗器械生产企业、备案人和医疗器械经营企业实施分级监管划分和各区（市）县局的职责分工。同时明确了监管计划、监管频次，以及综合运用日常监督检查、重点检查、跟踪检查、有因检查和专项检查等多种检查方式强化监督管理。（二）第一类医疗器械生产分级监管从监管级别划分、监管级别调整、监管检查频次和覆盖率三个方面进行了明确。同时明确根据评级规则进行监管评分，按年度调整监管级别，合理制定监管检查频次和覆盖率，灵活调整监管级别，科学量化风险程度，实施监管可控、高效易行的动态管理。（三）医疗器械经营分级监管从落实经营分级监管职责、细化分级监管规则、精准划分监管级别、制定监管检查频次和覆盖率四个方面进行了规定。依据风险级别量化打分，科学规范的明确了全市医疗器械经营分级监管工作，并由各区（市）县市场监管局负责本行政区域内医疗器械经营分级监管具体工作。（四）强化监督管理从落实主体责任、制定检查计划、明确检查方式、完善分级档案等方面作出规定，要求各方合力保障生产经营过程中产品的质量安全，牢守质量安全底线。同时，明确了结合运用智慧监管平台，以现代信息技术手段提质提效。五、有效期和施行日期本通知自2023年8月12日起施行，有效期5年。解读机构：成都市市场监督管理局解读人: 李小军联系电话： 028-63907581成都市市场监督管理局关于印发成都市医疗器械生产经营分级监管实施工作的通知相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：为督促全区医疗器械企业系统地理解质量安全各项工作要求，进一步落实医疗器械质量安全责任，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》《医疗器械经营监督管理办法》等规定，内蒙古自治区药品监督管理局医疗器械监管处梳理了我区医疗器械注册人、备案人、生产经营企业落实质量安全责任清单、质量安全负面清单（附件1-4），现征求意见。请各单位研提意见，填写《反馈意见表》（附件５），并于2023年7月24日前以电子邮箱方式反馈至nmgy1qxjpc@163.com。联系人：李诗雷联系电话：0470-4507096附件：１．内蒙古自治区医疗器械注册人、备案人、生产企业落实质量安全责任清单（征求意见稿） ２．内蒙古自治区医疗器械注册人、备案人、生产企业质量安全负面清单（征求意见稿） ３．内蒙古自治区医疗器械经营企业落实质量安全责任清单（征求意见稿） ４．内蒙古自治区医疗器械经营企业质量安全负面清单（征求意见稿） ５．反馈意见表内蒙古自治区药品监督管理局关于《医疗器械企业落实质量安全责任清单、质量安全负面清单（征求意见稿）》的起草说明相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为推动构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系，引导申请人按照“三结合”注册审评证据体系研发符合中医药治疗优势和特点的、糖尿病视网膜病变相关的中药新药，药审中心起草了《糖尿病视网膜病变相关中药新药临床研发技术指导原则（征求意见稿）》，经中心内部讨论并组织学术界专家研讨，已形成征求意见稿。现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。联系人：安娜 anna@cde.org.cn赵志宏 zhaozh@cde.org.cn柯愈诗 keysh@cde.org.cn。感谢您的大力支持！药品审评中心2023年7月17日1、糖尿病视网膜病变相关中药新药临床研发技术指导原则（征求意见稿）2、《糖尿病视网膜病变相关中药新药临床研发技术指导原则》起草说明3、《糖尿病视网膜病变相关中药新药临床研发技术指导原则（征求意见稿）》征求意见反馈表糖尿病视网膜病变相关中药新药临床研发技术指导原则（征求意见稿）一、概述糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病的视网膜并发症，是因长期高血糖导致的视网膜微血管损害，可同时合并视网膜神经病变，是一种进行性的致盲性眼病。DR分为非增生性糖尿病视网膜病变（NPDR）和增生性糖尿病视网膜病变（PDR），两期均可发生糖尿病黄斑水肿（DME）。DR为中医学“消渴目病”，归属于“消渴内障”范畴，根据不同临床表现可分属于“视瞻昏渺”、“云雾移睛”、“暴盲”及“血灌瞳神”等内障眼病范畴。DR患者可通过全身和眼局部治疗能够保存和改善视功能，延缓或阻断DR进程，提高生存质量。已有研究资料显示中药治疗对DR，特别是NPDR和DME具有一定的作用或独特优势。中药治疗PDR的疗效值得进一步探索研究，因此，基于良好的临床研究设计能推动中医药治疗DR研究的发展。如何以患者为中心，基于中医药理论和临床疗效探索发现对DR可能有临床价值的中药新药，根据可靠的数据验证临床疗效，是目前DR相关中药新药研发中亟待解决的科学问题。本技术指导原则主要适用于处方来源于中医药理论和中医临床实践，且申请人认为可用于治疗或预防DR、DME的中药新药。相关内容不能代替申请人根据具体药物的特点进行有针对性的、体现临床应用实际的临床研究设计。对本技术指导原则尚未涵盖的内容，包括DR进展过程中的非特异性全身症状、应用现代人工智能技术进行眼底病灶的量化分析等，需要产业界、学术界和监管机构之间的及时、充分沟通，共同探索和推进，以形成完整的用于DR的中药新药研发证据链。二、研发的总体思路中药新药的研发多源于临床，中医临床实践也是中药研发的过程，研究者应当重视中医药理论在阐释DR不同阶段的病机特点、指导临床遣方用药、总结处方功能主治、发现患者获益以及精准获益人群特征等方面的重要作用，在临床实践中挖掘中药用于DR的疗效及其临床优势和特点。