各药品上市许可持有人、药品生产企业，机关各处室、直属各单位：为贯彻《药品管理法》《药品生产监督管理办法》《药品检查管理办法（试行）》等法律法规要求，进一步规范我省药品生产许可检查行为，我局组织制定了《江西省核发〈药品生产许可证〉验收标准（药品制剂、原料药、医用氧）》，本《验收标准》已经2023年第6次局长办公会审议通过，现予印发。本《验收标准》自发布之日起施行。原江西省食品药品监督管理局2015年1月23日发布的《江西省核发〈药品生产许可证〉验收标准（药品制剂、原料药、医用氧）》同时废止。江西省药品监督管理局2023年8月30日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范和指导化妆品原料安全信息登记平台的填报，根据《化妆品监督管理条例》、《化妆品注册备案管理办法》和《国家药监局关于进一步优化化妆品原料安全信息管理措施有关事宜的公告（2023年第34号）》等有关要求，中检院组织制定了《化妆品原料安全信息登记平台填报指南》（以下称《指南》），现予发布，请根据《指南》要求做好原料安全信息填报工作。附件：化妆品原料安全信息登记平台填报指南中检院2023年9月4日

局属各检查局、各相关事业单位，局机关各相关处室，各医疗机构：为进一步规范我市医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理，我局制定了《重庆市医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》，现予以印发，自发布之日起施行。原《关于发布〈重庆市医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则〉的通告》（渝药监通告〔2018〕1号）同时废止。重庆市药品监督管理局2023年9月4日（此件主动公开）重庆市医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则为贯彻实施《中华人民共和国中医药法》，做好重庆市医疗机构应用传统工艺配制中药制剂（以下简称医疗机构传统中药制剂）的备案管理工作，根据《中华人民共和国中医药法》《中华人民共和国药品管理法》《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》（局令第20号）、《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》（2018年第19号，以下简称19号公告）的要求，特制定本实施细则。本实施细则所称医疗机构传统中药制剂备案，是指重庆市辖区内的医疗机构按照19号公告的规定，对传统中药制剂配制提出首次备案、变更备案和年度报告的过程。一、传统中药制剂备案要求和范围（一）医疗机构应严格论证中药制剂立题依据的科学性、合理性和必要性，并对其配制的中药制剂实施全过程的质量管理，对制剂安全、有效负总责。（二）本实施细则所指的医疗机构传统中药制剂包括：1.由中药饮片经粉碎或仅经水或油提取制成的固体（丸剂、散剂、丹剂、锭剂等）、半固体（膏滋、膏药等）和液体（汤剂等）传统剂型；2.由中药饮片经水提取制成的颗粒剂以及由中药饮片经粉碎后制成的胶囊剂；3.由中药饮片用传统方法提取制成的酒剂、酊剂。（三）属于下列情形之一的，不得备案：1.市场上已有供应的品种；2.含有未经国家药品监督管理部门批准的活性成份的品种；3.除变态反应原外的生物制品；4.中药注射剂；5.中药、化学药组成的复方制剂；6.麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品；7.与市场上已有供应品种相同处方的不同剂型品种；8.中药配方颗粒；9.制剂处方中使用的中药饮片无法定质量标准的；10.其他不符合国家有关规定的制剂。二、医疗机构传统中药制剂备案申请人条件（一）医疗机构传统中药制剂备案的申请人，应当是重庆市辖区内持有《医疗机构执业许可证》，并能独立承担法律责任的医疗机构。申请备案品种的功能主治应与其《医疗机构执业许可证》所载明的诊疗范围一致。（二）医疗机构配制传统中药制剂应当取得《医疗机构制剂许可证》并有相应制剂剂型配制范围。未取得《医疗机构制剂许可证》或者《医疗机构制剂许可证》配制范围无相应制剂剂型的医疗机构必须同时提出委托配制申请。接受委托配制的单位应当是取得《医疗机构制剂许可证》的医疗机构或者取得《药品生产许可证》的药品生产企业。委托配制的制剂剂型应当与受托方持有的《医疗机构制剂许可证》或者《药品生产许可证》所载明范围一致。三、医疗机构传统中药制剂备案流程（一）登录账号申请人登录重庆市网上办事大厅注册获取账号（网址https://zwykb.cq.gov.cn/），并登录账号填报信息、提交资料。（二）备案信息填报与资料提交1.申请人登录重庆市网上办事大厅，选择“医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案”事项，按要求填写医疗机构及申请传统中药制剂备案品种相关信息，保存并打印《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》。2.申请人将《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》及全套申报资料加盖公章后，扫描成PDF文件，登录重庆市网上办事大厅上传，同时向重庆市药品监督管理局（以下简称市药监局）提交纸质申报资料1套。医疗机构应留存全套纸质申报资料1套存档备查。（三）备案完成1.市药监局于30日内对申请人提交的备案资料进行审查，符合要求的，予以备案；不符合要求的，不予备案，并说明理由。属于下列情形之一的，应判定为不符合备案要求：（1）属于本实施细则规定不得备案情形的；（2）申请备案品种信息不齐全或材料内容不完整、不符合规定形式的；（3）提供虚假备案资料的；（4）纸质资料与电子资料不一致的；（5）其他不符合国家有关规定的。2.备案完成前，申请人可主动撤销备案申请。（四）信息公开1.已备案医疗机构传统中药制剂的基本信息将在市药监局公众信息网予以公开，公开信息包括：医疗机构传统中药制剂名称、医疗机构名称、配制单位名称、配制地址、备案时间、备案号、配制工艺路线、剂型、不良反应监测信息。医疗机构传统中药制剂备案中的内控制剂标准、处方、辅料、工艺参数等资料不予公开。2.医疗机构传统中药制剂备案号按备案顺序自动生成。医疗机构传统中药制剂备案号格式为：渝药制备字Z+4位年号+4位顺序号+3位变更顺序号（首次备案3位变更顺序号为000）。四、医疗机构传统中药制剂备案的品种管理（一）医疗机构传统中药制剂的名称、说明书及标签应当符合《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》（局令第20号）有关规定，说明书及标签应当注明传统中药制剂名称、备案号、医疗机构名称、配制单位名称等内容。（二）医疗机构传统中药制剂处方不得变更，其他备案信息不得随意变更，已备案的医疗机构传统中药制剂，涉及中药材标准、中药饮片标准或者炮制规范、炮制及生产工艺（含辅料）、包装材料、内控制剂标准、配制地址和委托配制单位等影响制剂质量的信息发生变更的，备案医疗机构应当提交变更情况的说明及相关证明文件、研究资料，按要求进行备案变更。其他信息发生变更的，备案医疗机构可通过重庆市网上办事大厅自行更新相应的备案信息。变更备案完成后，医疗机构传统中药制剂将获得新的备案号。（三）医疗机构应当于每年1月10日前向市药监局提交上一年度所配制的医疗机构传统中药制剂变更情形、临床使用数据、质量状况、不良反应监测等的年度报告。年度报告完成后，医疗机构传统中药制剂备案号不变。未在规定时限内提交年度报告的，备案号自动取消。上一年度未配制的医疗机构传统中药制剂也应按要求上报。（四）已取得批准文号的医疗机构传统中药制剂，在该批准文号有效期届满后，市药监局不予再注册，符合备案要求的，可按规定进行备案；对此前已受理的此类制剂注册申请，医疗机构可选择申请撤回，改向市药监局备案。（五）医疗机构传统中药制剂不得在市场上销售或者变相销售，不得发布医疗机构制剂广告。医疗机构传统中药制剂限于取得该制剂品种备案号的医疗机构使用，一般不得调剂使用，需要调剂使用的，按照国家相关规定执行。（六）不再配制医疗机构传统中药制剂的，医疗机构应向市药监局提出取消相应品种备案。五、传统中药制剂备案的监督管理（一）医疗机构应当对所提交医疗机构传统中药制剂备案资料的真实性、完整性、规范性、准确性、可溯源性负责。（二）医疗机构应对已备案的医疗机构传统中药制剂实施全过程的质量管理，对制剂安全性、有效性、质量可控性负责。应当进一步积累临床使用中的有效性数据，严格履行不良反应报告责任，建立不良反应监测及风险控制体系。（三）市药监局相关处室和单位依职能职责负责市内医疗机构传统中药制剂的备案、配制、监督管理及不良反应监测等工作。医疗机构提交的备案信息将作为监督检查的重要依据。市药监局行政审批处负责医疗机构传统中药制剂申报资料的受理、医疗机构制剂配制许可工作。市药监局药品注册管理处负责医疗机构传统中药制剂的资料审查、备案及品种信息公布工作。市药监局药品生产监督管理处负责医疗机构传统中药制剂的监管及监督抽样工作。市药监局局属各检查局负责辖区内医疗机构传统中药制剂的日常监督检查工作。重庆市药品技术审评查验中心负责医疗机构传统中药制剂的备案后现场检查工作。首次备案的医疗机构传统中药制剂原则上在备案后3个月内组织现场检查，必要时进行抽样检验。重庆市食品药品检验检测研究院负责医疗机构传统中药制剂的检验工作。重庆市药品不良反应监测中心负责医疗机构传统中药制剂的不良反应监测工作。（四）监督检查中发现存在以下情形之一的，应当取消医疗机构该制剂品种的备案，并公开相关信息：1.备案资料与配制实际不一致的；2.属本实施细则第一条规定的不得备案情形的；3.质量不稳定、疗效不确切、不良反应严重或者风险大于效益的；4.不按要求备案变更信息或履行年度报告的；5.备案资料不真实的；6.抽查检验中发现内控制剂标准方法不可行的；7.其他不符合规定的。（五）医疗机构备案资料不真实、医疗机构未按备案资料的要求进行配制以及医疗机构不按照规定使用已备案医疗机构传统中药制剂的，应当依据《中华人民共和国中医药法》第五十六条进行查处。其中，在监督检查中发现医疗机构备案资料不真实的，市药监局取消该制剂的备案号，且一年内不受理其备案申请，同时向社会公示相关情况。六、本实施细则自发布之日起施行。附件：1.医疗机构传统中药制剂首次备案申报资料项目及要求 2.医疗机构传统中药制剂变更备案申报资料项目及要求 3.医疗机构传统中药制剂年度报告备案申报资料项目及要求 4.重庆市药品监督管理局《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》附件1医疗机构传统中药制剂首次备案申报资料项目及要求一、申报资料项目1.《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》。2.制剂名称及命名依据。3.立题目的和依据；同品种及该品种其他剂型的市场供应情况。4.证明性文件。5.说明书及标签设计样稿。6.处方组成、来源、理论依据及使用背景情况。7.详细的配制工艺及工艺研究资料。包括工艺路线、所有工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料。8.质量研究的试验资料及文献资料。9.内控制剂标准及起草说明。10.制剂的稳定性试验资料。11.连续3批样品的自检报告书。12.原、辅料的来源及质量标准。包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等。13.直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。14.主要药效学试验资料及文献资料。15.单次给药毒性试验资料及文献资料。16.重复给药毒性试验资料及文献资料。17.其他资料：真实性承诺书。二、申报资料要求及说明（一）申报资料要求1.《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》医疗机构登录重庆市网上办事大厅，填报相关信息，保存打印备案表并加盖公章。2.制剂名称及命名依据（1）应按照原国家食品药品监督管理总局《关于发布中成药通用名称命名技术指导原则的通告》（2017年第188号）的规定，制定医疗机构传统中药制剂的名称（包括：中文名、汉语拼音名），并阐述命名依据。（2）制剂名称应科学、准确、简短、规范、不夸大、不误导；应避免使用生僻用语；应避免“同名异方”或“异名同方”；不得使用代号和外文；不得使用容易混淆或暗示疗效功能的名称；不得使用商品名称。（3）应查询国家药品数据库，检索制剂名称是否与国家已批准注册的药品名称重名，并打印提供检索资料。3.立题目的和依据；同品种及该品种其他剂型的市场供应情况。（1）立题目的和依据应着重阐述研发品种的临床需求及科学依据等。一般应简述拟定功能主治的临床特点，中医病症可能的病因病机或发病机理、流行病学、危害性、临床表现和预后等。简述拟定功能主治的治疗现状及常用治疗药物，包括该功能主治目前常用的治疗方法（药物和非药物）及对药物治疗的需求。简述目前常用治疗药物的情况，说明各类药物的处方组成、功能主治、临床作用特点，主要不良反应以及临床应用的局限性等。简述申报品种的科学依据、临床意义，如有效性、安全性、依从性等方面的特点。简述该品种国内外同类品种研究进展、是否有研究报道，是否有获得药品或制剂批准文号等其他与立题有关的背景资料。对上述资料进行综合分析，进一步阐明开发该品种的立题背景、科学依据和目的。（2）同品种及该品种其他剂型的市场供应情况应阐述类同品种的市场供应情况，包括标准收载情况、国家药品监督管理局的药品批准情况等；备案品种不属于市场供应的品种及该品种其他的剂型的说明。（3）国内有关该品种的知识产权情况，包括专利申请、授权、期限、法律状态等。明确备案品种是否涉及侵权问题，是否存在知识产权障碍等。4.证明性文件证明性文件包括：（1）提供医疗机构《医疗机构执业许可证》复印件、《医疗机构制剂许可证》复印件，有效期的证件应在效期范围内。未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的医疗机构还应当提供以下资料：①委托配制制剂双方签订的委托配制合同复印件；②制剂受托配制单位的《医疗机构制剂许可证》或《药品生产许可证》复印件，其载明的配制或生产范围应当与申请委托配制的制剂剂型一致。（2）委托符合要求的机构进行制剂研究或者单项试验、样品试制等情形的，申请人应提供与被委托机构签订的委托研究合同复印件，并附该机构合法登记证明、资质证明性文件复印件等。（3）提供申请备案品种或使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。5.说明书及标签设计样稿（1）医疗机构传统中药制剂的说明书、标签应按照国家药品监督管理部门发布的药品说明书和标签有关管理规定、技术指导原则进行撰写和设计。（2）说明书标题下须以醒目的黑体字注明警示语：“请仔细阅读说明书并在医师指导下使用”。（3）说明书、标签须标注“本制剂仅限本医疗机构使用”。（4）外用制剂在说明书的右上角标明专用标识“外”，内服制剂则不标。对于既可内服，又可外用的中药制剂，可不标注外用药品标识。（5）委托其他单位配制的，说明书还应添加【委托配制单位】项，注明配制单位名称、配制地址及联系方式。6.处方组成、来源、理论依据及使用背景情况（1）处方组成应合理，不得与国家已有药品批准文号品种相同。应列出处方组成全部药味并按方中君、臣、佐、使的顺序排列，各药味剂量（一日用生药量），功能，主治，拟定的用法用量。应明确处方药味的法定标准来源，是否含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材，是否含有十八反、十九畏配伍禁忌。药味名称以规范的、最新版本国家药品标准中收载的名称为准。各药味用量是否超过标准规定，如超过标准规定，应附安全性证明资料，确保用药安全。应根据本品的组方特点和中医药组方理论，对处方的配伍原则（如君、臣、佐、使等）及组成药物或成分加以分析，以说明组方的合理性。用中医药术语表述主治病症的中医病名、病因、病机、治法、功能主治等；拟定的主治病证应对中医病名、症候分型、症状等方面进行合理限定。（2）药味、原料、辅料用量应采用法定计量单位，一般以制成1000制剂单位计算。（3）应详细说明处方来源、配制方法、应用、筛选或演变过程及筛选的依据等情况。来源于古方的应详细说明其具体出处、演变情况、配制工艺、现在的认识及依据。已有临床应用经验的应该根据实际应用情况提供有效性和安全性方面的信息。（4）理论依据：医疗机构对主治病证的病因病机、治法的论述应采用中医药理论，并对处方的基本配伍原则（如君、臣、佐、使等）及组成药味加以分析，以说明组方的合理性。应从主治病证、处方用药等方面对制剂的研究目的进行古今文献综述，以进一步说明立题依据的科学性。应注意引用文献资料的真实性、可信度及针对性，并注明出处。（5）使用背景情况：中药制剂如来源于临床医生的经验方，应说明临床应用基础及使用历史。应详细客观描述临床医生的姓名、处方起源、处方固定过程、应用剂型、用法用量、功能主治、固定处方使用起始时间、使用人群、合并用药、临床疗效情况等。7.详细的配制工艺及工艺研究资料。包括工艺路线、所有工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料。（1）应提供配制的工艺流程图及说明。工艺流程图应以图表符号形式反映制剂配制各工序的全过程。（2）配制工艺路线作为必须自动公开的基本信息，可以不体现具体的工艺参数，但必须包括所有配制流程。配制工艺路线应当单独作为附件在相应位置上传。（3）应采用表格的形式，列出工艺研究确定的详细制法及所有工艺参数。（4）应采用表格的形式，详细列明各工序所需设备、设备型号、设备能力、设备材质等内容，并附相关照片资料。（5）工艺研究资料：工艺研究一般包括中药原料的来源与前处理研究、提取工艺研究、制剂成型工艺研究、中试研究。应阐明工艺路线的设计及合理性、工艺参数的确定、研究剂型的选择、剂量确定的理由及依据。中药饮片的检验、加工、粉碎、提取、浓缩、干燥、成型等方面的工艺研究数据，以及全部研究过程、研究结果、选定的技术参数和确定的配制工艺。每个工艺步骤的研究均应提供试验方法、试验结果、试验小结、确定的工艺步骤及其参数、主要设备清单等。应提供全部真实试验数据。