各设区市、杨凌示范区市场监督管理局（药监分局）、韩城市市场监督管理局，局机关各处室、直属单位：《陕西省关于优化境内第二类医疗器械审评审批的若干措施（试行）》已经局长办公会议审议通过。现印发给你们，请严格遵照实施。陕西省药品监督管理局办公室2022年11月1日（公开属性：主动公开）陕西省优化境内第二类医疗器械审评审批的若干措施（试行）为进一步深化审评审批制度改革，全面落实《陕西省药品监督管理局关于印发〈以高质量监管和服务促进全省医药产业高质量发展的若干措施〉的通知》（陕药监发〔2021〕37号）相关要求，持续优化营商环境，激发医疗器械市场发展活力，促进全省医疗器械产业高质量发展，特制定进一步优化境内第二类医疗器械审评审批九条措施，具体内容如下。一、提升受理服务效能。制定科学合理、统一规范的受理标准和服务指南。建立立卷审查制度，属首次注册事项的，省局受理大厅对申报资料形式审查后，当天即转省药品技术审评中心进行立卷审查。省药品技术审评中心对注册申报资料是否满足相关法律法规及规范性文件要求、是否足够用于开展深入的技术审评等完整性、合规性、一致性进行研判，必要时可与企业沟通，一次性提出立卷审查意见。优化受理服务，完善电子申报功能，对申请人已提交符合要求的材料进行确认关联，避免重复提交、重复补正，提高申报质量和效率。加强事前服务，提供创新医疗器械产品相关技术支持，为需要开展临床试验的项目提供临床试验机构对接、临床试验方案指导等服务。二、优化现场检查工作流程。根据实际情况，综合研判，实行医疗器械注册体系核查与生产许可现场检查、日常监督检查结果互认。对信用等级评定为A级的医疗器械生产企业，两年内（以检查通过日期为准）在原生产地址通过同类产品注册质量体系现场核查的，企业申请首次注册、延续注册、变更注册，可免于现场质量体系核查或仅进行样品真实性核查；两年内（以检查通过日期为准）在原生产地址通过同类产品注册体系现场核查或生产许可现场全项检查的，企业申请生产许可核发、生产许可延续、生产许可变更（不影响产品安全、有效的），可免于现场检查（具体申报程序见附件1）。两年期内存在投诉举报较多、严重不良反应事件且与产品有关、产品抽检不合格、违法违规被行政处罚以及生产条件发生重大变化等情况或申报产品风险较高的，不适用上述条款。对实施注册人制度跨省委托生产的，建立质量体系核查结果互认机制，认可外省核查结论，避免重复检查。三、提速审评审批工作时限。并联开展技术审评和注册质量管理体系核查，省药品技术审评中心应当自收到医疗器械注册申请材料之日起10个工作日内启动体系核查。探索开展线上线下相结合的注册核查模式。主动向注册申请人公开技术审评人员信息及补正资料通知书，实施审评办结及时告知，实现注册与服务协同并进。建立注册审评预警机制，实现所有办件时限全部提前30%时段自动预警，严格落实办件时限要求。四、健全快速审批工作机制。属于国家、省委和省政府医疗器械产业发展政策扶持方向的项目，纳入快速审批程序，开通“绿色通道”，在检验、受理、审评、核查、审批等各环节单独排队，实行随到随检、随到随审、随到随核、优先审批。组建“快速审批”帮扶团队，坚持“早期介入、全程参与、研审联动”的工作原则，主动靠前指导，密切跟踪进度，强化沟通服务和审评服务，落实精准服务（具体申报程序见附件2）。五、完善补正预审服务。实施补正资料发布前沟通机制，对在沟通交流中存在重大技术分歧的，由省局医疗器械监管处根据需要组织召开专家咨询会或专家论证会，研判确立补正资料。建立技术审评开放日制度，畅通线上线下咨询沟通渠道，指导申请人准确理解补正要求，提高补正准确率。在补正环节可申请补正资料预审查服务，也可直接提交补正资料进入技术审评。省药品技术审评中心应自收到预审申请之日起20个工作日内作出回复意见。对通过预审的，预审资料可作为补正资料。六、加大助推产业向陕转移支持力度。支持已上市进口产品和省外产品迁入我省注册。境外医疗器械注册人以独资、合资或者合作方式在我省设立的企业，以及跨省兼并、重组或属同一集团的省内企业，进行第二类医疗器械注册申报时，可使用原产品注册时的有关申报材料。对产品无实质改变、符合现行法律法规及强制性标准，完成工艺验证且注册检验合格的，申报注册时可采用原注册资料，符合要求的，采信原审评审批意见，合并审批产品注册和生产许可。对产品分类明确、临床评价证据充分的，技术审评时可仅对产品执行标准、检验报告进行审查，原则上审评时限不超过10个工作日，优先安排注册质量管理体系核查，时间另计。七、拓展注册产品检验渠道。搭建自检能力交流平台，组织专业机构开展培训，省医疗器械质量检验院可提供相关检验技术服务支持，帮扶企业提升检验检测质量管理能力。支持企业建设研发自检实验室，提升自检能力。八、完善助企咨询服务机制。严格按照《陕西省药品监督管理局办公室关于医疗器械注册和生产许可业务咨询工作安排的通知》（陕药监办函〔2021〕107号），开辟多种咨询渠道，提供多种咨询方式，方便企业来人来电咨询。定期组织医疗器械检验检测、审评审批、监督检查、不良反应监测等相关人员召开企业发展需求座谈会，听取企业意见建议和需求，提高咨询服务效能。九、优化注册检验服务。加快推进省医疗器械质量检验院检验资质认定扩项工作，建立省内注册检验“绿色通道”，优化工作流程，采取并联检验、协同检验等方式，提高检验效率，分类规范产品检验周期，公开检验时限，强化检验时限监督。对企业不具备自检能力的少量项目、补充检验项目，实行随到随检。附件1减免现场核查情况说明（参考格式）我单位申请注册的***产品（生产许可）与两年内已通过体系核查（包括三类医疗器械体系核查）的***产品，生产地址均为***，对应《医疗器械分类目录》“一级产品类别”均为***，……。