（一）中医药理论随着新的治疗手段应用于临床，支持不同DR防治目标的中医药理法方药有所不同，应当在中医药理论的指导下，在中西医结合的诊疗模式下，在临床实践中分析总结特定阶段的病机演变规律，因机诊治，将全身辨证与眼局部辨证相结合，确立适宜的治则治法，不断调整优化至固定中药处方，研究符合处方特点的疾病、中医证候和患者特征，体现方证一致，并注意收集科学性和合理性依据，明确中药新药的治疗目的和疗效特点。对于中医证候分类可参考相关指南或共识，如中华中医药学会发布的《中医眼科临床诊疗指南·糖尿病视网膜病变》等。历来DR的辨证分型方法很多，总的来看，DR病机演变的过程大多为阴虚燥热、气阴两虚、阴阳两虚，病机的关键是“虚”和“瘀”互为因果，加重病变进展，具有本虚标实、虚实夹杂的特点。多以气阴两虚、肝肾不足、脾失健运、阴阳两虚为本，脉络瘀阻、痰浊凝滞为标。随着眼科现代检查技术的发展和临床广泛应用，眼底表现如视网膜血管形态和病灶直观可见，有助于观察DR进展过程中生理病理的变化。虽然DR不同阶段的中医证候有差异，但病机的演变是连续的，是有规律可循的，可基于中医药思维，在中医眼科临床实践中以眼部的客观影像学检查为辨证依据，亦可开展探索中医证候与视力、眼底表现、生化检查指标等的关联性研究，丰富与DR治疗相关的中医药理论。（二）人用经验在将固定的中药处方应用到中医临床诊疗实践过程中，可通过预先的研究设计，包括前瞻性设计等，形成高质量的人用经验。研发转化的具体研发策略和路径可参照《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）》。人用经验能在临床定位、适用人群筛选、疗程探索、剂量探索等方面提供研究、支持证据的，可不开展II期临床试验。已有人用经验中药的临床研发，在处方、生产工艺固定的基础上，存在适用的高质量真实世界数据，且通过设计良好的临床研究形成的真实世界证据科学充分的，申请人就真实世界研究方案与国家药品审评机构沟通并达成一致后，可申请将真实世界证据作为支持产品上市的依据之一。在人用经验的收集过程中，应当特别关注影响临床实践数据可评价及明确临床获益的关键问题，包括获益人群特征的信息收集、眼底表现与中医病机、证候转化的规律研究、眼科检查的质量控制以及血糖的控制水平等，可以提高中药新药的研发效率。1.对获益人群特征的信息收集为了更好的发现合适的目标人群和目标病证，应当在中医临床实践中重视对以下信息的收集：研究对象的年龄、主诉、糖尿病病程及分型、DR分期、中医证候、临床症状、血糖控制水平、是否合并DME及合并的DME严重程度、前序治疗、合并全身并发症（如高血压、高脂血症、糖尿病肾病）等。2.中医病机、证候转化与眼底变化的规律研究在中医临床实践中，除研究全身辨证特征和疗效特点外，亦可研究眼部专科辨证特征。为更好的总结证治规律，使中医病机和证候形成共识，鼓励应用现代技术对眼底表现进行分析，重视中医病机、证候转化与眼底表现的规律研究。由于眼底镜下可见的眼底范围受医生检查水平、瞳孔状态的影响较大，且存在难以精准计数等问题，一般不将眼底镜检查所见的眼底表现结果作为支持注册申请的关键有效性证据，可作为初步发现获益人群特征的依据。3.眼科相关检查的合理整合与应用临床实践中，通常采用国际标准视力表进行视力检查，该视力表相临两行之间的级差是没有规律的，无法用于统计分析。早期治疗DR研究组（ETDRS）视力表采用等比计量方式，其重复测量的变异度较低，因此，是目前广泛认可的视力检查的金标准，也是现阶段以注册申请为目的的人用经验研究中建议使用的视力检查工具。规范采集眼底信息、保证检查结果准确、可评价、可溯源是研究数据可评价性的重要前提。对于视力检查，检查者应经过培训，保证不同检查者间检查结果的一致性。视标的可见程度取决于其大小、照明和对比度，因此应记录并固定检查环境、记录检查距离等，视力检查的光照亮度应在85-300cd/m2，一般设于170cd/m2（1984年ICO标准）；应当将视标与背景的对比度调到最大，注意视力表使用久后白色的背景会发黄，从而降低对比度。对于光学相干断层扫描（OCT）和光学相干断层扫描血管成像（OCTA），应当明确扫描部位、方式、分析程序等，原则上各研究中心应当选用同一品牌的设备，以降低测量的误差。对于眼底彩色照片（FP），应当统一拍摄角度、扫描范围以及是否散大瞳孔，以保证图像质量的可比性。对于眼底荧光血管造影检查（FFA），应当明确采集时间和图像范围，并特别关注治疗前后图像的可比性。用于注册申请的相关研究资料应尽可能完整，例如，留存相关检查的电子资料和检查的纸质报告，纸质报告应记录患者姓名、性别、年龄、检查日期和检查人员签名等。4.血糖的控制DR的表现与血糖变化等密切相关。研究证实，严格的血糖控制可延缓1型糖尿病和2型糖尿病患者的DR病变进展。因此，在中医临床实践中应注意记录糖化血红蛋白（HbA1c）水平，避免因血糖控制水平不同导致的有效性结果的偏倚。（三）临床试验临床试验方案的设计应当基于中医药理论和人用经验确定的疾病分期、治疗人群特征、给药方案、疗程、有效性评价指标等，以形成完整的证据链，充分说明中药新药的临床价值。三、常见的研发方向DR中药新药研发应当顺应中西医并重、多种手段综合治疗的现状。基于现阶段中医药用于DR的临床实践经验、DR相关的未被满足的临床需求,以及新药的特点，中药新药可从以下方面或不限于以下方面考虑研发方向。（一）改善眼底症状/体征黄斑水肿是DR病变中反映视网膜状态的敏感指标，定位于黄斑水肿的治疗已成为DR治疗的热门方向。中医辨证论治对于后极部存在部分视网膜增厚或硬性渗出但远离黄斑中心、视网膜增厚或硬性渗出接近黄斑中心但未累及中心凹的治疗可能具有临床优势。