为加强药品上市后变更管理，规范药品上市后变更行为，根据《药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》等规定，湖北省药品监督管理局制定了《湖北省药品上市后变更管理实施细则》，现予发布，请各有关单位认真执行。附件：《湖北省药品上市后变更管理实施细则》。湖北省药品监督管理局2023年9月21日（公开属性：主动公开）湖北省药品上市后变更管理实施细则第一章 总则第一条 为贯彻落实《国家药监局关于发布〈药品上市后变更管理办法（试行）〉的公告》（国家药品监督管理局公告2021年第8号），规范我省药品上市后变更管理，强化药品上市许可持有人（含原料药登记人，以下统称：持有人）药品上市后变更管理主体责任，加强药品注册和生产监管的工作衔接，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》和《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）、《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28号）、《药品上市后变更管理办法（试行）》，制定本实施细则。第二条 本实施细则适用于法律法规及相关技术指导原则明确的，由湖北省药品监督管理局（以下简称：省局）负责实施的药品上市后备案类变更及药品生产场地变更，以及经持有人与省局沟通交流，确认属于备案类的注册事项变更。第三条 药品上市后变更不得对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响。持有人是药品上市后变更管理的责任主体，应当建立药品上市后变更控制体系，根据有关技术要求，结合产品特点，经充分研究、评估和必要的验证后确定变更管理类别，对于备案类变更，按照本实施细则要求备案后实施。第二章 注册管理事项变更备案程序第四条 药品上市后注册管理事项变更包括药品注册批准证明性文件及其附件载明的技术内容和相应管理信息的变更，未在药品注册批准证明性文件及附件载明的事项或不属于注册管理信息内容的，不列入药品注册变更管理的范畴。药品注册管理事项变更，根据对药品内在质量的影响程度分为重大、中等、微小三类变更（也称为：审批类变更、备案类变更和报告类变更），持有人应主动开展药品上市后研究，按照现行技术指导原则，对变更的等级进行确认并开展相应的评估和验证，属于重大变更的，以补充申请的形式提交国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称：国家药审中心）审批；属于中等变更的，通过国家药品监督管理局药品业务应用系统向省局申请备案；属于微小变更的，以年度报告的形式报送省局。持有人在充分研究、评估和必要的验证基础上，仍无法确定变更管理类别的，可在完成相应研究后，向省局申请沟通；持有人需要降低技术指导原则中明确的变更管理类别或降低持有人变更清单中的变更管理类别的，持有人应当在充分研究、评估和必要验证的基础上向省局申请沟通。鼓励持有人对各类别变更进行沟通。第五条 备案申请提出。持有人按照《国家药监局关于药品注册网上申报的公告》（2020年第145号）的有关要求，通过国家药品监督管理局网上办事大厅（以下简称网办系统）进行“省级药品监督管理部门备案类变更”备案申报，网上提交备案资料。第六条 备案资料签收。省局通过网办系统对持有人备案资料进行签收，对于不属于备案类的申请，不予签收相关资料。第七条 备案信息公示。对于已签收的备案申请，省局应当自签收之日起5日内对备案信息进行核对，经核对符合要求的，予以公示，不符合要求的，不予公示并说明理由。省局应当自备案完成之日起5日内公示有关信息。持有人可在国家药品监督管理局官方网站查询相关备案信息的公示内容，公示日期即为备案日期。第八条 备案资料审查。对于已签收的备案申请，省局药品审评机构应当自签收之日起25日内对备案资料进行审核，备案资料不完整可要求持有人补充完善有关资料。必要时，根据审核及风险情况组织进行现场核查、抽样检验。经审核符合要求的，省局药品审评机构将审核通过意见报省局审查。经审核备案资料不完整且持有人在80日内未按要求予以完善的，或经审核不符合要求的，形成审核不予通过意见报省局审查。省局自收到省局药品审评机构审核意见之日起5日内，作出审查通过或者不予通过的结论，对于审查不通过的，持有人应当按照程序申请取消备案，或省局按程序予以取消备案并告知持有人。第三章 药品生产场地变更程序第九条 持有人或药品生产企业的药品生产场地变更包括：药品改变或新增生产地址、同一生产地址内，药品新增生产车间或生产线、同一生产地址内，药品现有生产车间或生产线的改扩建、变更药品生产企业，包括改变受托生产企业、增加受托生产企业，以及由自行生产变更为委托生产或由委托生产变更为自行生产等情形。第十条 持有人或药品生产企业变更药品生产场地，应对变更进行充分研究、评估和必要的验证，不同生产场地生产同一药品应执行同一处方、生产工艺、质量标准。持有人（药品生产企业）在完成研究、评估和验证后，分别按照《药品生产许可证》变更和药品生产场地变更申报资料要求整理资料。申报资料应符合《药品生产监督管理办法》《药品注册管理办法》及药品上市后变更有关规定、技术指导原则等文件要求。第十一条 持有人或药品生产企业在完成研究、评估和验证后，通过省政务服务网提出“《药品生产许可证》许可事项变更（已上市药品生产场地变更）”申请，省局组织药品生产场地变更技术审评、现场检查。拟变更场地涉及GMP符合性检查的，持有人可同步提出申请，经评估后可合并实施检查。同一剂型多个品种仅涉及药品生产场地变更的，省局按照上述程序组织开展药品生产场地变更技术审评，原则上选择有代表性的品种开展场地变更现场检查，其他品种根据技术审评情况适时开展，生物制品和原料药除外。第十二条 变更药品生产场地时,药品生产处方、生产工艺、质量标准等注册管理事项发生中等变更且涉及许可事项变更的，持有人应先行向省局提出《药品生产许可证》变更申请，获得批准的，由省局变更《药品生产许可证》信息，在药品生产许可证变更页注明：该药品同时发生（药品生产工艺、处方、质量标准等）变更，获得批准或备案完成后方可生产上市，同时在备案系统更新药品批准证明文件上的药品生产场地变更信息。完成上述变更后，持有人再按照本细则“注册管理事项变更备案程序”进行变更备案。变更备案后（备案公示后），涉及GMP符合性检查的，持有人按程序提出符合性检查申请。特殊情况（如：药品委托生产许可和GMP符合性检查合并、应急审批等）经风险评估后，视情况调整申报顺序。第十三条 变更药品生产场地时,药品生产处方、生产工艺、质量标准等注册管理事项发生重大变更且涉及许可事项变更的，持有人先行向省局提出“《药品生产许可证》许可事项变更”申请，省局按原药品生产许可事项变更程序办理。《药品生产许可证》许可事项变更获批后，持有人向国家药审中心提出变更补充申请。涉及GMP符合性检查的，持有人按程序提出符合性检查申请。第十四条 持有人变更药品生产企业，受托方为省内药品生产企业的，委托双方应通过省政务服务网同时提出“《药品生产许可证》许可事项变更（已上市药品生产场地变更）”申请。省局组织药品生产场地变更技术审评、现场检查。涉及药品GMP符合性检查的，同步提出符合性检查申请，合并实施检查。第十五条 持有人变更药品生产企业，受托方为省外药品生产企业，持有人提出“《药品生产许可证》许可事项变更（已上市药品生产场地变更）”申请，省局组织药品生产场地变更技术审评，必要时省局将对受托生产企业实施药品生产场地变更现场检查。第十六条 对于多组分生化药、中药注射剂、特殊注射剂等高风险品种，以及通过仿制药一致性评价品种（含视同通过）的生产场地变更，现场检查应当抽取3批样品送湖北省药品监督检验研究院进行检验，无菌类产品可选择代表性品种进行抽样检验。其他类药品可根据需要进行抽样检验。第十七条 药品生产场地变更技术审评或检查中发现药品生产处方、生产工艺、质量标准等注册管理事项发生中等变更的，持有人应当进行充分研究、评估和必要的验证后备案。药品生产处方、生产工艺、质量标准等注册管理事项发生重大变更的，若省局批准《药品生产许可证》许可事项变更，应在备案系统信息中注明“该药品同时发生（药品生产工艺、处方、质量标准等）变更，获得批准后方可生产上市”。变更申请获得批准后，涉及GMP符合性检查的，按程序提出符合性检查申请。第十八条 生物制品、医疗用毒性药品、麻醉药品、精神药品、放射性药品等变更管理有专门规定的，从其规定，不适用本细则。第十九条 《药品上市后变更管理办法（试行）》实施前，持有人或药品生产企业已获批委托生产，但持有人药品注册批准证明文件及其附件载明的生产地址信息未更新的，应确保有关资料可证明处方、工艺等保持一致，并在网办系统中对有关信息进行更新。第二十条 按照《药品上市后变更管理办法（试行）》第二章第一节持有人变更管理规定，持有人取得变更持有人补充申请通知书后，涉及变更药品生产企业的，参照本章相关要求执行。第二十一条 持有人名称、药品生产企业名称、生产地址名称等《药品生产许可证》登记事项变更的，按照省局《药品生产许可证》登记事项程序进行变更后，在网办系统中更新药品有关信息。第四章 变更备案的监督管理第二十二条 持有人应当对备案信息已公示、尚处于备案资料审查阶段的变更进行风险评估。对于已实施但经审查撤销的备案，持有人应当采取相应的风险控制措施，省局将对有关问题进行研判，并视情形依法依规予以处理。第二十三条 持有人未按照规定对药品生产过程中的变更进行备案的，按照《中华人民共和国药品管理法》等相关规定依法处理。第五章 附则第二十四条 本实施细则中原料药登记人是指已经通过审批的原料药的登记人。在原辅包登记备案平台上登记状态为“A”的化学原料药，其注册变更根据相关技术指导原则要求，进行审批、备案或报告；登记状态为“I”的原料药发生注册变更的，直接在国家药审中心登记备案平台上提交有关资料。第二十五条 持有人按照《药品上市后变更管理办法（试行）》及相关技术指导原则确定的变更事项分类提交申报资料。第二十六条 本实施细则规定的日以工作日计算。本文所涉及现场检查、抽样检验及持有人完善备案资料的时间，不计入审核时限。第二十七条 本实施细则由省药监局负责解释。第二十八条 本实施细则自发布之日起施行，原《湖北省药品上市后变更管理实施细则（试行）》同时废止，后续国家法律法规及政策另有规定的，从其规定。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