上述两年内已通过体系核查的***产品，注册证号为***，体系核查现场检查时间为***，整改后通过体系核查时间为***。（申请人可根据实际情况详细开展描述，包括但不限于以上内容）申请注册产品与既往已通过体系核查产品对比表（样表）对比项目申请注册产品既往已通过体系核查产品差异性说明产品名称生产地址规格、型号/包装规格结构组成/主要组成分预期用途/适用范围生产条件生产工艺质量管理体系要素的异同点其他需要说明的事项（申请人可根据实际情况填写对比情况，包括但不限于样表中所列内容）附件2第二类医疗器械快速审查申请表申请人名称申请人住所生产地址产品名称规格型号性能结构及组成主要工作原理或者作用机理适用范围或者预期用途申报理由：联系人： 联系电话： 传真：联系地址： e-mail： 手机：申请人（盖章）： 法定代表人（签字）： 申期日期：初审意见： 经办人： 年 月 日复核意见： 处室负责人： 年 月 日审批意见： 分管局领导： 年 月 日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市、县、自治县人民政府，省政府直属各单位：《海南省药品安全突发事件应急预案》已经省政府同意，现印发给你们，请结合实际认真贯彻执行。海南省人民政府办公厅2022年10月24日(此件主动公开)海南省药品安全突发事件应急预案目 录1 总则1.1 编制目的1.2 编制依据1.3 事件分级1.4 适用范围1.5 处置原则2 组织机构及职责2.1 应急机制启动2.2 省级指挥机构2.2.1 省应急指挥部设置2.2.2 省应急指挥部职责2.2.3 省应急指挥部办公室职责2.2.4 省应急指挥部成员单位职责2.2.5 省应急指挥部各工作组设置及职责2.2.6 专家咨询组2.3 市县指挥机构3 监测、预警、报告3.1 监测3.2 预警3.3 报告3.3.1 报告责任主体3.3.2 报告程序和时限3.3.3 报告内容3.3.4 报告形式4 应急响应和终止4.1 事发地先期处置4.2 应急响应措施4.2.1 Ⅰ级应急响应4.2.2 Ⅱ级应急响应4.2.3 Ⅲ级、Ⅳ级应急响应4.3 应急响应的级别调整和终止4.4 信息发布及风险沟通4.4.1 信息发布4.4.2 发布方式4.4.3 风险沟通5 后期处置5.1 善后处置5.2 总结评估5.3 责任与奖惩6 应急保障6.1 队伍保障6.2 医疗保障6.3 物资保障6.4 资金保障6.5 信息保障6.6 科普宣教6.7 应急演练7 附则7.1 名词术语7.2 预案管理7.3 预案解释7.4 预案实施附件1 药品安全突发事件分级标准附件2 医疗器械安全突发事件分级标准附件3 化妆品安全突发事件分级标准附件4 海南省药品安全突发事件应急响应处置流程图1 总则1.1 编制目的建立健全药品(包含药品、医疗器械、化妆品，不含疫苗，下同)安全突发事件应急处置机制，有效预防、积极应对、及时控制药品安全突发事件，高效组织应急处置工作，最大限度降低药品安全突发事件危害，保障人民群众生命安全和身体健康，维护正常社会经济秩序。1.2 编制依据《中华人民共和国突发事件应对法》《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《医疗器械监督管理条例》《化妆品监督管理条例》《国家突发公共事件总体应急预案》《药品安全突发事件应急预案》《医疗器械安全突发事件应急预案》《化妆品安全突发事件应急预案》《海南省突发公共事件总体应急预案》等法律法规和规范性文件。1.3 事件分级根据事件造成的损失、危害程度和影响范围等因素，药品安全突发事件由高到低划分为特别重大(Ⅰ级)、重大(Ⅱ级)、较大(Ⅲ级)和一般(Ⅳ级)四个级别。国家药品安全突发事件分级标准有调整的，随其调整，确保上下衔接联动。1.4 适用范围本预案适用于发生在我省的Ⅱ级药品安全突发事件，或需要由我省配合处置的Ⅰ级药品安全突发事件，或者超出事发地市县人民政府处置能力的药品突发事件的应对工作，指导全省的药品安全突发事件应对工作。1.5 处置原则人民至上、生命至上。坚持以人民为中心的思想，把人民群众生命安全和身体健康放在第一位，最大程度地减少药品安全突发事件的危害和影响。统一领导，属地管理。在省人民政府的统一领导下，实施属地管理、专业处置，各市县人民政府对本行政区域内发生的药品安全突发事件负有属地管理责任，各有关部门依法履行监督管理职责。预防为主，高效应对。坚持预防为主，预防与应急相结合，强化药品安全风险管理。提升监测预警和应急技术能力，规范、科学、高效应对药品安全突发事件。强化合作，依法处置。全省各级各有关部门按照职责分工，各司其职，各负其责，加强配合，密切合作，建立健全跨区域、跨部门的联动机制。依照有关法律法规和制度，加强对药品的监督管理，严厉打击各类违法行为，共同做好药品安全突发事件防范应对工作。2 组织机构及职责2.1 应急机制启动药品安全突发事件发生后，药品监管部门会同卫生健康部门组织对事件进行分析研判，核定事件级别。达到Ⅱ级药品安全突发事件标准的，由省药监局向省人民政府提出启动应急响应的建议，经省人民政府批准后，由省药品安全突发事件应急指挥部统一组织、协调和指挥事件应急处置工作。Ⅰ级药品安全突发事件，在国家药监局统一领导和指挥下开展应急处置工作。Ⅲ级、Ⅳ级药品安全突发事件，由事发地市县人民政府组织成立相应应急处置指挥机构，统一组织开展本行政区域内事件应急处置工作。