（6）应进行3批以上中试或配制规模样品的配制，提供各关键工序的工艺参数及相关的检测数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。评价工艺的稳定性、可行性，并注意建立中间产品的内控质量标准。8.质量研究的试验资料及文献资料（1）质量研究应能达到有效控制制剂质量的目的。用于质量研究的样品应具有代表性，必须采用3批中试以上规模，且处方固定、原辅料来源明确、制备工艺稳定。（2）质量研究项目、方法、技术参数、验证内容应参照现行版《中国药典》及相关技术指导原则。（3）质量研究的试验资料主要阐述处方药味的理化性质、与工艺质量有关的理化性质及相关文献资料，质量研究的试验项目及试验数据，并附相关照片、图谱及文献等。（4）处方中含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味的，必须建立相应毒性成分限量检查。9.内控制剂标准及起草说明（1）内控制剂标准应有效控制制剂质量，检测方法应进行方法学验证，具有科学性、重现性和可行性。应确保符合现行法规、技术规范、国家标准等规定。内控制剂标准应当单独作为附件在相应位置上传。（2）内控制剂标准的制定应优先考虑制剂的安全性和有效性，结合处方、配制工艺、使用、临床功效、活性成分等进行制定检测项目和限度，一般应包括：名称、处方、制法、性状、鉴别（显微鉴别、理化鉴别）、检查、浸出物或提取物、含量测定、功能主治、用法用量、规格、贮藏等。（3）内控制剂标准的格式、术语、符号、计量单位、试液试药及标准液的品种及浓度等均应符合现行版《中国药典》的规定，有不同的，应详细说明。所使用的试液或指示液、指示剂与现行版《中国药典》不同或未收载时，应在标准正文中以附注的形式列出。检测所需的对照品、对照药材、对照提取物等的来源应首选中国食品药品检定研究院，其来源、批号等信息须在备案资料中注明。除具体品种项下的特殊要求外，标准项目中所涉及检验的方法按现行版《中国药典》的要求执行。（4）制法应参照现行版《中国药典》中相应剂型相应工艺写出简明的工艺全过程，列出关键工艺参数。如处方中共多少味药，各药味处理的关键工艺与质量控制参数；提取方法、溶媒种类及其用量、提取温度、提取时间、提取次数、浸膏的相对密度、浓缩干燥方法及温度，辅料种类及用量、制成品总量等。（5）起草说明是对内控制剂标准的注释，应详述标准中各项目的设置及限度确定的依据，包括原理的解释、试验数据和结果、图谱照片等。10.制剂的稳定性试验资料（1）稳定性研究应采用中试或中试以上配制规模连续配制的3批样品，按照现行版《中国药典》的制剂稳定性试验指导原则开展。稳定性试验应按照内控制剂标准在各时间点进行全检。原则上应提供6个月的加速试验和不少于6个月的长期试验数据。（2）稳定性试验资料应包括样品批号、配制日期、配制数量、试验用样品数量、考察条件、包装形式、试验方法、试验项目、试验结果、试验结论等，并附相关照片及图谱。应根据试验结果确定制剂的贮存条件、直接接触制剂的包装材料和容器、有效期等。11.连续3批样品的自检报告书应提供连续配制的中试或配制规模3批制剂样品按内控制剂标准进行全检的自检报告书原件或加盖公章的复印件。委托配制的，应提供受托单位出具检验报告书原件或加盖公章的复印件。12.原、辅料的来源及质量标准，包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等。（1）应列出原、辅料名称，并提供原、辅料的合法来源证明文件，包括：原辅料的批准证明性文件、生产企业资质、销售发票、生产企业检验报告书、自检报告书（如有）、质量标准等资料复印件。（2）应提供使用的中药饮片来源证明文件，包括：药材产地、销售发票、供货协议、供货方检验报告书、自检报告书（如有）、质量标准等资料复印件。（3）应列明中药饮片所用药材的基原及产地，明确炮制规格、炮制工艺、前处理要求等。（4）所用原料、辅料、中药饮片等应符合国家药品监督管理部门有关管理规定。13.直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准（1）应结合制剂稳定性试验、相容性试验结果阐述选择直接接触制剂的包装材料和容器的依据和结果，并附其批准证明性文件、生产企业资质、质量标准、生产企业检验报告书、自检报告书（如有）等资料复印件。（2）所用直接接触制剂的包装材料和容器应符合国家药品监督管理部门有关管理规定。14.主要药效学试验资料及文献资料主要药效学研究是以中医理论为指导，根据功能主治、处方组成及剂型等特点开展试验研究，运用现代科学技术方法，为充分说明被研究制剂的主要药效学提供科学依据。参照国家药品监督管理部门发布的相关技术指导原则进行。（1）主要药效学研究应选择适宜的动物模型，通过不同手段，造成与临床疾病相同或类似的模型，给予研究用制剂，给药结束后观察动物模型的相关指标。（2）该项目资料一般应包括试验背景和理论基础、试验目的、试验资料、试验方法、试验结果、试验结论、分析评价、参考文献等内容。15.单次给药毒性试验资料及文献资料（1）医疗机构传统中药制剂单次给药毒性研究的具体试验办法、实验动物、研究用药物、试验分组、给药途径、给药剂量、给药频率、观察指标、统计分析等，应参照国家药品监督管理局发布的相关技术指导原则进行。（2）项目资料一般应包括试验背景和理论基础、试验目的、试验资料、试验方法、试验结果、试验结论、分析评价、参考文献等内容。（3）如果是外用制剂，还应当视情况提供过敏性和局部刺激性等特殊安全性试验资料及文献资料。（4）有关研究应在获得药物非临床研究质量管理规范认证的机构完成。16.重复给药毒性试验资料及文献资料（1）医疗机构传统中药制剂重复给药毒性研究的具体试验办法、实验动物、受试药物、试验分组、给药途径、给药剂量、给药频率、观察指标、统计分析等，应参照国家药品监督管理部门发布的相关技术指导原则进行。（2）项目资料一般应包括试验背景和理论基础、试验目的、试验资料、试验方法、试验结果、试验结论、分析评价、参考文献等内容。（3）有关研究应在获得药物非临床研究质量管理规范认证的机构完成。17.其他资料：真实性承诺书医疗机构应承诺提交的全套申报资料的真实性、完整性、规范性，纸质版、电子版申报资料以及与原始研究资料的一致性。对申报资料不真实、不一致带来的一切后果和法律责任，由医疗机构自行承担。真实性承诺书文末加盖医疗机构公章。18.处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的，可免报资料项目14-16。有下列情形之一的，需报送资料项目15、16：（1）处方中含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味；（2）处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌。19.符合免报14-16项资料情形的，应阐明理由和依据，并作出真实性承诺。医疗机构应在资料项目6中提供处方已在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的证明性材料（如医师处方、科研课题记录、临床使用记录等，内容应包括处方组成、使用剂量、使用时间、病例数及分布、功能主治等），并提供100例（含）以上临床病历原始记录和疗效总结报告。20.文献资料引用各项目资料中引用了文献资料的，应按文中引用的顺序列出有关的参考文献目录，并附原文复印件。（二）已取得批准文号制剂品种提供资料项目1.已有批准文号且符合医疗机构传统中药制剂备案情形的品种，在制剂批准文号有效期届满后，市药监局不予再注册，医疗机构应按照医疗机构传统中药制剂备案流程提出首次备案申请，提交的资料项目为第1、2、3、4、5、7、9、12、13、17项资料。2.资料4中应提供制剂批准证明文件及其附件的复印件。包括与制剂有关的各种批准文件，如注册批件、历次补充申请批件、再注册批件等；附件包括上述批件的附件，如制剂质量标准、说明书、标签样稿及其他附件。3.资料7中应提供原批准工艺或批准变更工艺后证明性文件复印件，并承诺与原批准/变更工艺的一致性、真实性。4.资料9中应提供原批准质量标准或批准变更后质量标准证明性文件复印件，并承诺与原批准/变更质量标准的一致性、真实性。附件2医疗机构传统中药制剂变更备案申报资料项目及要求一、变更备案事项1.变更制剂规格2.变更制剂有效期3.变更制剂配制工艺4.变更制剂的辅料5.变更直接接触制剂的包装材料和容器6.变更中药材标准、中药饮片标准或者炮制规范、炮制工艺7.变更制剂内控标准8.变更制剂配制地址9.变更医疗机构名称10.其他二、变更备案申报资料项目及说明（一）变更备案资料项目1.《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》原件。2.证明性文件，包括：（1）《医疗机构执业许可证》《医疗机构制剂许可证》复印件。（2）委托配制制剂双方签订的委托配制合同复印件。（3）制剂受托配制单位的《医疗机构制剂许可证》或《药品生产许可证》复印件。（4）历次制剂备案变更记录。3.说明书及标签设计样稿。4.详细的配制工艺及工艺研究资料。包括工艺路线、所有工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料。5.质量研究的试验资料及文献资料。6.内控制剂标准及起草说明。7.制剂的稳定性试验资料。8.连续3批样品的自检报告书。9.原、辅料的来源及质量标准，包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等。10.直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。11.变更研究资料。12.其他资料：真实性承诺书。（二）变更备案申报资料项目表变更备案事项申报资料项目1234567891011121.变更制剂规格++++*+++--*+2.变更制剂有效期+++---++--*+3.变更制剂配制工艺++-+**++--*+4.变更制剂的辅料++++**+++-*+5.变更直接接触制剂的包装材料和容器+++---++-+*+6.变更中药材标准、中药饮片标准或者炮制规范、炮制工艺++***+++--*+7.变更制剂内控标准++*-++++--*+8.变更制剂配制地址+++---++--*+9.变更制剂所属医疗机构名称+++-------*+注：“+”指需提供，“－”指不需提供，“*”指如有修改或需要应当提供。（三）资料要求及说明1.应参照国家药品监督管理部门发布的已上市中药药学变更研究技术指导原则及其他相关规定开展各变更备案事项的研究工作。2.资料“3.说明书及标签设计样稿”：变更备案事项中涉及说明书、标签修订的，应提供修订后的说明书、标签样稿以及修订说明。说明书、标签应分页打印。3.资料“11.变更研究资料”：是指本实施细则中未要求提供，但医疗机构开展了实际研究工作，认为需要提交的其他与变更事项相关的研究资料。4.资料“12.真实性承诺书”：医疗机构应承诺提交的全套申报资料的真实性、完整性、规范性，纸质版、电子版申报资料以及与原始研究资料的一致性。对申报资料不真实、不一致带来的一切后果和法律责任，由医疗机构自行承担。真实性承诺书文末加盖医疗机构公章。三、变更备案事项说明（一）变更备案事项1.变更制剂规格1.所申请的规格应当科学、合理、必要，且应不改变用法用量或者适用人群。2.所申请的规格应当根据制剂用法用量合理确定，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。3.规格以装量或尺寸大小描述的品种，装量和尺寸大小发生变更的，属于变更制剂规格。（二）变更备案事项2.变更制剂有效期是指对已备案传统制剂的有效期进行延长或缩短。（三）变更备案事项3.变更制剂配制工艺应符合传统工艺且不导致药用物质基础或体内过程的改变。应提供变更前后的工艺对比试验研究资料。涉及质量研究、内控制剂标准修改的，应提供变更备案资料项目5、6。（四）变更备案事项4.变更制剂的辅料应提供变更辅料前后的对比研究试验资料。涉及质量研究、内控制剂标准修改的，应提供变更备案资料项目5、6。（五）变更备案事项8.变更制剂配制地址1.包括变更制剂配制地址（配制地址发生实质性改变）、变更配制地址名称；变更制剂委托配制单位（包括由自行配制变更为委托配制）、变更制剂委托单位配制地址名称。2.变更制剂配制地址名称、变更制剂委托单位配制地址名称，应提供公安机关批准的地址名称变更证明性文件。可不提供变更备案资料项目7、8。3.资料“2.证明性文件”：应提供变更前后的《医疗机构制剂许可证》《药品生产许可证》及其变更记录页复印件。变更制剂委托配制单位的，应提供有关证明性材料，可不提供变更备案资料项目7、8。（六）变更备案事项9.变更医疗机构名称1.包括变更医疗机构名称、变更委托配制单位名称。2.资料“2.证明性文件”：应提供有关管理机构同意更名的文件复印件，变更前后的《医疗机构制剂许可证》《药品生产许可证》及其变更记录页复印件。（七）其他信息变更属于医疗机构可自行变更信息的，医疗机构可登录重庆市网上办事大厅填写变更信息，并应提交详细说明及相关证明性文件。附件3医疗机构传统中药制剂年度报告备案申报资料项目及要求一、申报资料项目（一）《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》医疗机构登录重庆市网上办事大厅，填报相关信息，保存打印备案表并加盖公章。（二）变更情形年度汇总对上一年度的变更情形进行汇总，按变更时间先后顺序依次排列，内容包括首次备案号及备案时间、变更备案号及变更备案时间、变更原因等。并附历次备案证明性材料。（三）质量情况年度分析1.对已备案医疗机构传统中药制剂的质量稳定性进行汇总、统计并分析。出现质量问题的，应详细报告原因、处理过程及结果。2.对已备案医疗机构传统中药制剂上一年度接受药品监督管理部门的监督检查情况进行汇总，按接受检查时间先后顺序依次排列。（四）使用、疗效情况年度分析1.以表格形式对已备案医疗机构传统中药制剂上一年度的配制时间、配制数量、使用情况、年度配制总量进行统计汇总。使用情况应包括本医疗机构使用该制剂的科室及使用数量，调剂使用的单位及调剂数量。2.对已备案传统中药制剂临床应用情况、临床疗效进行统计分析。（五）不良反应监测年度汇总分析医疗机构应对已备案传统中药制剂在临床使用中出现的不良反应情况及相关文献报道情况进行年度汇总和综合分析。包括该制剂年使用人次、患者基本信息、疾病、制剂用量、不良反应发生时间，不良反应症状、出现不良反应采取的措施、处理结果等、该制剂有效性和安全性文献报道检索概述及相关文献目录。出现多次不良反应的，按发生时间先后顺序依次排列。（六）其他资料：真实性承诺书医疗机构应承诺提交的全套申报资料的真实性、完整性、规范性，纸质版、电子版申报资料一致性以及与原始研究资料的一致性。对申报资料不真实、不一致带来的一切后果和法律责任，由医疗机构自行承担。真实性承诺书文末加盖医疗机构公章。二、说明1.医疗机构应当于每年1月10日前提交年度报告。未在规定时限内提交的，备案号自动取消。2.上一年度未配制的传统中药制剂也应按要求上报。附件4重庆市药品监督管理局医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表编号：声明我们保证：①本次备案遵守《中华人民共和国中医药法》《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》等法律、法规和规章的规定；②备案内容及所有备案资料均真实、来源合法、未侵犯他人的权益；③一并提交的电子文件与打印文件内容完全一致。如有不实之处，我们承担由此导致的一切法律后果。备案事项备案类型□首次          □变更       □年度报告备案事由制剂基本信息制剂名称通用名称剂型规格有效期汉语拼音处方（含辅料）处方在本医疗机构是否具有5年以上（含5年）使用历史□是□否处方中药味是否存在以下情形含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味□是□否含有十八反、十九畏配伍禁忌□是□否配制工艺（含辅料）功能主治用法用量辅料信息名称生产企业执行标准包装材料信息名称生产企业执行标准备案机构信息名称《医疗机构执业许可证》登记号有效期限年 月 日 至 年 月 日《医疗机构制剂许可证》□有有无此配制范围 □有编号有效期限 年 月 日至年 月 日 □无□无制剂配制信息是否委托配制□否制剂配制地址□是制剂配制单位名称《医疗机构制剂许可证》□是编号有效期限 年 月 日至 年 月 日《药品生产许可证》□是制剂配制地址联系人电话制剂配制单位法人代表（签字）　（公章）备案变更信息（变更备案时填写）序号历次备案号变更时间变更内容变更原因概述年度报告信息（年度报告时填写）报告年度   年  月  日   至  年  月  日配制的总批次数：内控制剂标准全检不合格的批次数：使用数量：变更情形汇总变更内容变更时间对应的备案号不良反应监测情况不良事件/反应报告        □有  报告例数：□无风险控制主要措施         □有  主要措施：　□无备案资料有无无需备注□《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》原件□制剂名称及命名依据　□立题依据和目的、同品种及其他剂型中药制剂的市场供应情况□证明性文件□标签及说明书设计样稿□处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况□详细的配制工艺及工艺研究资料□质量研究的试验资料及文献资料□制剂的内控标准及起草说明□制剂的稳定性试验资料　□连续3批样品的自检报告书□原、辅料的来源及质量标准。包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等□直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准□主要药效学试验资料及文献资料□单次给药毒性试验资料及文献资料□重复给药毒性试验资料及文献资料□变更研究资料□变更情形年度汇总□质量情况年度分析□使用、疗效情况年度分析□不良反应监测年度汇总□其他资料：具体资料名称：备案负责人职位电话联系人职位电话传真法定代表人（签名）（加盖公章处）　　  年  月  日《重庆市医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》政策解读相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