1、问：香皂的生产工艺是什么？答：目前市场上的香皂主要以动植物油脂经皂化（脂肪酸和碱中和）反应生成的脂肪酸钠为主要原料，添加或不添加其他表面活性剂、功能性添加剂等，经碾制、冷却成型工艺生产而成。可用于制造皂类的脂肪酸钠盐有月桂酸钠、硬脂酸钠、肉豆蔻酸钠、油酸钠等等。2、问：香皂是否符合化妆品定义？是否按照化妆品实行注册备案管理？答：从香皂的使用方式（涂擦）、施用部位（人体表面）和主要用途（清洁）来看，香皂符合化妆品定义。根据《化妆品监督管理条例》第七十七条第二款，香皂不适用条例，但是宣称具有特殊化妆品功效的适用条例。即仅具有清洁等普通功效的香皂按一般日化产品管理；宣称具有“美白、防晒”等特殊功效的香皂按照特殊化妆品实行注册管理。3、问：“液体香皂”“皂液”是否不属于化妆品？答：目前市面上用于人体的“液体香皂”“皂液”产品，虽然名称中含有“皂”，但不符合QB/T 2485-2008中关于香皂的定义，实际上与沐浴露、洗手液等产品相类似。因此，结合产品的工艺配方、使用方法、使用目的、使用部位等判定，其仍可能属于化妆品。4、问：生产香皂是否要取得生产许可？答：宣称具有特殊化妆品功效的香皂，适用于《化妆品监督管理条例》，并纳入化妆品生产许可管理。5、问：必须配合仪器使用的化妆品如何备案？答：除仅辅助涂擦的毛刷、气垫、烫发工具等外，必须配合仪器或工具使用的化妆品，其产品安全评估过程中应当评估配合仪器或者工具使用条件下的安全性。原则上，配合使用的仪器或者工具不应具有化妆品功能，不应参与化妆品的再生产过程，不能改变化妆品与皮肤的作用方式和作用机理。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为贯彻落实《化妆品不良反应监测管理办法》，云南省药品监督管理局组织制定了《云南省化妆品不良反应监测管理办法实施细则（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。请于2023年10月10日前，将意见建议及联系方式等通过电子邮件发送至yunnanadr@126.com。附件：1.《云南省化妆品不良反应监测管理办法实施细则》（挂网征求意见稿）.docx 2.反馈意见表.xls云南省药品监督管理局2023年9月19日附件1云南省化妆品不良反应监测管理办法实施细则(挂网征求意见稿)第一章总　则第一条【起草目的】为加强云南省化妆品不良反应监测工作，及时有效控制化妆品安全风险，保障消费者健康，依据《化妆品监督管理条例》《化妆品不良反应监测管理办法》等法规规定，结合我省实际，制定本细则。第二条【适用范围】在云南省行政区域内开展化妆品（包括牙膏）不良反应监测及其监督管理，适用本细则。第三条【监管职责】云南省药品监督管理局（以下简称省药监局）负责全省化妆品不良反应监测管理工作。云南省药品评价中心（以下简称省评价中心）负责全省化妆品不良反应监测技术工作。州、市、县、区级市场监督管理局负责本行政区域内的化妆品不良反应监测管理工作，并明确化妆品不良反应监测机构（以下简称监测机构），负责本行政区域的化妆品不良反应监测技术工作。第四条【主体责任】化妆品注册人、备案人、受托生产企业、化妆品经营者、医疗机构发现或获知可能与使用化妆品有关的不良反应，应当向监测机构报告，履行报告主体责任。化妆品注册人、备案人应当建立化妆品不良反应监测和评价体系，主动收集其上市销售化妆品的不良反应，及时开展分析评价，落实化妆品质量安全主体责任。第五条【社会共治】省药监局及州、市、县、区级市场监督管理局应当公布本部门和同级监测机构的电话、邮箱等联系方式，鼓励其他单位和个人向其报告可能与使用化妆品有关的不良反应，充分发挥社会监督作用，促进化妆品安全社会共治。第二章职责与义务第六条【省级药品监督管理部门】省药监局负责全省化妆品不良反应监测管理工作，履行以下主要职责：（一）建立并完善本行政区域的化妆品不良反应监测管理体系，配备与监测工作相适应的机构和人员，完善工作制度并监督实施；（二）组织调查本省行政区域内发生的严重和可能引发较大社会影响的化妆品不良反应，依法采取控制措施；（三）组织监督检查本省行政区域的化妆品不良反应监测工作开展情况；（四）组织开展化妆品不良反应监测宣传、培训、研究等工作；（五）制定并发布省级化妆品不良反应监测哨点医院（以下简称省级监测哨点）的认定标准和管理规范，组织遴选、管理省级监测哨点。第七条【州、市级药品监管部门】州、市市场监督管理局负责本行政区域内的化妆品不良反应监测管理工作，履行以下主要职责：（一）建立并完善本行政区域的化妆品不良反应监测管理体系，配备与监测工作相适应的机构和人员，完善工作制度并监督实施；（二）调查本行政区域内发生的严重和可能引发较大社会影响的化妆品不良反应、可能属于未经注册的特殊化妆品或者未备案的普通化妆品的不良反应，依法采取控制措施；（三）负责本行政区域内化妆品不良反应监测工作开展情况的监督检查；（四）组织开展化妆品不良反应监测宣传、培训、研究等工作；（五）负责本行政区域内省级监测哨点的推荐与组织协调等工作；（六）鼓励建立适合本行政区域实际情况的州、市级化妆品不良反应监测哨点医院（以下简称州、市级监测哨点），制定并发布认定标准和管理规范，组织遴选、管理州、市级监测哨点。第八条【县、区级药品监管部门】县、区级市场监督管理局负责本行政区域内的化妆品不良反应监测管理工作，履行以下主要职责：（一）建立并完善本行政区域化妆品不良反应监测管理体系，明确监测机构，配备与监测工作相适应的人员，完善工作制度并监督实施；（二）调查本行政区域内发生的严重和可能引发较大社会影响的化妆品不良反应、可能属于未经注册的特殊化妆品或者未备案的普通化妆品的化妆品不良反应，依法采取控制措施；（三）监督检查本行政区域内化妆品不良反应监测工作开展情况；（四）组织开展化妆品不良反应监测宣传、培训等工作。第九条【省级监测机构】省评价中心负责全省化妆品不良反应监测技术工作，履行以下主要职责：（一）收集、分析评价本行政区域内发生的化妆品不良反应，并向省药监局提出风险管理建议；（二）对本省行政区域内发生的严重和可能引发较大社会影响的化妆品不良反应，向省药监局提出处理建议并配合调查工作；（三）负责国家化妆品不良反应监测信息系统在本行政区域内的使用和管理；（四）对州、市、县、区级监测机构进行业务指导，定期对州、市级监测机构开展监测业务情况测评；（五）组织对本行政区域内化妆品注册人、备案人、境内责任人、受托生产企业、化妆品经营者、医疗机构等进行技术指导；（六）开展化妆品不良反应监测宣传、培训、研究等工作；（七）协助省药监局做好省级监测哨点的遴选和日常管理工作，负责提供必要的技术支持和业务指导。第十条【州、市级监测机构】州、市级监测机构负责本行政区域内的化妆品不良反应监测技术工作，履行以下主要职责：（一）收集、分析评价本行政区域内发生的化妆品不良反应，并向本州、市市场监督管理局提出风险管理建议；（二）对本行政区域内发生的严重和可能引发较大社会影响的化妆品不良反应、可能属于未经注册的特殊化妆品或者未备案的普通化妆品的不良反应以及根据监测结果分析可能存在安全风险的其他化妆品不良反应，向本州、市市场监督管理局提出处理建议并配合调查工作；（三）对本行政区域内化妆品注册人、备案人、境内责任人、受托生产企业、化妆品经营者、医疗机构等的化妆品不良反应监测工作进行技术指导；（四）开展化妆品不良反应监测宣传、培训、研究等工作；（五）对本行政区域内省级监测哨点和州、市级监测哨点不良反应监测工作情况进行日常跟踪和必要的技术指导。（六）对县、区级监测机构进行业务指导；协助省评价中心开展化妆品不良反应监测技术工作；协助本州、市市场监督管理局对本行政区域的化妆品不良反应监测工作开展的监督检查。第十一条【县、区级监测机构】县、区级监测机构负责本行政区域的化妆品不良反应监测技术工作，履行以下主要职责：（一）收集、分析评价本行政区域内发生的化妆品不良反应，并向本县、区市场监督管理局提出风险管理建议；（二）对本行政区域内发生的严重和可能引发较大社会影响的化妆品不良反应、对可能属于未经注册的特殊化妆品或者未备案的普通化妆品的不良反应做好配合调查工作；（三）对本行政区域内化妆品经营者、医疗机构进行技术指导；开展化妆品不良反应监测宣传等工作；（四）协助州、市级监测机构开展化妆品不良反应监测技术工作。第十二条【注册人、备案人】化妆品注册人、备案人应当具备开展化妆品不良反应监测工作的能力，履行以下义务：（一）建立并实施化妆品不良反应监测和评价体系，明确化妆品不良反应监测部门，配备与其产品相适应的监测人员；（二）建立并实施化妆品不良反应监测工作制度，如报告收集制度、分析评价制度、培训制度、应急处置制度等；（三）应当在国家化妆品不良反应监测信息系统中注册成为用户，主动维护其用户信息，主动收集并按照本细则的规定向监测机构报告化妆品不良反应；（四）对发现或获知的化妆品不良反应及时进行分析评价，根据评价结果采取风险控制措施；（五）配合负责药品监督管理的部门、监测机构开展化妆品不良反应调查。境外化妆品注册人、备案人应当与境内责任人建立化妆品不良反应主动收集、报告、分析评价和调查处理的协助机制，确保履行本条第一款规定的义务。第十三条【受托生产企业】受托生产企业应当配备与其生产的化妆品品种、数量和生产许可项目等相适应的机构和人员，建立并执行化妆品不良反应监测制度，按规定开展化妆品不良反应监测工作，形成监测记录，并在国家化妆品不良反应监测系统中注册成为用户，向监测机构、注册人、备案人报告发现或者获知的化妆品不良反应，配合负责药品监督管理的部门、监测机构开展化妆品不良反应调查。第十四条【经营者】化妆品经营者应当向监测机构报告发现或者获知的化妆品不良反应，配合负责药品监督管理的部门、监测机构开展化妆品不良反应调查。第十五条【医疗机构】医疗机构应当向监测机构报告发现或获知的化妆品不良反应，并配合负责药品监督管理的部门、监测机构开展化妆品不良反应调查，皮肤病专科医疗机构、设有皮肤科的二级及以上医疗机构还应当履行以下义务：（一）建立监测评价工作组织协调机构，指定具有化妆品不良反应监测评价能力的科室负责开展化妆品不良反应监测工作；（二）建立并实施与其诊疗范围相适应的化妆品不良反应监测制度，如工作管理制度、报告管理制度、培训制度、档案管理制度、保密制度等；（三）应当在国家化妆品不良反应监测信息系统注册成为用户，主动维护其用户信息，报告化妆品不良反应。至少指定1名专（兼）职人员承担化妆品不良反应的收集、审核、上报与评价工作。第十六条【监测哨点】监测哨点医院应当为化妆品不良反应监测工作提供技术支持，除履行医疗机构义务外，还应当开展化妆品不良反应监测评价相关法规、知识的宣传和培训工作，协助负责药品监督管理的部门和监测机构对严重和可能引发较大社会影响的化妆品不良反应的调查、分析评价工作，开展或参与化妆品不良反应监测相关研究工作，积极参加负责药品监督管理的部门和监测机构组织的相关活动。第十七条【电子商务平台经营者】化妆品电子商务平台经营者获知化妆品不良反应的，应当记录并及时转交平台内化妆品经营者处理，督促平台内化妆品经营者履行化妆品经营者的不良反应报告义务，配合负责药品监督管理的部门、监测机构开展化妆品不良反应调查。第三章 不良反应报告与分析评价第十八条【报告原则】化妆品不良反应报告遵循可疑即报的原则，怀疑与使用化妆品有关的人体损害，均应当报告。第十九条【内容要求】化妆品不良反应报告的内容应当真实、完整、准确。包括报告者信息、发生不良反应者信息、不良反应信息、所使用化妆品信息等内容。第二十条【时限要求】属于一般化妆品不良反应的，化妆品注册人、备案人、受托生产企业、化妆品经营者、医疗机构等应当自发现或者获知化妆品不良反应之日起30日内报告；属于严重化妆品不良反应的，应当自发现或者获知之日起15日内报告；属于可能引发较大社会影响的化妆品不良反应，应当自发现或者获知之日起3日内报告。对于不良反应情况和分析评价结果等有新的发现或者认知的，应当及时向监测机构补充报告。第二十一条【化妆品注册人、备案人】化妆品注册人、备案人应当建立化妆品不良反应收集、报告、分析评价等监测工作制度和操作规程，按照相关要求开展化妆品不良反应监测工作。