必要时，省应急指挥部办公室、相关部门对事发地的应急处置工作给予指导、支持。执行过程中，各级应急处置指挥机构可以根据社会影响、舆情等因素，相应启动或提升药品安全突发事件的级别，积极妥善处置突发事件。2.2 省级指挥机构2.2.1 省应急指挥部设置省人民政府设立药品安全突发事件应急指挥部 (以下简称省应急指挥部)，总指挥长由省人民政府分管副省长担任，副总指挥长由省人民政府分管副秘书长、省药监局主要负责人担任。省应急指挥部成员单位主要包括：省药监局、省卫生健康委、省市场监管局、省应急管理厅、省委宣传部、省委网信办、省公安厅、省工业和信息化厅、省财政厅、省外办等。根据事件处置工作需要，可增加相关部门和事发地人民政府为成员单位。省应急指挥部办公室设在省药监局，省药监局主要负责人担任办公室主任。2.2.2 省应急指挥部职责省应急指挥部负责统一组织、协调和指挥突发事件应急处置工作，研究重大应急决策和部署，决定启动应急预案，发布事件处置重要信息，审议批准应急指挥部办公室提交的应急处置工作报告等。2.2.3 省应急指挥部办公室职责省应急指挥部办公室承担省应急指挥部的日常工作，主要负责贯彻落实省应急指挥部的各项部署，承担常态应急管理和非常态突发事件应对处置综合协调、指导等工作；及时收集、上报、通报有关药品安全突发事件信息；会同其他成员单位研究制定处置方案，督促落实处置措施，并对处置全过程进行分析总结；制(修)订药品安全突发事件应急预案和组织预案演练；组织开展药品安全突发事件应急知识和应急管理宣传培训。2.2.4 省应急指挥部成员单位职责省应急指挥部各成员单位在省应急指挥部统一领导下开展工作，根据工作职责，加强对事发地人民政府有关部门工作的督促指导，积极参与应急处置救援工作。具体职责如下：(1)省药监局：组织各级药品监管部门开展重大药品安全突发事件应急处置工作，配合开展特别重大药品安全突发事件应急处置工作，指导开展较大和一般药品安全突发事件应急处置工作；负责药品安全突发事件的应急值守、信息报告、综合协调等工作，组织实施药品安全突发事件调查，对出现药品安全突发事件的相关药品采取紧急控制措施。组织检查和督导药品安全突发事件应急预案的落实。(2)省卫生健康委：组织药品安全突发事件的医疗救治工作。会同药品监管部门对药品安全突发事件进行调查，对事件的疑似病例进行确认，对医疗机构中相关物品和资料采取控制措施。(3)省市场监管局：指导查处药品安全突发事件中的虚假违法广告。(4)省应急管理厅：指导协调药品安全突发事件应急处置。(5)省委宣传部：指导协调药品安全突发事件信息发布、舆论引导等工作。(6)省委网信办：指导协调药品安全突发事件网络舆情管控、网络舆论引导等工作。(7)省公安厅：组织侦办涉嫌假劣等药品刑事犯罪案件，协调、指导做好药品安全突发事件发生地的社会稳控工作。(8)省工业和信息化厅：协助省卫生健康委做好应急药品储备，保障应急药品供应等工作。(9)省财政厅：结合财力，按事权与支出责任划分有关原则，统筹保障药品安全突发事件应急处置经费。(10)省外办：指导协调药品安全突发事件应急处置的涉外事务。本预案未列出的其他部门和单位，根据省应急指挥部指令，按照本部门职责和事件处置需要，全力做好药品安全突发事件应急处置的相关工作。2.2.5 省应急指挥部各工作组设置及职责根据应急处置工作需要，省应急指挥部成立综合协调、医疗救治、事件调查、产品控制、新闻宣传、社会稳定等工作组，在省应急指挥部统一领导和指挥下开展应急处置工作，及时向省应急指挥部办公室报告工作开展情况。根据需要，省应急指挥部可增设其他工作组或增加工作组成员单位。(1)综合协调组。由省药监局牵头，省应急指挥部相关成员单位组成，负责组织协调各单位开展事件调查、产品控制、新闻宣传等应急处置工作；负责应急值守、综合协调及信息收集、整理和报送；负责应急指挥部会议的组织和重要工作的督办；编写应急指挥部工作动态和日志；承担省应急指挥部交办的其他工作。(2)医疗救治组。由省卫生健康委牵头，省药监局等相关部门组成，负责组织指导相关医疗卫生机构开展患者救治和心理疏导工作，排查和确认疑似病例。(3)事件调查组。由省药监局牵头，省公安厅、省卫生健康委等相关部门组成，负责对引发药品安全突发事件的医疗行为、事件发生原因和药品质量进行全面调查，提出调查结论和处理意见；组织对相关药品进行监督抽样和应急检验。(4)产品控制组。由省药监局牵头，省公安厅、省卫生健康委等相关部门组成，负责组织对引发事件的药品采取停止使用、召回等紧急控制措施；查处事件中涉及的药品案件。(5)新闻宣传组。由省委宣传部牵头，省委网信办、省药监局、省卫生健康委等相关部门组成，负责事件处置的信息发布、宣传报道、舆情管控和舆论引导工作。(6)社会稳定组。由省公安厅牵头，负责指导事发地公安机关加强治安管理，关注事件动态和社会动态，依法处置由药品安全突发事件引发的社会安全事件。2.2.6 专家咨询组省药监局会同省卫生健康委等部门设立省药品安全突发事件应急处置专家库，由相关方面专家组成。药品安全突发事件发生后，根据需要，从专家库中遴选相关专家组成专家咨询组，负责应急处置工作的咨询和指导，参与事件调查，向省应急指挥部提出处置工作意见和建议。2.3 市县指挥机构Ⅲ级、Ⅳ级药品安全突发事件，由事发地市县人民政府成立指挥机构组织应对。省人民政府有关部门要加强指导、密切协作，共同做好应对处置工作。3 监测、预警、报告3.1 监测全省各级药品监管部门按照相关法律、法规、规章要求，认真做好日常不良反应监测工作，切实做到早发现、早报告、早评价、早控制。