在视力稳定的情况下，微血管瘤、视网膜出血、渗出、无灌注区等的吸收或消散一定程度上反映了视网膜微循环相关体征的改善，具有临床价值。此外，中药治疗可与玻璃体切割手术（PPV）等治疗联合使用，有可能改善围手术期的各种眼底表现。（二）改善视功能DR的最终结局是影响视功能，甚至致盲，因此视功能的改善或稳定是治疗DR的最终目标。视功能包括视力、视野、对比敏感度、色觉、游标视力、立体视和暗适应，其中以视力最为重要。由于实际生活的环境比视力测量的环境更为复杂，因此视力测量结果并不能完全预测日常生活活动（ADL）的情况。对于视力基本正常者，可根据研究人群特点和疾病阶段，以患者为中心，确定拟改善的其他能够体现患者获益视功能指标。（三）控制DR疾病进展DR作为进行性疾病，控制疾病进展是治疗的重要目标之一，可以研究DR严重程度分级的变化。此外，中药联合激光光凝治疗、血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（抗VEGF药物）和糖皮质激素等玻璃体腔内注射治疗，在控制或延缓新生血管的形成与发展方面具有潜在的研究价值。（四）预防作用由于视网膜比全身其他组织有更高的新陈代谢率，对缺氧、缺血更加敏感，早期应用中药有利于发挥中医药“治未病”的作用优势，尤其是DME的预防。研究表明，糖尿病患者一般5-10年可出现DR，因此，预防DR的研究周期往往较长，采用真实世界研究是可考虑采用的研究方法之一。四、临床研究设计需重点关注的问题（一）研究眼的选择应当事先明确每个研究对象单眼还是双眼可纳入研究。原则上每名受试者只能选择单眼入组。通常单个研究眼的选择原则为：如果两眼视力相同，则事先规定选择固定的单一眼别入组；如果两眼视力不同，则选择视力差的一只眼入组。只有研究眼的结果方用于有效性评价。（二）给药方案结合处方功效及在临床实践中的作用特点，采用合理的给药方案，包括单药应用、联合用药。应当根据处方特点、药物作用机制、病情变化、前期非临床研究数据等合理设计疗程。在保证受试者临床获益和安全性风险可控的前提下，建议中药用于DR的临床研究的疗程至少为3个月，一般应为6个月或更长周期。（三）对照选择和偏倚控制对于干预性研究，如随机对照试验，在符合伦理的情况下可以采用安慰剂对照。需要慎重考虑可能导致疗效估计偏倚的因素，包括但不限于入选人群的选择（如研究对象入组时的HbA1c不超过10%）、生活方式的干预、降糖药物的使用、治疗方案、HbA1c的监测、合并其它疾病（如高脂血症、高血压、糖尿病肾病等）的基础治疗和合并用药，以及终点指标测量的质量控制等。对于偏倚的控制，一方面采用随机化方法或匹配方法（对于观察性研究）使得基线达到较理想的均衡，另一方面保证研究实施的质量，两者都是非常重要和有效的。（四）有效性评价有效性评价时必须基于患者为中心的研发理念，充分考虑中药的作用特点和规律，根据中医临床实践合理确定有效性评价方法，包括主要和次要疗效指标的确定，以充分体现患者的临床获益。应当对数据进行恰当、充分的分析，并对分析结果做出合理解释。1.对眼底症状/体征的评价以光学相干断层扫描（OCT）和OCTA为主，定量测量黄斑区视网膜厚度的变化、水肿面积的变化，以OCTA定量测量无血管区面积、血管密度、黄斑拱环等。比较拟定时间点较基线变化值，或经治疗后达到黄斑水肿临床治愈的比例。对于视网膜微血管瘤、点状出血等，应以眼底彩色照片等定量测量分析为主，分析比较微血管瘤、点状出血数量的变化情况。对于视网膜内微血管异常、无灌注区、新生血管等眼底表现，应合理选用眼底彩色照片、OCTA、FFA等检查方法，以定量测量（如数量、病变面积）为基础，采用适宜的统计方法定量分析改善情况。对于视网膜内微血管异常等，无需对数量进行分类。FFA检查为有创检查，受试者的依从性较差，临床研究期间可视疾病变化情况事先灵活设计，如出现视力明显下降时可增加一次FFA检查等。对于与玻璃体切割手术（PPV）等治疗联合使用、改善围手术期各种症状的，可采用症状严重程度的评价量表，如视觉模拟量表(VAS)等，比较拟定时间点较基线症状改善的等级或分值。若有专门且公认的评价方法，宜优先选用。对眼底症状/体征改善的评价，应将视力常规纳入次要疗效指标，同时应当对视力无不利影响。2.对中医证候的评价鼓励开展中医证候诊断标准和疗效评价标准的相关研究，注意二者的区别。在目前尚缺乏公认的证候评价方法的情况下，可评价中医单项症状的变化。中医症状包括全身和局部症状、体征，建议评价改善或痊愈/消失情况。中医症状的术语（如视物昏花、目睛干涩等）需事先明确的定义。3.对视功能的评价对于DR和DME患者视功能的评价以视力改善作为主要终点为宜，通常采用ETDRS视力表测量最佳矫正视力。主要终点指标可采用拟定时间点视力较基线的变化值，或可采用ETDRS视力提高一定字母个数的受试者比例。对于DR早期最佳矫正视力基本正常的目标人群，有效性评价尚无公认的方法，更看重影响患者日常生活的视功能改善，可采用功能性视力（FVA）、视野、对比敏感度等方法进行评价。对于经信度、效度验证的视觉质量评价量表和生存质量量表也可作为次要疗效指标，如视功能相关生命质量量表（NEI-VFQ-25）,低视力视功能评估量表（LVVFQ-48）等。在使用量表工具时，需注意量表的适用性和实施的可行性。4.对疾病进展的评价对于DR进展可采用ETDRS制定的DR严重程度评分（DRSS）作为主要疗效指标，根据研究目的比较进展到不同阶段的受试者比例。DRSS通过对30对S究视野的立体眼底照片进行半定量读片，将DR病程整体划分为无DR（10、12级）、NPDR（20～53E级）、PDR（60～85级），见附录（二）。此外，玻璃体注射用药的次数和用量的减少，激光治疗次数、范围的减少，手术后玻璃体再积血发生率等，也有助于充分评价临床获益情况。5.