日前，国家药监局、公安部和国家卫生健康委联合发布公告，将泰吉利定列入麻醉药品目录，将地达西尼、依托咪酯（在中国境内批准上市的含依托咪酯的药品制剂除外）列入第二类精神药品目录。根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国海关法》等法律法规规定，现公布泰吉利定等的海关商品编号，自公告发布之日起施行。特此公告。附件：泰吉利定等海关商品编号国家药监局 海关总署2023年10月10日泰吉利定等海关商品编号海关商品编号商品名称中文名英文名2934999064泰吉利定Tegileridine3004909030泰吉利定的单方制剂（已配定剂量或制成零售包装）2934999064地达西尼Dimdazenil3004909049地达西尼的单方制剂（已配定剂量或制成零售包装）2933290031依托咪酯Etomidate备注：1.泰吉利定包括其可能存在的盐、单方制剂、异构体、酯及醚。2.地达西尼包括其可能存在的盐、单方制剂和异构体。3.依托咪酯包括其可能存在的盐和异构体。4.有关商品编号仅包含上述目录中的部分商品，供通关时参考。如实际进出口商品超出上述商品编号范围，应当如实申报。5.地达西尼与泰吉利定共用同一海关商品编号。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为贯彻落实牙膏监管要求，实施牙膏备案管理相关工作，依据《化妆品监督管理条例》（以下简称《条例》）及《牙膏监督管理办法》（以下简称《办法》）和国家药监局《关于贯彻落实牙膏监管法规和简化已上市牙膏备案资料要求等有关事宜的公告》（2023年第124号，以下简称《公告》）相关规定，现就广西辖区实施国产牙膏备案和已上市国产牙膏简化备案有关事宜通告如下：一、牙膏备案人的相关要求（一）牙膏备案人应具备条件。依据《条例》《办法》规定，牙膏备案人作为产品质量安全和功效宣称的责任主体，应当是依法设立的企业或者其他组织，具有与进行备案产品相适应的质量管理体系和不良反应监测与评价的能力。牙膏备案人应当设置符合《条例》及《国家药监局综合司关于化妆品质量安全负责人有关问题的复函》（药监综妆函〔2022〕224号）规定的质量安全负责人，承担相应的产品质量安全管理和产品放行职责。（二）牙膏备案人账号注册。登录国家药监局网上办事大厅(https://zwfw.nmpa.gov.cn/)注册法人用户，授权绑定化妆品（牙膏）信息服务平台，进入化妆品（牙膏）信息服务平台提交符合规定的资料注册成为牙膏备案人。已注册国产普通化妆品备案平台账号的，需添加牙膏用户类型。（办理方式：登录国家药品监督管理局政务服务平台(https://zwfw.nmpa.gov.cn/)→法人登录→注册法人用户→登陆法人账号→法人空间→账号设置→账号绑定→授权绑定化妆品（牙膏）信息服务平台→进入化妆品（牙膏）信息服务平台→企业信息资料管理→注册用户）。二、牙膏产品备案相关要求（一）牙膏备案方式。依据《办法》规定，自2023年12月1日起，国产牙膏应当在上市销售前向备案人所在地省级药品监督管理部门备案；进口牙膏应当在进口前向国家药监局备案。牙膏备案人应当根据国家药监局发布的牙膏备案资料管理规定，以及有关技术部门发布的相关技术规范标准和技术指导原则等，通过国家药监局牙膏备案信息服务平台提交相应的备案资料进行牙膏备案。（二）产品标签和功效宣称与评价。牙膏备案人对牙膏质量安全和功效宣称负责，牙膏备案资料中的产品标签样稿等相关资料应当符合《条例》《办法》和《化妆品标签管理办法》等规定要求。牙膏备案人应当在进行牙膏备案的同时，通过备案平台上传并公布功效宣称所依据的文献资料、研究数据或者产品功效评价资料的摘要，接受社会监督。仅宣称具有清洁功效的牙膏产品可免予上传并公布摘要。（三）儿童牙膏相关要求。儿童牙膏是指宣称适用于年龄在12岁以下（含12岁）儿童的牙膏。儿童牙膏可以宣称的功效类别仅限于清洁、防龋。儿童牙膏应当在销售包装展示面标注儿童牙膏标志，儿童牙膏标志的图案应当符合《国家药监局关于发布儿童化妆品标志的公告》（2021年 第143号）要求，其中标志的文字部分由“儿童化妆品”替换为“儿童牙膏”。儿童牙膏还应当在销售包装可视面标注“在成人监护下使用”“不能食用”“谨防吞咽”等相关警示用语。三、已上市国产牙膏的简化备案按照《公告》相关要求，在《条例》《办法》正式施行之前，已经具有一定的生产、销售和使用历史，对未发生质量安全相关事件、能够充分证明具有安全使用历史的已上市国产牙膏产品，实施简化备案。自2023年10月1日起至2023年11月30日止，牙膏备案人可通过国家药品监督管理局国产牙膏备案管理平台提交简化资料，对已上市国产牙膏产品进行备案。（一）简化备案需要提交的资料：1.牙膏备案人基本信息。包括备案人名称、地址、联系方式等。委托生产的，还应当同时提交实际生产企业的名称、地址、联系方式、化妆品生产许可证编号等；2.产品基本信息。包括产品名称、产品配方、产品销售包装标签图片等；3.证明产品具有安全使用历史的相关资料。包括但不限于产品上市以来的生产投料记录、销售发票、检验报告等相关资料；4.备案人对产品安全性和备案资料真实性的相关承诺（模板见附件1）。（二）简化备案资料的后续要求。牙膏备案人应当于2025年12月1日前，按照相关法规规定要求，整理完成相应的产品备案资料。首批产品上市销售日期在2021年1月1日之前的，产品备案资料可由备案人留档备查；首批产品上市销售日期在此后的，备案人应当通过备案平台提交完整的备案资料。产品备案资料要求按国家药监局发布的牙膏备案资料管理规定，以及有关技术部门发布的相关技术规范标准和技术指导原则等执行。（三）产品标签标注的相关要求。简化备案的牙膏产品，标签标注的内容应符合《条例》《办法》和《化妆品标签管理办法》等规定要求，仅标签标注的格式等需要进行规范调整的，可以在简化备案时使用已上市的销售包装标签，并在2024年7月1日前按要求完成产品标签更新。除仅宣称具有清洁功效的外，简化备案的牙膏产品，还应当于2025年12月1日前，通过备案平台上传并公布产品功效宣称依据的摘要。四、牙膏备案的组织实施自治区药监局负责组织实施广西辖区内国产牙膏备案管理工作，自治区药监局各检查分局负责辖区内牙膏备案人注册资料审查（联系方式见附件2）。依据《条例》规定，提交备案符合要求的，广西药监局在备案人提交备案资料之日起5个工作日内向社会公布备案基本信息附件：1. 已上市国产牙膏备案人承诺声明（模板） 2. 广西药监局化妆品（牙膏）监管业务联系方式广西壮族自治区药品监督管理局2023年10月13日附件1承诺书（一）本产品上市后未发生质量安全相关事件；（二）本产品上市后安全使用历史记录良好；（三）本企业对提交资料和作出承诺的真实性、合法性负责；（四）若提供虚假资料或者作出不实承诺的，愿意承担相应的法律责任。企业名称：统一社会信用代码：法定代表人（负责人）签字：年 月 日（企业公章）法律责任：《化妆品监督管理条例》第六十五条 备案时提供虚假资料的，由备案部门取消备案，3年内不予办理其提出的该项备案，没收违法所得和已经生产、进口的化妆品；已经生产、进口的化妆品货值金额不足1万元的，并处1万元以上3万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额3倍以上10倍以下罚款；情节严重的，责令停产停业直至由原发证部门吊销化妆品生产许可证，对违法单位的法定代表人或者主要负责人、直接负责的主管人员和其他直接责任人员处以其上一年度从本单位取得收入的1倍以上2倍以下罚款，5年内禁止其从事化妆品生产经营活动。已经备案的资料不符合要求的，由备案部门责令限期改正，其中，与化妆品、化妆品新原料安全性有关的备案资料不符合要求的，备案部门可以同时责令暂停销售、使用；逾期不改正的，由备案部门取消备案。备案部门取消备案后，仍然使用该化妆品新原料生产化妆品或者仍然上市销售、进口该普通化妆品的，分别依照本条例第六十条、第六十一条的规定给予处罚。附件2广西药监局化妆品（牙膏）监管业务联系方式（一）广西药监局：化妆品监管处0771-5896280。（二）广西药监局各地检查分局：1.南宁检查分局0771-2862115；2.柳州检查分局0772- 2556919；3.桂林检查分局0773-2671371；4.梧州检查分局0774-6022292；5.北海检查分局0779-3969818；6.防城港检查分局0770-3233308；7.