（一）应在化妆品标签、官方网站中公布电话、电子邮箱等有效联系方式，指定专人负责收集并记录不良反应信息，主动收集来自受托生产企业、化妆品经营者、医疗机构、消费者等报告的其上市销售化妆品的不良反应；（二）在发现或者获知化妆品不良反应后应当通过国家化妆品不良反应监测信息系统报告；（三）对发现或者获知的化妆品不良反应严重程度、不良反应与产品关联性进行分析评价，必要时自查产品原料、配方、生产工艺、生产质量管理、贮存运输等方面可能引发不良反应的原因；（四）属于严重化妆品不良反应的，应当自发现或者获知不良反应之日起20日内，属于可能引发较大社会影响的化妆品不良反应的，应当自发现或者获知不良反应之日起10日内，进行分析评价并形成自查报告，报送省评价中心，同时报送省药品监督管理局；（五）负责药品监督管理的部门认为需要化妆品注册人、备案人进一步开展分析评价的，化妆品注册人、备案人应当及时进行分析评价后形成自查报告，并报送省药监局。第二十二条【受托生产企业、化妆品经营者、医疗机构】受托生产企业、化妆品经营者、医疗机构在发现或者获知化妆品不良反应后，应当通过国家化妆品不良反应监测信息系统在线报告，鼓励其告知化妆品注册人、备案人。暂不具备在线报告条件的化妆品经营者和医疗机构，应当通过纸质报表向所在地州（市）、县（区）级监测机构报告，由其代为在线提交报告。第二十三条【化妆品电子商务平台经营者】化妆品电子商务平台经营者获知化妆品不良反应的，应当记录报告者信息、发生不良反应者信息、不良反应信息、所使用的化妆品信息等内容，并于7日内转交平台内化妆品经营者处理。涉及产品质量安全的重大信息，化妆品电子商务平台经营者应当自获知上述信息后，将发生不良反应者信息、症状或者体征、不良反应严重程度、不良反应发生日期、所使用化妆品名称、平台内经营者名称及注册地等信息于15日内书面报告省药监局。第二十四条【境外化妆品注册人、备案人】境外化妆品注册人、备案人在中国境内外上市销售的产品因在境外发生化妆品不良反应而被采取停止生产或者经营、实施产品召回、发布安全警示信息等风险控制措施的，境外化妆品注册人、备案人应当在发现或者获知之日起7日内，将相关不良反应信息和采取的风险控制措施书面报告国家药品不良反应监测中心，境内责任人应当协助境外化妆品注册人、备案人履行报告义务。第二十五条【其他单位和个人】其他单位和个人可以向化妆品注册人、备案人、境内责任人报告化妆品不良反应，也可以向所在地州（市）、县（区）级监测机构或者负责药品监督管理的部门报告，由上述企业或者单位代为在线提交报告。第二十六条【监测记录】化妆品注册人、备案人、受托生产企业、医疗机构应当客观、真实地记录与不良反应监测有关的活动并形成监测记录，监测记录至少包括：报告者信息、发生不良反应者信息、症状或者体征、不良反应严重程度、不良反应发生日期、不良反应发现或者获知日期、不良反应报告日期、所使用化妆品名称等。属于严重和可能引发较大社会影响的化妆品不良反应，化妆品注册人、备案人还应当记录可能引发不良反应的原因以及分析评价情况、后续风险控制措施。医疗机构还应当记录与化妆品不良反应有关的诊疗情况。以下内容应当尽量收集并记录：不良反应所使用的特殊化妆品注册证书编号或者普通化妆品备案编号、生产批号、开始使用日期和停用日期，医疗机构诊疗情况。记录保存期限不得少于报告之日起3年。境内责任人应当协助境外化妆品注册人、备案人建立并保存化妆品不良反应监测记录。第二十七条【分析评价要求】 各级监测机构应当逐级对本行政区域内发生的化妆品不良反应进行分析评价，并根据分析评价结果和风险程度向所在地同级药品监管部门提出处理建议。第二十八条【县、区级监测机构】县、区级监测机构应当对收到的化妆品不良反应报告的真实性、完整性、准确性进行审核，对不良反应与产品的关联性进行初步分析评价。（一）属于一般化妆品不良反应的，县、区级监测机构应当自收到不良反应报告之日起15个工作日内完成分析评价；属于严重化妆品不良反应的，应当自收到不良反应报告之日起7个工作日内完成分析评价；属于可能引发较大社会影响的化妆品不良反应的，应当自收到不良反应报告之日起3个工作日内完成分析评价。对严重和可能引发较大社会影响的化妆品不良反应，应当同时报告县、区级市场监督管理局，提出处理建议。（二）县、区级监测机构应当对严重和可能引发较大社会影响的化妆品不良反应进行跟踪调查，详细了解发生不良反应者和所使用化妆品的基本信息、不良反应发生情况和进展、报告单位对不良反应的处理情况、相关辅助检查情况等，并自收到不良反应报告之日起7个工作日内形成跟踪报告报送州、市级监测机构，同时报送同级市场监督管理局。（三）对于有明确的化妆品名称及产品销售包装图片的化妆品不良反应报告，经核对产品注册备案信息，所使用化妆品可能属于未经注册的特殊化妆品或者未备案的普通化妆品的，县、区级监测机构应当报告同级市场监督管理局。第二十九条【州、市级监测机构】州、市级监测机构应当对县、区级监测机构提交的化妆品不良反应报告评价意见进行审核，对不良反应与产品的关联性和不良反应严重程度进行分析评价。（一）州、市级监测机构自收到县、区级监测机构评价意见后应当及时进行分析评价。属于一般化妆品不良反应的，应当于15个工作日内完成分析评价；属于严重化妆品不良反应的，应当于7个工作日内完成分析评价；属于可能引发较大社会影响的化妆品不良反应的，应当于3个工作日内完成分析评价。对严重和可能引发较大社会影响的化妆品不良反应，应当同时报告同级市场监督管理局，提出处理建议。（二）经分析与县、区级监测机构评价意见不一致、认为需调整为严重或者可能引发较大社会影响的化妆品不良反应进行处理的，应当向县、区级监测机构反馈意见。县、区级监测机构应当自收到反馈意见之日起7个工作日内对不良反应进行跟踪调查并形成跟踪报告报送州、市级监测机构，同时报送同级市场监督管理局。（三）州、市级监测机构应当结合县、区级监测机构报送的跟踪报告对严重和可能引发较大社会影响的化妆品不良反应进行跟踪调查，根据实际需要开展本行政区域内的监测数据分析、专家咨询，对可能引发不良反应的原因等进行初步分析，并自收到县、区级监测机构评价意见之日起7个工作日内形成州、市级跟踪报告报送省评价中心，同时报送同级市场监督管理局。（四）对于有明确的化妆品名称及产品销售包装图片的化妆品不良反应报告，经核对产品注册备案信息，所使用化妆品可能属于未经注册的特殊化妆品或者未备案的普通化妆品的，州（市）级监测机构应当结合县（区）级监测机构处置情况报告同级市场监督管理局。（五）州（市）级监测机构还应当按季度和年度对收集的化妆品不良反应进行汇总分析，必要时提出风险管理建议，及时书面报送同级市场监督管理局和省评价中心。第三十条【省级监测机构】省评价中心应当对州、市级监测机构提交的化妆品不良反应报告评价意见进行复核，并对不良反应与产品的关联性和不良反应严重程度进行分析评价。（一）经复核与州、市级监测机构评价意见不一致、认为需调整为严重或者可能引发较大社会影响的化妆品不良反应进行处理的，应当向市级监测机构反馈意见。州、市级监测机构应当自收到反馈意见之日起7个工作日内对不良反应进行跟踪调查并形成跟踪报告，报送省评价中心，同时报送同级市场监督管理局。（二）省评价中心自收到州、市级监测机构评价意见后应当及时进行分析评价。对一般化妆品不良反应的，应于15个工作日内完成分析评价；对严重化妆品不良反应的，应于7个工作日内完成分析评价；对可能引发较大社会影响的化妆品不良反应的，应于3个工作日内完成分析评价。对严重和可能引发较大社会影响的化妆品不良反应，应当同时报告省药监局，提出处理建议。（三）省评价中心应当结合州、市级监测机构报送的跟踪报告对严重和可能引发较大社会影响的化妆品不良反应进行调查，根据实际需要开展监测数据分析、文献研究、专家咨询，对不良反应发生情况和可能引发不良反应的原因等进行综合分析。严重化妆品不良反应应当自收到跟踪报告之日起15个工作日内形成分析评价报告，可能引发较大社会影响的化妆品不良反应应当自收到跟踪报告之日起7个工作日内形成分析评价报告，报送国家药品 不良反应监测中心，同时报送省药监局。（四）省评价中心应当按季度和年度对收集的化妆品不良反应进行汇总分析，提出风险管理建议，及时书面报送省药监局和国家药品不良反应监测中心。第四章不良反应调查与风险处置第三十一条【调查形式】负责药品监督管理的部门收到监测机构报送的化妆品不良反应处理建议后，根据监测结果和工作需要，可以采取以下措施：（一）责令化妆品不良反应涉及产品的注册人、备案人、受托生产企业对不良反应进行分析评价，自查可能引发不良反应的原因并采取有效措施控制风险；（二）对化妆品不良反应涉及产品的注册人、备案人、境内责任人、受托生产企业、化妆品经营者开展监督检查，必要时开展监督抽检，如存在违法行为的应当依法查处。第三十二条【调查时限】不良反应发生地州（市）、县（区）级市场监督管理局收到同级监测机构不良反应评价意见后，对严重化妆品不良反应，应当于15个工作日内依职责开展调查，对可能引发较大社会影响的化妆品不良反应，应当于7个工作日内依职责开展调查，并形成调查处理报告报逐级报送至省药监局。省药监局应当自收到省评价中心的不良反应评价意见后，对严重化妆品不良反应，应当于7个工作日内组织开展调查，对可能引发较大社会影响的化妆品不良反应，应当于5个工作日内组织开展调查，并将调查处理情况及时通报不良反应涉及的化妆品注册人、备案人、境内责任人所在地省级药监部门第三十三条【涉及疑似未经注册/备案化妆品的调查】州（市）、县（区）级市场监督管理局收到同级监测机构报送的可能属于未经注册的特殊化妆品或者未备案的普通化妆品的报告，应当组织调查，依法采取控制措施。第三十四条【涉及新原料的调查】省药监局应当对使用新原料的化妆品发生的不良反应组织开展调查，发现存在安全风险的，应当依法采取控制措施。第三十五条【调查结果处理】根据调查结果，省药监局及州（市）、县（区）级市场监督管理局可采取以下风险控制措施：（一）发现产品存在质量缺陷或者其他问题，可能危害人体健康的，省药监局及州（市）、县（区）级市场监督管理局依照《化妆品监督管理条例》第四十四条的规定，应当通知化妆品注册人、备案人实施召回，由注册人、备案人通知受托生产企业、化妆品经营者停止生产、经营；（二）发现产品造成人体伤害或者有证据证明可能危害人体健康的，省药监局及州（市）、县（区）级市场监督管理局依照《化妆品监督管理条例》第五十四条的规定，必要时采取责令暂停生产、经营的紧急控制措施；（三）有证据表明化妆品、化妆品原料可能存在缺陷的，省药监局依照《化妆品监督管理条例》第五十五条的规定，可以责令化妆品注册人、备案人开展安全再评估或者直接组织开展安全再评估；（四）对于可能需要制定或者修订强制性国家标准、技术规范或者需要研制补充检验方法的，由省药监局提请国家药品监督管理局组织开展相关标准研究和补充检验方法研制工作。（五）发现存在违法行为的，省药监局及州（市）、县（区）级市场监督管理局应当依法查处。第三十六条【化妆品注册人、备案人】化妆品注册人、备案人通过分析评价化妆品不良反应，发现产品存在安全风险的，应当立即采取措施控制风险。（一）发现产品存在质量缺陷或者其他问题，可能危害人体健康的，化妆品注册人、备案人应当依照《化妆品监督管理条例》第四十四条的规定，立即停止生产，召回已经上市销售的化妆品，通知相关化妆品经营者和消费者停止经营、使用。境内责任人应当积极协助境外化妆品注册人、备案人采取措施控制风险。