对预防作用的评价观察期内DR、DME等的发生率是评价预防效果的常用指标。以预防为目的的研究设计恰当定义观察期甚为重要，时间太短不足以发现预防效果；时间太长会增加额外的研发负担。OCTA的非灌注区、黄斑拱环的血流密度变化能否作为替代的主要疗效指标尚无共识。上述对于以图像留存的检查结果，如各项眼底检查结果，无论是前瞻性还是回顾性研究，建议采用独立第三方评价机制，在盲法状态下至少二人对同一图像进行独立评价。随着新的诊疗技术的快速发展和临床应用，如OCT、OCTA和超广角眼底成像等眼底检查技术，以及符合中药特点的评价方法的进展，研究者可结合研究目的选择恰当的评估工具。需要特别注意的是，视功能与眼底变化密切相关，主观和客观检查结果的较好的一致性是评价产品有效性的基础。（五）其他应当参照公认的相关疾病诊断标准。考虑到视力下降对患者的影响较大，如研究用药物的疗效不足而患者疾病进展迅速，例如，两次访视时最佳矫正视力下降超过5个字母、新发生的眼底出血等危急情况，极易造成不可逆的视力严重损伤，影响生活质量等情况，因此，应通过良好的设计确保受试者权益和安全。对于可能涉及长期、反复用药的DR相关中药新药，应当有长期使用的安全性数据。五、附录：DRSS评分《糖尿病视网膜病变相关中药新药临床研发技术指导原则》起草说明一、起草目的糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病的视网膜并发症，中药治疗对DR具有一定的作用或独特优势。如何以患者为中心，基于临床疗效，找准研发方向、通过中医药理论和人用经验探索发现对DR可能有临床价值的中药新药、通过可靠的数据验证临床疗效是目前亟待解决的科学问题。随着DR临床诊疗及评价方法的进展，既往2002年版指导原则已不再适用。在既往《中药新药用于糖尿病视网膜病变临床研究技术指导原则》制修订工作的基础上，基于“三结合”注册审评证据体系下中药研发和审评的新要求、DR学科进展情况以及近几年DR中药新药上市许可申请积累的审评经验，药审中心组织起草了《糖尿病视网膜病变相关中药新药临床研发技术指导原则》，以期为DR相关中药新药的研发提供指导，体现中医药治疗的优势和特点。二、起草过程（一）制修订情况2023年3月17日、3月30日邀请两位中医临床专家针对中医药治疗DR的中医药理论、治疗实际、临床优势和特点等方面进行了专题培训。其后，起草组根据中药用于DR的治疗和审评实践，并按照“三结合”注册审评证据体系的要求，提出了指导原则起草的新思路，对名称和体例框架进行了调整，并将指导原则名称确定为《糖尿病视网膜病变相关中药新药临床研发技术指导原则》。5月23日，召开初稿讨论会，参会专家包括13位中西医眼科专家、统计学专家。其后定向征求专家意见。2023年6月20日，组织11位中西医眼科专家、统计学专家召开了改稿会。结合专家会上意见和会后反馈的书面意见，经技委会讨论后形成指导原则修改稿。2023年6月29日-7月5日，中心内部征求意见。经技委会讨论后形成指导原则征求意见稿。（二）征求意见采纳情况本指导原则在初稿形成后，通过定向征求意见和内部征求意见等形式，共收到17条修改意见，其中采纳13条、部分采纳2条、未采纳2条。根据反馈意见，对疾病诊断标准、质量控制等具体内容，以及文字表述等方面进行了完善。未采纳的意见主要为是否增加疾病预防的研发方向以及是否列出参考文献等问题，考虑到鼓励基于中医药特点的研发方向和行文规范性等，暂未采纳以上意见。未采纳的原因已向提出意见的专家做出了解释说明。三、起草思路本指导原则根据“三结合”审评证据体系下中药临床研发和审评的新要求，制定新的体例框架，打破既往中药适应症临床研究指导原则仅关注试验设计的撰写模式，突出中医药理论和人用经验对中药新药研发的支持作用，聚焦最能体现中医临床实践应用成果的1.1类中药复方制剂创新药和2类改良型新药等中药新药，加强对DR中药人用经验收集需重点关注内容的指导，引导申请人在与DR相关中药新药临床研发时，关注中医药理论、人用经验和临床试验的有机整合，共同构成有效性评价的证据。内容方面，从现阶段中医药治疗DR的临床实际需求出发，以突出中医药的特点和优势为目标，提出了DR相关中药新药的研发方向，并针对人用经验和临床试验研究提出了需关注的问题，以指导和鼓励研发。四、主要内容（一）主要内容本指导原则旨在为DR相关的中药新药临床研发提供建议和一般性方法学指导，其内容涵盖基于“三结合”注册审评证据体系的研发一般原则、研发方向、人用经验研究和临床试验过程中需要关注的问题等。（二）主要特点一是体现了“三结合”的研发和审评理念。关注中医药理论和人用经验在中药新药研发中的作用，特别提出人用经验收集中需关注的问题。鼓励在临床实践中分析总结病机的演变规律，鼓励开展探索中医证候与视力、眼底表现、生化检查指标等的关联性研究。引导研发者在临床实践中挖掘最佳获益人群的特征和临床获益，相关要求与《中药注册管理专门规定》和《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）》等“三结合”注册审评证据体系相关指导原则进行了衔接。二是突显中医药特色。结合中医临床实践和中药新药审评实践，改善眼底症状/体征的研发方向是中药治疗的优势和特色。中药新药可改善单个或多个眼底症状/体征，在充分体现患者的临床获益的基础上，鼓励突显中医药特色的研发方向。此外，重视应用新工具、新方法解决中药问题，如考虑到中药预防DR的研究周期往往较长，可能涉及系列方剂的应用，鼓励采用真实世界研究等新工具、新方法。三是对于研发方向和疗效评价指标，尽可能的举例说明，不再限定主要疗效指标和疗效评价标准，鼓励临床医生和申请人基于临床实践发现、探索和确认中药特点，拓展中药新药的研发思路。