局属各检查局、各相关事业单位，局机关各相关处室，各医疗机构：为加强我市医疗机构制剂注册管理，我局制定了《重庆市医疗机构制剂注册管理实施细则》，现予以印发，自发布之日起施行。重庆市药品监督管理局2023年9月4日（此件主动公开）重庆市医疗机构制剂注册管理实施细则第一章  总  则第一条  为加强医疗机构制剂注册管理，规范医疗机构制剂注册申报与审批，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国中医药法》《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》（局令第20号）等有关规定，制定本实施细则。第二条  重庆市辖区内医疗机构制剂的注册、调剂使用、补充申请、再注册，以及进行相关的审评、核查、检验、审批和监督管理，适用本实施细则。第三条  重庆市药品监督管理局（以下简称市药监局）相关处室和单位依职能职责负责市内医疗机构制剂的注册、配制、监督管理及不良反应监测等工作。市药监局行政审批处负责医疗机构制剂申报资料的受理、医疗机构制剂配制许可工作。市药监局药品注册管理处负责医疗机构制剂申报资料的审查、审批及品种管理工作。市药监局药品生产监督管理处负责医疗机构制剂的监管、监督抽样工作。市药监局局属各检查局负责辖区内医疗机构制剂的日常监督检查工作。重庆市药品技术审评查验中心（以下简称市药审中心）负责医疗机构制剂的技术审评、注册核查工作。重庆市食品药品检验检测研究院（以下简称市食药检院）负责医疗机构制剂的注册检验与质量标准复核工作。重庆市药品不良反应监测中心负责医疗机构制剂的不良反应监测工作。第四条  医疗机构制剂，是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。医疗机构配制的制剂，应当是市场上没有供应的品种。第五条  医疗机构配制医疗机构制剂，应向市药监局提出注册申请，经审评审批并取得医疗机构制剂批准文号后，方可配制使用。医疗机构应用传统工艺配制的中药制剂实施备案管理，经备案后即可配制使用，具体要求按《重庆市医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》执行。第六条  医疗机构制剂的申请人，应当是持有《医疗机构执业许可证》并取得《医疗机构制剂许可证》的医疗机构。未取得《医疗机构制剂许可证》或者《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构可以申请医疗机构中药制剂，但是必须同时提出委托配制制剂的申请。接受委托配制的单位应当是取得《医疗机构制剂许可证》的医疗机构或者取得《药品生产许可证》的药品生产企业。委托配制的制剂剂型应当与受托方持有的《医疗机构制剂许可证》或者《药品生产许可证》所载明的范围一致。第七条  有下列情形之一的，不得作为医疗机构制剂申报：（一）市场上已有供应的品种；（二）含有未经国家药品监督管理部门批准的活性成分的品种；（三）除变态反应原外的生物制品；（四）中药注射剂；（五）中药、化学药组成的复方制剂；（六）麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品；（七）其他不符合国家有关规定的制剂。第八条  有下列情形之一的，不纳入医疗机构制剂管理范围：（一）中药加工成细粉，临用时加水、酒、醋、蜜、麻油等中药传统基质调配、外用，在医疗机构内由医务人员调配使用；（二）鲜药榨汁；（三）受患者委托，按医师处方（一人一方）应用中药传统工艺加工而成的制品。第九条  医疗机构制剂只能在本医疗机构内凭执业医师或者执业助理医师的处方使用，并与《医疗机构执业许可证》所载明的诊疗范围一致。第十条  鼓励医疗机构开展人用经验研究，规范收集具有临床价值经验方的安全性与有效性数据，为医疗机构制剂注册及新药转化打下基础。第二章  基本要求第十一条  申请医疗机构制剂，医疗机构应当进行相应的临床前研究、临床研究等工作。从事制剂研究和注册活动，应当遵守有关法律、法规、规章、标准和规范；参照国家药品监督管理部门发布的相关技术指导原则进行，采用其他评价方法和技术的，应提交证明其科学性、适用性的试验或文献资料；应当保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。第十二条  医疗机构制剂研究机构应当具有与研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，并保证所有试验数据和资料的真实性；所用实验动物、试剂应当符合国家有关规定和要求。医疗机构制剂非临床安全性评价研究应当在经药物非临床研究质量管理规范认证的机构开展，并遵守药物非临床研究质量管理规范；医疗机构制剂临床研究应当经批准，在本医疗机构或药物临床试验机构开展，并遵守药物临床试验质量管理规范。第十三条  医疗机构可以委托符合要求的机构进行医疗机构制剂研究或者部分试验、检测等，应当与受托方签订委托研究合同。第十四条  医疗机构应对其申请注册的制剂或使用的处方、工艺、用途等，提供申请人或者他人在中国的专利及其权属状态说明；他人在中国存在专利的，申请人应当提交对他人的专利不构成侵权的声明。医疗机构制剂批准后发生专利权利纠纷的，当事人可以自行协商解决，或依照有关法律、法规通过专利管理部门或者人民法院解决。第十五条  申请医疗机构制剂所用的化学原料药，应当符合国家药品监督管理部门有关原料药的管理规定。医疗机构制剂处方中的中药材、中药饮片必须符合法定标准。尚无标准的，应先制定相应中药材、中药饮片的法定标准。第十六条  医疗机构制剂使用的辅料和直接接触制剂的包装材料和容器等，应当符合国家药品监督管理部门有关辅料、直接接触药品的包装材料和容器的管理规定。第十七条  医疗机构制剂的名称应当按照国家药品监督管理部门颁布的指导原则命名，不得使用商品名称。第十八条  医疗机构制剂的说明书和包装标签由市药监局根据申请人申报的资料，在批准制剂申请时一并予以核准。医疗机构制剂的说明书和包装标签应当按照国家药品监督管理部门有关药品说明书和标签的管理规定印制，其文字、图案不得超出核准的内容，并需标注“本制剂仅限本医疗机构使用”字样。第十九条  医疗机构完成相应研究后，应按照医疗机构制剂注册的要求收集、整理资料，向市药监局提出申请并提交申报资料。医疗机构应提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品，证明制剂的安全性、有效性和质量可控性，并对所提供数据、资料等的完整性、真实性等负法律责任。医疗机构应留存全套申报资料备查，其内容应与向市药监局提交的全套申报资料完全一致。第二十条  办理医疗机构制剂注册申请事务的人员应当是相应的专业技术人员，并且应当熟悉相关管理法律、法规和医疗机构制剂注册的技术要求。第三章  医疗机构制剂申报事项程序和要求第二十一条  医疗机构制剂申报事项，包括医疗机构制剂注册、医疗机构制剂调剂使用、医疗机构制剂补充申请和医疗机构制剂再注册。第二十二条  医疗机构制剂注册分为制剂临床研究申请和制剂配制申请。新申请制剂一般应当先申请制剂临床研究，获批准并完成临床研究后，再申请制剂配制。申报资料要求见附件1。已有同品种获得医疗机构制剂批准文号的化学制剂，可直接申请制剂配制。第一节  医疗机构制剂临床研究第二十三条  制剂临床研究，是指以制剂注册为目的，为确定制剂安全性与有效性在人体开展的制剂研究。申请制剂临床研究前，申请人应完成相应的临床前研究，包括处方筛选、配制工艺、质量标准、药理、毒理学研究等。第二十四条  申请人完成临床前研究后，按照有关要求向市药监局提出制剂临床研究申请，并提交申报资料。第二十五条  市药监局收到申报资料后，经形式审查符合要求的，出具受理通知书；不符合要求的，出具不予受理通知书。第二十六条  受理申请后，由市药审中心组织技术审评和注册现场核查，并出具综合审评意见报送市药监局。第二十七条  市药监局应在收到全部资料后及时作出行政许可决定。符合规定的，核发《医疗机构制剂临床研究批件》；不符合规定的，出具《医疗机构制剂审查意见通知件》。第二十八条  临床研究用制剂，应当按照《医疗机构制剂配制质量管理规范》或者《药品生产质量管理规范》的要求配制。申请人可以自行或者委托其他有资质的检验机构对样品进行检验，经检验符合规定后方可用于制剂临床研究。第二十九条  制剂临床研究，应当在获得《医疗机构制剂临床研究批件》后，取得受试者知情同意书以及伦理委员会的同意，按照《药物临床试验质量管理规范》的要求实施。第三十条  制剂的临床研究，应当在本医疗机构或药物临床试验机构按照临床研究方案进行，受试例数（试验组）不得少于60例；有多个适应症或主治病症的，每一适应症或主治病症的受试例数（试验组）不得少于60例。第三十一条  《医疗机构制剂临床研究批件》有效期1年。自批准之日起1年内未开展制剂临床研究的，批件自行废止；仍需进行临床研究的，应重新申报。第三十二条  制剂临床研究期间，发生临床研究方案变更、重大药学变更或者非临床研究安全性问题的，申请人应及时将变更情况报送市药监局；发现存在安全性问题或者其他风险的，申请人应当及时采取调整临床研究方案、暂停或者终止临床研究等措施，并向市药监局报告。第二节  医疗机构制剂配制第三十三条  申请人完成制剂临床研究后，按照有关要求向市药监局提出制剂配制申请，并提交申报资料。第三十四条  市药监局收到申报资料后，经形式审查符合要求的，出具受理通知书；不符合要求的，出具不予受理通知书。第三十五条  受理申请后，由市药审中心组织技术审评、注册现场核查及抽样，抽取的样品送市食药检院进行注册检验和质量标准复核。第三十六条  市食药检院开展样品检验和质量标准复核工作，并出具注册检验报告书及质量标准复核意见。第三十七条  市药审中心根据技术审评、注册现场核查、注册检验结果及质量标准复核意见进行综合审评，并出具综合审评意见报送市药监局。第三十八条  市药监局应在收到全部资料后及时作出行政许可决定。符合规定的，核发《医疗机构制剂注册批件》及制剂批准文号，同时报国家药品监督管理部门备案；不符合规定的，出具《医疗机构制剂审查意见通知件》。第三十九条  对应对突发公共卫生事件、临床急需等情形的医疗机构制剂可以实行快速审批。符合快速审批条件的品种，相关单位应加快受理、审查等各环节速度。第四十条  医疗机构制剂批准文号的格式为：渝药制字H（Z）＋4位年号＋4位流水号。H-化学制剂，Z-中药制剂。第三节  医疗机构制剂调剂使用第四十一条  医疗机构制剂一般不得调剂使用。发生灾情、疫情、突发事件或者临床急需而市场没有供应时，需要调剂使用且属重庆市辖区内医疗机构之间调剂使用的，应当由使用单位向市药监局提出申请，说明使用理由、期限、数量和范围，经批准后方可调剂使用。申报资料要求见附件2。第四十二条  市药监局收到申报资料后，经形式审查符合要求的，出具受理通知书；不符合要求的，出具不予受理通知书。第四十三条  受理申请后，市药监局应及时作出行政许可决定。符合规定的，核发《医疗机构制剂调剂使用批件》；不符合规定的，出具《医疗机构制剂审查意见通知件》。第四十四条  《医疗机构制剂调剂使用批件》有效期为1年。逾期或调剂数量完成后仍需调剂的，需重新提出申请。第四十五条  跨省调剂以及属国家药品监督管理部门规定的特殊制剂的调剂使用，按国家药品监督管理部门规定办理。第四十六条  取得制剂批准文号的医疗机构应当对调剂使用的医疗机构制剂的质量负责。接受调剂的医疗机构应当严格按照制剂的说明书使用制剂，并对超范围使用或者使用不当造成的不良后果承担责任。第四十七条  医疗机构制剂的调剂使用，不得超出规定的期限、数量和范围。第四节  医疗机构制剂补充申请第四十八条  医疗机构配制制剂，应当严格执行经批准的质量标准，并不得擅自变更工艺、处方、配制地点和委托配制单位。需要变更的，申请人应当提出补充申请，按要求提交申报资料，经批准后方可执行。具体补充事项及申报资料要求见附件3。医疗机构中药制剂变更委托配制单位的，按照委托配制有关规定办理。第四十九条  市药监局收到申报资料后，经形式审查符合要求的，出具受理通知书；不符合要求的，出具不予受理通知书。第五十条  受理申请后，市药监局应及时作出行政许可决定。符合规定的，核发《医疗机构制剂补充申请批件》；不符合规定的，出具《医疗机构制剂审查意见通知件》。对需要进行临床研究、技术审评、注册核查、注册检验或质量标准复核的补充申请事项，按照相应工作程序及时限开展工作。第五节  医疗机构制剂再注册第五十一条  医疗机构制剂批准文号有效期为3年。有效期届满且需要继续配制的，申请人应当在有效期届满前3个月向市药监局提出再注册申请，并提交申报资料。申报资料要求见附件4。第五十二条  市药监局收到申报资料后，经形式审查符合要求的，出具受理通知书；不符合要求的，出具不予受理通知书。第五十三条  受理申请后，市药监局应及时作出行政许可决定。符合规定的，核发《医疗机构制剂再注册批件》；不符合规定的，出具《医疗机构制剂审查意见通知件》。第五十四条  有下列情形之一的，不予再注册，并注销制剂批准文号：（一）市场上已有供应的品种；（二）按照《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》（局令第20号）应予撤销批准文号的；（三）未在规定时间内提出再注册申请的；（四）其他不符合规定的。第五十五条  已被注销批准文号的医疗机构制剂，不得配制和使用；已经配制的，由市药监局监督销毁或者处理。第四章  工作时限第五十六条  本实施细则规定的工作时限为医疗机构制剂申报事项受理、审评、核查、检验、审批等工作的最长时间。（一）形式审查与受理为5日。（二）技术审评时限为40日。（三）注册现场核查为收到核查申请后10日内组织。（四）注册检验与质量标准复核时限为收到样品之日起40日。（五）再注册行政许可为30日，其他行政许可为20日。（六）自作出行政许可决定之日起10日内颁发、送达有关行政许可证件。（七）申请人补充资料时限为40日。第五十七条  以下情形不计入相关工作时限：（一）申请人补充资料、核查后整改以及按要求核对工艺、质量标准和说明书标签等所占用的时间；（二）申请人接受核查前准备所占用时间；（三）因申请人原因延迟注册核查、检验等工作的时间；（四）按照法律法规规定中止审评审批等程序期间所占用的时间。第五章  监督管理第五十八条  配制和使用制剂的医疗机构应当注意观察制剂不良反应，并按照国家药品监督管理部门的有关规定报告和处理。第五十九条  市药监局对质量不稳定、疗效不确切、不良反应大或者其他原因危害人体健康的医疗机构制剂，应当责令医疗机构停止配制，并撤销其批准文号。已被撤销批准文号的医疗机构制剂，不得配制和使用；已经配制的，由市药监局监督销毁或者处理。第六十条  医疗机构制剂的抽查检验，按照国家药品监督管理部门药品抽查检验的有关规定执行。第六十一条  医疗机构不再具有配制制剂的资格或者条件时，其取得的相应制剂批准文号自行废止，并由市药监局予以注销，但允许委托配制的中药制剂批准文号除外。允许委托配制的中药制剂如需继续配制，按照中药制剂委托配制有关规定办理委托配制。第六十二条  医疗机构配制的制剂不得在市场上销售或者变相销售，不得发布医疗机构制剂广告。医疗机构将其配制的制剂在市场上销售或者变相销售的，依照《中华人民共和国药品管理法》有关规定给予处罚。第六十三条  医疗机构违反《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国中医药法》以及原国家食品药品监督管理局《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》（局令第20号）规定情形的，按照相应法律法规给予处罚。第六章  附  则第六十四条  本实施细则中“固定处方制剂”，是指制剂处方固定不变，配制工艺成熟，并且可以在临床上长期用于某一病症的制剂。第六十五条  本实施细则中工作时限均以工作日计算，不含法定节假日。第六十六条  本实施细则自发布之日起施行。附件：1.医疗机构制剂注册申报资料要求 2.医疗机构制剂调剂使用申报资料要求 3.医疗机构制剂补充申请申报资料要求 4.医疗机构制剂再注册申报资料要求附件1医疗机构制剂注册申报资料要求一、申报资料项目1.制剂名称及命名依据2.立题目的以及该品种的市场供应情况3.证明性文件4.标签及说明书设计样稿5.处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况6.配制工艺的研究资料及文献资料7.质量研究的试验资料及文献资料8.制剂的质量标准草案及起草说明9.制剂的稳定性试验资料10.样品的自检报告书11.原、辅料的来源及质量标准12.直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准13.主要药效学试验资料及文献资料14.急性毒性试验资料及文献资料15.长期毒性试验资料及文献资料16.临床研究方案17.临床研究总结18.申报资料真实性承诺书二、申报资料要求及说明1.制剂名称及命名依据（1）医疗机构制剂的命名按照国家药品监督管理部门发布的药品通用名称（包括：中文名、汉语拼音名）命名技术指导原则制定，并阐述命名依据。（2）制剂名称应科学、准确、简短、规范、不夸大、不误导；应避免使用生僻用语；应避免“同名异方”或“异名同方”；不得使用代号和外文；不得使用容易混淆或暗示疗效功能的名称；不得使用商品名称。（3）应查询国家药品数据库，检索制剂名称是否与国家已批准注册的药品名称重名，并打印提供检索资料。2.立题目的以及该品种的市场供应情况着重阐述研发品种的临床需求及科学依据等。一般包括申请注册制剂的立题背景、基本情况、知识产权情况、该品种或同类品种的市场供应情况。重点评估合法性、安全性、必要性和市场无可替代性。3.证明性文件（1）申请人《医疗机构执业许可证》《医疗机构制剂许可证》复印件，有效期的证照应在效期范围内。（2）申请委托配制中药制剂的，还应提供委托配制双方签订的委托配制合同复印件；制剂受托配制单位的《医疗机构制剂许可证》或《药品生产许可证》复印件，其载明的配制或生产范围应当与申请委托配制的制剂剂型一致。（3）委托符合要求的机构进行制剂研究或者单项试验、样品试制等情形的，申请人应提供与被委托机构签订的委托研究合同复印件，并附该机构合法登记证明、资质证明性文件复印件等。（4）提供医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。（5）《医疗机构制剂临床研究批件》复印件。4.标签及说明书设计样稿（1）应按照国家药品监督管理部门发布的药品说明书和标签有关管理规定、技术指导原则进行撰写和设计。（2）说明书标题下须以醒目的黑体字注明警示语：“请仔细阅读说明书并在医师指导下使用”。（3）说明书、标签须标注“本制剂仅限本医疗机构使用”。