（二）进一步开展分析评价，形成相关风险管理报告，并报送省药监局及属地市场监督管理局。第三十七条【受托生产企业、化妆品经营者】受托生产企业、化妆品经营者发现或者获知其生产、经营的化妆品存在安全风险、可能危害人体健康的，应当立即停止生产、经营，并同时告知化妆品注册人、备案人、境内责任人，配合其采取措施控制风险。第五章监督管理第三十八条【监督检查】省药监局及州（市）、县（区）市场监督管理局应当依据职责对化妆品注册人、备案人、境内责任人、受托生产企业、化妆品经营者、医疗机构等开展化妆品不良反应监测的情况进行监督检查。第三十九条【处罚依据】化妆品注册人、备案人、受托生产企业、化妆品经营者、医疗机构未按照本细则规定开展化妆品不良反应监测的，依照《化妆品监督管理条例》处罚。第四十条【培训考核】省药监局及州（市）、县（区）市场监督管理局应当加强对本行政区域内从事化妆品不良反应监测工作人员的培训和考核。第四十一条【信息通报】省药监局及州（市）、县（区）市场监督管理局每年应将化妆品不良反应年度监测情况通报同级卫生主管部门。鼓励化妆品注册人、备案人、境内责任人、受托生产企业、化妆品经营者之间互相告知化妆品不良反应信息。第四十二条【信息保密】在化妆品不良反监测工作中获取的商业秘密、个人隐私等信息应当予以保密。第六章 附则第四十三条【流程图】化妆品不良反应报告、分析评价及调查处置流程图见附件。第四十四条【解释权】本细则由云南省药品监督管理局负责解释。第四十五条【施行日期】本细则自发布之日起施行。附件云南省化妆品不良反应报告、分析评价及调查处置流程图附件2反馈意见表反馈意见单位名称原条款编号原条款内容建议修改为修改理由联系人： 联系电话： 填表日期： 填写说明：1.反馈意见单位名称请填写规范全称，若是个人反馈意见，请填写姓名。请同时提供联系人姓名及联系电话，以便沟通交流。2.原条款编号只需填写编号的简写，如：“三（一）”，不必填写全称。3.原条款内容重点引用需修改部分（可用红色字体标注），其他内容可用省略号代替。4.请详细填写修改理由，以便判断意见的采纳情况。 相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市（含定州、辛集市）市场监督管理局、农业农村局、卫生健康委（局）、中医药管理局、林业和草原主管部门，雄安新区综合执法局、公共服务局、自然资源和规划局：现将《河北省推进〈中药材生产质量管理规范〉实施意见》印发给你们，请结合本地实际，认真贯彻执行。河北省药品监督管理局　河北省农业农村厅河北省林业和草原局　河北省中医药管理局2023年9月20日河北省推进《中药材生产质量管理规范》实施意见为贯彻《国务院办公厅关于印发中医药振兴发展重大工程实施方案的通知》（国办发〔2023〕3号）、《国家药监局农业农村部国家林草局国家中医药局关于发布〈中药材生产质量管理规范〉的公告》（2022年第22号）精神，进一步落实《河北省人民政府办公厅印发关于支持中医药产业高质量发展若干措施的通知》（冀政办字〔2023〕99号）要求，推进中药材规范化生产，加强中药材质量控制，从源头提升中药质量，促进中医药传承创新和产业高质量发展，结合我省实际，提出如下实施意见。一、总体要求坚持以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，深入贯彻党的二十大精神，全面落实习近平总书记关于中医药传承创新发展的指示批示和视察河北重要讲话精神，坚持问题导向、协同发展，以打造中药材种植“两带三区”（燕山产业带、太行山产业带、冀中平原产区、冀南平原产区和坝上高原产区）优势产区为抓手，建立地方政府牵头推动，相关职能部门依职责监督、检查和指导的工作机制，引导中药材生产企业或具有企业性质的种养植（殖）基地、合作社积极实施《中药材生产质量管理规范》（以下简称“中药材GAP”），推动中药生产企业使用符合GAP的中药材，鼓励中药生产企业产业链向中药材产地延伸，推进中药材种养植（殖）提质增效，促进中药质量提升，努力打造“冀药”品牌，为实现我省中药产业高质量发展和乡村产业振兴作出新贡献。二、工作任务（一）打造中药材优势产区。传承道地药材历史沿革，因地制宜，科学规划，进一步优化道地药材生产布局，加强源头和过程管理，建设全链条质量管理体系，引领打造中药材种植“两带三区”，培育铸造“冀药”特色品牌。太行山产业带着重打造全国最大的优质连翘、酸枣生产和仓储加工中心；燕山产业带着重打造全国最大的北苍术、黄芩生产基地；冀中平原产区重点发展“八大祁药”，培树全国标准化生产标杆；冀南平原产区着重打造全国最大的金银花种植基地和集散中心；坝上高原产区重点发展柴胡、防风、金莲花等中药材规模化集约化生产基地。（二）建设种子种苗繁育基地。建立健全中药材种子种苗管理制度，推进中药材种质资源收集、评价和品种选育、良种繁育等工作。加大技术攻关和良种推广力度，加快推动品种培优、品质提升、品牌打造和标准化生产，整体提升中药材种质发展质量效益和竞争力。以《河北省道地药材目录（第一批）》为指导，积极推进道地中药材良种繁育基地建设，提升优质种源供应能力，从源头提升中药材质量。引导中药龙头企业自主或与中药材专业合作社联合开展中药材优良品种选育，建立专业化中药材种子种苗生产经营实体。（三）规范中药材种养植（殖）。加强对中药材种植过程中农药、化肥、植物生长调节剂等使用管理，严禁使用剧毒、高毒、高残留农药，严禁滥用农药、化肥、植物生长调节剂和除草剂。开展应用仿生态种植、拟境栽培、测土配方施肥等技术，推广有机肥替代化肥，积极采取轮作倒茬、深耕晒垡、有机培肥等传统措施，集成和示范推广土壤处理、生物防治、物理诱杀、科学用药、统防统治等绿色防控技术，建设规范化标准化种植基地和生态种植基地。严格按年限、季节和药用部位采收中药材。（四）开展中药材GAP实施示范建设。支持引导中药生产企业、中药材生产企业及具有企业性质的种养植（殖）基地和合作社，科学合理利用荒山、林地资源建设生态种植基地，推进中药材GAP规范种植管理。鼓励中药生产企业在中药材产地自建、共建符合GAP要求的中药材生产基地，将药品质量管理体系延伸到中药材产地。结合我省中药发展和中药材生产实际，遴选重点企业和品种开展中药材GAP实施示范建设，使用符合GAP要求的中药材的中药生产企业，可以按照相关规定在药品标签上进行标识。进一步细化中药材规范化种植、养殖、采收及产地加工等环节的具体措施，明确和细化监管、检查的相关标准和要求，优化完善延伸检查等监督实施举措。（五）规范中药材产地加工管理。落实《河北省规范中药材产地趁鲜切制加工指导意见》（冀药监中药〔2023〕28号）相关规定，加强趁鲜切制中药材管理，制定我省产地趁鲜切制加工品种目录和加工指导原则，推动中药饮片生产企业将药品质量管理体系向中药材种植加工环节延伸。中药材产地地方政府应加强对趁鲜切制中药材生产企业的管理，积极推动企业提高中药材产地加工质量管理水平，督促中药材生产企业建立完整的中药材生产质量追溯体系，促进中药材生产加工与生态文明建设、乡村振兴工作有机结合。（六）强化技术支撑。建设国家药品监管局中药市场质量监控和评价重点实验室、中药安全监测和风险评估实验室，加强对全省中药材市场、中药饮片、中成药生产企业、中药经营、使用单位等常用中药材品种的质量监测。从土壤、种子种苗、肥料、水以及中药材全过程开展追溯和质量监测。发挥国家级、省部级重点实验室、监管科学研究中心等平台作用，研发并集成一批中药材种苗良种繁育等技术，持续开展珍稀、濒危、道地药材种子种苗繁育和保护研究，发挥科技支撑和引领作用。鼓励有关单位完善中药材相关技术标准，制定道地药材标准框架，建立健全生产技术、产地初加工、质量安全等标准体系。鼓励企业开展中医药新技术、新产品、新品种研发及推广，促进研发的新产品高效转化。三、保障措施（一）加强组织领导。各地、各有关部门要高度重视中药材GAP的推动实施，将中药材GAP的实施与本地中药产业发展规划密切结合，按照《河北省人民政府办公厅印发关于支持中医药产业高质量发展若干措施的通知》（冀政办字〔2023〕99号）工作要求，建立落实中药材GAP的协调机制，制定推进中药材规范化发展的激励政策，健全各项规章制度，落实工作责任，强化中药材质量源头管理，促进中药产业高质量发展。（二）加强协同推进。药品监管、农业农村、林业和草原、中医药管理等相关管理部门要加强协同配合，建立省级中药材GAP实施工作联络员制度，落实省级牵头抓总，市县级抓落实的常态化工作机制，组建省级专家工作组，及时研究解决推进过程中遇到的重大问题。各有关部门依职责对中药材GAP的实施和推进进行检查评估和技术指导，及时研究解决落实过程中的新情况、新问题。农业农村部门牵头负责支持中药材种子种苗繁育基地、标准化种植基地建设，推广仿野生栽培、生态栽培等种植模式，做好中药材种子种苗及种源提供、田间管理、农药和肥料使用、病虫害防治等指导。林业和草原主管部门牵头负责做好中药材生态种植、野生抚育、仿野生栽培以及属于濒危管理范畴的中药材种养植（殖）等指导。中医药管理部门负责协调制定我省道地药材目录，协同做好中医药产业发展布局、中药材规范种植、采收加工以及生态种植等指导。药品、市场监管部门牵头负责中药材GAP示范建设，强化中药材质量监测和产地趁鲜切制加工工作，组织开展中药材GAP延伸检查。（三）加强宣传引导。各地、各有关部门要加大对中药材GAP的宣贯和培训力度，广泛发动并正确引导中药生产企业、中药材生产企业及具有企业性质的种养植（殖）基地和合作社学习并参与实施，督促其严格落实中药材质量安全主体责任。充分发挥行业协会、第三方检测机构和社会公众的监督作用，促进行业自律，形成中药材质量安全社会共治新格局。各部门要结合职责加强对中药材生产企业相关技术和管理人员的培训，提高中药材生产管理规范化意识和技术水平，确保工作取得实效。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为加强全区药物滥用监测工作，实现麻醉药品、精神药品和药品类易制毒化学品的科学管理，为禁毒工作提供科学依据，最大限度减少药物滥用对社会的危害，自治区药品监督管理局、自治区公安厅、自治区司法厅、自治区卫生健康委员会联合制定颁布了《新疆维吾尔自治区药物滥用监测管理办法》（新药监规〔2023〕2号）（以下简称《办法》），该《办法》将于2023年3月20日起施行。现就有关问题解读如下：一、起草背景2001年，国家药品监督管理局、公安部、卫生部、司法部联合下发了《关于加强药物滥用监测工作的通知》（国药监安〔2001〕438号）文件，要求各系统各类戒毒机构应按照国家药物滥用监测中心要求，填报《药物滥用监测调查表》；2007年《中华人民共和国禁毒法》（中华人民共和国主席令第七十九号）出台，办法指出公安机关应当对吸毒人员进行登记，参与社区戒毒的工作人员、医疗机构发现接受戒毒治疗的戒毒人员在戒毒期间吸食、注射毒品的，应当及时向公安机关报告；2011年《戒毒条例》（中华人民共和国国务院令第597号）发布，明确指出县级以上地方人民政府设立的禁毒委员会可以组织公安机关、卫生行政和药品监督管理部门开展吸毒监测、调查，并向社会公开监测、调查结果。《中华人民共和国禁毒法》《戒毒条例》是目前我国开展药物滥用监测工作主要的法律法规依据。