钦州检查分局0777-2850159；8.贵港检查分局0775-2933123；9.玉林检查分局0775-2695225；10.百色检查分局0776-2856203；11.贺州检查分局0774-5270318；12.河池检查分局0778-2252002；13.来宾检查分局0772-6697967；14.崇左检查分局0771-7915316。文件下载：广西壮族自治区药品监督管理局关于实施国产牙膏备案和已上市国产牙膏简化备案有关事宜的通告(2023年 第33期).docx相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市、州市场监管局，各药品研制、生产、流通企业，局机关各处室，局属各单位：为进一步深入贯彻落实国家二十大精神，根据国家药监局《药品标准管理办法》的规定，我局起草了《青海省药品地方标准制修订工作程序（试行）》。经前期征求的意见，并在充分吸收采纳相关意见的基础上进行了修改完善。现向你单位征求意见。请于10月30日前将意见书面反馈至省药品监管局药品注册处（0971-8865625）。青海省药品监督管理局办公室2023年10月10日附件：青海省药品地方标准制修订工作程序（试行）（征求意见稿）.docx附件青海省药品地方标准制修订工作程序（试行）（征求意见稿）为规范和加强青海省地方药品标准的管理，保障药品安全、有效和质量可控，依据《药品管理法》《中医药管理法》《药品注册管理办法》《药品标准管理办法》和国家药监局关于中药材、中药饮片、中药配方颗粒标准及炮制规范有关规定和要求，制定本程序。一、标准的管理（一）青海省药品地方标准是指国家药品标准没有规定的中药材标准、中药饮片炮制规范和中药配方颗粒标准、医疗机构制剂标准，以及中药标准中收载使用的除国家药品标准物质以外的标准物质。（二）青海省药品监督管理局（以下简称省药监局）负责青海省药品地方标准管理工作，依据国家法律、法规和相关管理规定等组织拟订、制定、发布药品地方标准，并监督实施。二、标准的遴选与排除条件（一）药材标准1.入选标准（1）具有青海省临床习用历史的品种。（2）青海省已有药品生产企业生产的成药但没有建立药材标准的品种。（3）国内有开发前景、青海省资源较丰富且未有药材标准的品种。（4）已被《青海省药品标准》《青海省藏药炮制规范》《青海省藏药材标准》收载但药用部位不同的品种。（5）西藏、四川、甘肃、云南等省区地方药材标准收载、《青海省藏药材标准》未收载的品种。上述品种应符合资源可及的要求。资源不可及或民间用法较偏但属于青海省特有的品种，也可收载。2.排除标准（1）国家禁止收载的品种。（2）国家药品标准(中国药典、部颁或局颁标准、进口药材标准)以及《青海省藏药材标准》已收录的品种。（3）与现行法律法规存在冲突的的品种。（4）无临床习用历史或用法较偏的品种。（5）资源不可及、标本采集极其困难的品种（青海省特有品种除外）。（6）已被公认为主产青海的道地药材品种，如有同等入药、功效一致但质量较次的习用品，不宜收录该习用品种。（7）药用历史虽较长，但经本草考证及有关研究，确认属使用不当的习用品，不宜收录。（8）其他不适宜收载的品种。（二）饮片炮制规范（含中药配方颗粒）1.入选标准（1）具有青海省地区性用药特点的中药饮片。（2）无国家药品标准(中国药典、部颁或局颁标准、进口药材标准)，青海省内药品生产企业参照外省药品地方标准常年生产的饮片品种。（3）非青海省所产但属青海省常用的饮片品种。（4）与国家药品标准已收载的饮片品种名称相同、饮片炮制工艺不同的可改名收录。2.排除标准国家药品标准(中国药典、部颁或局颁标准、进口药材标准)已收载、且采收加工炮制工艺完全相同的品种。（三）医疗机构制剂（含藏药“佐太”）标准1.入选标准（1）源于名医，理法方药合理。（2）临床必需，安全有效。（3）取得制剂注册批准文号或制剂备案号。（4）在医疗机构多院区、多门诊使用，或曾在医联体内及其他医疗机构常用的调剂使用的品种。2.排除标准（1）临床使用时间不足1年的。（2）与上市药品存在“同方异名”“同名异方”的。（3）处方中药材存在资源不可及的。（4）《青海省民族医疗制剂质量规范》已收载的。（四）标准物质青海省药品地方标准中相应的除国家药品标准物质以外的标准物质。三、标准的拟定标准由申请人（标准拟定单位）根据生产、科研需要拟定，也可由省局组织拟定。标准制定应符合国家药典委员会编制的《国家药品标准工作手册》（现行版）中药正文各论编写细则的规定。四、标准的申报（一）标准的申报、形式审查和研制现场检查1.申请人（标准拟定单位）应向省药监局提出书面申请并报送申报资料，一式两套。2.省药监局对资料进行形式审查，符合规定的，组织对研制现场进行检查。通过现场检查的，省药监局向青海省药品检验检测院（以下简称省药检院）下发标准复核通知，同时移交申报资料1套。3.承担中药材标准、中药饮片炮制规范工作的申请人，须按要求向省药检院提供药材或饮片标本、对照品和3批样品；承担医疗机构制剂标准工作的申请人，须按要求向省药检院提供适量处方所含的药材、对照品和3批样品。（二）标准的复核省药检院对标准进行复核，并将复核意见反馈省药监局。（三）标准的审核省药监局组织标准拟定单位、复核单位和省级中药饮片炮制规范制修订专家召开审核会，对标准进行论证审核。（四）标准的完善申请人（标准拟定单位）结合省药检院复核意见和标准审核会专家意见在规定的时间内对标准进行完善，并将相关补充参考资料一并报省药监局。（五）标准的审定省药监局再次组织专家对完善后的标准审定，进行合规性审查，确认拟公示的标准。（六）标准的公示在省药监局政务网上对外公示拟发布的标准，广泛征求意见。公示期一般为一个月至三个月。首次公示一般为三个月，再次公示一般为一个月至三个月。（七）修改审定对公示的标准有异议的，省药监局将组织申请人（标准拟定单位）、复核单位、异议单位和专家进行讨论，完善标准；如涉及实验内容不真实或不完善，需重新启动以上程序。（八）标准的编号公示无异议的，由省药临局核发标准号。标准号编号规则如下：中药材标准号：DYB63—QHZYC***—年份号中药配方颗粒标准号：DYB63—QHZYPFKL***—年份号医疗机构制剂标准号：DYB63—QHYLJGZJ***—年份号如2023年发布第一个中药材标准，标准为DYB63—QHZYC001—2023，001为序列号。不同年份，序列号应重新编号。（九）标准的发布在省药监局政务网站上公告发布标准。（十）标准的备案1.省药监局发布标准后三十日内将标准发布文件、标准文本及编制说明报国家药品监督管理局备案。2.受省药监局委托，省药检院负责省级中药材标准和中药饮片炮制规范中收载使用的除国家药品标准物质以外的标准物质制备、标定、保管和分发工作，制备标定结果报中国食品药品检定研究院备案。（十一）标准的收录经省药监局发布的中药材标准、中药配方颗粒标准、医疗机构制剂标准等，直接收录入青海省中药材标准、青海省中药配方颗粒标准、青海省医疗机构制剂质量标准等。（十二）标准的废止在相应品种的国家标准颁布实施后，地方标准或炮制规范自行废止。新制修订的药品地方标准颁布实施后，原来的标准自行废止。五、申报资料项目及要求（一）药材标准1.药材基原说明和使用情况综述收集样品应认真考证该品种的来源、产地、资源情况并写入起草说明。收集的样品应具有代表性，应选择在主产区收集，如有道地产区则选择在道地产区收集。药材样品产地加工应遵循当地传统方法。对于容易区分的多来源品种，每种来源都要收集3～5批样品，单来源品种至少应收集10批以上（道地产地样品不少于3批）。严禁由同一供货渠道收集实际为一批样品的“多批样品”，应注意多收集品种的易混伪品供比较研究用。收集的药材样品应标明产地（如有可能标明野生或家种）、收集地、收集时间等。新增药材品种要求附带2份腊叶标本，腊叶标本须经相关专家进行分类鉴定并签名，写入起草说明中。样品量除满足起草研究、留样观察外，还应有不少于3倍检验量的样品供复核用。应通过本草考证、查阅文献资料及临床调查或研究来综合确定品种作为地方习用药材的合理性。提供【性味与归经】、【功能与主治】、【用法与用量】的参考依据。2.标准品或对照品说明须对标准品或对照品来源进行说明。如采用非现行版《中国药典》收载的标准品或对照品，应说明其来源、制备方法、纯度、含量及其测定方法、相关图谱和数据。3.药材质量标准草案标准草案应当参照《中国药典》现行版的格式，标列中文名、汉语拼音、拉丁名、药材来源、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、性味归经、功能与主治、用法与用量和贮藏等，如为饮片应增列炮制方法及相关项目等。