（4）外用制剂在说明书的右上角标明专用标识“外”，内服制剂则不标。对于既可内服，又可外用的中药制剂，可不标明外用药品标识。（5）委托其他单位配制的，说明书还应添加【委托配制单位】项，注明配制单位名称、配制地址及联系方式。5.处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况（1）化学制剂应提供处方筛选的情况，中药制剂应提供详细的处方组方依据。（2）中药制剂应当与国家药品标准收载的品种进行比较，内容包括：处方组成、理法特色、功能主治。中药制剂的功能主治的表述必须使用中医术语、中医病名。6.配制工艺的研究资料及文献资料（1）详细描述制剂的配制工艺，提供工艺筛选的研究资料（包括选定工艺的依据），应进行3批以上配制规模样品的试制，提供各关键工序的工艺参数及相关的检测数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。评价工艺的稳定性、可行性，并注意建立中间产品的内控质量标准。（2）每个工艺步骤的研究均应提供试验方法、试验结果、试验小结、确定的工艺步骤及其参数、主要设备清单等。应提供全部真实试验数据。（3）应采用表格的形式，详细列明各工序所需设备、设备型号、设备能力、设备材质等内容，并附相关照片资料。7.质量研究的试验资料及文献资料（1）用于质量研究的样品应具有代表性，须采用3批中试以上规模，且处方固定、原辅料来源明确、制备工艺稳定。（2）质量研究项目、方法、技术参数、验证内容应参照现行版《中国药典》及相关指导原则。（3）质量研究项目一般包括性状、鉴别、检查和含量测定等，应充分考虑制剂工艺和制剂本身性质对质量的影响制定。（4）处方组成含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材的，必须建立相应毒性成分限量检查。8.制剂的质量标准草案及起草说明（1）制剂质量标准草案的格式、术语、符号、计量单位、试液试药及标准液的品种及浓度等均应符合现行版《中国药典》的规定，有不同的，应详细说明。所使用的试液或指示液、指示剂与现行版《中国药典》不同或未收载时，应在标准正文中以附注的形式列出。（2）检测所需的对照品、对照药材、对照提取物等的来源应首选中国食品药品检定研究院，其来源、批号等信息须在申报资料中注明。（3）除具体品种项下的特殊要求外，标准项目中所涉及检验的方法按现行版《中国药典》的要求执行。（4）制法应参照《中国药典》中相应剂型相应工艺写出简明的工艺全过程，列出关键工艺参数。如处方中共多少味药，各药味处理的关键工艺与质量控制参数，提取和纯化方法、溶媒种类及其用量、提取温度、提取时间、提取次数、浸膏的相对密度、浓缩干燥方法及温度，辅料种类及用量、制成品总量等。（5）起草说明是对制剂质量标准的注释，应详述标准中各项目的设置及限度确定的依据，包括原理的解释、试验数据和结果、图谱照片等。9.制剂的稳定性试验资料（1）稳定性研究应采用配制规模连续配制的3批样品，按照现行版《中国药典》制剂稳定性试验指导原则开展。（2）化学制剂原则上提供影响因素试验、6个月的加速试验和不少于６个月的长期试验数据；中药制剂原则上提供6个月的加速试验和不少于６个月的长期试验数据。（3）稳定性试验资料应包括样品批号、配制日期、配制数量、试验用样品数量、考察条件、包装形式、试验方法、试验项目、试验结果、试验结论等，并附相关照片及图谱。应根据试验结果确定制剂的贮存条件、直接接触制剂的包装材料和容器、有效期等。10.样品的自检报告书提供配制规模连续配制的3批制剂样品按制剂质量标准进行全检的自检报告书原件。委托配制的，应提供受托单位出具检验报告书原件。11.原、辅料的来源及质量标准（1）应列出原、辅料名称，并提供原、辅料的合法来源证明文件，包括：原辅料的批准证明性文件、销售发票、生产企业检验报告书、自检报告书（如有）、质量标准等资料复印件。（2）应提供使用的中药材或中药饮片来源证明文件，包括：药材产地、销售发票、供货协议、供货方检验报告书、自检报告书（如有）、质量标准等资料复印件。（3）应列明中药饮片所用药材的基原及产地，明确炮制规格、炮制工艺、前处理要求等。（4）所用原料、辅料、中药材、中药饮片等应符合国家药品监督管理部门有关管理规定。12.直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准（1）应结合制剂稳定性试验、相容性试验结果阐述选择直接接触制剂的包装材料和容器的依据和结果，并附其批准证明性文件、生产企业资质、质量标准、生产企业检验报告书、自检报告书（如有）等资料复印件。（2）所用直接接触制剂的包装材料和容器应符合国家药品监督管理部门有关管理规定。13.主要药效学试验资料及文献资料参照国家药品监督管理部门发布的相关技术指导原则进行。项目资料一般应包括试验背景和理论基础、试验目的、试验资料、试验方法、试验结果、试验结论、分析评价、参考文献等内容。14.急性毒性试验资料及文献资料（1）参照国家药品监督管理部门发布的相关技术指导原则进行。项目资料一般应包括试验背景和理论基础、试验目的、试验资料、试验方法、试验结果、试验结论、分析评价、参考文献等内容。（2）如果是外用制剂，还应当视情况提供过敏性和局部刺激性等特殊安全性试验资料及文献资料。（3）有关研究应在获得药物非临床研究质量管理规范认证的机构完成。15.长期毒性试验资料及文献资料（1）参照国家药品监督管理部门发布的相关技术指导原则进行。项目资料一般应包括试验背景和理论基础、试验目的、试验资料、试验方法、试验结果、试验结论、分析评价、参考文献等内容。（2）有关研究应在获得药物非临床研究质量管理规范认证的机构完成。16.临床研究方案该项目资料一般包括试验题目、试验背景、试验目的、试验设计、受试病例选择、研究用药物、治疗方案、观测项目、疗效评定标准、不良事件的观察与记录、统计分析、预期进度、病例报告表、参考文献等内容。17.临床研究总结该项目资料一般包括摘要、前言、试验目的、试验方法、试验结果、讨论、结论、附件等内容。18.申报资料真实性承诺书。医疗机构应承诺提交的全套申报资料的真实性、完整性、规范性，纸质版、电子版申报资料一致性以及与原始研究资料的一致性。对申报资料不真实、不一致带来的一切后果和法律责任，由医疗机构自行承担。真实性承诺书文末加盖医疗机构公章。19.申请配制的化学制剂已有同品种获得制剂批准文号的，可免报申报资料项目13-17项。20.根据中医药理论组方配制（制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的），且该处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的中药制剂（缓控释制剂、肠溶制剂等特殊剂型除外），可免报申报资料项目13-17项。有下列情况之一的，须报送申报资料项目14项、15项：（1）处方组成含有法定标准中标识有毒性以及现代毒理学证明有毒性的药材；（2）处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌；（3）处方中的药味用量超过药品标准规定。21.符合免报申报资料项目13-17项情形的，应在相应项目资料里阐明理由和依据，并作出真实性承诺。具有5年以上（含5年）使用历史是指能够提供在本医疗机构连续使用5年以上的证明性材料（如医师处方、科研课题记录、临床使用记录等，内容应包括处方组成、使用剂量、使用时间、病例数及分布、功能主治等），并提供100例（含）以上相对完整的临床病历原始记录和疗效总结报告等。该资料在申报资料项目17中提供。22.各项目资料中引用了文献资料的，应按文中引用的顺序列出有关的参考文献目录，并附原文复印件。附件2医疗机构制剂调剂使用申报资料要求1.制剂调出和调入双方的《医疗机构执业许可证》复印件、调出方《医疗机构制剂许可证》复印件。委托配制的医疗机构中药制剂应当提供受托单位的《医疗机构制剂许可证》或《药品生产许可证》及其变更记录页复印件。2.拟调出制剂的批准证明性文件及其附件复印件。3.调出双方签署的合同。4.拟调出制剂的理由、期限、数量和范围。5.拟调出制剂的质量标准、说明书和标签。6.调出方出具的制剂样品自检报告书。7.申报资料真实性承诺书。医疗机构应承诺提交的全套申报资料的真实性、完整性、规范性，纸质版、电子版申报资料一致性以及与原始研究资料的一致性。对申报资料不真实、不一致带来的一切后果和法律责任，由医疗机构自行承担。真实性承诺书文末加盖医疗机构公章。附件3医疗机构制剂补充申请申报资料要求一、申报事项1.变更用法用量或适用人群范围但不改变给药途径2.变更制剂规格3.变更制剂质量标准4.变更适应症或功能主治5.变更制剂配制工艺6.变更制剂的辅料7.变更自行配制制剂的配制场地8.变更制剂医疗机构名称9.变更直接接触制剂的包装材料和容器10.变更制剂有效期或贮存条件11.变更制剂原料药供应商12.补充完善制剂说明书或标签安全性内容13.其他二、申报资料项目1.医疗机构制剂批准证明文件及其附件的复印件2.证明性文件3.修订的制剂质量标准、说明书、标签样稿，并附详细修订说明。4.药学研究资料5.药理毒理研究资料6.临床研究资料7.产品安全性相关资料综述8.申报资料真实性承诺书三、申报资料要求与说明1.医疗机构制剂批准证明文件及其附件的复印件包括品种申报及历次变更获得的批准文件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。如医疗机构制剂注册批件、再注册批件、补充申请批件及其附件内容。2.证明性文件《医疗机构执业许可证》《医疗机构制剂许可证》复印件。委托配制的医疗机构中药制剂应当提供受托单位的《医疗机构执业许可证》《医疗机构制剂许可证》、营业执照、《药品生产许可证》及其变更记录页复印件、与制剂配制单位签订委托配制协议等。3.修订的药品质量标准、说明书、标签样稿，并附详细修订说明。如有修订的应提供。4.药学研究资料参照国家药品监督管理部门发布的已上市药品药学变更研究技术指导原则开展，并根据相关技术指导原则对各类变更事项的具体要求，提供药学研究试验资料和必要的原注册相关资料。5.药理毒理研究资料参照国家药品监管部门发布的药理毒理相关技术指导原则开展研究，并根据相关技术指导原则对各类变更事项的具体要求，提供药理毒理研究的试验资料和必要的文献资料。6.临床研究资料（1）提供相应研究或文献资料。（2）要求进行临床研究的，应按照制剂临床研究要求提出申请，经批准后按照有关规定和技术指导原则开展。7.产品安全性相关资料综述产品安全性相关资料包括医疗机构制剂批准后安全性研究及相关文献资料，包括不良反应监测数据汇总分析等。8.申报资料真实性承诺书医疗机构应承诺提交的全套申报资料的真实性、完整性、规范性，纸质版、电子版申报资料一致性以及与原始研究资料的一致性。对申报资料不真实、不一致带来的一切后果和法律责任，由医疗机构自行承担。真实性承诺书文末加盖医疗机构公章。附件4 医疗机构制剂再注册申报资料要求1.证明性文件（1）包括品种申报及历次变更获得的批准文件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。如医疗机构制剂注册批件、再注册批件、补充申请批件及其附件。（2）《医疗机构执业许可证》《医疗机构制剂许可证》复印件。委托配制的医疗机构中药制剂还应当提供受托单位的《医疗机构执业许可证》《医疗机构制剂许可证》、营业执照、《药品生产许可证》及其变更记录页复印件、与制剂配制单位签订委托配制协议等。2.上次批准再注册以来制剂临床使用情况及不良反应情况总结每年的配制量、每年处方量、每年病例数及临床疗效小结；临床使用中不良反应情况的总结等。3.工艺、处方和质量标准（1）提供制剂批准时的处方、工艺和质量标准。发生变更的，应同时提供现行处方、工艺和质量标准，并说明变更时间、变更具体内容及批准情况。（2）制剂处方、工艺、质量标准的执行情况和存在问题的说明。4.配制制剂所用原辅料的来源（1）原料药应包括：原料药批准证明性文件、生产企业资质文件、质量标准、近期检验报告书复印件等。并以表格的形式列明原料药名称、生产单位等信息。（2）中药材/中药饮片应包括：中药材/中药饮片质量标准、近期检验报告书复印件等。并以表格的形式列明中药材/中药饮片的名称、产地、基原等信息。（3）辅料应包括：辅料批准证明性文件、生产企业资质文件、质量标准、近期检验报告书复印件等。并以表格的形式列明辅料名称、生产单位等信息。（4）直接接触制剂的包装材料和容器应包括：批准证明性文件、生产企业资质文件、质量标准、近期检验报告书复印件等。并以表格的形式列明包材名称、生产单位等信息。5.现行说明书、标签实样一份。6.申报资料真实性承诺书医疗机构应承诺提交的全套申报资料的真实性、完整性、规范性，纸质版、电子版申报资料一致性以及与原始研究资料的一致性。对申报资料不真实、不一致带来的一切后果和法律责任，由医疗机构自行承担。真实性承诺书文末加盖医疗机构公章。《重庆市医疗机构制剂注册管理实施细则》政策解读相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为更科学的指导和规范人纤维蛋白原的临床试验，药审中心于2022年发布了《人纤维蛋白原临床试验技术指导原则（试行）》。结合近一年的实施情况修订了《人纤维蛋白原临床试验技术指导原则（修订版征求意见稿）》，以期为药品研发注册申请人及开展药物临床试验的研究者提供建议和指南。现向社会公开征求意见。诚挚地欢迎社会各界对修订版征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。请将您的反馈意见发到以下联系人的邮箱：联系人：于爱平，王延琳联系方式：yuap@cde.org.cn, wangyanlin@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2023年9月4日附件：1、《人纤维蛋白原临床试验技术指导原则（修订版征求意见稿）》2、修订内容说明3、征求意见反馈表人纤维蛋白原临床试验技术指导原则（修订版征求意见稿）一、前言纤维蛋白原（Fibrinogen，Fg）即凝血因子I，是一种分子量约为340kDa的可溶性血浆糖蛋白。通常情况下，健康人血浆中含量约为150～450 mg/dL，消除半衰期约为4天。在凝血酶的作用下纤维蛋白原先形成蛋白单体再聚合为纤维蛋白，直接参与凝血过程。此外，纤维蛋白原还可介导血小板聚集反应，促进凝血。纤维蛋白原缺乏症，分为先天性纤维蛋白原缺乏症（congenital fibrinogen deficiency，CFD）和获得性纤维蛋白原缺乏症（acquired fibrinogen deficiency，AFD）。先天性纤维蛋白原缺乏症是常染色体遗传性疾病，包括血浆纤维蛋白原完全缺失或低于检测下限的无纤维蛋白原血症（afibrinogenemia）、血浆纤维蛋白原水平＜150 mg/dL的低纤维蛋白原血症（hypofibrinogenemia）、血浆纤维蛋白原功能异常的异常纤维蛋白原血症（dysfibrinogenemia）。获得性纤维蛋白原缺乏症可能由肝实质病变引起纤维蛋白原合成不足导致，也可能由疾病或药物引起纤维蛋白原消耗过度、纤维蛋白原溶解所致。纤维蛋白原缺乏时的临床表现从无症状到危及生命的出血、血栓栓塞事件不等。对于纤维蛋白原缺乏症的急性出血治疗和围手术期出血管理，通常选用纤维蛋白原替代疗法。现阶段，临床上使用的含纤维蛋白原的产品主要是新鲜冰冻血浆、冷沉淀制剂和人纤维蛋白原制剂，均来源于人类供体血浆。与新鲜冰冻血浆、冷沉淀制剂相比，人纤维蛋白原制剂是经过分离、纯化的浓缩制剂，临床输液所需体积更小，并可避免输注不必要的其他凝血因子。人纤维蛋白原制剂生产过程中包括经验证的病毒灭活工艺，其病毒灭活过程更加严格。新鲜冰冻血浆和冷沉淀制剂是按照临床输血相关规定进行管理，人纤维蛋白原制剂是按照药品相关法律法规进行监管，其上市前应按照药品研发要求完成相应适应症的临床试验。本指导原则主要适用于人纤维蛋白原制剂申请上市许可、或已上市产品发生药学变更需开展临床试验时提供建议。本指导原则主要对纤维蛋白原用于治疗先天性/获得性纤维蛋白原缺乏症患者的临床试验的关键内容进行了阐述，可能无法涵盖临床试验的所有内容，对于实际应用中的特定问题，应视具体情况具体研究决定。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力，随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。二、临床试验的程序人纤维蛋白原的临床适应症包括先天性纤维蛋白原缺乏症和获得性纤维蛋白原缺乏症，因此临床试验可根据拟申请适应症范围考虑相应的试验内容。上市前应至少完成针对先天性纤维蛋白原缺乏症受试者的临床试验。1.针对先天性纤维蛋白原缺乏症受试者的临床试验建议首先开展单次给药的药代动力学研究和初步安全性评价，然后开展有效性和安全性评价。临床试验中，若纳入儿童受试者，建议在成人受试者中获得初步的安全性数据后再入组儿童受试者，并根据儿童受试者的特点，设计合理的给药剂量和采血时间点。2.针对获得性纤维蛋白原缺乏症受试者的临床试验若产品上市拟申请用于获得性纤维蛋白原缺乏症患者的急性出血治疗和围手术期出血管理，应在完成针对先天性纤维蛋白原缺乏症受试者的有效性和安全性评价之后，再考虑在获得性纤维蛋白原缺乏症受试者中开展人纤维蛋白原的有效性和安全性评价。三、上市前临床试验（一）药代动力学研究药代动力学研究是在先天性纤维蛋白原缺乏症受试者中评价外源性人纤维蛋白原单剂量输注后在人体内的代谢过程，以指导临床用药。入组受试者为临床确诊且无血栓风险的先天性纤维蛋白原缺乏症患者（功能性纤维蛋白原基线水平