五、需要说明的问题一是本指导原则中的研发方向和对技术要求的考虑，仅适用于申请人认为申报品种可治疗、预防DR时参照执行。在具体研发过程中，研究者应当根据中药新药的自身优势和特点，合理确定研发方向并设计人用经验研究和临床试验方案。二是目前尚无符合中医药特点的公认的中医证候相关评价工具和方法，是研发的难点之一。指导原则针对现阶段可借鉴的评价工具进行了举例说明，鼓励研究者以患者为中心，确定疗效评价标准，充分体现患者获益。三是指导原则仅针对DR相关中药新药临床研发中的特殊性问题进行阐述，其他共性问题，如样本量和安全性评价要求等，应当参照相关指导原则执行，指导原则中未做重复表述。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《中华人民共和国广告法》规定，经商国家卫生健康委，同意将《中国临床新医学》杂志列入允许发布处方药广告的医学、药学专业刊物名单（详见附件）。特此通告。附件：允许发布处方药广告的医学、药学专业刊物名单（增补）国家药监局2023年7月12日允许发布处方药广告的医学、药学专业刊物名单（增补）序号刊物中文名称CN刊号登记地广告经营许可证号/营业执照统一社会信用代码1《中国临床新医学》CN45-1365/R南宁53/12450000498500618J相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

经国家药品监督管理局仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会审核确定，现发布仿制药参比制剂目录（第七十批）。特此通告。附件：化学仿制药参比制剂目录（第七十批）国家药监局2023年7月14日化学仿制药参比制剂目录（第七十批）序号药品通用名称英文名称/商品名规格持证商备注1备注270-1环硅酸锆钠散Sodium Zirconium Cyclosilicate Powder/利倍卓® /LOKELMA ®5gAstraZeneca AB国内上市的原研药品原研进口70-2环硅酸锆钠散Sodium Zirconium Cyclosilicate Powder/利倍卓® /LOKELMA ®10gAstraZeneca AB国内上市的原研药品原研进口70-3硫酸瑞美吉泮口崩片Rimegepant Sulfate/Nurtec Odt75mgBiohaven Pharmaceutical Ireland Designated Activity Co/Pfizer Inc未进口原研药品美国橙皮书70-4氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片Amlodipine, Valsartan, and Hydrochlorothiazide Tablets/Exforge HCT5/160/12.5 mgNovartis Pharmaceuticals Corporation未进口原研药品美国橙皮书70-5氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片Amlodipine, Valsartan, and Hydrochlorothiazide Tablets/Exforge HCT10/160/12.5 mgNovartis Pharmaceuticals Corporation未进口原研药品美国橙皮书70-6氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片Amlodipine, Valsartan, and Hydrochlorothiazide Tablets/Exforge HCT5/160/25 mgNovartis Pharmaceuticals Corporation未进口原研药品美国橙皮书70-7氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片Amlodipine, Valsartan, and Hydrochlorothiazide Tablets/Exforge HCT10/160/25 mgNovartis Pharmaceuticals Corporation未进口原研药品美国橙皮书70-8氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片Amlodipine, Valsartan, and Hydrochlorothiazide Tablets/Exforge HCT10/320/25 mgNovartis Pharmaceuticals Corporation未进口原研药品美国橙皮书70-9奥氮平萨米多芬片Olanzapine and Samidorphan tablets / LYBALVI®5mg/10mg（奥氮平/萨米多芬）Alkermes,Inc.未进口原研药品美国橙皮书70-10奥氮平萨米多芬片Olanzapine and Samidorphan tablets / LYBALVI®10mg/10mg（奥氮平/萨米多芬）Alkermes,Inc.未进口原研药品美国橙皮书70-11奥氮平萨米多芬片Olanzapine and Samidorphan tablets / LYBALVI®15mg/10mg（奥氮平/萨米多芬）Alkermes,Inc.未进口原研药品美国橙皮书70-12奥氮平萨米多芬片Olanzapine and Samidorphan tablets / LYBALVI®20mg/10mg （奥氮平/萨米多芬）Alkermes,Inc.