4.标准起草说明标准起草说明是指说明标准起草过程中，制订各个项目的理由及规定各项指标和检测方法的依据等资料的汇总，并提供研究资料和参考文献。5.三批药材的自检报告6.证明性文件（1）申请单位的营业执照、组织机构代码证等复印件。（2）动物繁育或植物培育的许可证明。（3）有委托研究的，需提供受托单位的资质证明文件复印件、双方签订的合作协议。（4）本次申报事项的申请或说明。（5）申请资料真实性的自我保证声明，并对资料做出如有虚假情况须承担法律责任的承诺。（二）药材饮片炮制规范1.饮片使用情况综述(历史沿革）应涵盖以下内容：（1）古代文献综述；（2）现代文献综述；（3）炮制技术标准的综述。考证品种具有地方炮制特点和临床历史沿用习惯。2.标准品或对照品说明须对标准品或对照品来源进行说明。如采用非现行版《中国药典》收载的标准品或对照品，应说明其来源、制备方法、纯度、含量及其测定方法、相关图谱和数据。3.炮制规范草案草案应当参照现行版《全国中药饮片炮制规范》及《国家药品标准工作手册》（国家药典委员会编）中药标准的格式，标列【品名】、【来源】、【炮制】、【成品性状】、【鉴别】、【检查】、【浸出物】、【含量测定】、【性味与归经】、【功能与主治】、【用法与用量】、【注意】、【处方应付】、【贮藏】和【附注】等。4.炮制规范起草说明至少应收集10批以上具有代表性、覆盖面广的样品检验数据。编写格式及要求：【处方用名】、【来源】、【原植物】、【产地】、【采收与加工】、【炮制方法】、【成分】、【成品性状】、【鉴别】、【检查】、【浸出物】、【含量测定】、【性味与归经】、【功能与主治】、【用法与用量】、【注意】、【处方应付】、【贮藏】和【附注】。其中【来源】简化为“本品为××的炮制加工品”。饮片的【性味归经】、【功能主治】如有改变，应收载炮制品的性能。5.三批饮片的自检报告6.证明性文件（同中药材）（三）医疗机构制剂规范1.医疗机构制剂理法方药说明和使用情况综述根据中医（民族医）医学理论，对制剂的理（根据中医学理论对病变机理作出的准确解释）、法（针对病变机理所确定的相应的治疗法则和方法）、方（根据治则治法选择最恰当的代表方剂或其他治疗措施）、药（方剂中药物君、臣、佐、使的配伍及其剂量的确定）依次进行说明；并对近该制剂在近5年的使用情况进行说明。独家生产的制剂品种至少应收集3批以上的样品；非独家生产的制剂品种，样品收集应尽量涵盖取得该品种注册/备案文号的所有制剂室。收集的制剂样品应标明生产单位、批号、收集时间等。样品量除满足起草研究、留样观察外，还应有不少于3倍检验量的样品供复核用。2.标准品或对照品说明须对标准品或对照品来源进行说明。如采用非现行版《中国药典》收载的标准品或对照品，应说明其来源、制备方法、纯度、含量及其测定方法、相关图谱和数据。3.医疗机构制剂质量标准草案标准草案应当参照《中国药典》现行版的格式，标列制剂通用名称、汉语拼音、音译名（民族药制剂）、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、规格和贮藏等。4.标准起草说明编写格式及要求：【历史沿革】、【制剂名称】、【制法】、【性状】、【鉴别】、【检查】、【浸出物】、【含量测定】、【功能与主治】、【用法与用量】、【规格】、和【贮藏】。其中【历史沿革】要简要说明处方来源，包括验方、古方来源及考证，及历版标准收载、增修订情况；【制法】要列出工艺流程，包括关键工艺参数和技术指标及确定最终制备工艺及其技术条件的依据；如需粉碎的药材应说明药粉粒度;药材经提取后制成清膏的应说明出膏率(干膏率)并列出相应数据；写明制成品总量；说明主要辅料品种及用量，标准收载情况，药典未收载的辅料应附执行标准；【用法与用量】、【规格】，同一品种下收载不同规格应分别说明，如蜜丸，收载水蜜丸、小蜜丸、大蜜丸应分别说明;又如片剂，收载糖衣片、薄膜衣片或不同重量规格，应分别说明；如颗粒剂有含糖颗粒、无蔗糖颗粒、含乳糖颗粒等应分别说明。5.三批制剂的自检报告6.证明性文件（1）申请单位的营业执照、组织机构代码证等复印件。（2）有委托研究的，需提供受托单位的资质证明文件复印件、双方签订的合作协议。（3）本次申报事项的申请或说明。（4）申请资料真实性的自我保证声明，并对资料做出如有虚假情况须承担法律责任的承诺。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为提高药品注册申请人撰写临床试验方案的质量，规范临床试验方案有关沟通交流和各类注册申请，提高临床试验方案的审评质量，药审中心组织制定了《药物临床试验方案提交与审评工作规范》（见附件）。经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：药物临床试验方案提交与审评工作规范国家药监局药审中心2023年10月12日药物临床试验方案提交与审评工作规范一、背景国家药品监督管理局于2018年7月发布了《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（2018年第50号），对药物临床试验的审评审批做出了调整，在明确60日默示许可的同时，也对沟通交流、临床试验申请提出明确规定。其中，沟通交流会议资料的准备以及临床试验申请时申报资料要求中都明确了对临床试验方案的提交与评价。临床试验方案作为承载临床试验目的、设计、方法学、统计学考虑和组织实施等详细内容的文件，是国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）对临床试验申请开展审评和基于临床试验方案进行沟通交流的核心资料，临床试验方案设计关系到药物临床试验的质量，同时也是保障受试者安全和获得高质量数据的关键内容。根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品注册管理办法》的相关规定，为提高申请人撰写临床试验方案的质量、规范针对临床试验方案的沟通交流和各类注册申请，提高临床试验方案的审评质量，加强对申请人的技术指导，保证审评工作依法依规、公开透明，特制定本工作规范。二、适用范围和基本要求根据相关法律法规的规定，申请人可在药物研发的不同阶段，通过沟通交流申请、临床试验申请、补充申请等方式提交临床试验方案。按照时间顺序，大体分为临床试验申请前沟通交流、临床试验申请、临床试验期间特别是确证性临床试验开展前沟通交流、临床试验期间方案变更的沟通交流或补充申请以及临床试验方案登记等。本工作规范适用于上述临床试验申请、补充申请和沟通交流申请中涉及临床试验方案的资料提交与审评，尤其是针对确证性临床试验（或关键性临床试验）方案。申请人对药物的临床研发负主体责任，提交药物临床试验申请和与临床试验相关的补充申请、沟通交流申请时，应提交完整的临床研发总体计划以及临床试验方案。申请人起草临床试验方案时，应遵守相应的法律法规，技术层面可参考ICH系列指导原则、我国发布的临床试验相关的技术指导原则、相关适应症和个药指导原则等。如国内尚无相关指导原则，可参考国外严格监管机构（Stringent Regulatory Authority，SRA）发布的指导原则、同类产品临床试验以及上市审评经验等。药审中心应按照相关的法律法规、技术指导原则等对申请人提交临床试验方案的科学性、完整性、可操作性和风险可控性进行评价。对于仅提交临床试验方案框架未提供完整临床试验方案、临床试验方案存在重大缺陷或无法保证受试者安全的临床试验申请或补充申请，药审中心应不批准开展临床试验；对于仅提交临床试验方案框架未提供完整临床试验方案、临床试验方案存在重大缺陷或无法保证受试者安全的的沟通交流申请，药审中心退回给申请人，要求申请人重新整理完善资料后再次提交。三、沟通交流中临床试验方案的提交与回复（一）临床试验申请前的沟通交流1.沟通交流的申请根据《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》的规定，申请人在首次新药临床试验申请前，原则上应当向药审中心提出沟通交流申请。申请人在提出此类沟通交流时，应提交临床研发总体计划、完整的首次临床试验方案、风险管理计划以及后续临床试验方案或方案框架（如适用）、非临床研究综述、药学研究综述等，并应明确拟沟通交流的问题。