各有关单位：根据国家药品监督管理局2023年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织编制了《可吸收骨内固定植入物注册审查指导原则 第一部分：合成高分子材料（征求意见稿）》，经调研、讨论，现已形成征求意见稿（附件1），即日起在网上公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件2），以电子邮件的形式于2023年10月7日前反馈至我中心。邮件主题及文件名称请以“《可吸收骨内固定植入物注册审查指导原则 第一部分：合成高分子材料（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。联系人：闵玥、吴静联系方式：010-86452806、010-86452807电子邮箱：minyue@cmde.org.cn、wujing@cmde.org.cn附件：1.可吸收骨内固定植入物注册审查指导原则 第一部分：合成高分子材料（征求意见稿）2.意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2023年9月4日可吸收骨内固定植入物注册审查指导原则 第一部分：合成高分子材料（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对以可吸收合成高分子材料为主体材料制成骨内固定植入物产品注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审评提供参考。本指导原则是对以可吸收合成高分子材料为主体材料制成骨内固定植入物产品注册申报资料的一般要求，注册申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。一、适用范围本指导原则适用于采用可吸收合成高分子材料制成，预期发挥骨与骨或骨与软组织固定的第三类植入医疗器械。产品由丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯、ε-己内酯形成的均聚物、共聚物或共混物等可吸收合成高分子材料制成，也可能由上述合成高分子材料混合羟基磷灰石、β-磷酸三钙、硫酸钙等无机材料后组成的复合材料制成。本指导原则不适用于对于采用可吸收天然高分子材料、可降解金属材料制成的骨内固定植入器械。本指导原则不适用于骨科填充和修复材料。二、注册审查要点（一）监管信息1.产品名称产品命名需符合《医疗器械通用名称命名规则》《无源植入器械通用名称命名指导原则》的要求。通常可采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品结构和预期目的为依据命名。2.分类编码根据《医疗器械分类目录》，本指导原则适用产品分类编码包含13-01-02、13-02-01、13-06-02、13-06-03，管理类别为Ⅲ类。具体见表1。表1适用产品名称和分类编码分类编码产品名称适用范围13-01-02可吸收接骨板钉系统用于非承重部位的骨折内固定术、截骨术、关节融合术中骨折部位的固定。13-02-01可吸收带线锚钉、可吸收界面螺钉、可吸收缝线用于肩、足、踝、髋、膝、手、腕、肘、半月板、交叉韧带等部位的软组织重建和修复。13-06-02可吸收颅骨锁用于开颅手术后颅骨瓣的固定。13-06-03可吸收颅颌面内固定系统用于神经外科和颌面外科手术中骨折的固定。3.主文档授权信如适用，申请人应当对主文档引用的情况进行说明。申请人需提交由主文档所有者或其备案代理机构出具的授权申请人引用主文档信息的授权信。授权信中需包括引用主文档的申请人信息、产品名称、已备案的主文档编号、授权引用的主文档页码/章节信息等内容。（二）综述资料1.产品描述1.1结构及组成申报资料中需明确适用的产品组成部件、各部件选用材料（含材料组成及比例）及符合标准、表面处理方式、交付状态、灭菌方式及货架有效期、结构示意图和/或实物图，以及区别于其他同类产品的特征等内容。1.2型号规格提供产品结构及关键尺寸的设计依据，明确型号规格的划分依据。对于存在多种型号、规格的产品，需明确各型号、规格的区别。需采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对各种型号、规格的结构组成、功能、产品特征、性能指标等方面加以描述。需提供体现产品设计特征的关键尺寸信息，如可吸收接骨板的长度、宽度、厚度、螺钉孔孔径等，可吸收接骨螺钉的螺纹最大直径、底径、头部直径、长度的尺寸及公差。1.3作用机理需描述产品的作用机理，必要时提供产品的操作步骤说明及图示。2.适用范围及禁忌证2.1适用范围注册申请人需根据申报产品的设计特征，明确产品适用范围和适应证，说明预期与其组合使用的器械。2.2适用人群宜明确目标患者人群信息、患者选择标准信息以及明确使用过程中需要考虑的因素。如申报产品目标患者人群包含新生儿、婴儿或者儿童，应当描述预期使用申报产品治疗、缓解或治愈疾病、病况的非成人特定群体及年龄范围。2.3禁忌证如适用，通过风险/受益评估后，针对某些疾病、情况或特定的人群（如儿童、老年人、孕妇及哺乳期妇女、肝肾功能不全者），认为不推荐使用该产品，应当明确说明。（三）非临床资料1.产品风险管理资料注册申请人需对产品全生命周期实施风险管理，并按照GB/T 42062相关要求提交风险管理资料。识别可吸收骨内固定植入物的设计、原材料采购、生产加工、包装、灭菌、运输、贮存、使用等整个生命周期的各个环节中与医疗器械有关的危险（源），估计和评价相关风险，控制风险并监视上述控制的有效性，需包括风险分析、风险评价、风险控制，以及生产和生产后的信息。生产和生产后信息的具体内容参考GB/T 42062第9章和《医疗器械安全和性能的基本原则》的2.1.2 e)和f)。所有产品变更注册和已在境外上市产品注册时，申报资料中的风险管理报告需包括上述内容。未在境外上市产品注册时，风险管理报告中的此项内容可留空，上市后持续开展风险管理，将风险管理贯穿于产品的全生命周期。与可吸收骨内固定植入物有关的危险（源）包括材料的化学危险（源）、生物学危险（源）、环境危险（源）、有关使用的危险（源）、因功能失效、老化及存储不当引起的危险（源）等，如材料或材料来源变化；生产加工过程可能产生的危险（源），包括污染、添加剂、加工助剂、辅剂的残留，工艺用水，生产环境洁净度，产品清洁度；灭菌过程可能产生的危险（源），包括灭菌方式对产品的不适宜，灭菌不完全、灭菌方法导致产品失效、灭菌不彻底等；包装材料对产品的危险（源）；产品预期植入的危险（源），如同类产品以及同材料产品临床应用所产生的相关不良事件或并发症，如骨折愈合前产品发生不可接受的力学下降；正常使用过程中，产品产生非预期降解产物或降解过快导致的环境风险等。其中，接骨板钉产品、肌腱韧带固定产品的其他危险（源）还可参考《金属接骨板内固定系统产品注册审查指导原则（2021年修订）》《肌腱韧带固定系统注册技术审查指导原则》。2.医疗器械安全和性能基本原则清单说明符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应当说明理由。3.产品技术要求及检验报告产品技术要求的制定应符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求。申请人需依据产品的技术特征和临床使用情况确定产品安全有效的技术指标和检验方法，需充分参考适用的国家标准、行业标准中的规定，且不得低于适用的强制性国家标准、行业标准的要求。3.1型号、规格及其划分说明提供产品型号、规格的划分说明，推荐采用图示和/或表格的方式。如产品结构图示复杂且文本较长，可以附录形式体现。3.2性能指标可吸收骨内固定植入物产品技术要求中性能指标可包含表2中所列内容。如不适用，需进行解释说明。申报产品中如包含非可吸收/降解部件，需结合适用的指导原则和/或产品标准进一步完善产品技术要求性能指标项目。表2产品技术要求性能指标项目类别技术要求性能指标通用性能各组分含量或比例、外观、表面粗糙度、尺寸及允差、无菌性化学性能分子量或特性黏度、分子量分布、单体残留、溶剂残留、催化剂残留、水残留、重金属残留、无机材料的微量元素残留、环氧乙烷残留、褪色试验机械性能四肢创伤固定钉板接骨板弯曲强度和等效弯曲刚度；接骨螺钉最大扭矩和断裂扭转角、轴向拔出力、旋入扭矩和自攻力、配合性能带线锚钉插入器与旋入式锚钉作为整体的旋入扭矩和断裂扭矩、锚钉与缝线的固定强度、可吸收缝线断裂强力、针线连接强力肌腱韧带固定螺钉旋入扭矩、断裂扭矩、固定强度；螺钉与鞘套的配合性能颅骨锁/夹锁扣力3.3检验方法产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用公认的或已颁布的标准检验方法；自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。3.4附录成品材料的部分化学性能要求可以产品技术要求附录形式载明，例如可吸收合成高分子材料的红外光谱或核磁共振谱（NMR）、比旋光度、主体密度、玻璃化转变温度、熔融温度、结晶度；无机材料的钙磷原子比、相成分及结晶度。4.研究资料4.1物理和机械性能研究结合产品的临床使用以及预期失效模式，进行产品物理和机械性能研究，提供最差情况的确定依据和测试结果的可接受依据。若有适用的注册审查指导原则或产品标准需参照执行。4.1.1可吸收接骨板钉对于可吸收接骨板钉内固定系统，可参考YY/T 0509选择适用的评价项目如可吸收接骨螺钉的扭转性能（最大扭矩和断裂扭转角）、旋入扭矩、轴向拔出力、弯曲性能（如适用），可吸收接骨板的动静态弯曲性能。必要时，对可吸收接骨板钉内固定的系统机械性能（如悬臂梁弯曲性能）进行评价。4.1.2可吸收带线锚钉对于可吸收带线锚钉产品，可参考YY/T 1867选择适用的评价项目如可吸收锚钉与缝线作为整体的疲劳前和疲劳后的固定强度、疲劳后缝线伸长量，锚钉与缝线的连接强度，旋入式可吸收锚钉与插入器作为整体的旋入扭矩和断裂扭矩，敲入式可吸收锚钉的敲入性能。对于可吸收或部分可吸收缝线，可参考YY1116、YY/T 1832对可吸收缝线的针线连接强力、动静态拉伸性能等进行评价。4.1.3肌腱韧带固定螺钉/界面螺钉对于可吸收肌腱韧带固定螺钉/界面螺钉，可选择适用的评价项目如可吸收肌腱韧带固定螺钉疲劳前/后的固定强度，可吸收肌腱韧带固定螺钉与插入器作为整体的旋入扭矩和断裂扭矩，敲入式可吸收肌腱韧带固定螺钉的敲入力。4.1.4可吸收颅骨锁/夹对于可吸收颅骨锁，可选择进行评价的项目如颅骨锁的脱扣力、反复紧固松解性能。4.1.5可吸收颅颌面钉板对于可吸收颅颌面接骨板钉系统，可选择进行评价的项目如可吸收接骨螺钉的扭转性能、旋入扭矩、轴向拔出力性能，可吸收颅颌面接骨板的拉伸性能、弯曲性能、抗压缩、抗冲击性能，可吸收颅颌面接骨板钉系统的弯曲、抗压缩、抗冲击性能。对于植入前需进行塑形的接骨板，需对其可塑程度予以评价。4.2化学/材料表征研究需明确材料供应商名称、材料通用和商品名称、CAS号和牌号、技术规范和质控要求，符合的国家、行业和国际标准。除明确材料中各组成部分的比例外，需结合申报产品涉及生产工艺和原材料质控要求提供材料理化性能研究资料。如终产品为复合材料，其单一组成材料理化性能表征不能代表复合材料理化性能表征时，需选取复合材料进行理化性能表征。灭菌方式对产品理化性能有较大变化的（如辐照灭菌），宜选用灭菌后试样进行理化性能测试。具体理化性能表征项目见表3和表4。明确产品适用的检测项目、检测方法、检测结果及结果的可接受性。4.2.1可吸收合成高分子材料理化表征可吸收高分子材料包括以下材料：4.2.1.1聚（L-乳酸）：聚（L-丙交酯），PLLA4.2.1.2聚（DL-乳酸）：聚（DL-丙交酯），PDLLA4.2.1.3聚丙交酯-乙交酯：PLGA、PGLA4.2.1.4聚（乳酸-三亚甲基碳酸酯）：P（LA-TMC）4.2.1.5聚对二氧环己酮：PPDO4.2.1.6聚（己内酯-乙交酯）：P（CL-GA），PCGA4.2.1.7聚（己内酯-丙交酯）：P（CL-LA），PCLA4.2.1.8ε-己内酯均聚物及共聚物，PCL需针对产品所用材料选取表3中适用项目提供相应的性能研究报告。如不适用，需提供不适用的理由。表3可吸收高分子材料理化性能表征项目和方法检测项目可选方法方法标准摩尔质量数均分子量/ Mn高效体积排阻色谱法（HPSEC）、凝胶渗透色谱法（GPC）、乌氏黏度计法YY/T 1678GB/T 1632.5ASTM D2857ASTM D4603ASTM D3536ASTM D3593中国药典重均分子量/ Mw分子量分布系数/ (Mw/Mn)特性黏度IV/（dL/g）物理性质玻璃化转变温度Tg/ ℃差示扫描量热法（DSC）GB/T 19466.3ASTM D3418GB 11998熔融温度Tm/ ℃结晶温度Tc/ ℃结晶度和晶区和非晶区分布情况/ %密度/ (g/cm3)密度梯度柱法GB/T 1033.2ASTM D1505化学鉴定定性分析（红外光谱法、磁共振法）红外光谱鉴定、核磁共振（NMR）波谱鉴定ASTM E386GB/T 6040ASTM E1252中国药典比旋光度/ °旋光检测法中国药典单体残留/ (质量%)气相色谱法、高效液相色谱法、核磁共振波谱法YY/T 1776中国药典溶剂残留/ (μg/g)气相色谱法ICH Q3C（R3）ASTM E386中国药典重金属残留 (μg/g）重金属检查法中国药典催化剂残留/ (μg/g)原子吸收/发射（AA）光谱、电感耦合等离子（ICP）光谱ASTM E386水分残留/ %重量分析法、Karl Fisher滴定法中国药典力学性能拉伸强度Rm/ MPa台架试验ASTM D638ASTM D882屈服强度Rp0.2/ MPa台架试验杨氏模量/ GPa台架试验断裂伸长率 Z/ %台架试验缺口冲击强度（悬臂梁）/（J/m）台架试验ASTM D256弯曲强度/ MPa台架试验ASTM D790弯曲模量/ GPa台架试验4.2.2无机材料理化表征复合可吸收材料中可能混有羟基磷灰石、β-磷酸三钙、硫酸钙等无机材料。除表3中的项目外，还需提供表4中适用项目的研究资料。表4无机材料理化性能表征项目和方法检测项目可选方法方法标准物理性质形状和尺寸（如粒径及粒径分布）、颗粒分散均匀性颗粒尺寸：激光衍射法或筛选法；粒度分布仪ISO 13320ISO 2591-1无机材料含量或在复合材料中占比TGA热重法或溶解离心法中国药典化学鉴定重金属总量（以铅计）/ (ug/g)重金属检查法中国药典微量元素/ (ug/g)电感耦合等离子体/原子发射光谱法（ICP/AES）、电感耦合等离子体/质谱法（ICP/MS）、原子吸收光谱法（AAS）GB 23101.3ISO 13779-3成分和相纯度红外光谱、X射线衍射法（XRD）ISO13779-3钙磷原子比重量法/容量法、X射线衍射法GB/T 1871.1GB/T 1871.4GB 23101.3溶解和pH变化/YY/T 1558.3YY/T 16404.3 体外降解性能需参考YY/T1806.1、YY/T0473、YY/T0474和YY/T 0509开展体外实时或加速降解试验。需明确试验时间点设置依据及合理性，明确其评价方法，体外降解评价方法宜根据产品特性选择使用，例如评价和测定各时间点试验组和对照组样品的外观形貌、质量、相对分子量及其分布或特性黏度、结晶度、降解产物的含量及与产品预期用途相关的性能（如机械性能）等。如采用加速降解试验，需选择低于聚合物玻璃化转变温度的试验条件。4.4生物学特性研究可吸收骨内固定植入物预期设计可降解，并将降解产物释放于患者，这是此类产品与其他预期不被患者机体吸收的医疗器械根本不同的特性。产品的生物相容性评价，需结合产品和产品降解产物研究，按照GB/T 16886.1中系统方法框图、YY/T 1775.1，以及《国家食品药品监督管理局关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》中的审查要点进行生物相容性评价，必要时根据GB/T 16886系列标准进行生物学试验。与组织/骨持久接触的植入器械生物学评价终点包括细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、亚急性毒性、慢性毒性、亚慢性毒性、植入反应、遗传毒性和致癌性。需结合可吸收骨内固定植入物的预期目的、物理和/或化学表征、降解性能等论证产品在上述各项生物学风险评定终点的安全性。4.4.1样品制备可吸收材料可能引起浸提液pH和/或渗透压变化，需在生物学试验前进行测定。已知可吸收降解产物影响实验体系的pH和/或渗透压，调整浸提液pH和/或渗透压至生理范围以评价pH和/或渗透压的保持会否影响试验结果可能是适宜的。关于浸提时间和/或温度，浸提参数可能加快可吸收材料的降解且可能产生极大量的可影响试验结果的已知副产物。高于体内温度（接近或高于玻璃化转变温度）的浸提可导致不具临床条件代表性的聚合物性能（如降解）变化，宜避免。所以，除37℃外，其他浸提温度可能不适用。同时可参考GB/T 16886.12中适用要求。4.4.2材料介导的致热性骨内固定植入物的可浸提物/可沥滤物如可能进入全身循环、淋巴系统和/或脑脊液，需要考虑材料介导的致热性。可通过以下方式提交评价资料：可通过与既往产品对比分析，论证申报产品生物学风险等同性。可通过提供原材料及终产品的化学表征、毒理学风险评估等评价资料，证明申报产品不含已知致热性物质（如GB/T 16886.11附录G列举），可免于进行热原试验。如果评价过程中发现含有引起过致热性反应的物质和/或未知其致热潜能的新化学成分或物质，需要对该成分或物质的致热性进行进一步评价，必要时对终产品进行热原试验。4.4.3（亚）急性全身毒性和（亚）慢性毒性骨内固定植入物通常需要对急性全身毒性和亚慢性毒性进行评价。如果植入试验中包含了足够的动物数和时间点，可以综合评估获得急性全身毒性、亚慢性毒性的信息，并不总是需要单独开展急性全身毒性、亚慢性毒性研究。如果动物作为全身毒性试验的一部分，对照样品（包括阴性对照、假手术对照）宜植入单独的动物，否则需提供合理性理由。4.4.4植入反应建议观察发挥预期用途时间内骨长入及安全性（如释放产物对骨生成的影响）,通常需开展骨植入试验。一般而言，研究周期宜长至或超过完全吸收的时间点。在材料完全吸收前结束研究的，宜给出生物组织反应达到稳定状态所需要的时间曲线。建议涵盖植入物降解时间范围重要部分的长期研究。在具体分析的基础上，可考虑进行体外部分降解后材料（如至50%质量损失或50%机械强度损失）植入以更快观察到植入后晚期阶段事件。但是，不能替代表征可吸收器械实时体内降解特性的研究。在尚未有临床批准使用的同类产品/同类材料可作为植入试验对照样品时，可选择阴性对照材料（如超高分子聚乙烯、不锈钢）或假手术部位，其结果可用于评价试验动物的植入反应。4.4.5遗传毒性和致癌性通常，聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物降解产物已知，和/或可沥滤物（包括添加剂、加工助剂、辅剂的残留）种类和剂量已有遗传毒性数据时，不需要额外进行遗传毒性和致癌性的安全性试验。如添加复合材料，且降解产物未知或产生新的降解产物，则需要开展化学分析评估或浸提物遗传毒性试验。4.4.6体内代谢和毒代动力学对于由已上市成熟材料（PLLA、PLGA等已有材料标准的材料）制备的产品，原则上不要求申请人提供该产品的体内代谢研究资料，可通过提供已有的文献资料作为支持；或通过生物相容性评价等方式，验证产品的安全性。若产品使用了新的可吸收材料，且缺乏对该材料体内代谢的相关研究资料，则需要进行该产品的体内吸收、分布、代谢及排泄评估，以及降解产物的毒代动力学研究。