但在实际工作开展中，药物滥用监测工作与吸毒人员登记工作有相似之处，也有明显的差别，药物滥用监测工作不仅监测人员的基本信息、滥用药物情况，还包括了多药滥用行为、人员行为特征、药物来源渠道等监测内容，重点是对人群中麻醉药品和精神药品滥用、使用、消费情况进行连续、系统的观察、调查和收集资料，及时发现药品使用中的问题及流失、滥用情况并报告预警，两者不可互相取代。《中华人民共和国禁毒法》《戒毒条例》对开展药物滥用监测的具体约束力和指导性不强，早期的文件要求与目前的工作现状不相适应，部分省份根据工作需要，省级药品监督管理部门、公安部门、司法部门、卫生行政部门等多部门联合制定了药物滥用监测规范性文件用于指导开展工作。2014年8月5日，自治区食品药品监督管理局、自治区公安厅、自治区卫生和计划生育委员会、自治区司法厅联合印发了《关于加强全区药物滥用监测工作的通知》（新食药监办〔2014〕68号），随着监测工作的不断深入，该文件已不能满足现阶段工作需求，结合工作实际，制定了该《办法》。二、基本情况《办法》共分为五个部分17项内容，主要包括总则、参与机构及职责、管理要求、相关术语定义、发布时间。（一）第一部分是“总则”共3项，明确编制目的、编制依据、适用范围及适用主体（第1条至第3条）。（二）第二部分是“参与机构及职责”共6项，明确各级参与机构所承担的工作职责（第4条至第9条）。（三）第三部分是“管理要求”共5项，针对各级参与机构提出相关管理要求（第10条至第14条）。（四）第四部分是“相关术语定义”共1项，明确了《办法》中提及的“药物滥用”“药物滥用监测”“药物滥用突发事件”“药物滥用监测调查表”“药物滥用监测哨点（医疗机构）”术语的基本概念（第15条）。（五）第五部分是“附则”共2项，明确了《办法》的解释权和实施时间（第16条至第17条）。三、主要特点（一）明确并细化了各部门职责分工。第二部分参与机构及其职责体现自治区级行政管理部门统一领导、各地（州、市）、县（区、市）属地管理的重要原则；明确了各级药品监督管理部门及药品不良反应监测机构在药物滥用监测工作中的主体责任；各级公安、司法、卫生健康等部门协助、配合同级药品监督管理部门共同做好本行政区域内药物滥用监测管理工作，公安、司法机关设置的强制隔离戒毒所、收押有毒瘾罪犯的监狱，卫生健康部门审批和登记的戒毒医院和医疗机构戒毒治疗科、精神疾病专科医疗机构、综合医疗机构，药品监督管理部门认定的药物滥用监测哨点（医疗机构），社区戒毒和康复场所等机构主要负责开展药物滥用监测信息收集上报工作。（二）完善药物滥用监测工作的监督检查及表彰制度。各级公安、司法、卫生健康等部门联合药品监督管理部门共同对所管辖的药物滥用报告单位开展监督检查工作；对工作中有显著成绩和突出贡献的单位与个人，按照国家相关规定给予表彰和奖励，有助推动药物滥用监测工作的开展。（三）突出药物滥用监测哨点（医疗机构）相关任务。2020年10月27日，国家药品监督管理局印发了《国家药监局综合司关于公布国家药物滥用监测哨点（医疗机构）的通知》（药监综药管〔2020〕96号），遴选确定了100家医疗机构作为国家药物滥用监测哨点（医疗机构），其中涉及我区3家医疗机构，故在《办法》中将药物滥用监测哨点（医疗机构）的职责列入其中，同时还明确了药品监督管理部门负责药物滥用监测哨点（医疗机构）的建设，药品不良反应监测机构配合药品监督管理部门完成药物滥用监测哨点（医疗机构）申报组织管理工作，负责药物滥用监测哨点医疗机构技术指导和人员培训工作。相关链接： 自治区药品监督管理局、自治区公安厅、自治区司法厅、自治区卫生健康委员会关于印发《新疆维吾尔自治区药物滥用监测管理办法》的通知相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《甘肃省中藏药材地方标准审定发布工作规范（试行）》，甘肃省药品监督管理局组织制定了杜仲、桔梗、茜草、秦艽、锁阳、益母草等6个中药材产地加工技术规范及产地片质量标准，现予公示。公示时间：自公示发布之日起5个工作日，请社会各界予以监督。联系人：张明童  阮振靓   联系电话：18919008875  0931-7617529电子邮箱：519815751@qq.com附件：杜仲等6个甘肃省中药材产地加工技术规范及产地片质量标准甘肃省药品监督管理局2023年9月19日附件1：秦艽产地片质量标准.pdf"附件2：秦艽加工技术规范.pdf"附件3：锁阳产地片加工技术规范.pdf"附件4：锁阳产地片质量标准.pdf"附件5：益母草产地加工品加工技术规范.pdf"附件6：益母草产地加工品质量标准.pdf"附件7：杜仲产地片加工技术规范.pdf"附件8：杜仲产地片质量标准.pdf"附件9：桔梗产地片加工技术规范.pdf"附件10：桔梗产地片质量标准.pdf"附件11：茜草产地片加工技术规范.pdf"附件12：茜草产地片质量标准.pdf"相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《甘肃省中藏药材地方标准审定发布工作规范（试行）》，我局组织完成了第一批53个藏药炮制规范的起草研究、复核和专家审核审定工作，现予以公示，公示期5个工作日。公示期间，相关单位或个人如对公示内容有异议，请将书面意见反馈至指定电子邮箱。联系人：张明童  阮振靓   联系电话：18919008875  0931-7617529电子邮箱：519815751@qq.com附件：甘肃省藏药炮制规范公示稿（第一批）甘肃省药品监督管理局2023年9月19日附件序号名称序号名称序号名称1制大托叶云实19藏紫草37瑞香狼毒2制代赭石20藏紫菀38山矾叶3制光明盐21丛菔39石灰华4制火硝22大蒜（炭40桃儿七5制蒺藜23点地梅41兔耳草6制碱花24甘青青兰42乌奴龙胆7制炉甘石25棘豆43菥蓂子8制硇砂26坎巴44香旱芹9制全蝎27宽筋藤45小檗皮10制松石28莲座虎耳草46小伞虎耳草11制珍珠29绿绒蒿47异叶青兰12制珍珠母30马蔺子48印度獐芽菜13紫硇砂31毛诃子肉49余甘子（去核）14阿卡如32尼哇50芫荽果15榜嘎33螃蟹51蚤缀16波棱瓜子34螃蟹甲52止泻木子17藏木香35葡萄53制磁石18藏茜草36秦艽花相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为明确微型片剂（化学药品）的药学研究技术要求，以更好地指导企业进行研究以及统一技术审评尺度，经调研以及与专家和业界讨论，我中心组织起草了《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（征求意见稿）》，现向社会各界征求意见。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：刘福利，侯鹏，吴一凡联系方式：liufl@cde.org.cn，houp@cde.org.cn，wuyf@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2023年9月20日附件：1、《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（征求意见稿）》2、《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明3、《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（征求意见稿）》反馈意见表微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（征求意见稿）一、概述微型片剂（Mini-tablet，简称微片）直径通常小于3mm，一般为多单元型制剂。微片具有易吞服、剂量准确且可灵活调整剂量等优点，可适用于儿童、吞咽困难等患者用药。根据临床用药需求，微片可开发成速释、缓释、肠溶微片等。微片可填充于胶囊中或灌装于袋、瓶内，根据需要可配置计数器以准确计量给药的微片数量。本指导原则适用于新药和仿制药的药学研究，重点阐述处方工艺开发、质量控制、稳定性研究等方面研究的技术要求。本指导原则仅代表药品监管机构当前的观点和认知，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。二、总体考虑申请人应根据临床目标人群的用药需要，合理确定微片的单片载药量和尺寸（包括直径和厚度等，多数微片直径厚度比约为1），便于临床给药剂量的调整、防止患者吞咽时出现呛咳、咀嚼导致破碎等风险，保证商业化生产质量稳定。同时申请人应遵循《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》、《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则（试行）》、ICHQ8等相关技术要求，选择适合临床目标人群的辅料种类及用量，合理设计生产工艺，研究确定有效的过程控制措施、制定合理的控制策略。三、处方及生产工艺1.处方研究基于剂型特点和临床治疗需求，辅料选择时应重点关注影响辅料流动性、可压性等功能性指标，同时参照《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》等指导原则选择适合临床目标人群的辅料种类和用量。还需关注原料药的晶型、密度、粒度及分布等影响流动性的指标。按照ICHQ8等技术指导原则，科学设计实验。处方研究中需关注混合物料的流动性、填充性、可压性（需关注低压力下成片的可行性），通过研究确定合理处方，明确原辅料关键理化特性，制定合理的控制策略。对于需要提高适口性、改变药物的溶出行为或基于生产等需要，可对微片进行包衣。2.生产工艺微片的生产流程同普通片剂，通常采用粉末直接压片、湿法制粒压片、干法制粒压片等生产工艺。微片生产和质量控制方面较普通片剂有更高的要求，应通过研究建立良好控制微片质量的工艺控制要求，混合工序应关注混合物料的流动性和可压性；压片工序是微片与普通片区别最大的操作单元，微片单个冲头上含多个冲针，在工艺设计时需重点考虑压片机的精度、稳定性等性能，选择适合的冲模的材质及质量；填充工序需关注微片重量、充填粒数的准确性。申请人应根据制剂特性，基于已有的生产经验、知识，按照ICHQ8等技术指导原则进行工艺研究，确定关键生产步骤、工艺参数及其可接受范围，建立合理的工艺控制措施和关键中间体内控标准。2.1混合/制粒采用粉末直接压片工艺，需对混合工序的加料顺序、混合速度、混合时间等进行研究，混合均匀度取样量通常与填充单次剂量一致，如采用不同的取样量，应进行合理论证。在工艺研究及工艺验证阶段，混合均匀度应增加取样数量。采用制粒压片工艺，需对制粒工序的制粒参数、筛分工序的目数、混合工序的加料顺序、混合速度及时间等进行研究。混合均匀度要求同粉末直接压片工艺。建议对不同粒度范围物料的药物含量进行研究，基于后续生产步骤的质量控制需要建立合理的控制策略。混合物料需具有良好的流动性和合适的粒度。流动性通常采用休止角/卡尔指数进行评价。混合物料的粒度及分布应通过研究确认。2.2压片冲模是压片工序关键部件。冲模的选择应关注以下内容：1）冲模弧度：微片的外观包括平面型(Flat)、平面斜边（Flat facebeveledge，FFBE）、平面弧边（Flatfaceradiusedge，FFRE)，其中平面型微片的模具成本低廉，易于测量和维护，但平面冲针更易发生黏冲；平面斜边和平面弧边为微片首选外形，微片可承受更高的额定压力。