如果申请人未提供支持拟沟通交流问题的必要信息，无法就申请人拟咨询问题进行有效交流的，药审中心可告知申请人重新整理完善资料后再次提交。2.对沟通交流问题的审核与回复药审中心在收到沟通交流申请后，项目管理人员对申请人提供的资料按相关要求进行初步审核，存在资料不全等不符合要求的，终止沟通交流，告知申请人进行完善；符合要求的，送达相关专业审评团队。审评团队应针对临床试验方案的科学性、完整性、可操作性、风险可控性等进行审评，重点关注药物的立题依据、安全性以及风险管理措施是否支持开展临床试验。除明确回复申请人提出的具体问题外，应基于受试者保护原则，审核提交的临床试验方案，并提出针对临床试验方案的意见或建议，列出应修改和关注的内容。审评团队可采用召开会议（面对面会议或者线上会议）或书面答复的方式与申请人进行沟通交流，并将沟通交流会议纪要或书面回复反馈申请人。会议纪要或书面回复内容包括但不限于：药物研发基本情况；申请人本次提交的临床试验方案题目、编号、版本号及日期；申请人对问题意见的阐述及药审中心对申请人所提问题的回复；对该临床试验方案的修订意见等。（二）确证性（或关键性）临床试验前的沟通交流1.沟通交流的申请《药物临床试验批准通知书》要求申请人“在完成探索性临床试验，开展确证性（或关键性）临床试验前，向药审中心提出沟通交流申请，对后续临床试验方案进行评估。”的，申请人应提出沟通交流申请。申请人应对已开展的早期临床试验结果进行初步分析，并基于已有的临床试验数据，设计科学合理、完整可行的确证性（或关键性）临床试验方案。申请人在提交沟通交流申请时，应同时提交已完成的临床试验初步总结、拟开展临床试验的完整方案以及风险管理计划、非临床研究综述、药学研究综述等。2.对沟通交流问题的审核与回复药审中心基于拟开展的确证性临床试验方案进行审评。审评团队首先对申请人提交的早期临床试验的初步总结及其对后续临床试验的支持性进行评价，明确目前获得的早期临床试验的安全性和有效性结果是否充分，是否支持开展确证性临床试验。针对确证性（或关键性）临床试验方案，重点关注目标人群的适宜性、给药剂量及周期和主要终点指标的科学性、统计假设的可接受性、样本量估算的合理性、风险管理计划的可操作性以及获益/风险评估要素的可评价性等内容，对临床试验整体方案的科学性、完整性、可操作性、风险可控性等进行综合评价。审评团队对于确证性临床试验方案，除回答申请人提出的问题外，还应明确临床试验方案中存在的问题及修订建议，是否同意按此方案或修订后的方案开展临床试验。必要时可要求申请人完善临床试验方案后再次沟通交流。审评团队可采用召开会议（面对面会议或者线上会议）或书面答复的方式与申请人进行沟通交流，将沟通交流会议纪要或书面回复反馈申请人。会议纪要或书面回复内容包括但不限于：药物研发基本情况；申请人本次提交的临床试验方案题目、编号、版本号及日期；明确该临床试验是否是用于注册的关键性临床试验；明确是否同意按照该临床试验方案或修订后的方案开展临床试验；对申请人所提问题是否与申请人达成共识，明确双方的共同观点、分歧意见等；药审中心对该临床试验方案的修订建议。如有只提供临床试验方案框架导致无法评价等情况，必要时，可在会议纪要或书面回复中要求申办者完善方案后，再次提出沟通交流申请。（三）临床试验期间的其他沟通交流在临床试验期间，如申请人认为有必要就探索性临床试验方案或临床试验中遇到的问题与药审中心进行沟通交流时，可随时提出申请，明确拟沟通交流的问题。具体可参照本规范三（一）、三（二）相关内容执行。（四）申请附条件批准上市的沟通交流对于申请附条件批准上市的沟通交流可在临床试验期间的任何阶段提出，相关内容根据《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》执行。具体的申请和审评要求同三（二）。需要特别关注的是确证性（或关键性）临床试验方案的替代终点或中间临床终点或期中分析等是否合适。在上市申请前沟通交流时，还应对“所附条件”中在相同适应症人群开展的临床试验方案进行审评，特别是基于早期临床试验数据或替代终点申请附条件批准上市的情况，应详细审核支持常规批准的确证性临床试验方案，并以会议纪要或书面回复的形式进行确认。（五）会议纪要或书面回复意见的撰写沟通交流会议纪要或书面回复，是药审中心与申请人就沟通交流中的问题进行讨论的结果以及后续技术审评的重要参考，应慎重撰写每一条信息。沟通交流会议纪要应完整呈现和反映沟通交流会的情况，鼓励双方当场完成会议纪要的起草和确认。对于无法当场完成的，审评团队应在时限内完成修订并与申请人确认。会议纪要中不应增加会议中未讨论的内容。会议纪要或书面回复中，语言应准确、简练、明晰，内容完整，结论明确。不能使用模棱两可或容易引起误解的语言，如让申请人与研究者讨论协商、对方案中的关键问题在批准后完善、对关键问题持保留意见等。对于问题的回复应慎重选择双方是否达成一致。如未完全达成一致，应如实、明确列出各自的观点和依据。针对未达成一致的内容，后续可通过沟通交流会议等形式再沟通。如目前不具备开展临床试验的基础或条件，应明确目前的研发情况不支持开展确证性（或关键性）临床试验或者列出确证性（或关键性）临床试验方案的缺陷，明确不能以此临床试验方案开展临床试验。待完善临床试验方案后，应再次与药审中心通过沟通交流确认后，方可开展临床试验。对于创新药的确证性（或关键性）临床试验前沟通交流，由于涉及临床、统计和临床药理等专业，各专业间应尽可能统筹组织召开面对面会议（或者线上会议）；如以书面形式回复申请人，在各专业单独、及时反馈申请人的基础上，由主审报告部门对各专业意见进行协调汇总后，再统一反馈给申请人。四、临床试验申请中试验方案的提交与审评（一）临床试验方案的提交申请人在提交临床试验申请时，应根据《中药注册分类及申报资料要求》《化学药品注册分类及申报资料要求》《生物制品注册分类及申报资料要求》提交完整的临床研发计划、拟开展临床试验的完整方案（至少为首次临床试验方案）、风险管理计划以及后续临床试验方案框架（如适用）。（二）对临床试验方案的审评审评团队应对所提交临床试验方案中的关键要素进行科学性、完整性、可操作性、风险可控性的评价。必要时，可召开专家咨询会。对于经综合审评认为可批准开展临床试验的，技术审评结论和“临床试验批准通知书”中应明确适应症、临床试验方案题目、编号、版本号、版本日期等，必要时可提出对临床试验方案的修订意见或建议；同时还应注明：在开展后续分期药物探索性临床试验前，应当制定相应的药物临床试验方案，经伦理委员会审查同意后开展；在完成探索性临床试验，开展确证性（或关键性）临床试验前，向药审中心提出沟通交流会议申请，对后续临床试验方案进行评估（如适用）；药物临床试验应当在批准之日起3年内实施，3年内未有受试者签署知情同意书的，本件自行失效。对于经审评认为临床试验方案中需修订内容较多的，可通过专业问询函与申请人进行沟通，明确告知目前方案中存在的问题和修订意见，并要求申请人根据《药品审评中心补充资料工作程序（试行）》在规定的5日内提交经修订的临床试验方案，以确保审评通过的临床试验方案具备科学性、可行性。对于经审评认为申请人提交的临床试验方案不具备可行性，或存在导致受试者安全无法保证的缺陷，或存在其他严重缺陷等问题，且在问询函所规定的时限内申请人无法修改完善的，应不同意本次临床试验申请。在审评结论和“药物临床试验不予批准通知书”中应明确告知申请人目前资料暂不支持开展临床试验的理由，记录临床试验方案的题目，并明确临床试验方案中的具体缺陷（如不完整、不科学、不符合法规、相关指导原则要求、风险不可控等），并提出如申请人再次申报，建议修订或关注的内容。五、临床试验方案变更随着科学的发展以及临床试验的进展，需要对临床试验方案进行变更时，申办者可根据《药品注册管理办法》《药物临床试验期间方案变更技术指导原则》等相关要求，首先对变更的情况进行自评估，根据自评估结果，开展进一步的工作。临床试验期间的方案变更，分为以下三种情况：（一）申办者评估认为可能显著增加受试者安全性风险的实质性变更，应当提出补充申请。（二）申办者评估认为不会显著增加受试者安全风险，但可能显著影响试验科学性、试验数据产生的可靠性的其他实质性变更，若为确证性（或关键性）临床试验方案，申请人应向药审中心提出沟通交流申请。若为其他阶段临床试验方案的变更，申办者认为必要的，也可向药审中心提出沟通交流申请。（三）申办者评估认为是非实质性变更的，经伦理审查同意或备案后即可实施。对于前两种情况，申办者应参照《药物临床试验期间方案变更技术指导原则》相关要求提交资料。