未进口原研药品美国橙皮书70-13注射用替马西普Lymphoseek 50 micrograms kit for radiopharmaceutical preparation tilmanocept/Lymphoseek50 µg（以替马西普计）Navidea Biopharmaceuticals Europe Ltd.未进口原研药品欧盟上市70-14锝[99mTc]替马西普注射液technetium Tc 99m tilmanocept injection/LymphoseekN/ANavidea Biopharmaceuticals Europe Ltd.未进口原研药品欧盟上市70-15二丁酰环磷腺苷钠软膏Bucladesine Sodium ointment/ Actosin ointment3%（每克含二丁酰环磷腺苷钠30mg）ニプロファーマ株式会社未进口原研药品日本上市70-16阿伐替尼片Avapritinib Tablets/泰吉华®Ayvakit®100mgBlueprint Medicines Corporation国内上市的原研药品原研进口70-17阿伐替尼片Avapritinib Tablets/泰吉华® Ayvakit®200mgBlueprint Medicines Corporation国内上市的原研药品原研进口70-18阿伐替尼片Avapritinib Tablets/泰吉华® Ayvakit®300mgBlueprint Medicines Corporation国内上市的原研药品原研进口70-19丙硫氧嘧啶片Propylthiouracil Tablets50mgHemony Pharmaceutical Germany GmbH国内上市的原研药品原研进口70-20福辛普利钠片Fosinopril sodium/蒙诺10mg中美上海施贵宝制药有限公司经审核确定的国外原研企业在中国境内生产的药品原研地产化70-21磷酸西格列汀片Sitagliptin Phosphate Tablets/捷诺维100 mg杭州默沙东制药有限公司经审核确定的国外原研企业在中国境内生产的药品原研地产化8-44对乙酰氨基酚泡腾片Paracetamol Effervescent Tablets/Panadol ActiFast Soluble Tablets0.5gGlaxoSmithKline Consumer Healthcare未进口原研药品欧盟上市22-443盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液Levalbuterol hydrochloride Inhalation Solution / XOPENEX0.63mg/3mlOAK PHARMACEUTICALS INC SUBSIDIARY OF AKORN INC/Akorn未进口原研药品增加持证商Akorn22-444盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液Levalbuterol hydrochloride Inhalation Solution / XOPENEX0.31mg/3mlOAK PHARMACEUTICALS INC SUBSIDIARY OF AKORN INC/Akorn未进口原研药品增加持证商Akorn23-179盐酸他喷他多缓释片Tapentadol Hydrochloride Extended Release Tablets/Nucynta ErEq 50mg BaseDepo Nf Sub LLC A Sub Of Assertio Therapeutics Inc/Collegium Pharmaceutical Inc未进口原研药品增加持证商Collegium Pharmaceutical Inc23-180盐酸他喷他多缓释片Tapentadol Hydrochloride Extended Release Tablets/Nucynta ErEq100mg BaseDepo Nf Sub LLC A Sub Of Assertio Therapeutics Inc/Collegium Pharmaceutical Inc未进口原研药品增加持证商Collegium Pharmaceutical Inc23-181盐酸他喷他多缓释片Tapentadol Hydrochloride Extended Release Tablets/Nucynta ErEq150mg BaseDepo Nf Sub LLC A Sub Of Assertio Therapeutics Inc/Collegium Pharmaceutical Inc未进口原研药品增加持证商Collegium Pharmaceutical Inc23-182盐酸他喷他多缓释片Tapentadol Hydrochloride Extended Release Tablets/Nucynta ErEq200mg BaseDepo Nf Sub LLC A Sub Of Assertio Therapeutics Inc/Collegium Pharmaceutical Inc未进口原研药品增加持证商Collegium Pharmaceutical Inc23-183盐酸他喷他多缓释片Tapentadol Hydrochloride Extended Release Tablets/Nucynta ErEq250mg BaseDepo Nf Sub LLC A Sub Of Assertio Therapeutics Inc/Collegium Pharmaceutical Inc未进口原研药品增加持证商Collegium