4.5清洗、灭菌研究4.5.1清洗工艺研究明确产品的清洗工艺的方法和参数，工艺的确定依据以及验证的相关研究资料，如加工助剂、细菌内毒素质控等。4.5.2灭菌工艺研究描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL）。可吸收骨内固定植入产品的无菌保证水平（SAL）需达到10-6。4.5.2.1生产企业灭菌该类产品一般为灭菌包装交付，需提供灭菌工艺验证报告。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。对于经辐照灭菌的产品，需明确射线种类、辐照剂量及相关的验证报告。需评价灭菌方法（包括不同辐照源）对于产品性能的影响，并提供验证性能的确定依据、验证方案及报告以及接受指标的确定依据，具体可参照GB 18280系列标准。辐照中，交联反应和断链反应同时发生。如果断链反应多于交联反应，会导致聚合物基体严重降解，引起聚合物分子量降低，从而影响产品力学性能。所以，需要评价最大辐照剂量对于可吸收植入产品的性能的影响。4.5.2.2使用者灭菌对于非无菌包装交付的产品，且使用前需灭菌的医疗器械，需提供证明包装能减少产品受到微生物污染的风险，且产品和包装适用于生产企业规定灭菌方法的研究资料。例如，可吸收聚酯类材料通常不耐受高温，如采用高温灭菌方式需提供产品对灭菌工艺耐受性的研究资料。需明确推荐的灭菌方法和参数、所推荐灭菌工艺的确定依据以及验证的相关研究资料。4.5.3EO残留研究若灭菌使用的方法涉及出现残留，需明确残留物信息及采取的处理具体方法和条件，并提供研究资料。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。对于环氧乙烷灭菌残留量的可耐受接触限量，建议参考GB/T 16886.7中4.3.5.2的要求进行规定。4.6动物试验研究参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》确定是否需要开展动物试验。可吸收骨内固定产品的动物试验一般用于评价产品在体内降解过程中材料理化性能（如特性黏度、质量）、机械性能变化，骨愈合效果。如果通过产品物理和化学表征、机械性能、体外降解性能、生物学特性等研究证明其与已上市同类产品具有等同性，则无需开展动物试验。如经决策分析需开展动物试验研究，可参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》中相关要求进行。对于可吸收骨科内固定产品进行动物试验研究时，需关注以下内容：4.6.1动物模型选择的动物模型需代表该产品的适用范围/适应证、推荐使用的解剖部位、与内固定和/或外固定器械配合使用、产品特有的使用方法。动物模型的设计需考虑动物骨骼自身修复能力对试验结果的影响。除非适应证中包括骨骼发育中的儿童，通常动物模型需选择骨骼成熟的动物。4.6.2试验周期根据安全性和有效性研究的需求设定试验周期。评价产品体内降解时，可根据体外降解试验评估产品的降解时间，以确定观察期，其观察期通常设置三个时间点：没有或仅有少量降解、降解过程中（建议包括降解达到或超过50%质量损失的时间点）、组织反应达到稳定状态或植入部位产品几乎完全消失。4.6.3观察指标可将观察指标分为安全性和有效性指标。关注动物试验手术过程中植入物及配套器械的可用性。根据实验目的和产品设计特征，在各观察时间点选择合理的影像学（X射线、micro-CT等）、血液、尿液（如适用）、大体解剖、新生骨生物力学性能以及组织学（HE染色、Masson染色等）指标等进行研究；以此对产品的安全性和有效性进行评价，特别关注植入后产品降解引发的性能变化，例如质量损失、体积损失、分子量或特性黏度变化、机械性能变化等，植入后部位的骨及软组织愈合情况等。4.7稳定性研究4.7.1货架有效期注册申请人需参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）》提供产品货架有效期的验证资料。医疗器械货架有效期的验证试验通常可包括加速稳定性试验、实时稳定性试验等，需根据医疗器械产品特性选择验证方式。无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，注册申请人均需在试验方案中设定测试项目、测试方法及判定标准。实时稳定性试验结果是验证产品货架有效期的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。如采用加速老化，需要论证老化温度对可吸收材料的影响。注册申请人需提交包装研究资料，依据有关国内、国际标准对包装进行分析研究和评价，如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等。可采用包装封口完整性检测用于替代无菌检测。包装完整性检测项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验等。4.7.2运输稳定性注册申请人需提交运输稳定性验证资料，证明在规定的运输条件下，运输过程中环境条件（例如：震动、振动、温度和湿度的波动）不会对医疗器械和包装的特性和性能，包括完整性、清洁度和无菌性，造成不利影响。4.8证明产品安全性、有效性的其他研究资料注册申请人可根据实际生产工艺流程提交适用的工艺验证资料，明确关键工艺过程控制。如外购原材料，注册申请人可引用经原材料供应商登记备案后主文档的授权信息。针对材料合成工艺，注册申请人需明确主要反应过程、反应试剂、反应条件、催化剂、生成物、中间产物等。如涉及不同材料混合，需描述混合过程，明确加工助剂的质控，并对混合均一性进行控制和验证。对每一步生产过程的非预期产物进行确认、分析、控制，提交非预期产物的质控标准、对人体安全性的评估资料等。针对注塑工艺，注册申请人需描述具体工艺过程（如配制过程描述、粒料塑化条件、过程黏度控制、注塑过程控制等）、阐明其过程控制点及控制参数。对生产工艺的可控性、稳定性需进行确认。明确生产过程中各种加工助剂的使用情况及对杂质（如单体残留、小分子残留物、重金属、助溶剂、脱模剂等）的控制情况。针对机加工和后续步骤，注册申请人需提供生产工艺流程图，明确特殊过程和关键工序，提供特殊过程的确认资料以及关键工序的验证资料。明确各生产工序中各种加工助剂的使用及残留控制情况。（四）临床评价资料可吸收骨内固定植入物产品未列入《免于临床评价医疗器械目录》，可按照《医疗器械临床评价技术指导原则》《子目录13“无源医疗器械”相关产品临床评价产品推荐路径》具体要求提交临床评价资料。需注意，如产品符合《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录（2020年修订版）》中“可吸收四肢长骨内固定植入器械”情形，需经临床试验批准后方可开展临床试验。1.同品种临床评价在满足注册法规要求的前提下，可按照《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》进行境内已上市同品种产品的对比、分析、评价，并按照《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》要求的项目和格式出具评价报告。2.临床试验申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》明确需要开展临床试验的主要考虑因素，若开展申报产品临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书和标签需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》要求，还需符合YY/T 0466.1等相关国家标准、行业标准的要求。说明书、标签的内容应当真实、完整、科学，并与产品特性相一致，文字内容必须使用中文，可以附加其他语种。说明书、标签中的文字、符号、图形、表格、数据等需相互一致，并符合相关标准和规范要求。说明书中涉及注册证载明内容的，应与注册证及其附件保持一致。同时，需告知使用者所有使用过程中相关的剩余风险。（六）质量管理体系文件需提供产品重要组件/关键成分或原材料的生产、关键工艺过程、灭菌等资料，具体见4.5和4.8小节内容。三、参考文献[1]中华人民共和国国务院.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第739号）[Z].2021.[2]国家市场监督管理总局.《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）[Z].2021.[3]国家药品监督管理局.《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局2021年第121号）[Z].2021.[4]国家药品监督管理局.《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）[Z].2014.[5]国家药品监督管理局.《医疗器械分类规则》（国家食品药品监督管理总局令第15号）[Z].2015.[6]国家药品监督管理局.《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）[Z].2015.[7]国家药品监督管理局.《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号）[Z].2017.[8]国家药品监督管理局.《无源植入器械通用名称命名指导原则》（国家药品监督管理局通告2020年第79号）[Z].2020.[9]国家药品监督管理局.《医疗器械注册单元划分指导原则》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第187号）[Z].2017.[10]国家药品监督管理局.《医疗器械注册单元划分指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号）[Z].2017.[11]国家药品监督管理局.《国家食品药品监督管理局关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》（国食药监械〔2007〕345号）[Z].2007.[12]国家药品监督管理局.《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第75号）[Z].2017.[13]国家药品监督管理局.《医疗器械安全和性能的基本原则》（国家药品监督管理局通告2020年第18号）[Z].2020.[14]国家药品监督管理局.《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则（2021年修订版）》（国家药品监督管理局通告2021年第75号）[Z].2021.[15]国家药品监督管理局.《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》（国家药品监督管理局通告2021年第75号）[Z].2021.[16]国家药品监督管理局.《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）》（国家药品监督管理局通告2022年第12号）[Z].2022.[17]国家药品监督管理局.《免于临床评价医疗器械目录》（国家药品监督管理局通告2021年第71号）[Z].2021.[18]国家药品监督管理局.《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第73号）[Z].2021.[19]国家药品监督管理局.《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录（2020年修订版）》（国家药品监督管理局通告2020年第61号）[Z].2020.[20]国家药品监督管理局.《钙磷硅类骨填充材料注册技术审查指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第14号）[Z].2017.[21]国家药品监督管理局.《金属接骨板内固定系统产品注册审查指导原则（2021年修订）》（国家药品监督管理局通告2022年第4号）[Z].2022.[22]国家药品监督管理局.《肌腱韧带固定系统注册技术审查指导原则》（国家药品监督管理局通告2020年第36号）[Z].2020.[23]中国药典（2020版）[Z].2020.[24]GB/T 42062-2022,医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].[25]GB/T 16886.1-2022,医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验[S].[26]GB/T 12417.1-2008,无源外科植入物 骨接合与关节置换植入物 第1部分：骨接合植入物特殊要求[S].[27]YY 0341.1-2020,无源外科植入物 骨接合与脊柱植入物 第1部分：骨接合植入物特殊要求[S].[28]YYT 0640-2016,无源外科植入物通用要求[S].YY/T 1775.1-2021,可吸收医疗器械生物学评价 第1部分：可吸收植入物指南[S].[29]YY/T 1806.1-2021,生物医用材料体外降解性能评价方法 第1部分：可降解聚酯类[S].[30]YY/T 1776-2021,外科植入物聚乳酸材料中丙交酯单体含量的测定[S].[31]YY/T 1678-2019,外科植入物用聚乳酸及其共聚物分子量及分子量分布检测方法[S].[32]YY/T 0661-2017,外科植入物 半结晶型聚丙交酯聚合物和共聚物树脂（ASTM F1925-09）[S].[33]YY/T 0510-2009,外科植入物用无定形聚丙交酯树脂和丙交酯-乙交酯共聚树脂 (ASTM F2579-06) [S].[34]YY/T 0509-2009,生物可吸收内固定板和螺钉的标准要求和测试方法 (ASTM F2502-05)[S].[35]YY/T 0474-2004,聚L-丙交酯树脂及制品体外降解试验 (ISO 13781:1997) [S].[36]YY/T 0473-2004,外科植入物 聚交酯共聚物和共混物体外降解试验 (ISO 15814:1999) [S].[37]YY/T 1558.3-2017,外科植入物 磷酸钙 第3部分：羟基磷灰石和β-磷酸三钙骨替代物[S].[38]YY/T 0683-2008,外科植入物用β-磷酸三钙[S].[39]YY 0017-2016,骨接合植入物 金属接骨板[S].[40]YY 0018-2016,骨接合植入物 金属接骨螺钉[S].[41]YY 0341.1-2020,无源外科植入物 骨接合与脊柱植入物 第1部分：骨接合植入物特殊要求[S].[42]YY/T 0340-2002,外科植入物 基本原则[S].[43]YY/T 0342-2020,外科植入物 接骨板弯曲强度和刚度的测定[S].[44]YY/T 1867-2023,运动医学植入器械 带线锚钉[S].[45]YY 1116-2020,可吸收性外科缝线[S].[46]YY/T 0640-2016,无源外科植入物通用要求[S].[47]YY/T 0466.1-2016,医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求[S].[48]陈学思著.可降解医用高分子材料[M].科学出版社.[49]李顶新等编著,朱文利等译.聚乳酸实用指南（加工、制备及应用）（原著第二版）[M].化学工业出版社.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