审评团队对临床试验方案变更补充申请的审评/沟通交流的审核，应针对变更事项，逐条明确是否同意方案变更，对于不同意变更的事项，应表述明确并说明理由。六、临床试验登记与信息公示根据《药品注册管理办法》规定，申办者应当在开展药物临床试验前在药物临床试验登记与信息公示平台（简称登记平台）登记药物临床试验方案等信息。申办者应参照《药物临床试验登记填写指南》提交资料，药审中心根据现行法律法规、药物临床试验许可文件、登记平台填写指南、沟通交流会议纪要等要求对申请人登记的药物临床试验信息进行规范性和逻辑性审核。如登记的临床试验方案涉及变更的，必要时，可经审评团队确认后再予以公示。本工作规范所规定的期限以工作日计算。与已发布文件要求不一致的，按照本工作规范执行。本工作规范自发布之日起施行。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为加强对无参比制剂品种沟通交流与仿制研究工作的指导，药审中心组织制定了《无参比制剂品种开展仿制研究的技术要求和申报资料要求（试行）》《无参比制剂品种开展仿制研究的沟通交流申请资料要求（试行）》，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布。特此通告。附件：1.无参比制剂品种开展仿制研究的技术要求和申报资料要求（试行）2.无参比制剂品种开展仿制研究的沟通交流申请资料要求（试行）国家药监局药审中心2023年10月12日无参比制剂品种开展仿制研究的技术要求和申报资料要求（试行）申请人参照现行仿制药技术要求开展研发并参照现行化学仿制药注册分类提出注册申请并提交申报资料。不适用的项目可合理缺项，但应标明不适用并说明理由。在此基础上还应开展以下研究和提供以下资料：一、药学研究申报资料和技术要求申请人应基于现行技术要求和产品特点，开展处方工艺、质量研究及稳定性研究，研发安全、有效、质量可控的高质量仿制药。仿制药应与多批质量研究充分、上市基础好或在相应疾病领域市场份额较大的已上市同品种进行全面的质量对比，仿制药的质量不得低于已上市同品种。在申报资料中提供不同来源已上市同品种的信息，包括但不限于品种基本信息（药品通用名称、英文名称、剂型、商品名、规格、持证商名称及地址、生产厂名称及地址、上市国家及时间等），合法来源证明（购货发票、赠送证明等）、说明书（原件及中文翻译件）和实物照片等。提供不同来源的已上市同品种全面的质量研究资料。在模块2区域性信息部分提供上述内容的总结性资料，在模块3区域性信息部分提供上述内容的详细完整资料。二、预期临床价值评估及临床研究要求1.预期临床价值评估申请人应首先评估无参比制剂品种的预期临床价值。无参比制剂品种具有预期临床价值应同时满足以下基本条件：（1）适应症定位明确，给药方案具体清晰，符合现阶段我国临床诊疗需求与实践；（2）该品种作为主流药品被广泛使用，且具备不可替代性特征，如，相比于其他可选药物或治疗方法，该品种在疗效方面具有明显优势，或在特殊人群（如儿童、老年）使用中具有突出临床价值；（3）有足够研究数据支持该品种开展临床试验。申请人应按照上述基本条件对拟申报品种的临床价值进行谨慎评估，应阐述拟定适应症的流行病学特征、疾病预后，以及目前临床治疗进展情况，特别是拟申报品种在目前临床实践中的地位与作用，提供充分的资料说明拟申报品种具有申报仿制的预期临床价值。上述资料应在模块2中提交。2.临床试验要求临床试验申请阶段，申报资料中应提供临床试验方案、统计分析计划以及其他支持拟开展临床研究的相关资料等。临床试验应以确证该品种的预期临床价值为主要研究目的，在试验方案中应详细阐述试验设计的依据和合理性。临床试验方案设计应按照相关适应症的临床试验技术指导原则和临床及统计学通用技术指导原则进行，具有科学性、合理性。应根据药物适应症特点和常用有效治疗手段合理选择对照，开展随机对照试验。对于该疾病领域已有安全有效性明确的已上市治疗药物的，一般应选择阳性治疗药物作为对照开展研究。对于该疾病领域尚无有效治疗手段的，可选择安慰剂对照开展研究。经评估，认可该品种具有预期临床价值且临床试验方案设计科学合理的，同意开展临床试验；不认可具有预期临床价值或临床试验方案设计缺乏科学合理性的，不同意开展临床试验。必要时，召开专家咨询会论证预期临床价值评估结论以及临床试验设计要求。申请人完成临床试验后，应按照现行化学药品申报资料要求递交相关资料。获得的临床试验结果能够证明临床价值的无参比制剂品种，予以批准。不满足上述情况的，不予批准。对于葡萄糖注射液、氯化钠注射液、维生素B2、维生素B6，碳酸钙D3等可不再进行临床研究，上市产品质量符合现行技术要求，不低于研究充分、上市基础好或在相应疾病领域市场份额较大的已上市品种。无参比制剂品种开展仿制研究的沟通交流申请资料要求（试行）为了更好地在沟通交流阶段对药品预期临床价值进行沟通，申请人应参照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》提出Ⅲ类会议申请，并提交《沟通交流会议申请表》和《沟通交流会议资料》。不适用的项目可合理缺项，但应标明不适用并说明理由。在此基础上还应提供以下资料：一、请提供品种的基本信息或综述性资料。二、请阐述拟定适应症的流行病学特征、疾病预后，以及目前临床治疗进展情况，特别是拟申报品种在目前临床实践中的地位与作用，提供充分的资料说明拟申报品种具有申报仿制的预期临床价值。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

细胞与基因治疗产品中广泛使用的慢病毒载体，其生产过程中可能产生可复型慢病毒（RCL），给临床应用带来较大的安全性风险，因而需将RCL作为细胞和基因治疗产品的关键质量属性进行控制。为进一步促进细胞和基因治疗产品的发展，并规范和指导企业慢病毒载体RCL检测方法开发，我中心在前期调研的基础上，结合国内外相关法规、技术要求及专家研讨意见，并根据当前技术发展和科学认知，起草了《慢病毒载体RCL检测问题与解答（征求意见稿）》，总结并分析RCL检测方法要素及方法学验证等方面的共性问题。现通过中心网站向社会各界公开征求意见，诚挚欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，征求意见时限为自发布之日起1个月。如有反馈意见，请填写征求意见反馈表，并通过以下联系人邮箱反馈于我中心。联系人： 刘 丹，崔 靖邮箱：liudan@cde.org.cn; cuijing@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持！国家药品监督管理局药品审评中心2023年10月13日附件：1、《慢病毒载体RCL检测问题与解答（征求意见稿）》2、《慢病毒载体RCL检测问题与解答（征求意见稿）》起草说明3、《慢病毒载体RCL检测问题与解答（征求意见稿）》征求意见反馈表慢病毒载体RCL检测问题与解答（征求意见稿）一、概述近年来，慢病毒载体在临床上得到广泛应用，其可以直接作为载体产品用于人体，也可以介导目的基因在靶细胞（如T细胞）的转移和表达以制备体外基因修饰细胞用于人体。目前临床使用的慢病毒载体系统经过了改造和优化，比如删除非必需基因、减少转移质粒与包装质粒序列间的同源性、降低质粒载体/辅助基因序列与包装细胞DNA之间的同源性、将辅助基因序列分离于不同的质粒中，以降低同源/非同源重组形成可复制型慢病毒（Replicationcompetent virus,RCL）。虽然这些改造极大降低了形成可复制型病毒的风险，但考虑到可复制型病毒形成机制和结构较为复杂，目前各国监管机构仍将RCL检测作为慢病毒载体质量研究和控制的重要项目。稳定的慢病毒载体包装细胞系不容易制备和获得，通常使用多个质粒瞬时转染细胞用于慢病毒载体的生产。目前临床上使用的慢病毒载体系统通常是基于HIV-1病毒骨架结构并采用水泡型口炎病毒糖蛋白（VSV-G）进行了包膜替换，下文所述内容也是针对这类慢病毒载体系统生产中产生的RCL提出一般性建议。根据目前国内申报细胞和基因治疗产品情况，慢病毒载体采用细胞培养法进行RCL检测大多数委托第三方检测机构，但也有部分企业采用自建方法。由于我国目前尚未颁布针对RCL检测的针对性技术指南，因而在检测样品、检测量、检测方法和方法学验证等方面存在诸多共性问题。药品审评中心结合初步调研情况以及国外监管相关技术指南的要求，形成这些问题的初步建议，以供申请人/检测机构参考。