Pharmaceutical Inc23-197依折麦布瑞舒伐他汀钙片Ezetimibe rosuvastatin calcium film-coated tablet依折麦布10mg/瑞舒伐他汀10mgSanofi-Aventis, S.R.O./Sanofi-Aventis Ireland Limited T/A SANOFI 未进口原研药品增加持证商Sanofi-Aventis Ireland Limited T/A SANOFI26-36阿奇霉素滴眼液Azithromycin Ophthalmic Solution/ Azasite1%Oka Pharmaceuticals Inc Subsidary Of Akorn Inc/Thea pharma inc未进口原研药品增加持证商Thea pharma inc26-87盐酸非索非那定口服混悬液Fexofenadine Hydrochloride Oral Suspension / Children’s Allegra Allergy30mg/5mlSanofi Aventis US LLC/Chattem Inc Dba Sanofi Consumer Healthcare未进口原研药品增加持证商Chattem Inc Dba Sanofi Consumer Healthcare27-421左甲状腺素钠片Levothyroxine Sodium Tablets/Euthyrox;Levothyrox25μg（以左甲状腺素钠计）Merck Serono GmbH/Merck Sante/Merck Gesellschaft mbH/Merck BV未进口原研药品增加持证商Merck BV27-423左甲状腺素钠片Levothyroxine Sodium Tablets/Euthyrox;Levothyrox100μg（以左甲状腺素钠计）Merck Serono GmbH/Merck Sante/Merck Gesellschaft mbH/Merck BV未进口原研药品增加持证商Merck BV30-116丁溴东莨菪碱注射液Scopolamine Butylbromide Injection/ Buscapina/Buscopan1ml:20mgSanofi-aventis/Sanofi/Aventis/Sanofi S.p.A./Sanofi-Aventis Deutschland GmbH未进口原研药品增加持证商Sanofi-Aventis Deutschland GmbH39-39左甲状腺素钠片Levothyroxine Sodium Tablets200μg（以左甲状腺素钠计）Merck Serono GmbH/Merck Sante/Merck Gesellschaft mbH/Merck BV未进口原研药品增加持证商Merck BV42-25盐酸氟西汀口服溶液Fluoxetine Hydrochloride Oral Solution/PROZAC20mg/5mlLilly France/Eli Lilly Italia S.p.A./Eli Lilly Nederland B.V.未进口原研药品增加持证商Eli Lilly Nederland B.V.63-3无水乙醇注射液Anhydrous Ethanol Injection/ABLYSINOL99%（5ml）BELCHER PHARMACEUTICALS LLC / BPI Labs, LLC未进口原研药品增加持证商BPI Labs, LLC8-7阿仑膦酸钠维D3片Alendronate Sodium and Vitamin D3 Tablets/--阿仑膦酸钠（以C4H13NO7P2计）70mg和维生素D3 2800IUMerck Sharp & Dohme Ltd./N.V. Organon原研进口增加持证商N.V. Organon8-220阿仑膦酸钠维D3片Alendronate Sodium and Vitamin D3 Tablets/--阿仑膦酸钠（以C4H13NO7P2计）70mg和维生素D3 5600IUMerck Sharp & Dohme Ltd./N.V. Organon原研进口增加持证商N.V. Organon10-58骨化三醇软胶囊/骨化三醇胶丸Calcitriol Soft Capsules/Rocaltrol0.25μgRoche Pharma（Schweiz）Ltd./Atnahs Pharma UK Limited/Roche Pharma（Schweiz）AG原研进口增加持证商Roche Pharma（Schweiz）AG10-219伏立康唑干混悬剂Voriconazole for Oral Suspension/Vfend45g：3gPfizer Limited/Pfizer Europe MA EEIG原研进口增加持证商Pfizer Europe MA EEIG21-151糠酸莫米松鼻喷雾剂Mometasone Furoate Aqueous Nasal Spray/ Nasonex（内舒拿）50μg/揿（0.05%）MSD Belgium BVBA/SPRL国内上市的原研药品增加持证商Organon Belgium38-8复方倍他米松注射液Compound Betamethasone Injection/得宝松1ml：二丙酸倍他米松（以倍他米松计）5mg与倍他米松磷酸钠（以倍他米松计）2mgMSD Merck Sharp & Dohme AG/Organon GmbH国内上市的原研药品增加持证商Organon GmbH69-8碳酸氢钠血滤置换液Hemofiltration Replacement Fluid of Sodium Bicarbonate5000mlGambro Lundia AB / Baxter Holding B.V.