2）精度：需严格控制精度(精确至微米)以确保冲针与中模冲孔的准确对位。3）材质：一般选用硬度高的材质，如6CrW2Si（6铬钨2硅）。4）组合方式：分为整体型和组装型，其中整体型冲针破损后无法更换，整个冲模无法继续使用；组装型可以更换受损冲针，具有灵活性，且冲杆和螺旋头为组合结构，可以有效防止卡顿，压片时受力更均匀，减少冲头磨损和片重波动。组装型冲针又可分为销固定型、外嵌型和内嵌型，其中内嵌型易拆装，可快速更换冲针。5）压片冲模组装：需要关注压片机组装过程的规范性、生产过程中可能发生的冲头与模圈受损现象，建议制订严格的验收标准、验收程序和维护保养规划。6）生产中的监控：冲针数量多且细，容易出现磨损或断裂，为避免损坏，应有严格的加工强度、精确度、机械稳定性。需要特别关注冲针受损情况，可通过压片压力或微片硬度的波动、微片或冲针外观的变化进行监测，或采用金属检测器等进行检查。在工艺研究和验证阶段，应制定合理的过程控制，可以基于模具冲针数量、压片生产的时间，确定合理的取样频率和取样数量。微片的重量差异可直接影响含量均匀度和给药剂量的准确性，通常单粒重量差异应不超过15%，限度范围需依据临床用药需求和质量控制的需要合理设定。2.3包衣工艺微片包衣工艺包括流化床包衣和锅包衣，需科学设计实验，确定包衣工艺的进风温度、产品温度、喷液速率、进风量、包衣增重等。2.4充填工艺微片填充的计数主要为在线控制，分别采用计量盘+激光数粒、计量盘+集成摄像计数两种方式，采用有效手段控制填充工序的微片填充误差。根据临床单次给药剂量的需要，选择胶囊、铝塑组合袋进行填充；对于多剂量给药的制剂，可选择瓶装，并采用自动计数装置或手动计数装置，关注计数的准确性。最终制剂应符合相应的质量控制要求的规定。2.5批量微片填充于胶囊、铝塑组合袋的，批量按最终成品数量计，可参照《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求》。四、质量研究与质量控制微片的关键质量属性通常包括但不限于性状、重量差异、含量、含量均匀度、溶出度、有关物质及微生物限度等，按照化学药品质量控制相关指导原则开展研究。应以单次服用的最小剂量微片数作为一个单位进行溶出行为、含量均匀度或重量差异研究。由于微片的比表面积较大，微片溶出可能与改良前制剂不一致，应关注生物等效性评价结果。五、稳定性按照ICHQ1、《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）》等开展微片稳定性研究。对于开启后需多次使用或多剂量包装的产品，应结合临床使用情况、参考相关指导原则进行使用中稳定性试验。对于需将微片与软食、饮料混合使用的，建议参考相关技术要求，使用临床可能用于辅助给药的软食、饮料进行相容性研究，考察时间应涵盖临床给药时间，考察指标应包括含量、有关物质、溶出行为等，根据研究结果在说明书中明确制剂在临床使用中的具体给药方法。对于研究显示可能影响生物利用度的，需关注混合后服用对体内生物利用度的影响。【参考文献】1.国家药品监督管理局.《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》.2020年12月.2.国家药品监督管理局.《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则（试行）》.2022年10月.3.国家药品监督管理局.《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》.2015年02月.4.WHO.Technical Report Series, No.970, 2012. Annex5. Development of paediatric medicines: points to consider in formulation[R]. 2012.5.ICHQ1A(R2): Stability Testing of New DrugSubstances andProducts, February2003.6.ICHQ8(R2): Pharmaceutical Development, August 2009.7.FDA.Guidance:Use ofLiquidsand/or Soft Foods as Vehicles for DrugAdministration: General Considerations for SelectionandIn VitroMethods for ProductQuality Assessments(2018).8.AlfredC.F.Rumondor, David Harris, Francis Flanagan. Minitablets: Manufacturing, Characterization Methods, and Future Opportunities. American Pharmaceutical Review. Saturday, July30,2016.9.刘涓,任连杰.儿童用药新剂型—微片的评价和思考[J].药学与临床研究.2021;29(5).《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明一、起草目的微型片剂具有易吞服、剂量准确且可灵活调整剂量等优点，可适用于儿童、吞咽困难等患者用药。国内外监管机构尚无微型片剂药学研究的相关要求、细则或指导原则。随着国内外申报微型片剂的药物注册申请逐渐增多，为配合《药品管理法》、《药品注册管理办法》中关于鼓励儿童用药品研发的相关政策贯彻实施、统一审评技术要求，药审中心组织起草了《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（征求意见稿）》，为工业界研发和审评部门技术审评提供参考。二、起草过程（一）起草前期调研论证情况自立项以来，起草小组在调研WHO、美国、欧盟发布的微片相关文献基础上，与申报微型片剂的国内外企业进行了多次沟通和学术交流。结合国内外相关文献及申报审评案例，化药药学一部组织起草了《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则》初稿。（二）指导原则制定或修订情况本指导原则已列入药审中心2023年度指导原则制修订计划。2023年6月拟定初稿，2023年7月6日经化药药学一部部门技术委员会讨论，进行了修订和完善。2023年8月22日组织召开专家咨询会，邀请国家药典委员会、中国食品药品检定研究院、行业专家和业界代表对指导原则初稿进行充分的讨论和交流，依据会议共识形成征求意见稿。三、起草思路本指导原则定位为微型片剂（化学药品）药学研发提供指导，重点关注处方工艺开发、质量控制、稳定性研究等方面研究的技术要求。本指导原则基于当前科学认知撰写，遵循ICH一般原则。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断修订完善。四、主要内容本指导原则主要分为六个部分，分别为概述、总体考虑、处方及生产工艺、质量研究与质量控制、稳定性和参考文献。第一部分简要介绍了本指导原则的起草背景、目的和适用范围。第二部分概括了微型片剂（化学药品）药学开发的一般流程和关注点，为微型片剂（化学药品）开发提供了基本研发思路。第三部分从处方研究、生产工艺（混合/制粒、压片、包衣、填充、批量）等方面详细介绍了微型片剂（化学药品）药学开发的考虑要点。第四部分阐述了微型片剂（化学药品）质量研究与控制的关注点。第五部分介绍了稳定性研究及微片与软食、饮料混合使用的相容性研究的注意事项。第六部分列出了本指导原则主要参考的国内外指南及相关文献等。五、需要说明的问题无。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为推动和科学的指导罕见疾病治疗药物的研发，建立并持续完善罕见疾病治疗药物非临床研究技术标准体系，经广泛调研和讨论，药审中心起草了《罕见疾病酶替代疗法药物非临床研究指导原则》，现在中心网站予以公示。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。请将您的反馈意见发到以下联系人的邮箱：联系人：刘小聪、尹华静联系方式：010-68586583、010-68586590liuxc@cde.org.cn、 yinhj@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2023年9月20日附件：1、《罕见疾病酶替代疗法药物非临床研究指导原则（征求意见稿）》2、《罕见疾病酶替代疗法药物非临床研究指导原则（征求意见稿》起草说明3、《罕见疾病酶替代疗法药物非临床研究指导原则（征求意见稿）》征求意见反馈表罕见疾病酶替代疗法药物非临床研究指导原则（征求意见稿）一、概述（一）背景酶替代疗法（EnzymeReplacementTherapy，ERT）药物常用来治疗多种因遗传性基因缺陷导致的罕见先天性代谢异常疾病，如戈谢病、法布雷病、庞贝氏症和黏多糖贮积症等溶酶体贮积病或其他由先天性代谢异常引起的罕见疾病（注释1）。这些疾病通常在生命早期发病，且自然病程不同。对于某种特定疾病，可能存在多种表型，从短时间内快速发展导致早期死亡或不可逆重症疾病，到缓慢发展直到成年。上述疾病通常经外源性补充缺失或缺乏的酶进行治疗。尽管ERT药物旨在尽可能模拟内源性物质，但其作用于同一靶点的方式可能与内源性物质不同；且为延长半衰期或靶向递送到某个特定部位等，还可能对其进行修饰。因此，该类药物除超敏反应外，还可能存在其他潜在毒性，如酶过量导致的直接或间接毒性反应或ERT药物对非靶组织可能的毒性反应等。ERT药物的临床适应症多样，疾病自然病程及酶产品类型不同，其非临床研究项目设计需要具体问题具体分析。（二）目的和范围本指导原则阐述了支持ERT药物首次临床试验、后续临床开发和上市申请所需非临床研究的基本内容和范围，旨在为ERT药物非临床研究的设计和开展提供一般性技术建议，并为其他罕见疾病药物的非临床研发提供参考，促进罕见疾病药物的研发。本指导原则适用于治疗溶酶体贮积病或其他由先天性代谢异常引起的罕见疾病的ERT药物，不包括胰酶药物，且不适用于mRNA及基因治疗等产品的研发。本指导原则旨在阐明ERT药物特有的非临床研究技术要求，其他要求参考ICHM3（R2）《支持药物进行临床试验和上市的非临床安全性研究指导原则》及问答，和S6（R1）《生物制品的临床前安全性评价》等。（三）一般原则对于罕见疾病药物，特别是治疗危及生命或严重疾病的药物，在确保有效性和安全性的前提下，将最大限度的灵活实施适用的相关法规，如简化、推迟或豁免某些试验。评价因素包括受试药物的药理和化学特征、拟定临床研究的设计和目标、人体预期风险、已积累的非临床和临床数据等。鼓励研发者就开发策略、试验方案及研发中的技术问题与药品监管机构积极沟通。二、非临床研究（一）非临床研究设计的考虑因素计划进行非临床研究时，应考虑可能影响支持临床试验启动所需的非临床研究的实施时间、给药期限和类型的以下因素：拟定适应症和受试人群，例如受试人群是否纳入儿童，以及在该人群中疾病进展至死亡或不可逆重症疾病的速度。