二、常见问题与解答1、检测样品问题1．慢病毒载体生产阶段，载体上清液和生产终末细胞同时检测或选择其一？每个生产批次的病毒载体上清液和生产终末细胞是否均要求检测RCL？答复：慢病毒载体的生产通常采用瞬时转染体系，根据RCL形成机制，在细胞包装/生产阶段可能发生同源或者非同源重组形成具有复制能力的病毒，而在病毒上清液收获后至纯化阶段形成具有复制能力的病毒的可能性极小，且考虑到基因重组形成RCL的风险在批次之间可能存在差异，且研究发现病毒载体上清液和EOPC中并不总是一致的检测到RCL，因而为了确保病毒载体阶段无RCL污染的风险，建议每个临床试验用批次的病毒载体上清液和生产终末细胞（EOPC）均需要采用细胞培养法进行RCL检测。问题2．采用细胞培养法检测RCL样品是选择未处理的病毒上清液、还是选择经过浓缩后的病毒上清液、或者选择纯化后的病毒成品？答复：通常情况下，应选择最易检出RCL的样品进行检测。考虑到下游纯化工艺可能会破坏样本中可能存在的RCL，因而，在条件允许情况下，检测样品优先选择未处理的病毒上清液。但是按照慢病毒实际的商业化生产工艺情况以及取样量计算的要求，可能存在上清液取样量较大，现有的检测条件和检测能力无法满足要求的情况，因而，也可以考虑选择经过浓缩处理的病毒上清液或病毒成品进行RCL检测，但需要提供充分依据证明纯化工艺及相关操作不会破坏RCL。需要特别关注，经浓缩处理的病毒上清液或者病毒载体成品浓度较高，可能对扩增细胞有毒性，因而试验中需要充分考虑检测样品对检测方法的干扰。2、检测量问题1．病毒上清液取样量如何计算？慢病毒检验时可能还未获得实际转导参数（如MOI、最大细胞量和病毒滴度），如何基于计算公式计算检测体积？如果取样点在慢病毒收获液阶段，直接按照收获液的测定滴度代入公式计算合理还是按照慢病毒成品滴度计算后再除以慢病毒批次的收率合理？答复：根据早期使用逆转录病毒载体的经验（包括生产经验和临床使用经验），建议测试至少5%的总上清液或300ml（总体积大于6L时），以确保病毒载体中无RCL污染的风险。但随着工艺优化及发展，以及临床使用经验的持续积累，推荐测试足够的病毒上清液，以确保取样量满足检测出1RCR/剂量的可能性为95%。考虑到实际生产时可能还未完全确认慢病毒转导体外细胞的最大剂量信息，故无法基于计算公式得到需要检测的病毒上清液的最大量，也可以考虑采用5%的总上清液或300ml进行取样。按照现行FDA指南中计算公式，对于体外转导细胞计算剂量当量时使用的病毒滴度是病毒成品的滴度，按照此滴度计算后得到的检测体积并非是直接用于检测的病毒收获上清液的体积，实际检测体积还应在此计算公式计算体积基础上除以病毒载体批次的实际收率，或者以病毒收获上清液批次的实际测定滴度带入公式进行计算。资料中应详细提供样品检测量计算的过程及依据，以确保检测量满足检测出1RCL/剂量的可能性为95%。问题2．生产终末细胞检测量按照总细胞量的1%或1×108个（以较小计算量作为检测用量）是否可以？答复：生产终末细胞（EOPC）指收获病毒上清液阶段分离的细胞或者多次收获病毒上清液最后获得的细胞。检测量通常按照总细胞量的1%或1×108个（以较小计算量作为检测用量）进行检测。3、检测方法问题1．细胞共培养法检测RCL只进行连续扩增培养，而不在扩增期后增加指示期是否可行？答复：由于缺少辅助基因的病毒可能相比野生型病毒生长速度有所减缓，另外，虽然p24在扩增阶段结束时通常低于检测限，但慢病毒载体中p24的高浓度偶尔会导致21天时仍能检测到低水平的p24。此外，在没有RCL的情况下，在扩增期细胞中可能发生低水平的序列转移（如psi-gag或VSV-G）（可能是由于残留质粒污染），但在经过指示期培养后再次进行检测可以确保检测结果的准确性和可靠性。但是如果在扩增阶段有充分数据证明连续传代培养可以去除残留的蛋白（如P24蛋白）和质粒残留导致的假阳性风险，或者在扩增阶段供试品组可以观察到细胞病变，则可不进行指示期培养。如不能提供充分数据，则建议将病毒载体上清液和生产终末细胞与允许细胞系共培养并至少连续5次传代，以扩增任何潜在的RCL，在扩增培养结束后对共培养物进行离心处理，将收集的上清液再次与初始C8166细胞进行共培养作为指示期，并收集指示期的样品进行RCL的检测。问题2．细胞共培养法检测RCL仅选择一种终点检测方法是否可行？答复：由于RCL形成机制较为复杂，结构尚不明确，目前常见的几种检测终点指标均是基于RCL理论上的结构选择的终点指标以侧面反映是否有RCL。但由于不同的终点检测方法适用性不同，因而，鼓励申请人在进行RCL检测时采用不同原理的终点检测方法，比如可以考虑选择序列检测（病毒序列的PCR）与功能（标记物PERT）或蛋白表达（p24ELISA）检测一起用于RCL检测，以相互验证检测结果的真实性和可靠性。但需要注意，如果两个终点检测结果都为阳性，则一般可判断RCL阳性，如果一个终点结果呈阳性另一个终点结果呈阴性，则需要提供充分的调查和研究资料，以确认检测结果的可靠性。问题3．以HIV-1为基础的慢病毒载体选择阳性对照病毒的一般考虑？比如野生型HIV-1、减毒HIV-1（包膜保留野生型病毒包膜还是替换为VSV-G包膜）等？阳性病毒需要提供哪些研究数据？答复：临床使用的慢病毒的包膜蛋白大多数为VSV-G，理论上使用以VSV-G包膜蛋白的HIV-1毒株作为阳性对照，比使用野生HIV-1或减毒的HIV-1更合理。但是由于编码异源Env（例如VSV-G）和Gag/Pol的阳性病毒对人员和环境具有较大的危害，且目前尚未有充分证据表明RCL与野生型HIV-1具有相似的生长特性和理化特性，也未有充分证据表明RCL与VSV-G包膜蛋白的HIV-1毒株具有相似的生长特性和理化特性。所以，考虑到阳性病毒的生长特性、毒力和分析人员的安全性，一般不建议使用野生型HIV-1和VSV-G包膜蛋白替换的HIV-1毒株作为RCL检测的阳性对照病毒，建议选择HIV弱毒株或重组的条件复制型慢病毒载体作为阳性对照病毒。阳性病毒对于确认检测方法的灵敏度至关重要，因而建议申报资料中提供阳性病毒的来源、制备工艺、主要功能元件及生物学滴度的详细资料。问题4．实验组设置的要求？实验组中是否必须设立抑制对照组？如是，是否每一批次载体上清液/生产终末细胞检测时均需要设立抑制对照组，还是在方法验证时设置抑制对照组？答复：实验组通常包括阳性对照、阴性对照、抑制对照组和样品组。阳性对照和阴性对照组对于评估方法的专属性、灵敏度和重现性至关重要，因而实验组中应设置合理的阴性对照和阳性对照。由于进行RCL方法验证时使用的样品与实际试验测定用样品可能在病毒滴度、基质成分等方面均存在不同，且研究发现高滴度慢病毒上清液可能对共培养细胞的扩增有抑制作用，进而影响RCL检测灵敏度。同时，检测样品中除病毒以外的其他组分可能也会影响RCL的检测。所以在每个批次实际样品检测时均建议设置抑制对照组，以证明检测样品对阳性病毒的检出无影响。抑制对照组的设计通常是在检测样品中加入阳性病毒，阳性病毒的加入量可参考检测方法的检测限。问题5．共培养细胞的选择除了C8166细胞外，其他细胞是否可以选择？是否需要建库和检定？答复：细胞系的选择和病毒的包膜有关，同时也要考虑细胞可否支持HIV病毒核心的复制，通常选择病毒易感和易复制的细胞系作为共培养细胞。鉴于目前C8166细胞已经作为比较公认的VSV-G假型HIV-1和相关慢病毒易感的细胞系，所以建议优先选择C8166细胞用于SV-G假型HIV-1和相关慢病毒RCL检测时的共培养细胞。如选用其他细胞系应开展全面的表征研究，并验证方法能达到等效性后方可考虑作为共培养细胞。C8166细胞应按照《中国药典》检定用细胞相关要求提供全面的研究资料，如合法来源证明性文件、细胞库建库过程资料、细胞库检定研究资料等。4、方法学验证问题1．RCL检测方法学验证的要求？答复：RCL的检测分为共培养和终点检测两个实验阶段，验证也需要考虑开展两个阶段的验证。共培养阶段应设立合理的阳性对照组、阴性对照组和抑制对照组，并根据终点检测结果进行最终试验结果的判断，通常开展的验证项目包括专属性、检测限、耐用性等，专属性应考虑阳性对照组检出率、阴性对照检出率和抑制对照组检出率，检出率的设定标准应有合理的依据。检测限验证通常通过设置不同稀释度的阳性对照，并确保检出率达到一定标准。耐用性验证应结合可能影响方法的因素进行设置，比如传代代次、传代时间、细胞密度等。