按照国家药品监督管理局等四部门《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》的要求，贵州省药品监督管理局已组织完成第十八批14个品种的标准审评工作，经公示后现正式发布。附件：贵州省中药配方颗粒质量标准（第十八批）.zip贵州省药品监督管理局2023年9月1日（此件主动公开）附件序号名称序号名称1阿胶8麦芽2白及9炮山甲3炒麦芽10蒲葵子4川木通（小木通）11三七5冬瓜子12丝瓜络炭6独脚金13鲜龙葵果7苦丁茶14萱草花（黄花菜）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各省、自治区、直辖市中医药主管部门、药品监督管理部门：为贯彻落实《中医药法》《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》，推进来源于古代经典名方的中药复方制剂研发和简化注册审批，国家中医药管理局会同国家药品监督管理局制定《古代经典名方目录（第二批）》，现予以发布。附件：1.古代经典名方目录（第二批）-汉族医药2.古代经典名方目录（第二批）-藏医药3.古代经典名方目录（第二批）-蒙医药4.古代经典名方目录（第二批）-维医药5.古代经典名方目录（第二批）-傣医药国家中医药管理局 国家药品监督管理局2023年8月23日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为加强药品全生命周期的药物警戒管理，规范药物警戒活动，保障公众用药安全，依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品不良反应报告和监测管理办法》《药物警戒质量管理规范》等有关法律、法规、规章的规定，结合本市实际，我局会同市卫生健康委起草了《上海市药物警戒管理办法》（征求意见稿），现向社会公开征求意见。公开征求意见时间：2023年9月1日至9月30日。请各有关方面将意见反馈至电子邮箱：ypaj@smda.sh.cn（邮件名称注明：《上海市药物警戒管理办法》反馈意见），联系电话：021-54909100。附件：《上海市药物警戒管理办法》（征求意见稿）上海市药品监督管理局2023年8月31日上海市药物警戒管理办法（征求意见稿）第一章　总则第一条（目的和依据）为加强药品全生命周期的药物警戒管理，规范药物警戒活动，保障公众用药安全，依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品不良反应报告和监测管理办法》《药物警戒质量管理规范》等有关法律、法规、规章的规定，结合本市实际，制定本办法。第二条（适用范围）本市开展上市后药物警戒活动，即对上市后药品不良反应及其他与用药有关的有害反应（以下统称为药品不良反应）进行监测、识别、评估和控制的活动及监督管理适用本办法。第三条（责任主体）本市药品上市许可持有人（含境外上市许可持有人的境内代理人，下同）、药品经营企业、医疗机构应当依照国家相关规定和本办法开展药物警戒活动，及时、真实、规范、完整报告所发现的药品不良反应。第四条（管辖）上海市药品监督管理局（以下简称市药品监管局）主管本市药物警戒工作，区市场监管局主管本辖区药物警戒工作。各级卫生健康主管部门负责本行政区域内医疗机构实施药物警戒有关的管理工作。市药品监管局设立市药品和医疗器械不良反应监测中心（以下简称市监测中心），各区市场监管局设立区药品和医疗器械不良反应监测中心（以下简称区监测中心）。各级监测中心负责本行政区域内药物警戒监督管理的技术工作。第五条（监测信息化）鼓励各单位加强药物警戒信息化建设，推进药物警戒工作数字化转型，鼓励持有人使用信息化工具或系统开展药物警戒活动。第六条（鼓励报告）鼓励公民、法人和其他组织报告在本市发生的或者涉及本市药品上市许可持有人的药品不良反应。第二章　职责第七条（市药品监管局主要职责）市药品监管局负责本市药物警戒的管理工作，并履行以下主要职责：（一）根据国家药物警戒管理相关规定和要求，与市卫生健康委员会（以下简称市卫生健康委）共同制定本市药物警戒的管理规定，并监督实施；（二）与市卫生健康委联合组织开展本市发生的影响较大的药品不良反应聚集性事件的调查和处置；（三）对已确认发生非预期严重药品不良反应或者药品不良反应聚集性事件的，应当根据实际情况采取停止生产、销售、使用等紧急控制措施，依法作出行政处理决定，并向社会公布；（四）组织检查本市药品上市许可持有人、批发企业和零售连锁总部的药物警戒活动开展情况；联合市卫生健康委组织检查本市医疗机构药物警戒工作开展情况；（五）通报本市药品不良反应报告和监测情况以及药物警戒检查结果；（六）组织开展本市药物警戒的宣传、培训工作。第八条（区市场监管局主要职责）各区市场监管局负责本辖区药物警戒的监督管理工作，并履行以下主要职责：（一）组织、监督辖区内药物警戒制度的实施；（二）组织检查辖区内药品零售药店药物警戒工作开展情况，联合区卫生健康委组织检查辖区内医疗机构药物警戒工作开展情况，参加行政区域区内药品上市许可持有人、药品批发企业和零售连锁总部的药物警戒检查；（三）与区卫生健康委联合组织开展辖区内发生的非预期严重药品不良反应或者药品不良反应聚集性事件的调查，并采取必要控制措施；（四）组织开展本辖区药物警戒的宣传、培训工作；（五）市药品监管局要求开展的其他相关工作。第九条（卫生健康主管部门职责）市卫生健康委负责对全市医疗机构实施药物警戒制度有关的指导和管理工作。区卫生健康委负责对辖区内医疗机构药物警戒工作情况开展检查和监督管理。市卫生健康委和区卫生健康委按规定要求在职责范围内将药物警戒制度的实施情况纳入医疗机构质量控制考核事项，依法对已确认的非预期严重药品不良反应或者药品不良反应聚集性事件采取相关的紧急控制措施。第十条（联合机制）各级药品监管部门和卫生健康主管部门应当建立健全联合工作机制，并共同配合开展以下工作：（一）研究辖区内药物警戒相关的重大疑难问题；（二）及时有效开展辖区内本市药品不良反应聚集性事件和严重药品不良反应的调查、控制和处理；（三）指定本部门负责药物警戒管理工作的分管负责人和联络人，定期相互通报有关信息；（四）建立并实施医疗机构药物警戒工作考核机制和定期通报制度；（五）加强部门间药物警戒工作相关信息的共享共用、互联互通。第十一条（市监测中心职责）市监测中心负责本市药物警戒技术工作，并履行以下主要职责：（一）承担本市药品不良反应报告和监测资料的收集的监测、评价、反馈和上报，以及药品不良反应监测信息网络的维护和管理；（二）对区监测中心进行技术指导；（三）组织开展本市药品上市许可持有人、药品批发企业和零售连锁总部、医疗机构的药物警戒检查工作；严重药品不良反应的调查和评价，协助有关部门开展药品不良反应聚集性事件的调查；（四）组织开展本市药物警戒的宣传、培训工作；（五）具体承担本市药品上市许可持有人、药品批发企业和零售连锁总部、医疗机构的药物警戒检查工作；（六）协助国家药品不良反应监测中心管理本市药品不良反应监测哨点，组织培训、学术交流等；（七）市药品监管局要求开展的其他相关工作。第十二条（区监测中心职责）区监测中心负责本辖区药物警戒的技术工作，并履行以下主要职责：（一）负责本辖区药品不良反应报告的监测、审核和上报以及药品不良反应监测信息网络的维护和管理；（二）开展本辖区严重药品不良反应的调查和评价；（三）协助有关部门开展药品不良反应聚集性事件的调查；（四）承担本辖区药物警戒的宣传、培训等工作；（五）市药品监管局和市监测中心要求开展的其他相关工作。第十三条（药物警戒体系建立要求）药品上市许可持有人对药品的安全性负责，应当建立健全药物警戒体系，设立专门机构并配备足够数量并具备适当资质的专职人员，按照《药物警戒质量管理规范》开展药物警戒工作。药品上市许可持有人是药物警戒的责任主体,根据工作需要委托开展药物警戒相关工作的,相应法律责任由药品上市许可持有人承担。委托工作应当符合相关法律法规要求。集团内各持有人之间以及总部和各持有人之间可签订药物警戒委托协议，也可书面约定相应职责与工作机制，相应法律责任由持有人承担。进口药品持有人应当指定在我国境内设立的代表机构或者指定我国境内企业法人作为代理人，具体承担进口药品不良反应监测、评价、风险控制等工作。医疗机构应当建立药物警戒管理制度，设立或者指定机构并配备专(兼)职人员，承担本单位的药物警戒工作。哨点医疗机构应配合国家药品不良反应监测中心和市监测中心开展安全性监测、评价、研究并提供所需数据。药品经营企业应当建立药物警戒管理制度，设立或者指定机构并配备专（兼）职人员，承担本单位的药物警戒工作。第十四条（从业人员要求）从事药物警戒的工作人员应当具有医学、药学、流行病学或者统计学等相关专业知识，具备科学分析评价药品不良反应的能力。药品上市许可持有人的药物警戒负责人应当为企业关键岗位人员。鼓励药品上市许可持有人设置专职的药物警戒负责人。第十五条（行业协会职责）药品行业协会应当加强行业自律，引导药品上市许可持有人、药品经营企业、医疗机构依法开展药物警戒工作，加强药品安全风险控制，宣传、普及药物警戒知识，为政府完善药物警戒管理制度提出意见和建议。第三章　报告、调查与处置第十六条（在线报告要求）药品上市许可持有人、医疗机构和药品经营企业获知或者发现的疑似不良反应，应当通过国家药品不良反应监测系统报告。报告信息应当真实、准确、完整、可追溯。第十七条（配合调查）药品上市许可持有人、医疗机构、药品经营企业应当配合药品监督管理部门、卫生健康主管部门和市区监测中心对疑似不良反应或者药品不良反应聚集性事件的调查，并提供调查所需的资料和信息。第十八条（个例报告）药品上市许可持有人、医疗机构和药品经营企业应当对收集的药品不良反应信息，进行详细记录、分析、评价和处理，按要求填写疑似不良反应报告表并报告。药品上市许可持有人应当尽可能全面收集疑似不良反应信息，对缺失信息进行随访；对死亡病例、严重且非预期的疑似不良反应报告及时进行随访，以获得评价所需的关键信息。随访报告按照个例疑似不良反应报告的时限提交。境外发生的严重不良反应,药品上市许可持有人应当按照个例药品不良反应报告的要求报告和评价。第十九条（报告时限和范围）药品上市许可持有人、医疗机构和药品经营企业发现或者获知严重疑似不良反应的，应当在15日内报告，其他疑似不良反应应当在30日内报告。创新药、改良型新药在首次再注册前应当报告所有疑似不良反应，首次再注册后报告非预期的、严重的疑似不良反应。其他药品，报告非预期的、严重的疑似不良反应。第二十条（个人报告途径）个人发现非预期的、严重疑似不良反应，可以向经治医师报告，也可以向药品上市许可持有人、药品经营企业或者当地的监测中心报告，但应避免向多方报告，必要时提供相关的病历资料。第二十一条（个例报告审核）监测中心应当按要求对疑似个例不良反应报告进行逐级审核。对于医疗机构、经营企业上报的严重药品不良反应，区监测中心应当自收到报告之日起3个工作日内完成初审和评价，市监测中心应当自收到报告之日起7个工作日内完成复核和评价。第二十二条（聚集性事件报告）药品上市许可持有人、医疗机构和药品经营企业获知或发现药品不良反应聚集性事件后，应当立即开展调查。对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件，应当立即通过电话或者传真等方式报所在地(事件发生地)的区市场监管局、区卫生健康委和区监测中心，必要时可以越级报告。第二十三条（持有人调查及处置）药品上市许可持有人获知或发现药品不良反应聚集性事件应当立即了解聚集性事件的情况，同时迅速开展自查，分析事件发生的原因，调查情况报所在地省级药品监督管理部门和药物警戒技术机构。必要时暂停生产、销售、使用和召回相关药品，采取上述措施的应当立即报告，并在7日内完成调查报告。药品不良反应聚集性事件有重要进展的，应当及时报告。委托生产的，药品上市许可持有人应当告知受托生产企业。第二十四条（生产企业调查及处置）药品生产企业获知或发现药品不良反应聚集性事件应当告知药品上市许可持有人，开展自查，分析事件发生的原因，相关情况及时报所在地市药品监管局。第二十五条（经营企业调查及处置）药品经营企业获知或发现药品不良反应聚集性事件应当立即告知药品上市许可持有人，同时迅速开展自查，必要时应当暂停药品的销售，并协助药品上市许可持有人采取相关控制措施。第二十六条（医疗机构调查及处置）医疗机构发现药品不良反应聚集性事件后应当积极救治患者，迅速开展临床调查，分析事件发生的原因，必要时可采取暂停药品的使用等紧急措施。第二十七条（监管部门调查和处置）区市场监管局获知需要予以紧急处置的药品不良反应聚集性事件后，应当立即与区卫生健康委联合组织开展现场调查，并及时将调查结果逐级报至市药品监管局和市卫生健康委。市药品监管局与市卫生健康委联合对区级的调查进行督促、指导，对本市发生的影响较大的药品不良反应聚集性事件，应当组织现场调查，调查结果应当及时报国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会。药品监督管理部门可以依法采取暂停生产、销售、使用或者召回药品等控制措施，卫生健康主管部门应当采取措施积极组织救治患者。涉及药品安全突发事件的，按照《上海市处置药品安全突发事件应急预案》处置。第二十八条（定期安全性更新报告）药品上市许可持有人应当持续考察上市药品的安全性、有效性，进行获益-风险评估，根据国家相关要求，撰写定期安全性更新报告，并按要求上报。也可以提交定期获益风险评估报告代替定期安全性更新报告，其撰写格式和递交要求适用国际人用药品注册技术协调会相关指导原则，其他要求同定期安全性更新报告。定期安全性更新报告或定期获益风险评估报告应当由药物警戒负责人批准同意后，通过国家药品不良反应监测系统提交。第二十九条（省级中心审核）市监测中心对本市药品上市许可持有人境内生产药品的定期安全性更新报告或定期获益风险评估报告进行审核，于每年4月1日前将上一年度报告情况报市药品监管局和国家药品不良反应监测中心。第四章　风险识别、评估与控制第三十条（持有人信号检测、风险评估）药品上市许可持有人应当加强对已上市药品安全性的持续管理，对各种途径收集的疑似不良反应信息开展信号检测和评价，对新的药品安全风险开展评估。根据药品风险情况主动开展药品上市后安全性研究，或按照省级及以上药品监督管理部门的要求开展研究。对于经评估确认的药品安全风险，药品上市许可持有人应当采取适当的风险管理措施，包括开展医务人员和患者的沟通和教育，修订药品说明书、标签、包装，限制使用，暂停生产、销售和召回等。对评估认为药品风险大于获益的，应当主动申请注销药品注册证书。对于存在重要风险的已上市药品，应当制定并实施药物警戒计划。药品上市许可持有人采取限制使用，以及暂停生产、销售和召回产品等风险控制措施的，应当告知相关药品经营企业和医疗机构，并同时向市药品监管局报告。第三十一条（说明书管理）药品上市许可持有人应当持续开展药品安全性和有效性研究，根据有关数据及时备案或者提出修订说明书的补充申请，不断更新完善说明书和标签。药品监督管理部门依职责可以根据药品不良反应监测和药品上市后评价结果等，要求药品上市许可持有人对说明书和标签进行修订。鼓励持有人按照国家药品说明书适老化改革要求，满足老年人等群体获知药品不良反应等安全性信息的需求。第三十二条（加强监测）对于创新药、改良型新药、具有新作用机制的药品以及药品监督管理部门或监测中心要求关注的品种，药品上市许可持有人应当根据品种安全性特征加强药品上市后监测，可在药品说明书、包装、标签中增加标识等方式提示医疗机构、药品经营企业和患者关注和报告相关不良反应信息。鼓励药品上市许可持有人研究严重不良反应与人群特征、生活习惯方式、既往疾病、基因突变类型等之间的关系，以提供更精准的用药指导。鼓励中药饮片生产企业根据中医药基础理论、诊疗规律、作用机理，做好中医药安全性研究。第三十三条（医疗机构风险控制）医疗机构应对收集到的药品不良反应进行分析和评价，及时采取有效措施减少和防止药品不良反应的重复发生和安全隐患，持续提升安全用药、合理用药水平。医疗机构应当依法配合药品监管部门、监测中心、药品上市许可持有人开展药物警戒活动。第三十四条（经营企业风险控制)药品经营企业应当收集药品安全性信息，对信息进行分析评价，及时采取有效措施减少和防止药品不良反应的重复发生，为患者提供药品安全使用及合理用药的指导。药品经营企业应当积极配合药品上市许可持有人开展药品风险沟通、风险控制等药物警戒活动。第三十五条（监测机构信号检测和评价）市监测中心应当对国家药品不良反应监测系统收集的信息进行日常监测和定期汇总分析，开展信号检测和评价，并根据对药品风险的评估情况提出风险管理建议。根据评价工作需要，市监测中心可以要求药品上市许可持有人、药品经营企业和医疗机构提供相关信息和资料，相关单位应当积极配合。市监测中心应当将提出的风险管理建议及时报市药品监管局和国家药品不良反应监测中心。第三十六条（监管部门处置）市药品监管局根据分析评价结果，对已确认存在非预期严重药品不良反应等严重安全隐患的药品，可以依法采取暂停生产、销售、使用和召回等措施，并监督检查。对涉及药品使用环节风险的，及时通报市卫生健康委。第五章　信息管理要求第三十七条（报告和监测记录保存要求）药品上市许可持有人、药品经营企业和医疗机构应当规范记录药物警戒活动的过程和结果，妥善管理药物警戒活动产生的记录与数据，记录与数据应当真实、准确、完整，保证药物警戒活动可追溯，建立并保存药物警戒活动档案，并采取特定的措施，确保记录和数据的安全性和保密性，药物警戒记录和数据至少保存至药品注册证书注销后十年，并应当采取有效措施防止记录和数据在保存期间损毁、丢失。第三十八条（信息公开管理要求）药物警戒数据和信息是加强药品监督管理、指导合理用药的依据。市药品监管局应当定期发布本市药品不良反应报告和监测情况。市、区监测中心可以转发国家药品不良反应监测中心发布的药品不良反应警示信息。药品上市许可持有人、药品经营企业、医疗机构、个人和其他法人报告的患者疑似不良反应病例信息属于药品监管部门履行行政管理职能过程中获取的过程性信息，可以不予公开。法律、法规、规章规定上述信息应当公开的，从其规定。药物警戒工作中所获取的商业秘密、个人隐私、患者和报告者信息应当予以保密。第六章　监督管理第三十九条（监督检查）市药品监管局负责对本市药品上市许可持有人、批发企业和零售连锁总部药物警戒工作的监督管理。根据监管需要组织开展药物警戒检查，必要时可开展有因检查和延伸检查。区市场监管局负责开展对本行政辖区内的药品零售药店、医疗机构药物警戒工作的检查，配合国家和本市药品管理部门组织的检查。区卫生健康委、区市场监管局负责联合开展对本行政辖区内医疗机构药物警戒工作的检查。药品上市许可持有人、药品经营企业和医疗机构对未按要求开展药物警戒工作的，市药品监管局和区市场监管局根据监督检查情况，可以依法采取告诫、约谈以及暂停生产、销售、使用等措施。涉及违法违规行为的，依法进行查处。第七章　附则第四十条本办法下列术语的含义：药品不良反应，是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。疑似不良反应，是指使用药品出现的怀疑与药品相关的有害反应，包括药品不良反应。严重药品不良反应，是指因使用药品引起的损害反应，包括：导致死亡、危及生命、导致住院或者住院时间延长、导致永久或显著的残疾或者功能丧失、先天性异常或者出生缺陷、导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。非预期药品不良反应，是指药品说明书中未载明的不良反应。说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照非预期药品不良反应处理。药品不良反应聚集性事件，是指同一批号或者相邻批号的同一药品在短期内集中出现多例临床表现相似的疑似不良反应，呈现聚集性特点，且怀疑与质量相关或可能存在其他安全风险的事件。同一药品，是指同一生产企业生产的同一药品批准文号、同一剂型、同一规格的药品。信号，是指来自一个或多个来源的，提示药品与事件之间可能存在新的关联性或已知关联性出现变化，且有必要开展进一步评估的信息。潜在风险，是指有依据怀疑与关注药品有关，但这种相关性尚未得到证实的风险。第四十一条（疫苗监测）疫苗的不良反应报告和监测，国家和本市另有规定的，从其规定。第四十二条（实施日期）本办法自　年　月　日实行，有效期5年。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定了当原辅包发生各项变更时，药品上市许可持有人根据原辅包变更情况对制剂进行必要的研究，为更好地指导企业进行药学变更研究，我中心经调研以及与专家和业界讨论，组织起草了《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉原料药变更的问答（征求意见稿）》，对变更指导原则中原料药变更时相关制剂持有人应进行哪些研究工作进行详细的解读，同时对变更原料药供应商章节的部分内容进一步明确。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。请将您的反馈意见发到以下联系人的邮箱。联系人：王淑华；孙桂霞邮箱：wangshuhua@cde.org.cn；sungx@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。