药效学数据，包括可提示潜在直接获益的已知疾病特异性生物标志物的变化，用于支持儿科患者首次临床试验。现有在研ERT药物相关的非临床或临床安全性和药理学信息。现有受试药物拟定临床给药装置、给药方式或任何相关安全性信息。合适动物种属和模型（正常或酶缺失）的可及性，用于检测受试药物与目标患者人群相关的预期生物学反应。（二）受试药物非临床研究中所用的受试药物应能够代表临床拟用样品。应根据前期制定的标准，对非临床研究中每批受试药物进行表征，并在临床试验申请（IND）时重点阐述非临床研究所用原料药和制剂与临床试验拟用样品之间的相似性和差异。当受试药物发生重大药学变更时，需评估开展桥接研究或重新开展非临床研究的必要性。（三）药效学研究药效学研究包括体外药效学试验及体内药效学试验，试验应能证实酶替代的生物学功能并确定生物活性剂量水平，为临床试验提供可行性和有效性的支持性证据，以及可能的生物学作用机制信息。1.体外药效学试验采用体外方法评价受试药物的生物活性，以确定受试药物与其治疗目的相关的作用机制和效应，如体外酶活性、酶动力学、细胞摄取试验等。2.体内药效学试验体内药效学试验可以提供受试药物具有预期生物学效应的概念性验证证据，帮助确定生物有效剂量和给药方案。临床试验前一般应采用合适的动物模型进行药效学研究，该模型应表现出与预期人体反应相似的生物学反应，为非临床安全性评价和临床试验的剂量设计提供依据。（1）疾病动物模型的选择从疾病动物模型中获得的信息与人类疾病的相关性程度取决于多个因素。选择的疾病动物模型应最大程度上模拟人类疾病的临床表现和整个病程。所选动物种属的代谢途径和关键中间成分（如配体、同源受体及关键酶结构域）应与人相似。所选动物模型的失活基因和该基因的生物学功能均应与人一致。若拟基于动物模型数据，IND申请时需提供该模型适用于目标适应症的证据。对于某些罕见疾病，现有疾病动物模型可能不能表现出疾病的重要临床症状。应全面理解疾病动物模型与人的生物相关性及局限性，必要时采用相关体外模型数据作为支持性信息。虽然不是所有动物模型均能模拟人体疾病表型，但仍鼓励开发相关动物模型用于该类药物的有效性评价。（2）检测指标检测指标包括但不限于：组织中底物的水平、与酶缺乏机制相关的组织病理学变化、疾病表现（如对生存率的影响）。此外，建议在动物模型试验中探索疾病特异性生物标志物（如循环中疾病特异性底物水平和/或酶反应产物等），若其水平改善的速度和程度与组织中底物沉积/组织损伤的减少和/或器官功能的改善相关，该生物后续可能可以用作临床试验中人类疾病活动的药效学指标，甚至替代终点。此外。疾病动物模型试验中可考虑进行PK/PD研究，为临床给药剂量设计提供参考。如果拟用疾病动物模型试验支持ERT药物的安全性，应在试验中纳入安全性终点。（四）药代动力学应参考ICHS6相关要求，采用相关动物种属进行单次给药和多次给药的药代动力学研究。应根据产品具体特点考虑非临床研究中的实际暴露情况，对非临床研究结果进行分析评价。ERT药物的组织分布研究有助于解释药理学、毒理学的发现，也为临床试验设计提供支持信息，尤其是对靶向递送到某个特定部位（例如大脑等）发挥作用的ERT药物。（五）毒理学应进行合适的非临床安全性评价以支持拟定的临床方案。通过毒理学研究确定安全的临床起始剂量、剂量递增方案；证明受试药物临床拟用给药途径的可行性及安全性；指导临床需监测的安全性指标。1.GLP依从性非临床安全性研究应当在经过药物非临床研究质量管理规范（GLP）认证的机构开展，并遵守GLP。对于伴随疾病动物模型试验开展的安全性试验，可能不能完全遵守GLP，但需确保试验数据的质量、可靠性和完整性，试验报告中也需参照GLP要求总结所有偏离研究方案的情况以及其对研究完整性和结果的潜在影响。2.安全药理学应采用合适的动物种属评价受试药物在治疗剂量范围内及以上剂量下对生理功能潜在的非预期作用，一般包括对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统的影响。根据产品特点，可能需要补充对其他器官系统的研究。通常应在人体试验前完成。3.一般毒理学试验（1）动物种属选择毒理学试验通常选用健康动物作为实验动物，应在相关动物种属中进行非临床安全性评价。相关动物种属选择时需考虑以下因素：①特定ERT药物的特征及临床适应症；②分子属性的可比性，包括酶的种属间同源性和介导ERT药物摄取的细胞表面受体；③天然酶和/或ERT药物分布的种属差异；④临床拟用给药系统或方式的可行性。需提供每个动物种属适用性的合理性依据。对于支持ERT药物临床试验的非临床毒理学试验，可考虑在疾病动物模型试验中纳入重要的安全性指标以评估其潜在毒性。应考虑在改良的相关疾病动物模型试验中检测预先设定的毒性终点，包括组织病理学检查等，用于支持首次人体临床试验。在疾病动物模型中进行毒性检测可能可以观察到药物与疾病相互作用而引起的毒性，而此类毒性无法在健康动物中观察。无论在健康动物还是疾病动物模型中开展的非临床安全性评价，均应确保能够全面鉴别、表征、量化潜在的局部和全身毒性；包括毒性的发生（急性或慢性）、产生毒性的剂量水平及毒性的可逆性。（2）实验动物通常应纳入两种性别的动物，并随机分配到各组。所需动物数量取决于受试药物的安全性担忧、动物种属、动物模型以及给药系统。若采用疾病动物模型试验获得的安全性数据支持临床试验，应确保采用足够的动物数量充分评估安全性终点。试验所用动物的年龄以及发育状态应与临床受试人群相关。如果ERT药物首次人体临床试验需入组儿科患者，在临床试验开始前应采用幼龄动物进行毒性评价，以提示可能对儿童患者发育中的器官系统（如中枢神经系统、生殖系统、免疫系统和骨骼系统）的潜在不良反应。幼龄动物毒性试验的必要性及试验设计可参考ICHM3(R2)和ICHS11《支持儿科用药开发的非临床安全性评价》。（3）组别设计应设置合适的对照组。ERT药物的所有毒性试验均需设置对照组。对照组应为只给予溶媒对照的年龄匹配的动物。如需联合抗组胺药物以控制ERT药物的超敏反应，对照组应包括溶媒对照组以及溶媒对照加抗组胺药物组。对照组如有特殊设计，需阐明合理性依据。（4）给药方案应选择合适的给药剂量。ICHM3(R2)及其后续问答文件为一般毒理试验高剂量的选择提供了建议。一般在没有明显毒性的情况下，最高剂量下的暴露量应比拟定临床给药方案最高剂量下的预期暴露量高出数倍。非临床试验中最高剂量水平可能会受限于动物大小、组织大小和体积、给药途径或药品生产规模，若设置特殊给药剂量水平，需阐明剂量选择的合理性依据。给药方案应最大限度反应预期临床暴露量。给药途径应尽可能模拟临床拟用给药途径。若给药装置会影响毒性试验结果，建议在关键性毒性试验中尽可能采用临床试验拟用给药装置进行给药。如无法在动物模型中复制临床给药途径，可采用替代途径或方法，但应提供合理性依据。（5）给药期限确定支持ERT药物首次人体临床试验的非临床研究的给药期限应考虑两个关键点：①先天性代谢异常导致的疾病需要长期治疗，首次人体临床试验预计一般是长期用药；②对于可导致死亡或不可逆重症的发展迅速的疾病可接受更多不确定风险。基于以上考虑，非临床研究的设计不仅应考虑支持首次人体临床试验患者的长期给药，还需考虑临床试验入组患者的疾病表型。若临床试验入组标准定义的疾病表型为预计将在大约1年内疾病迅速发展为不可逆重症或者死亡，则1种啮齿类动物和1种非啮齿类动物1个月重复给药毒性试验即可支持临床试验；进行充分毒性评估的合适给药周期的疾病动物模型试验也可用于支持该类患者开始给药。在提交上市申请前，可能需要一种动物种属3个月的重复给药毒性试验。若啮齿类动物与非啮齿类动物1个月重复给药毒性试验的毒性发现不相似，则可能需要两个动物种属的3个月重复给药毒性试验。3个月的重复给药毒性试验可与首次人体临床试验同时进行，若发现严重毒性，恢复期动物也可提供有用信息。若临床试验入组标准定义的疾病表型为缓慢进展型，首次人体临床试验前需提供1种啮齿类动物和1种非啮齿类动物至少3个月的重复给药毒性试验，这是考虑到罕见疾病的长期属性和未被满足的医疗需求，首次人体临床试验可能会开始长期给药。若拟开展短期临床用药（如少于1个月）且合理，参考ICHM3(R2)，短期重复给药毒性试验可能是可以接受的，但应完成更长期限的重复给药毒性试验以支持上述长期临床给药。（6）检测指标应设置能捕捉潜在毒性的安全终点。评估的标准参数应包括死亡率（如有可能，确定死亡原因）、临床观察、体重、体格检查、摄食量、临床病理学（血液学、血生化、凝血指标、尿液分析）、免疫学指标、脏器重量、大体解剖和组织病理学检查等，并伴随毒代指标检测。如开展幼龄动物毒性试验需纳入发育终点。评估抗药抗体（ADA）对ERT药物暴露量以及给药反应的影响，以评价ADA形成对诠释毒性试验结果的影响。（7）临床起始剂量拟定毒理学试验确定的未见不良反应剂量水平（NOAEL）可用于选择临床起始剂量，或者可考虑基于相关疾病动物模型预测的最小起效剂量（MED）选择起始剂量。（六）支持后期临床试验及上市的非临床研究随着ERT药物的开发进展到后期临床试验，可能需要开展额外的非临床研究以解决新出现的问题。例如后期临床试验用样品进行药物处方或生产工艺变更，且与早期临床试验样品可比性不确定，可能需开展额外的体外和/或体内非临床研究，以桥接早期样品已获得的相关数据用来支持后期药物的开发和注册。若相较于早期临床试验，给药途径或入组患者类型发生明显变化，则可能需要开展额外的非临床研究。一般认为3个月重复给药毒性试验足以支持ERT药物上市。但如果3个月重复给药毒性试验中存在安全性担忧，可能需要进行6个月重复给药毒性试验。一般情况下，参考ICHS5（R3）《人用药物生殖与发育毒性检测》，建议开展生殖毒性组合试验，具体实施时间可参考ICHM3（R2）。在某些情况下，如有充分理由，某些试验的实施阶段和要求可灵活处理，特别是对危及生命或严重疾病。基于拟用受试人群，可能会豁免某些研究或推迟到上市后开展。遗传毒性试验不适用于ERT药物。潜在致癌性评价通常不是上市必须的。但是对于化学修饰的ERT药物（例如，与化学连接子耦合的人重组酶）可能需要进行潜在遗传毒性研和/或致癌性评估。三、注释注释1：目前在我国尚无明确的罕见病定义，本指导原则中的罕见疾病系指《罕见病目录》中的疾病以及尚未纳入《罕见病目录》但发病率极低的疾病。四、参考文献[1]FDA. Investigational Enzyme Replacement Therapy Products: Nonclinical Assessment; October 2019.[2] FDA. Rare Diseases:Common Issues in Drug Development Guidancefor Industry; January 2019.[3] FDA. FDA.Human Gene Therapyfor Rare Diseases; January2020.[4] FDA.SlowlyProgressive,Low-Prevalence Rare Diseases With Substrate Deposition That Result From Single Enzyme Defects: Providing Evidence of Effectiveness for Replacementor Corrective Therapies Guidance for Industry; March2020.