3.2 预警全省各级负责药品监管的部门根据监测信息对行政区域内药品安全突发事件相关危险因素进行分析，对可能危害公众健康的风险因素、风险级别、影响范围、紧急程度和可能存在的危害提出分析评估意见，及时采取预警措施。根据可能发生的事件的特点和造成的危害，采取以下相应措施：1.做好启动应急响应的准备；2.组织加强对事件发展情况的动态监测，及时对相关信息进行分析评估；3.加强对事发地应急处置工作的指导，必要时派出工作组赶赴现场；4.向社会发布所涉及药品警示信息，开展相关科普宣传，公布咨询电话；5.向有关部门进行预警提示；6.其他。3.3 报告任何单位和个人均有权向各级人民政府及药品监管部门报告药品安全突发事件及其隐患。任何单位和个人对药品安全突发事件不得瞒报、缓报、谎报或授意指使他人瞒报、缓报、谎报。3.3.1 报告责任主体(1)发生药品安全突发事件的医疗卫生机构，药品上市许可持有人、注册人、备案人，药品生产经营企业、使用单位；(2)药品不良反应监测机构；(3)药品监管部门；(4)卫生健康部门；(5)药品检验检测机构；(6)事发地人民政府；(7)鼓励其他单位和个人向各级人民政府或各级药品监管部门报告药品安全突发事件的发生情况。3.3.2 报告程序和时限按照由下至上逐级报告的原则，各责任主体应及时报告药品安全突发事件，紧急情况可同时越级报告。药品生产经营企业、医疗卫生机构等责任报告单位及其责任报告人发现或获知药品安全突发事件，应当立即如实向所在地药品监管部门报告。事发地市县药品监管部门在接到报告后应当立即组织有监管职责的相关部门与有关单位人员赴现场调查核实事件情况，研判事件发展趋势，对研判为Ⅱ级事件或Ⅰ级事件的，应在30分钟内电话报告、1小时内书面上报上级药品监管部门和本级人民政府。接到报告的市县人民政府和省药监局应当立即如实向省人民政府报告，最迟不得超过1小时。省药监局还应同时向国家药监局和省市场监管局报告。涉及特殊药品滥用的事件，各级药品监管部门和同级公安部门应分别向上一级主管部门报告。对重要敏感时段，涉及敏感人群或事件本身比较敏感的，或社会舆论广泛关注的热点、焦点事件信息，不受事件分级标准限制，一律第一时间报告。3.3.3 报告内容信息报告分为初报、续报、终报和核报。初报内容主要包括：信息来源、事件发生时间地点、当前状况(建议明确死亡人数、重症人数、疑似人数；可能涉事产品、企业信息等)、危害程度、先期处置、发展趋势研判、报告单位、联络员和通讯方式等信息。续报内容主要包括：事件进展、发展趋势、后续应对措施、调查详情、原因分析等信息。Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级药品安全突发事件每天至少上报1次信息。在处置过程中取得重大进展或可确定关键性信息的，应在24小时内上报进展情况。终报内容主要包括：事件概况、调查处理过程、事件性质、影响因素、责任认定、追溯或处置结果、整改措施、监管措施完善建议等，应在药品安全突发事件处置结束后7个工作日内上报。核报内容主要包括：上级单位要求核实的信息，原则上对要求核报的信息要及时反馈。3.3.4 报告形式事件信息报告一般采取书面形式报送，紧急情况下可通过电话、网络形式报告，后续及时报送相关书面材料。报告时应确保信息核实无误，涉密信息的报告按保密有关规定处理。4 应急响应和终止4.1 事发地先期处置药品安全突发事件发生后，在事件性质尚不明确的情况下，事发地市县人民政府及其相关部门要在报告突发事件信息的同时，立即组织开展患者救治、舆情应对、药品不良反应监测、产品控制、事件原因调查、封存相关患者病历资料等工作；根据情况可在本行政区域内对相关药品采取暂停销售、使用等紧急控制措施，对相关产品进行抽验，对相关产品经营企业、使用单位进行现场调查，涉及省药监局监管事权的应立即报告省药监局。4.2 应急响应措施药品安全突发事件的应急响应分为特别重大(Ⅰ级)、重大(Ⅱ级)、较大(Ⅲ级)、一般(Ⅳ级)四个等级。按照统一领导、属地管理、分级负责的原则，药品安全突发事件发生后，Ⅰ级、Ⅱ级应急响应分别由国家药监局、省人民政府启动并组织实施，Ⅲ级、Ⅳ级应急响应由市县人民政府根据实际自行确定。4.2.1 Ⅰ级应急响应当药品安全突发事件达到Ⅰ级标准或Ⅱ级事件有进一步升级为Ⅰ级趋势时，在Ⅱ级应急响应的基础上，省应急指挥部还应采取以下应对措施：(1)建立日报告制度。各工作组牵头部门每天将工作进展情况报省应急指挥部，省应急指挥部汇总后报告省人民政府和国家药监局。(2)派出由省应急指挥部负责人带队的工作组赶赴现场，指挥、协调患者救治，开展事件调查，维护社会稳定，做好善后处置等工作。(3)进一步加强对社会舆情的监测，加强舆论引导，并采取措施，防止大规模群体性事件或极端事件的发生。4.2.2 Ⅱ级应急响应当事件达到Ⅱ级标准，启动Ⅱ级应急响应后，省应急指挥部根据事发地、相关企业所在地的分布情况以及事件的性质、类别、危害程度、范围和可控情况，作出如下处置：(1)召开省应急指挥部会议，成立各应急处置工作组，迅速开展工作，收集、分析、汇总相关情况，紧急部署处置工作。(2)建立每日会商制度，由综合协调组汇总其他工作组每日处置情况，及时向省人民政府和国家药监局报告，按照省人民政府和国家药监局的指示，全力开展各项处置工作。必要时，请求国家药监局支持。(3)根据事件情况，派出工作组到事发地指导处置；省应急指挥部负责人视情况赶赴事发地现场指挥。(4)组织医疗救治专家赶赴事发地，组织、指导医疗救治工作。必要时，报请国家卫生健康委派出国家级医疗专家，赶赴事发地指导医疗救治工作。