药品审评中心2023年9月1日附件：1、《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉原料药变更的问答》（征求意见稿）2、《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉原料药变更的问答（征求意见稿）》起草说明3、《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉原料药变更的问答（征求意见稿）》意见反馈表《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉原料药变更的问答》（征求意见稿）一、概述《药品上市后变更管理办法（试行）》规定原料药变更实施前，原料药登记人应当将有关情况及时通知相关制剂持有人，制剂持有人接到上述通知后应当及时就相应变更对影响药品制剂质量的风险情况进行评估或研究，根据有关规定提出补充申请、备案或报告。《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（以下简称变更指导原则）鼓励制剂持有人与原料药供应商签订质量协议，及时掌握相关信息，当原辅包发生各项变更时，药品上市许可持有人根据原辅包变更情况对制剂进行必要的研究。本问答对变更指导原则中原料药变更时相关制剂持有人应进行哪些研究工作进行详细的解读。建议制剂持有人重点关注原料药的中等变更和重大变更以及不同生产地址之间的生产场地变更对制剂的影响。另外，变更指导原则中变更制剂所用原料药的供应商章节规定变更前后原料药的关键理化性质应保持一致，未明确当变更前后原料药的关键理化性质发生变更时，或根据杂质谱的变化情况，制剂持有人应进行哪些研究工作，本问答一并解读。因特殊原因未在平台登记，随制剂一并提供研究资料的原料药，在关联制剂批准后，原料药的变更应由制剂持有人提出，参考变更指导原则进行原料药的变更研究，参考本问答进行制剂的变更研究，按照较高的变更类别进行管理。本问答的药学研究建议参考变更指导原则中药学变更研究工作的基本原则进行，制剂变更前后的溶出曲线对比研究建议参考《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究的问答》进行。本问答列出的研究验证工作不能涵盖某些变更情形所需要的全部研究工作，或部分研究工作可能不适用于某些变更情形，制剂持有人需根据变更的具体情形、原料药及制剂的性质、变更对制剂的影响程度等综合考虑，设计并开展相关研究工作。二、原料药发生上市后变更时，相关制剂持有人应进行哪些研究工作？（一）制剂持有人应结合原料药的变更情况，评估原料药变更前后的一致性。原料药批准上市后可能发生多种变更，如变更生产工艺、生产场地、生产批量、质量标准、包装材料和容器等。当原料药发生变更时，制剂持有人应根据原料药的变更情况，评估变更前后原料药质量（如杂质谱、关键理化性质等）的一致性。1、杂质谱的一致性杂质谱的一致性是指：①新增杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》及ICHQ3A等规定的鉴定限度；②已有杂质（包含立体异构体）及杂质总量均在质量标准规定的限度内，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；③新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》及ICHQ3C等的有关规定；④新的元素杂质符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》及ICHQ3D等的有关要求。⑤应参考ICHM7对致突变杂质进行考察，必要时进行控制。用于评估杂质谱一致性的分析方法应当对已有杂质和新增杂质有足够的检测能力。一般来说，建议使用相同的分析方法检测变更前后批次样品的杂质水平，当原分析方法不适用而开发了新的分析方法用于对比杂质谱时，应该提供新方法的方法验证资料。2、关键理化性质的一致性原料药关键理化性质的一致性主要指晶型和粒度等的一致性。当原料药的理化性质可能影响制剂的性能（如溶出曲线、稳定性、生物利用度等）和生产过程的可行性（如混合均匀性、流动性、可压性等）时，应特别关注原料药变更前后理化性质的一致性。原料药的晶型和粒度与制剂的相关性见表1。表1原料药的晶型和粒度与制剂的相关性第一类制剂：原料药的晶型和粒度不太可能是关键理化性质第二类制剂：原料药的晶型和粒度可能是关键理化性质1.生产过程或给药时原料药完全溶解的制剂2.高溶解性*原料药的口服制剂1.低溶解性*原料药的口服固体制剂、口服混悬剂等2.给药时原料药为固体状态的制剂，如混悬型注射剂、吸入粉雾剂、部分透皮贴剂、部分栓剂、部分口服散剂和颗粒剂、局部用粉末等3.生产过程受原料药晶型、粒度影响较大的制剂。4.制剂性能或生产过程受原料药的晶型和粒度影响较大的一些缓控释制剂。*同ICH M9中高溶解性、低溶解性的定义。表1中第一类制剂因晶型、粒度对制剂的影响较小，晶型、粒度通常不作为原料药的关键理化性质，建议重点关注第二类制剂所用原料药晶型和粒度的变更。当原料药变更前后的粒度不一致，但是已批准的制剂生产工艺中的原料药粉碎工艺能够达到原料药内控标准的粒度时，可视为变更前后原料药的粒度一致。（二）原料药的生产工艺发生变更时，制剂持有人应进行哪些研究工作？1、当变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）一致时，建议制剂持有人进行以下研究验证工作，在年报中报告。（1）简要说明原料药的变更情况，提供相关证明性文件。（2）对变更前后的原料药进行质量对比研究，原料药的杂质谱、关键理化性质（晶型、粒度等）等应保持一致。如为变更原料药的过程控制、起始原料及中间体内控标准等，对制剂质量的潜在影响较小，制剂持有人也可根据原料药供应商提供的信息进行评估，不进行额外的研究。2、变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）不一致，但变更前后制剂的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）保持一致时，建议制剂持有人进行以下研究验证工作，按照中等变更进行管理并备案。（1）简要说明原料药的变更情况，提供相关证明性文件。（2）对变更前后的原料药进行质量对比研究。（3）提供变更后1批制剂的批生产记录。（4）对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行全面的质量对比研究，变更前后样品的溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等应保持一致，并符合相关指导原则的要求。（5）对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验。（6）对采用变更后原料药生产的1批制剂进行加速及长期稳定性考察，提供不少于3个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。3、当原料药的变更导致相关制剂的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）不一致时，建议制剂持有人进行以下研究验证工作，按照重大变更进行管理并申报补充申请。（1）简要说明原料药的变更情况，提供相关证明性文件。（2）对变更前后的原料药进行质量对比研究。（3）提供变更后1批制剂的批生产记录。（4）对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行全面的质量对比研究，应符合相关指导原则的要求。（5）对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验。（6）对采用变更后原料药生产的三批制剂进行加速及长期稳定性考察，提供3-6个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。（7）必要时进行生物等效性研究。如申请豁免生物等效性研究，应提供充分的依据。（三）原料药的生产场地、生产批量发生变更时，制剂持有人应进行哪些研究工作？变更指导原则规定变更原料药的生产场地变更或生产批量变更，原料药的杂质谱和关键理化性质等应保持一致，在此基础上，建议制剂持有人进行以下研究验证工作，并在年报中报告。1、简要说明原料药的变更情况，提供相关证明性文件。2、对变更前后的原料药进行质量对比研究，变更前后原料药的杂质谱、关键理化性质等应保持一致。如变更原料药的生产场地、变更生产批量的同时还关联其他变更（如工艺参数、生产设备变更等），制剂持有人应评估变更对原料药及制剂质量的影响，参考上文（二）项进一步确定制剂的变更类别及相关研究工作。（四）原料药的注册标准发生变更时，制剂持有人应进行哪些研究工作？当原料药的注册标准发生变更时，制剂持有人应评估变更对制剂中原料药内控标准及制剂注册标准的影响，根据影响的程度确定制剂变更的分类及研究验证工作。1、当原料药的注册标准变更已经获得批准，制剂的原料药内控标准的项目（如已批准的原料药注册标准的变更项目）进行相应变更，且变更后不降低原料药内控标准的质控能力，也不影响制剂的生产和质量控制。建议制剂持有人进行以下研究验证工作，按照中等变更进行管理并备案。如仅为收紧原料药内控标准的限度，一般可按照微小变更进行管理并在年报中报告。（1）说明原料药注册标准的变更情况，提供相关证明性文件及原料药供应商的检验报告。（2）说明制剂的原料药内控标准的变更情况，论述变更的合理性，提供变更前后的原料药内控标准和检验报告，如分析方法进行了变更，还需提供相关的方法学验证资料，更后不降低原料药内控标准的质控能力。（3）评估原料药内控标准的变更对制剂的影响，变更后不影响制剂的生产和质量控制，必要时进行稳定性考察。2、如原料药注册标准的变更导致制剂的注册标准变更，建议参考变更指导原则中“八、变更注册标准”进行研究。（五）原料药的包装材料和容器发生变更时，制剂持有人应进行哪些研究工作？当原料药的包装材料和容器发生变更时，如该变更可能引发其他的变更，制剂持有人应进行相应的研究，反之，制剂持有人一般不需要提交信息。三、变更制剂所用原料药的供应商，制剂持有人应进行哪些研究工作？1、当变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）保持一致时，建议制剂持有人进行以下研究验证工作，按照中等变更进行管理并备案。（1）说明变更的具体情况和原因。（2）提供变更前后原料药的质量标准。（3）对变更前后的原料药进行全面的质量对比研究，原料药的杂质谱、关键理化性质（晶型、粒度等）等应保持一致。（4）对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行质量对比研究，变更前后样品的溶出曲线、杂质谱、关键理化性质应保持一致，并符合相关指导原则的要求。（5）对采用变更后原料药生产的一批制剂进行检验，应符合质量标准的规定。（6）对采用变更后原料药生产的一批制剂进行加速及长期稳定性考察，申请时提供不少于3个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。2、当变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）不一致，但变更前后制剂的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）保持一致时，建议制剂持有人进行以下研究验证工作，按照中等变更进行管理并备案。（1）说明变更的具体情况和原因。（2）提供变更前后原料药的质量标准。（3）对变更前后的原料药进行全面的质量对比研究。（4）对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行质量对比研究，变更前后样品的溶出曲线、杂质谱、关键理化性质应保持一致，并符合相关指导原则的要求。（5）对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验，应符合质量标准的规定。（6）对采用变更后原料药生产的三批制剂进行加速及长期稳定性考察，申请时提供3-6个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。3、当原料药供应商的变更导致相关制剂的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）不一致时，建议相关制剂进行以下研究验证工作，按照重大变更进行管理并申报补充申请。（1）说明变更的具体情况和原因。（2）提供变更前后原料药的质量标准。（3）对变更前后的原料药进行全面的质量对比研究。（4）对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行全面的质量对比研究，应符合相关指导原则的要求。（5）对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验，应符合相关指导原则的要求。（6）对采用变更后原料药生产的三批制剂进行加速及长期稳定性考察，申请时提供3-6个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。（7）必要时进行生物等效性研究。如申请豁免生物等效性研究，应提供充分的依据。4、变更制剂所用原料药的供应商，不同供应商原料药的注册标准可能有所不同，相关制剂的原料药内控标准及注册标准如需进行相应的变更，还应参考上文（四）项下1和2内容进行研究，申请关联变更，变更后不应降低质控能力。四、参考文献1. 国家药品监督管理局《药品上市后变更管理办法（试行）》（2021年6月）2. 国家药品监督管理局药品审评中心《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（2021年2月）3. 国家药品监督管理局药品审评中心《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究的问答》（2022年11月）4. FDA有关指导原则（1）PostapprovalChangestoDrugSubstances. Guidance forIndustry. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center forDrug Evaluationand Research(CDER). Centerfor Biologics Evaluationand Research (CBER). Center for VeterinaryMedicine(CVM) （2018.9）（2）Guidance for Industry ANDAs: StabilityTestingofDrugSubstances andProducts （2014.5）（3）ComparabilityProtocolsfor Postapproval Changes to theChemistry,Manufacturing, and Controls Information in an NDA, ANDA, or BLAGuidanceforIndustry（2022.10）5. EMA: Guideline on stability testing for applications for variations toamarketing authorisation （2014.10）6. ICH M9及问答《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉原料药变更的问答（征求意见稿）》起草说明一、起草目的《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（以下简称变更指导原则）规定了当原辅包发生各项变更时，药品上市许可持有人根据原辅包变更情况对制剂进行必要的研究，本问答对变更指导原则中原料药变更时相关制剂持有人应进行哪些研究工作进行详细的解读。另外，变更指导原则中变更制剂所用原料药的供应商章节规定，变更前后原料药的关键理化性质应保持一致，未明确当变更前后原料药的关键理化性质发生变更时，或根据杂质谱的变化情况，制剂持有人应进行哪些研究工作，此次一并补充明确。二、起草过程（一）起草前期调研论证情况本问答在起草初期，调研了ICH、EMA、FDA及国内相关的指导原则和文献，参考上述指导原则和文献，在充分考虑了我国变更研究现状的基础上制定本问答。（二）指导原则制定或修订情况本问答已列入药审中心2023年度指导原则制修订计划，2023年7月完成初稿，2023年8月5日召开了专家咨询会，2023年8月14日至16日在中心内部征求了意见，根据专家意见和中心内部反馈意见进行了修订。三、起草思路本问答起草的总体思路是制剂持有人在原料药变更时，评估原料药变更对制剂的影响，结合对制剂影响的程度进一步确定制剂的研究工作和变更管理类别。主要分为三个层次：1、原料药的杂质谱和关键理化性质不变。2、原料药的杂质谱和关键理化性质发生变化，但是制剂的质量保持一致。3、原料药的变更导致制剂的质量发生变化。这三种情况，风险依次增加，制剂的研究工作也相应增加。本问答起草时充分借鉴了EMA、FDA、ICH的相关的指导原则。四、主要内容本问答是对《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》原料药变更的解读，分为两部分内容，一部分内容对原料药变更时制剂应进行哪些研究工作进行解读，一部分内容对变更原料药供应商章节的部分内容进一步补充明确，如当变更前后原料药的关键理化性质发生变更时，或根据杂质谱的变化情况，制剂持有人应进行哪些研究工作。本问答明确了制剂持有人应评估原料药变更前后杂质谱和关键理化性质的一致性，提供了杂质谱和关键理化性质的评估方法，明确了哪些制剂中原料药的晶型和粒度可能不是关键理化性质，哪些制剂中原料药的晶型和粒度可能是关键理化性质，指导申请人有重点的进行研究。在原料药变更部分，明确了原料药生产工艺、生产批量、生产场地、注册标准变更，相应的制剂持有人的研究工作。在原料药供应商变更部分，明确了原料药质量不变，原料药质量改变但制剂质量不变，制剂质量发生改变三种情况下，相关制剂持有人的研究工作。综上，通过本问答，对原料药自身发生变更和供应商发生变更，制剂持有人应进行哪些研究工作均进行了详细的解读。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。