RCL的终点检测方法通常是基于分子生物学的定量或定性方法，可根据ICHQ2、现行版《中国药典》关于分析方法验证相关指导原则要求开展相应的验证，一般情况下，定量检测方法应进行专属性、检测限、准确度、精密度、线性、范围和耐用性等项目的验证，定性检测方法应进行专属性和耐用性的验证。三、参考文献1. FDA. GuidanceforIndustry–Supplemental guidance on testingfor replication competent retrovirus in retroviral vector basedgene therapyproducts and during follow-up of patientsinclinical trialsusing retroviral vector. 2006.2. FDA. TestingofRetroviralVector-Based Human Gene TherapyProductsfor Replication Competent Retrovirus During Product Manufacture and Patient Follow-up. 2020.3. EMA. Guideline on Developmentand Manufactureof LentiviralVectors. 2004.4. EMA. Genetransfer medicinal products forhuman use. 2019.5. 体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则（试行）. 2022.《慢病毒载体RCL检测问题与解答（征求意见稿）》起草说明一、起草目的近年来，慢病毒载体在临床上得到广泛应用，其可以直接作为载体产品用于人体，也可以介导目的基因在靶细胞（如T细胞）的转移和表达以制备体外基因修饰细胞用于人体。目前大多数细胞和基因治疗产品需要使用病毒载体，这类病毒载体在临床应用时存在较大的安全性风险即可复制型慢病毒（Replication competent virus, RCL）的风险。由于RCL具有在体内不可控复制、插入体内基因组、引入免疫原性等风险，因而不仅影响产品安全性，给临床患者的使用带来风险，而且还具有潜在的生物安全风险，在环境中传播造成污染和再次感染。但我国目前尚未颁布针对RCL检测的相关技术指南，且审评关注到RCL检测方法在检测样品、检测量、检测方法和方法学验证等方面存在诸多共性问题。因而，为提高企业研发和申报的规范性、建立科学规范的审评体系、加快国内细胞和基因治疗产品的高质量发展，药审中心针对RCL检测相关问题进行了梳理和分析，并形成这些问题的初步建议，以供申请人/检测机构参考。二、起草过程（一）前期调研论证情况本问题与解答起草初期，起草小组调研了EMA、FDA及国内相关的指导原则和文献，汇总了针对RCL检测方法的研究进展及国内外相关指南的技术要求情况。（二）起草及修订情况2023年4月完成初稿，2023年6月15日组织召开了专家咨询会，邀请了国内外具有RCL检测经验的专家，包括科研院所专家和代表性企业专家，对RCL检测存在的共性问题进行了讨论并形成了初步共识。2023年9月4日起草小组组织药审中心生物制品药学部肿瘤消化适应症小组对RCL检测相关问题及审评共识进行了讨论，并根据适应症小组反馈意见进行了修订。2023年9月11日至14日征求生物制品药学部全体人员意见，现已完成《慢病毒载体RCL检测问题与解答》征求意见稿。三、起草思路本问题与解答征求意见稿主体内容涵盖四个方面，包括检测样品、检测量、检测方法及方法学验证，上述四个方面是影响RCL检测结果判断的重要因素，因而有必要形成统一共识。本问题与解答在参考FDA、EMA相关指导原则的同时，综合考虑了RCL检测技术目前存在的难点与挑战，充分体现了在确保产品安全性的前提下充分考虑方法选择的科学性。四、主要内容本问题与解答包括四部分内容，均是涉及RCL检测方法的四个关键要素。第一部分内容明确了检测样品选择的考虑。第二部分内容包括针对病毒上清液和生产终末细胞取样量的计算和一般考虑。第三部分内容包括针对检测方法中共培养过程阶段、终点检测方法选择、阳性对照病毒选择、抑制对照组设置、共培养细胞选择等基本考虑。第四部分是针对检测方法方法学验证的一般考虑。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

自2021年11月甘肃省中药配方颗粒标准正式实施以来，我局陆续收到相关单位的反馈意见，在全面梳理和核对的基础上，对麸炒山药等37个中药配方颗粒标准中相关内容进行了勘误/修订。现将勘误/修订表印发，请遵照执行。请各相关单位在标准执行过程中，对发现的问题及时进行反馈。特此公告。联系人：朱旭江  阮振靓联系电话：0931-7822989  0931-7617529电子邮箱：gszhuxujiang@163.com附件：甘肃省中药配方颗粒标准勘误表甘肃省药品监督管理局2023年10月12日附件甘肃省中药配方颗粒标准勘误表相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

局属各检查局，各相关处室，各药品上市许可持有人：现将《重庆市药品上市许可持有人药品安全信用管理办法（试行）》印发给你们，请遵照执行。试行期间遇到的问题，请及时反馈。联系人：蔡箭；联系电话：60353693，18716232179。重庆市药品监督管理局2023年10月12日（此件主动公开）附件：《重庆市药品上市许可持有人药品安全信用管理办法（试行）》相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范化妆品生产质量管理，推动化企业落实质量安全主体责任，提高化妆品监管水平，根据《化妆品监督管理条例》《化妆品生产经营监督管理办法》《化妆品生产质量管理规范》等法律法规要求，结合实际，浙江省药品监督管理局修订了《浙江省化妆品注册人、备案人及受托生产企业执行自查报告和停产复产报告制度的规定》（附件），现向社会公开征求意见。请于2023年11月12日前，将建议意见以电子文档形式反馈。联系人：化妆品监管处袁堂娟联系电话：0571-88903267电子邮箱：zjfdabhc@163.com附件：1.浙江省化妆品注册人、备案人及受托生产企业执行自查报告和停复产报告制度的规定（征求意见稿）2.起草说明浙江省药品监督管理局2023年10月12日浙江省化妆品注册人、备案人及受托生产企业执行自查报告和停产复产报告制度的规定（征求意见稿）第一章　总则第一条　为规范化妆品生产质量管理，进一步推动化妆品企业落实质量安全主体责任，提高化妆品监管水平，根据《化妆品监督管理条例》《化妆品生产经营监督管理办法》《化妆品生产质量管理规范》等法律法规要求，结合我省实际，制定本规定。第二条　浙江省范围内所有化妆品注册人、备案人及受托生产企业，应当遵守本制度。第三条　自查报告，是指注册人、备案人及受托生产企业对化妆品生产质量管理规范的执行情况定期或不定期开展自我检查评价，并向药品监管部门报告。停产复产报告，是指化妆品生产企业整体或单元停产后和复产前，就停产和复产相关情况，向药品监管部门报告。第四条　依据《浙江省化妆品生产协同监管实施细则》规定，落实自查报告和停产复产报告制度由县级药品监管部门按属地管理原则统一组织实施；市级药品监管部门应加强工作指导和督促检查。第二章　自查报告第五条　化妆品注册人、备案人及受托生产企业应建立并执行质量管理体系自查制度，包括自查时间、自查依据、相关部门和人员职责、自查程序、结果评估等内容。第六条　化妆品注册人、备案人及受托生产企业每年至少一次对化妆品生产质量管理规范的执行情况开展自查，发现问题主动整改，以保证生产条件、生产行为和产品质量持续符合规范要求，确保各项主体责任落实到位。药品监管部门可根据风险等级或信用等级评定结果，对风险程度高、信用等级低的化妆品注册人、备案人及受托生产企业，提高提交自查报告的频次要求。第七条　化妆品注册人、备案人及受托生产企业除每年例行开展自查外，以下情形应及时开展自查：（一）出现连续停产1年以上，重新生产前及时进行自查，确认符合化妆品生产质量管理规范要求；（二）发现化妆品抽样检验结果不合格的，及时开展自查并进行整改；（三）发现可能影响化妆品质量安全的，立即停止生产并开展自查；（四）其它需要开展自查的情形。第八条　化妆品注册人、备案人及受托生产企业自查实施前应当制定自查方案，自查完成后应当形成自查报告，自查报告的内容至少包括：（一）生产经营概况。