(5)对事发地和事件所涉药品生产企业均在我省的，及时对相关市县人民政府提出应急处置要求，及时通报波及或可能波及的其他省(自治区、直辖市)药品监管部门；对事发地在我省，事件所涉药品生产企业在外省(自治区、直辖市)的，及时对事发地市县人民政府提出应急处置要求，并通报相关药品生产企业所在地的省级药品监管部门。(6)核实引发事件药品的品种及生产批号，指导相关部门、医疗机构、生产经营单位和使用单位依法采取封存、溯源、流向追踪、召回等紧急控制措施；组织对相关药品进行监督抽样和应急检验。(7)赶赴事发地或相关药品生产、经营企业，组织开展事件调查工作。根据调查进展情况，适时组织专家对事件性质、原因进行研判，作出研判结论。(8)及时向社会发布相关警示信息，设立并对外公布咨询电话；制定新闻报道方案，及时、客观、准确地发布事件信息；密切关注社会及网络舆情，做好舆论引导工作。(9)密切关注社会动态，做好安抚、信访接访工作，及时处置因事件引发的群体性事件等，确保社会稳定。4.2.3 Ⅲ级、Ⅳ级应急响应各市县人民政府按照分级响应原则，参照Ⅰ级、Ⅱ级应急响应措施，分别制定Ⅲ级、Ⅳ级应急响应措施。省药监局对Ⅲ级、Ⅳ级药品安全突发事件进行密切跟踪，对处置工作给予指导和支持，必要时在全省范围内对事件涉及药品采取紧急控制措施。4.3 应急响应的级别调整和终止事件超出本级应急处置能力时，应及时报请上一级人民政府或药品监管部门提高响应级别。事件得到有效控制时，由各级应急指挥部决定下调或终止应急响应。4.4 信息发布及风险沟通事件发生后，在第一时间向社会发布权威信息，并根据事件发展情况，做好后续信息发布工作。4.4.1 信息发布Ⅰ级药品安全突发事件，根据国家药监局相关预案由国家药监局统一发布信息；Ⅱ级药品安全突发事件由省人民政府或其授权的机构发布信息，并报国家药监局备案；Ⅲ级、Ⅳ级药品安全突发事件按照市县制定的预案要求发布相关信息。4.4.2 发布方式信息发布包括授权发布、组织报道、接受记者采访、召开新闻发布会、重点新闻网站或政府网站报道等形式。4.4.3 风险沟通风险沟通遵循积极准备、及时主动、信息真实、口径一致、注重关切的原则，加强正面引导，营造良好的舆论环境。Ⅰ级应急响应，根据国家药监局相关预案由国家药监局做好相应风险沟通，Ⅱ级应急响应由省药监局做好相应风险沟通，Ⅲ级、Ⅳ级应急响应按照市县制定的预案做好相应风险沟通。5 后期处置5.1 善后处置善后处置工作由事发地人民政府负责，省人民政府及其相关部门提供支持。按照事件级别，由相应级别的药品执法部门根据调查结果和认定结论，依法对相关责任单位和责任人采取处理措施。涉嫌生产、销售假劣药品并构成犯罪的，及时移交公安机关并协助开展案件调查工作；确定是药品质量导致的，依法对有关上市许可持有人、注册人、备案人、药品生产经营使用单位进行查处；确定是临床用药不合理或错误导致的，移交卫生健康执法部门对有关医疗机构依法处理；确定是新的严重药品不良反应的，由省药监局统一报请国家药监局组织开展安全性再评价，根据再评价结果调整生产和使用政策；确定是其他原因引起的，按照有关规定处理。妥善处理因药品安全突发事件造成的群众来信来访及其他事项。造成药品安全突发事件的责任单位和责任人，应当按照有关规定对受害人给予赔偿，承担受害人的后续治疗及保障等相关费用。5.2 总结评估Ⅰ级、Ⅱ级事件处置工作结束后，省应急指挥部组织对事件的处理情况进行评估，报省人民政府和国家药监局。评估内容主要包括事件概况、现场调查处理情况、患者救治情况、所采取措施效果评价和应急处置过程中存在的问题、取得的经验及改进建议。Ⅲ级、Ⅳ级事件总结评估工作，由事发地人民政府组织完成。5.3 责任与奖惩对药品安全突发事件应急管理和处置中做出突出贡献的集体和个人，按照有关规定和程序，给予奖励或通报表扬。对有失职、渎职的责任单位或责任人，依法追究责任。6 应急保障6.1 队伍保障省应急指挥部和省药监局组织由药品监督管理人员、专家等组成常态和非常态下的应急处置队伍，加强应急处置人员的教育培训工作，提高应急处置实施技能和水平。6.2 医疗保障省卫生健康委负责组织医疗救援队伍，指定应急救治机构，根据需要及时赶赴现场开展医疗救治。6.3 物资保障省应急指挥部和有关部门做好药品的生产和储备工作。各级药品监管部门、药品不良反应监测中心、药品检验检测机构建立和完善本单位开展应急工作所需物资、设施和设备的管理和维护机制，防止被盗用、挪用、流散和失效。物资缺失或报废后必须及时补充和更新。6.4 资金保障按照分级负责的原则，药品安全突发事件应急处置所需经费列入同级政府财政预算，保证应对工作需要。6.5 信息保障应急响应启动后，省应急指挥部及有关部门要派专人24小时负责值守，确保信息通畅。各级应急指挥机构必须向社会公布应急值班电话、电子邮箱等官方渠道，便于公众及时反馈事件相关情况。同时，建立完善与相关部门信息沟通方式，保证事件信息及时互通。6.6 科普宣教各级人民政府及其有关部门要利用各种媒体，采取多种形式，对社会公众开展药品安全突发事件应急常识，药品不良反应监测和合理用药用械知识的教育，提高公众的风险和责任意识，促进合理用药用械，避免、减少和减轻药品不良反应；引导媒体正确宣传药品不良反应，避免引发社会恐慌。6.7 应急演练各级人民政府及其有关部门要按照“统一规划、分类实施、分级负责、突出重点、适应需求”的原则，定期或不定期组织开展药品安全突发事件应急演练，检验和强化应急处置能力，并对演练结果进行总结和评估，进一步完善应急预案。7 附则7.1 名词术语药品安全突发事件：是指突然发生，对社会公众健康造成或可能造成严重损害，需要采取应急处置措施予以应对的药品群体不良事件、重大药品质量事件，以及其他严重影响公众健康的药品安全事件。