国内上市的原研药品增加持证商Baxter Holding B.V.24-57氨己烯酸口服溶液用散Vigabatrin For Oral Solution/Vigabatrin Powder for Oral Solution/Sabril500mg/packetLundbeck Pharmaceuticals LLC未进口原研药品药品通用名称修订为氨己烯酸口服溶液用散，英文名称增加Vigabatrin Powder for Oral Soluti更正on。56-29注射用培门冬酶Pegaspargase For Injection / Oncaspar3750U（750U/Ml）Les Laboratoires Servier未进口原研药品持证商修订为：Les Laboratoires Servier56-31西罗莫司凝胶Sirolimus Topical Gel /Sirolimus Gel/Rapalimus 0.2%ノーベルファーマ株式会社未进口原研药品药品通用名称修订为西罗莫司凝胶，英文名称增加Sirolimus Gel备注1.目录中所列尚未在国内上市品种的通用名、剂型等，以药典委核准的为准。2.参比制剂目录公示后，未正式发布的品种将进行专题研究，根据研究结果另行发布。3.欧盟上市的参比制剂包括其在英国上市的同一药品。4.选择未进口参比制剂开展仿制药研究除满足其质量要求外，还需满足现行版《中国药典》和相关指导原则要求。5.放射性药物不同于普通化学药物，具有一定的特殊性如放射性、时效性、按放射性活度给药等特点，参比制剂主要用于明确其研发目标和基本要求，可根据其药物特性同时结合参比制剂的可获得性进行研究。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市、直管县（市）市场监督管理局，省局各处室、分局、直属单位：新修订的《中药饮片不符合药品标准尚不影响安全性有效性判定的指导意见》业经省药监局第62次局长办公会审议通过，现予印发，自印发之日起实施，请认真贯彻执行。原《中药饮片不符合药品标准尚不影响安全性有效性判定的指导意见》（皖药监法秘〔2020〕465号）同时废止。安徽省药品监督管理局2023年7月14日中药饮片不符合药品标准尚不影响安全性有效性判定的指导意见为落实习近平总书记关于药品安全“四个最严”要求，依法维护企业合法权益，严格规范执法，根据《中华人民共和国行政处罚法》、《中华人民共和国药品管理法》等相关法律法规规定和标准，现就“中药饮片不符合药品标准，尚不影响安全性、有效性”的适用，提出以下指导意见：一、本意见所称“中药饮片不符合药品标准，尚不影响安全性、有效性”的范围是指《中华人民共和国药品管理法》第九十八条第三款第七项规定的“其他不符合药品标准的药品”，不包括第一项至第六项。二、“其他不符合药品标准的药品”（不包括毒性中药饮片和中药配方颗粒），性状项目仅限于形状、表面色泽两个方面，检查项目仅限于水分、灰分、药屑杂质三个方面。具体如下：1.形状：（1）在品种基原和药用部位正确的情况下，中药饮片需要切段、片、丝、块等形状，切制规格、长短、厚薄等不符合标准规定但不超过标准值的30%；（2）中药饮片切制规格、长短、厚薄等不符合标准规定，但有临床需求或省内有特色炮制规格传统的；2.表面色泽：《中药饮片不合格报告书》中不合格项为表面色泽，但未超出标准规定色系、且排除因霉变导致色泽变化的，一般视为不影响安全性、有效性；3.水分：（1）水分标准在13%以下的（含13%），不超过标准值的20%；（2）水分标准在13%以上的，不超过标准值的30%；（3）水分标准在13%以上的，超过标准值的30%，按照中国药典通则2351真菌毒素测定法测定黄曲霉毒素和玉米赤霉烯酮项目，结果符合下述标准的：每1000g中药饮片黄曲霉毒素B1不得超过5μg，黄曲霉毒素G2、黄曲霉毒素G1、黄曲霉毒素B2和黄曲霉毒素B1的总量不得超过10μg，玉米赤霉烯酮不得超过500μg；4.灰分：（1）总灰分：总灰分标准在10%以下的（含10%），不超过标准值的20%；总灰分标准在10%以上的，不超过标准值的10%；（2）酸不溶性灰分：酸不溶性灰分在5%以下的（含5%），不超过标准值的20%；酸不溶性灰分在5%以上的，不超过标准值的10%；5.药屑杂质：（1）超出药品标准正文规定限度30%之内的（含30%）；（2）药品标准正文未规定杂质项限度，但按《中国药典》药材和饮片检定通则“药屑及杂质通常不得过3%”的限度出具不符合药品标准规定的结果时，基原与规定不同的其他物种或者无机杂质的实际测定结果不超过5%（含5%）、药屑或者其他药用部位等为主计入杂质的实际测定结果不超过10%（含10%）。三、药品监督管理部门应当进行客观、公正的调查，以确认是否适用本意见，当事人应当积极配合。对适用本意见检查项不符合标准的，应当排除其他指标不符合标准的情形。对是否适用本意见的情形难以确定的，药品监督管理部门应当结合中药饮片不符合药品标准的具体情形和查明的相关事实进行风险研判，必要时通过专家论证或集体研究等机制对“尚不影响安全性、有效性”作出认定，并决定是否适用。四、中药饮片生产企业生产、销售的中药饮片不符合药品标准，尚不影响安全性、有效性，且有证据证明当事人遵守药品生产质量管理规范，由办案机构依据《中华人民共和国行政处罚法》第三十三条，结合案情，对是否予以罚款进行研判。延伸阅读：《中药饮片不符合药品标准尚不影响安全性有效性判定的指导意见》政策解读相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。