包括企业从业人员、设施设备投入和质量管理体系建设情况，产品注册（备案）、生产经营总体情况，企业组织结构、主要质量管理人员、生产条件及其他重大事项变化情况；（二）质量管理情况。对照《化妆品生产质量管理规范检查要点》规定，企业主体责任落实情况，发现的问题及相应的整改等情况；（三）产品质量安全评价情况。企业及其销售产品接受各级监管部门监督检查、产品抽检、行政处罚情况；企业质量安全事故、媒体曝光、群众投诉、不良反应、不合格产品召回及处置等情况。（四）委托生产情况。委托其他企业生产产品或接受其他企业委托生产产品基本情况。第九条　化妆品注册人、备案人及受托生产企业自查后应按照第八条要求撰写自查报告（附件1），并对照《化妆品生产质量管理规范检查要点》，逐项填写自查情况，提交其他需要报告事项资料，经质量安全负责人批准，报告法定代表人，并反馈企业相关部门后，通过浙江政务服务网系统报送。第十条　化妆品注册人、备案人及受托生产企业年度例行自查报告的数据截止时间为每年12月30日，报送时间为次年3月1日前。连续停产1年以上的企业应当在恢复生产之日起10个工作日内通过全程网办系统报送自查报告和整改情况，其它情况及时提交。第十一条　化妆品注册人、备案人及受托生产企业自查报告保存期限不得少于2年。第十二条　化妆品注册人、备案人及受托生产企业自查发现生产条件发生变化，不再符合化妆品生产质量管理规范要求的，应当立即采取整改措施。自查发现可能影响化妆品质量安全的，应当立即停止生产并向所在地药品监管部门报告，整改消除影响质量安全的风险因素后，方可恢复生产。药品监管部门可根据实际组织现场检查。第十三条　化妆品注册人、备案人及受托生产企业所在地县（市、区）药品监管部门收到企业自查报告后，应及时进行审核；发现自查报告内容不完整、不符合要求的，要求企业限期提供补充材料或作出说明，或责令重新提交。第十四条　各级药品监管部门可结合风险等级或信用等级评定情况，对提交自查报告的生产企业开展报告真实性、符合性的抽查。对检查中发现的问题，及时督促企业进行整改。第十五条　企业未提交自查报告的，药品监管部门应当根据《化妆品监督管理条例》第六十二条第（三）项规定立案调查。第三章　停产复产报告第十六条　化妆品生产企业经自查发现可能影响化妆品质量安全的或连续停产1年以上的，应建立停产报告制度。停产包括整体停产和单元停产。整体停产指企业停止所有化妆品生产的行为；单元停产指企业停止某个或多个生产单元的生产的行为。第十七条　化妆品生产企业经自查发现可能影响化妆品质量安全的，应当立即停止生产，并通过浙江政务服务网系统提交《浙江省化妆品生产企业停产报告表》（附件2）。所在地县（市、区）药品监管部门即时对企业停产报告情况进行备案。化妆品生产企业连续停产1年以上的，停产之日起10个工作日内，通过浙江政务服务网系统提交《浙江省化妆品生产企业停产报告表》（附件2）。所在地县（市、区）药品监管部门及时对企业停产报告情况进行备案。第十八条　化妆品生产企业在影响质量安全的风险因素消除后，或停产后需恢复生产的，应按照《化妆品生产质量管理规范检查要点》的要求进行自查，对拟复产单元类别产品进行检验，确认符合要求后方可恢复生产，并在恢复生产之日起10个工作日内，通过浙江政务服务网系统提交《浙江省化妆品生产企业复产报告表》（附件3）及自查报告。第十九条　县（市、区）药品监管部门收到生产企业复产申报后，应及时审核并根据实际适时开展监督检查和复产产品的监督抽样。发现企业不符合化妆品生产质量管理规范要求的，应责令其限期整改，对涉嫌违反法律法规的，应依法立案调查。第四章　附则第二十条　市、县（市、区）药品监管部门应将生产企业自查报告和停产复产报告提交及真实性情况纳入企业信用等级评定内容。对存在瞒报、虚报、谎报行为的，列入重点监管对象，加大监督检查和监督抽样力度，对涉嫌违反法律法规的，应依法立案调查。第二十一条　各级药品监管部门对化妆品注册人、备案人及受托生产企业自查报告和停产复产报告提交情况及真实性可适情进行通报和信息公开（涉及企业商业机密的除外），便于消费者查询和监督。第二十二条　各级药品监管部门在组织实施过程中，未按照要求对企业自查报告和停复产报告进行审核、检查和后续处理的，由上级监管部门予以通报批评；造成严重后果的，按照有关规定追究责任。第二十三条　本规定自年月日起施行，由浙江省药品监督管理局负责解释。附件1：浙江省化妆品注册人、备案人及受托生产企业执行生产质量管理规范自查报告表附件2：浙江省化妆品生产企业停产报告表附件3：浙江省化妆品生产企业复产报告表《浙江省化妆品注册人、备案人及受托生产企业执行自查报告和停产复产报告制度的规定》修订说明一、修订背景为规范化妆品生产经营活动，加强化妆品监督管理，保证化妆品质量安全，保障消费者健康，促进化妆品产业健康发展，自《化妆品监督管理条例》施行以来，国家市场总局和国家药监局相继出台了相关配套的法规及规范性文件，对化妆品注册人、备案人及受托生产企业自查和停产复产制度建设、实施措施及监督检查要点及法律责任作出了明确规定。原《浙江省化妆品生产企业落实主体责任自查报告和停产复产报告制度》部分条款已与现行法条不符。为全面落实“四个最严”的要求，压紧压实化妆品企业质量安全主体责任，规范化妆品生产质量管理，提高化妆品监管水平，结合我省实际，重新修订规范性文件，并更名为《浙江省化妆品注册人、备案人及受托生产企业执行自查报告和停产复产报告制度的规定》（以下简称《规定》）。二、修定依据1.《化妆品监督管理条例》（国务院令第727号）；2.《化妆品生产经营监督管理办法》（市场总局令第46号）；3.《国家药监局关于发布〈化妆品生产质量管理规范〉的公告》（2022年第1号）；4.《国家药监局关于发布〈化妆品生产质量管理规范检查要点及判定原则〉的公告》（2022年第90号）5.《国家药监局关于发布〈企业落实化妆品质量安全主体责任监督管理规定〉的公告》（2022年第125号）三、修订过程2023年3月，将修订《浙江省化妆品生产企业落实主体责任自查报告和停产复产报告制度》列入省局年度行政规范性文件制定计划，4-6月，开展调研，7月，起草《规定》（初稿），8月，《规定》（初稿）征求部分业务骨干建议意见，9月，征求各市监管部门和相关直属单位意见，经多次讨论修改完善，形成《规定》（征求意见稿）。四、主要内容《规定》共四章二十三条，包括总则、自查报告、停产复产报告和附则。（一）总则（四条）：明确了《规定》制定的依据、适用范围、定义及管理职责等；（二）自查报告（十一条）：明确了自查制度的内容，自查情形、频次，自查报告内容、报送和时限、保存时限，监管要求及法律责任等；（三）停产复产报告（四条）：停产复产情形、报送方式和时限、监管要求等；（四）附则（四条）：规定了自查和停复产报告通报、信息公开、报送情况处理和施行时间等。五、有关说明（一）关于适用范围：《化妆品监督管理条例》规定，化妆品注册人、备案人对化妆品的质量安全和功效宣称负责。《化妆品生产经营监督管理办法》及相关配套文件要求，化妆品注册人、备案人、受托生产企业应当每年对化妆品生产质量管理规范的执行情况进行自查，连续停产1年以上，重新生产前应当进行自查，自查和整改情况应当向监管部门报告。为此，将本规定适用范围调整为化妆品注册人、备案人及受托生产企业。（二）关于管理职责：《浙江省化妆品生产协同监管实施细则》规定，县级局负责辖区内化妆品注册人、备案人、生产企业的日常检查（包括生产质量管理、停复产报告情况等常规），故落实自查报告和停产复产报告制度由县级药品监管部门负责，市级药品监管部门加强指导和督促检查。（三）关于法律责任：《化妆品生产质量管理规范检查要点及判定原则》将自查制度、停产自查等归为重点项目，达到“生产质量管理体系存在严重缺陷”的判定标准，可根据《化妆品监督管理条例》第六十条第（三）项等规定立案调查；未对化妆品生产质量管理规范的执行情况进行自查的也可根据《化妆品监督管理条例》第六十二条第（三）项等规定立案处理。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

《中华人民共和国药典》（2020年版）第一增补本已编制完成，现予发布（目录见附件），自2024年3月12日起施行。特此公告。附件：《中华人民共和国药典》（2020年版）第一增补本目录国家药监局 国家卫生健康委2023年9月12日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。