7.2 预案管理本预案实施后，根据使用情况，适时开展评估修订。各市县人民政府应参照本预案，结合实际制定本级药品安全突发事件应急预案。7.3 预案解释本预案的具体运用问题由省药监局负责解释。7.4 预案实施本预案自发布之日起施行。附件1药品安全突发事件分级标准事件类别分级标准特别重大（Ⅰ级）符合下列情形之一的与药品质量相关事件：（1）在相对集中的时间和区域内，批号相对集中的同一药品引起临床表现相似的，且罕见的或非预期的不良反应的人数超过50人（含）；或者引起特别严重不良反应（可能对人体造成永久性伤残、对器官功能造成永久性损伤或危及生命的，下同）的人数超过10人（含）；（2）同一批号药品短期内引起5人（含）以上患者死亡；（3）短期内2个以上省（自治区、直辖市）因同一药品发生Ⅱ级药品安全突发事件；（4）其他危害特别严重的药品安全突发事件。重大（Ⅱ级）符合下列情形之一的与药品质量相关事件：（1）在相对集中的时间和区域内，批号相对集中的同一药品引起临床表现相似的，且罕见的或非预期的不良反应的人数超过30人（含），少于50人；或者引起特别严重不良反应的人数超过5人（含）；（2）同一批号药品短期内引起2人以上、5人以下患者死亡，且在同一区域内同时出现其他类似病例；（3）短期内，我省2个以上市县因同一药品发生Ⅲ级药品安全突发事件；（4）其他危害严重的药品安全突发事件。较大（Ⅲ级）符合下列情形之一的与药品质量相关事件：（1）在相对集中的时间和区域内，批号相对集中的同一药品引起临床表现相似的，且罕见的或非预期的不良反应的人数超过20人（含），少于30人；或者引起特别严重不良反应的人数超过3人（含）；（2）同一批号药品短期内引起2人（含）以下患者死亡，且在同一区域内同时出现其他类似病例；（3）短期内，1个设区市内2个以上区因同一药品发生Ⅳ级药品安全突发事件；（4）其他危害较大的药品安全突发事件。一般（Ⅳ级）符合下列情形之一的与药品质量相关事件：（1）在相对集中的时间和区域内，批号相对集中的同一药品引起临床表现相似的，且罕见的或非预期的不良反应的人数超过10人（含），少于20人；或者引起特别严重不良反应的人数超过2人（含）；（2）其他一般药品安全突发事件。附件2医疗器械安全突发事件分级标准事件类别分级标准特别重大（Ⅰ级）符合下列情形之一的与医疗器械质量相关事件：（1）在相对集中的时间和区域内，批号相对集中的同一医疗器械引起临床表现相似的，且罕见的或非预期的不良事件的人数超过50人（含）；或者引起特别严重不良事件（可能对人体造成永久性伤残、对器官功能造成永久性损伤或危及生命的，下同）的人数超过10人（含）；（2）同一批号医疗器械短期内引起5人（含）以上患者死亡；（3）短期内2个以上省（自治区、直辖市）因同一医疗器械发生Ⅱ级医疗器械安全突发事件；（4）其他危害特别严重的医疗器械安全突发事件。重大（Ⅱ级）符合下列情形之一的与医疗器械质量相关事件：（1）在相对集中的时间和区域内，批号相对集中的同一医疗器械引起临床表现相似的，且罕见的或非预期的不良事件的人数超过30人（含），少于50人；或者引起特别严重不良事件的人数超过5人（含）；（2）同一批号医疗器械短期内引起2人以上、5人以下患者死亡，且在同一区域内同时出现其他类似病例；（3）短期内，我省2个以上市县因同一医疗器械发生Ⅲ级医疗器械安全突发事件；（4）其他危害严重的医疗器械安全突发事件。较大（Ⅲ级）符合下列情形之一的与医疗器械质量相关事件：（1）在相对集中的时间和区域内，批号相对集中的同一医疗器械引起临床表现相似的，且罕见的或非预期的不良事件的人数超过20人（含），少于30人；或者引起特别严重不良事件的人数超过3人（含）；（2）同一批号医疗器械短期内引起2人（含）以下患者死亡，且在同一区域内同时出现其他类似病例；（3）短期内，1个设区市内2个以上区因同一医疗器械发生Ⅳ级医疗器械安全突发事件；（4）其他危害较大的医疗器械安全突发事件。一般（Ⅳ级）符合下列情形之一的与医疗器械质量相关事件：（1）在相对集中的时间和区域内，批号相对集中的同一医疗器械引起临床表现相似的，且罕见的或非预期的不良事件的人数超过10人（含），少于20人；或者引起特别严重不良事件的人数超过2人（含）；（2）其他一般医疗器械安全突发事件。附件3化妆品安全突发事件分级标准事件类别分级标准特别重大（Ⅰ级）符合下列情形之一的事件：（1）有证据表明因使用化妆品而导致1人（含）及以上死亡的；（2）在相对集中的时间，因使用同一注册人、备案人的化妆品在2个（含）以上省（自治区、直辖市）引起重大化妆品安全突发事件的；（3）同一注册人、备案人的化妆品因质量安全引发舆情事件、国务院领导批示的化妆品安全突发事件。重大（Ⅱ级）符合下列情形之一的事件：（1）在相对集中的时间，经医疗机构确认，因使用同一品牌的化妆品而导致30例消费者产生严重不良反应、未出现死亡的；（2）在相对集中的时间和区域，因使用同一注册人、备案人的化妆品在我省2个（含）以上市县引发较大化妆品安全突发事件的；（3）同一注册人、备案人的化妆品因质量安全引发国家级媒体关注报道且引发社会广泛关注的舆情事件；（4）省级药品监管部门认为应采取Ⅱ级应急响应措施的化妆品安全突发事件。较大（Ⅲ级）符合下列情形之一的事件：（1）在相对集中的时间和区域，经医疗机构确认，因使用同一品牌的化妆品而导致20例消费者产生严重不良反应、未出现死亡的；（2）在相对集中的时间，因使用同一注册人、备案人的化妆品在1个设区市内2个以上区引发一般化妆品安全突发事件的；（3）属地药品监管部门认为应采取Ⅲ级应急响应措施的化妆品安全突发事件。