《罕见疾病酶替代疗法药物非临床研究指导原则（征求意见稿》起草说明为进一步提高罕见疾病药物研发效率，建立和完善罕见疾病药物非临床研究标准体系，结合罕见疾病特征和药物研发现状，药品审评中心组织撰写了《罕见疾病酶替代疗法药物非临床研究指导原则》，现形成征求意见稿征求各方意见。一、起草背景和目的罕见疾病是指发病率/患病率极低的一组疾病统称，但中国人口基数庞大，罕见疾病患者的绝对数量不少且种类多样，这对社会、经济、医疗等多方面均存在不容忽视的影响，是重要的公共健康问题之一。当前大多数罕见疾病尚缺乏有效的治疗药物，罕见疾病患者的治疗需求远未满足。由于罕见疾病发病率极低，所获得的研究资源有限；且病情复杂，目前对其认识相对有限，使得罕见疾病药物研发的所面临的困难远远超过常见多发疾病，因此罕见疾病药物的非临床研究，在遵循现有法律法规的基础上，更应密切结合疾病特征和临床需求，在保证“安全守底线、疗效有证据”的前提下，采用更为灵活的研发决策，以减少不必要资源的浪费，促进罕见病药物的研发。经前期文献调研及梳理近几年罕见病药物获批情况发现，因酶替代疗法安全性风险相对较低，技术平台相对成熟，使得酶替代疗法药物成为当下业界研发的热点。此外，酶替代疗法（ERT）药物长期以来一直是治疗罕见先天性代谢异常疾病的基础，这类疾病种类多（存在超过70多种），影响范围广；一般发病于胎儿期，呈进行性，且通常是致命的；但现在能用于临床的药物有限，治疗需求远未满足。FDA发布多项指导原则用于指导酶替代疗法药物研发，而国内尚未任何相关指导原则可参考。本指导原则系根据国外发布的相关指导原则，结合罕见疾病特征和酶替代疗法药物研究现状起草，旨在为罕见疾病酶替代疗法药物的非临床试验设计及评价提供一般性技术指导和参考，并为其他罕见疾病药物的非临床研发提供参考，以促进罕见疾病药物的快速研发。二、起草过程本指导原则由药理毒理学部牵头，于2022年6月启动立项，在广泛调研了相关指导原则及文献资料后，于2023年3月召开开题会议，确定指导原则定位及目标，形成起草大纲；而后共经5次指导原则核心工作组会议，于2023年6月形成正式初稿。药审中心于2023年6月13日组织召开初稿专家研讨会，邀请国内研究机构、学界业界专家针对此类药物非临床研究设计和评价的关键点及存在的问题进行充分讨论，指出尚需完善及斟酌的内容；起草小组根据专家会意见完成修订后于2023年7月3日提交部门技术委员会审核，并根据技术委员会意见修改完善后形成征求意见稿。三、主要内容与说明基于罕见疾病及其药物研发特征，该指导原则在阐明罕见疾病药物研发特点的基础上，重点关注罕见疾病酶替代疗法药物特有的非临床研究技术要求，其他要求参考现有指导原则。本指导原则主要分为4个章节，分别为概述、非临床研究、注释及参考文献。需要关注的问题有：1、目前在我国尚无明确的罕见病定义，本指导原则中的罕见疾病系指《罕见病目录》中的疾病以及尚未纳入《罕见病目录》但发病率极低的疾病。2、本指导原则中所指的ERT药物为活性酶蛋白，而不包括mRNA及基因治疗等产品。3、目前对罕见疾病的研发要求尚处于探索和发展阶段，将会根据科学认知程度的深入和相关经验的积累对指导原则进行完善。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据国家局2019年3月28日发布的《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》（2019年第25号），我中心组织遴选了第七十四批参比制剂（见附件），现予以公示征求意见。公示期间，请通过参比制剂遴选申请平台下“参比制剂存疑品种申请”模块向药审中心进行反馈，为更好服务申请人，反馈意见请提供充分依据和论证材料，反馈材料应加盖单位公章，并提供真实姓名和联系方式。公示期限：2023年9月20日～2023年10月9日（10个工作日）。国家药品监督管理局药品审评中心2023年9月20日附件：1、《化学仿制药参比制剂目录（第七十四批）》（征求意见稿）2、化学仿制药参比制剂异议申请表《化学仿制药参比制剂目录（第七十四批）》（征求意见稿）序号药品通用名英文名规格持证商备注1备注274-1注射用磷酸左奥硝唑酯二钠Levornidazole Disodium Phosphate for Injection/新锐1.0g（按C7H10ClN3O3计）扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司国内上市的原研药品74-2注射用磷酸左奥硝唑酯二钠Levornidazole Disodium Phosphate for Injection/新锐0.5g（按C7H10ClN3O3计）扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司国内上市的原研药品74-3注射用磷酸左奥硝唑酯二钠Levornidazole Disodium Phosphate for Injection/新锐0.125g（按C7H10ClN3O3计）扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司国内上市的原研药品74-4维奈克拉片Venetoclax Tablets/唯可来10mgAbbVie Inc.国内上市的原研药品原研进口74-5维奈克拉片Venetoclax Tablets/唯可来50mgAbbVie Inc.国内上市的原研药品原研进口74-6维奈克拉片Venetoclax Tablets/唯可来100mgAbbVie Inc.国内上市的原研药品原研进口74-7拉替拉韦钾片Raltegravir Potassium Tablets/ISENTRESS(/艾生特)400mg(按C20H20FN6O5计)Merck Sharp&Dohme B.V.国内上市的原研药品原研进口74-8茚达格莫吸入粉雾剂（II）Indacaterol Acetate,Glycopyrronium Bromide and Mometasone Furoate Powder for Inhalation（II）每粒含醋酸茚达特罗150μg（以C₂₄H₂₈N₂O₃计）、格隆溴铵50μg（以C₁₉H₂₈NO₃计）和糠酸莫米松160μgNovartis Pharma AG国内上市的原研药品原研进口74-9茚达格莫吸入粉雾剂（I）Indacaterol Acetate,Glycopyrronium Bromide and Mometasone Furoate Powder for Inhalation（I）每粒含醋酸茚达特罗150μg（以C₂₄H₂₈N₂O₃计）、格隆溴铵50μg（以C₁₉H₂₈NO₃计）和糠酸莫米松80μgNovartisPharma AG国内上市的原研药品原研进口74-10复方肝素钠尿囊素凝胶Compound Heparin Sodium and Allantoin Gel/康瑞保每100g含10.0克洋葱提取物，5000IU肝素钠，1.0克尿囊素Merz Pharmaceuticals GmbH国内上市的原研药品原研进口74-11氟[18F]妥司特注射液Flotufolastat F-18 Gallium Injection296-5846 MBq/ml(8-158 mCi/ml)Blue Earth Diagnostics Ltd.未进口原研药品美国橙皮书74-12维生素B12注射液Cyanocobalamin Injection1ml：1mgAMERICAN REGENT,INC.未进口原研药品美国橙皮书74-13盐酸沙丙蝶呤散剂Sapropterin dihydrochloride power for oral solution/KUVAN®100mgBioMarin Pharmaceutical Inc.未进口原研药品美国橙皮书74-14硫普罗宁肠溶片Tiopronin Enteric-coated Tablets/THIOLA EC100mgMISSION PHARMACAL CO未进口原研药品美国橙皮书74-15苯磺酸氨氯地平口服溶液Amlodipine besylate oral solution/NORLIQVA1mg/mlCMP DEVELOPMENT LLC未进口原研药品美国橙皮书74-16氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片Amlodipine,Valsartan,and Hydrochlorothiazide Tablets/Exforge HCT5/160/12.5mg：每片含氨氯地平5mg、缬沙坦160mg与氢氯噻嗪12.5mgNovartis Europharm Limited未进口原研药品欧盟上市74-17联苯乙酸贴剂Felbinac tape/Seltouch Tapes70mg/贴帝國製薬株式会社未进口原研药品日本上市74-18缬沙坦口崩片Valsartan Orally Disintegrating Tablets/DIOVAN20mgノバルティスファーマ株式会社未进口原研药品日本上市74-19缬沙坦口崩片Valsartan Orally Disintegrating Tablets/DIOVAN40mgノバルティスファーマ株式会社未进口原研药品日本上市74-20缬沙坦口崩片Valsartan Orally Disintegrating Tablets/DIOVAN80mgノバルティスファーマ株式会社未进口原研药品日本上市74-21缬沙坦口崩片Valsartan Orally Disintegrating Tablets/DIOVAN160mgノバルティスファーマ株式会社未进口原研药品日本上市74-22匹伐他汀钙口崩片Pitavastatin Calcium Orally Disintegrating Tablets/Livalo OD1mg興和株式会社未进口原研药品日本上市74-23匹伐他汀钙口崩片Pitavastatin Calcium Orally Disintegrating Tablets/Livalo OD2mg興和株式会社未进口原研药品日本上市74-24匹伐他汀钙口崩片Pitavastatin Calcium Orally Disintegrating Tablets/Livalo OD4mg興和株式会社未进口原研药品日本上市备注1.目录中所列尚未在国内上市品种的通用名、剂型等，以药典委核准的为准。2.参比制剂目录公示后，未正式发布的品种将进行专题研究，根据研究结果另行发布。3.欧盟上市的参比制剂包括其在英国上市的同一药品。4.选择未进口参比制剂开展仿制药研究除满足其质量要求外，还需满足现行版《中国药典》和相关指导原则要求。5.放射性药物不同于普通化学药物，具有一定的特殊性如放射性、时效性、按放射性活度给药等特点，参比制剂主要用于明确其研发目标和基本要求，可根据其药物特性同时结合参比制剂的可获得性进行研究。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。