一般（Ⅳ级）符合下列情形之一的事件：（1）在相对集中的时间，经医疗机构确认，因使用同一品牌的化妆品而导致10例消费者产生严重不良反应、未出现死亡的；（2）属地药品监管部门认为应采取Ⅳ级应急响应措施的化妆品安全突发事件。附件4海南省药品安全突发事件应急响应处置流程图相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为规范行政执法评议，加强行政执法监督，推进药品监管工作，省药品监督管理局起草了《浙江省药品行政执法评议办法（征求意见稿）》，现征求社会公众意见，如有修改意见，于11月17日前反馈意见。联系人：钱芳芳，联系电话：0571-88903367。浙江省药品监督管理局2022年11月7日浙江省药品行政执法评议办法（征求意见稿）第一条（制定目的）为规范行政执法评议，加强行政执法监督，推进药品监管工作，根据《中华人民共和国行政处罚法》《中华人民共和国药品管理法》《市场监督管理执法监督暂行规定》《市场监督管理行政执法责任制规定》《浙江省行政执法评议办法（试行）》等规定，结合本省药品监管工作实际，制定本办法。第二条（适用范围）本省药品监管部门开展药品行政执法评议工作适用本办法。本办法所称药品行政执法，包括本省药品监管部门实施的行政许可、行政处罚、行政强制、行政检查，以及法律、法规、规章规定的其他药品行政执法活动。本办法所称药品行政执法评议，是指药品监管部门通过听取意见、评查等方式，全面了解药品监管执法体制机制、执法绩效，以及执法人员行使执法职权，履行法定义务等情况，督促改进药品行政执法工作，促进严格规范公正文明执法的监督活动。第三条 （基本原则）药品行政执法评议坚持全面客观、公开公正、定性与定量相结合的原则，通过监督执法促进依法履职，保证法律、法规、规章的正确实施。第四条 （评议对象）药品监管部门可以对本级和下级药品监管部门组织开展药品行政执法评议，药品监管部门法制机构负责行政执法评议的具体工作。第五条 （具体内容）药品行政执法评议内容包括：（一）药品监管行政执法体制运行及机制建设情况，包括落实行政执法改革工作部署、健全落实行政执法“三项制度”、建立完善自由裁量机制、监管和稽查衔接、行政执法与刑事司法衔接等情况。（二）行政执法队伍建设情况，包括人员履职、内部管理、业务培训、纪律建设等情况。（三）行政执法活动情况，包括职权法定、程序规范、结果公正等情况。（四）行政执法效能情况，包括行政执法数字化水平、行政执法质量、社会满意度等情况。（五）行政执法保障情况，包括行政执法经费、行政执法装备及使用、行政执法场所等情况。（六）行政争议化解及行政复议、行政诉讼等制度落实情况；（七）与药品行政执法相关的其他内容。第六条 （综合评议和专项评议）药品行政执法评议包括综合评议和专项评议。综合评议是对药品监管部门行政执法整体情况的全面评议，评议对象为某一级的药品监管部门；专项评议是对药品、医疗器械、化妆品某一方面或某一环节的行政执法情况进行评议，评议对象为某一级药品监管部门的职能处(科)室或直属单位。第七条 （评议方式）药品行政执法评议可以采取自查自评、交叉互评等方式，实行内部评议与外部评议相结合、线上评议与线下评议相结合，征求人大常委会、政协、纪委监委、法院、检察院等意见，可以邀请人大代表、政协委员等参与评议，广泛听取药品监管执法人员和专家学者、药品行业代表、群众代表、媒体记者等社会公众的意见建议。药品监管部门可以自行组织评议，也可以根据委托高校、研究机构、行业协会、律师事务所等第三方机构开展评议工作。第八条 （评议计划）药品监管部门每年制定药品行政执法评议工作计划，部署药品行政执法评议工作。根据工作需要，药品监管部门可以对药品、医疗器械、化妆品某一方面或某一环节的行政执法情况的专项评议。第九条 （评议程序）药品行政执法评议按照下列程序进行：（一）组建评议小组。可以邀请评议对象同级司法行政部门及法治监督员等参加。（二）制定实施方案。结合评议对象特点，研究形成具体药品行政执法评议标准。（三）组织实施评议。药品监管部门自行组织或委托高校、研究机构、行业协会、律师事务所等第三方机构开展评议工作。（四）反馈评议情况。以书面形式向评议对象反馈评议内容、初步意见等情况。（五）复核异议意见。评议对象有异议的可以自收到反馈后7个工作日内书面提出复核申请，组织评议的药品监管部门应充分听取评议对象异议和建议，及时反馈复核结果。（六）撰写评议报告。包括评议过程、评议内容、评议结果、结果反馈、评议对象的经验做法和困难问题、评议意见和建议等。（七）抄告评议情况。组织评议的药品监管部门应及时将药品行政执法评议报告抄告评议对象同级地方人民政府，评议涉及地方人民政府对药品安全工作保障相关问题的，商请当地人民政府予以协调解决。第十条 （信息采集途径）行政执法评议是执法监督的重要方式，药品行政执法评议信息采集途径包括：（一）听取汇报、查阅资料、归集平台数据；（二）现场查看、暗访；（三）组织法律知识考试、能力测验；（四）评查案卷；（五）召开座谈会、公开评议会；（六）问卷调查、设置公众意见箱；（七）其他方式。评议对象可以主动提交药品行政执法评议相关信息。第十一条 （评议要求）评议对象应当自觉接受并配合药品行政执法评议工作，不得拒绝、阻碍评议工作或者提供虚假材料。药品行政执法评议应当与督查检查、考核评价等工作有机衔接，评议时可以直接使用相关工作结果。第十二条 （评议档次）药品行政执法评议实行评分制，总分为100分，按照评分高低分为优秀、良好、合格和不合格4个档次。第十三条 （以评议促整改）评议对象应当及时整改存在问题和不足，并按要求反馈整改情况。整改内容涉及部门协作、支持保障的，需列明协调沟通情况。第十四条 （发挥评议作用）总结推广药品行政执法典型经验做法；对具有普遍性、代表性的药品行政执法困难和问题，组织评议的药品监管部门应当及时向同级人民政府和上级药品监管部门报告、建议。第十五条 （约谈措施）上级药品监管部门在药品行政执法评议工作中发现下级药品监管部门在履行法定职责时存在突出问题的，可以约谈下级药品监管部门负责人。第十六条 （执法评议监督通知程序）上级药品监管部门在药品执法评议工作中发现下级药品监管部门及其执法人员可能存在不履行、违法履行或者不当履行法定职责情形的，可以向下级药品监管部门发出执法评议监督通知书。下级药品监管部门收到执法评议监督通知书后，应当于10个工作日内提供相关材料或者情况说明。第十七条 （执法评议监督决定程序）上级药品监管部门发出执法评议监督通知书后，经过调查核实，认为存在不履行、违法履行或者不当履行法定职责情形的，可以向下级药品监管部门发出执法评议监督决定书，要求限期纠正，必要时可以直接纠正。下级药品监管部门应当在执法评议监督决定书规定的期限内纠正相关行为，并于纠正后10个工作日内向上级药品监管部门报告纠正情况。第十八条 （救济途径）下级药品监管部门对执法评议监督决定有异议的，可以在5个工作日内申请复查，上级药品监管部门应当自收到复查申请之日起10个工作日内予以复查并答复。第十九条 （执法评议监督意见程序）上级药品监管部门在药品执法评议工作中发现下级药品监管部门在药品行政执法工作中存在普遍性问题或者区域性风险，可以向下级药品监管部门发出执法评议监督意见书，提出完善制度或者改进工作的要求。第二十条 （不履行执法评议监督责任）下级药品监管部门不执行执法评议监督通知书、决定书或者意见书的，上级药品监管部门可以责令改正、通报批评，并可以由上级药品监管部门或建议有权机关对负有责任的主管人员和相关责任人员予以批评教育、调离执法岗位或者处分。第二十一条 （追责问责规定）上级药品监管部门在药品执法评议工作中，发现存在不履行、违法履行或者不当履行法定职责情形需要追责问责的，应当根据有关规定处理。第二十二条（尽职免责规定）上级药品监管部门在药品执法评议工作中结合监管履职情况，完善尽职免责机制。下列情形不构成行政执法过错行为，不应追究有关人员的行政执法责任：（一）因行政执法依据不明确或者对有关事实和依据的理解认识不一致，致使行政执法行为出现偏差的，但故意违法的除外；（二）因行政相对人隐瞒有关情况或者提供虚假材料导致作出错误判断，且已按规定履行审查职责的；（三）依据检验、检测、鉴定报告或者专家评审意见等作出行政执法决定，且已按规定履行审查职责的；（四）行政相对人未依法申请行政许可或者登记备案，在其违法行为造成不良影响前，药品监管部门未接到举报或者由于客观原因未能发现的，但未按规定履行监督检查职责的除外；（五）因出现新的证据，致使原认定事实或者案件性质发生变化的，但故意隐瞒或者因重大过失遗漏证据的除外；（六）按照年度监督检查、“双随机、一公开”监管等检查计划已经认真履行监督检查职责，或者虽尚未进行监督检查，但未超过法定或者规定时限，行政相对人违法的；（七）因科学技术、监管手段等客观条件的限制，未能发现存在问题或者无法定性的；（八）发生事故或者其他突发事件，非由药品监管部门不履行或者不正确履行法定职责行为直接引起的；（九）对发现的违法行为或者事故隐患已经依法查处、责令改正或者采取行政强制措施，因行政相对人拒不改正、逃避检查、擅自违法生产经营或者违法启用查封、扣押的设备设施等行为造成危害后果或者不良影响的；（十）在集体决策中对错误决策提出明确反对意见或者保留意见的；（十一）发现上级的决定、命令或者文件有错误，已向上级提出改正或者撤销的意见，上级不予改变或者要求继续执行的，但执行明显违法的决定、命令或者文件的除外；（十二）因不可抗力或者其他难以克服的因素，导致未能依法履行职责的；（十三）其他依法不应追究行政执法责任的情形。第二十三条（容错机制）在推进行政执法改革创新中因缺乏经验、先行先试出现的失误，尚无明确限制的探索性试验中的失误，为推动发展的无意过失，免予或者不予追究行政执法责任。但应当依法予以纠正。第二十四条本办法自2022年 月 日起执行。药品行政执法评议监督约谈通知书：在药品行政执法评议工作中，发现你单位在履行法定执法职责方面存在以下问题：1. 2. 3. 根据《市场监督管理执法监督暂行规定》第十六条规定，现对你单位负责人进行约谈。约谈时间：约谈地点：联系人： 联系电话：（印章）年 月 日注：本文书一式三份，一份送达，一份留存，一份归档药品行政执法评议监督通知书 ：在药品行政执法评议工作中，发现你单位存在如下情形：（列明具体情形）根据《市场监督管理执法监督暂行规定》第十八条的规定，现请于年月日前提供以下材料或者情况说明：（列明需要提供的具体材料或者情况说明）逾期不提供的，将按照《市场监督管理执法监督暂行规定》第二十二条的规定予以处理。联系人： 联系电话：（印章）年 月 日注：本文书一式三份，一份送达，一份留存，一份归档药品行政执法评议监督决定书：年 月 日，我局向你单位发出了《浙江省药品监督管理局行政执法评议监督通知书》。经过调查核实，我局认为你单位存在如下情形：（列明具体情形）根据《市场监督管理执法监督暂行规定》第十九条的规定，现作出如下决定：（决定的具体内容）请你单位自收到本决定书后个工作日内执行上述决定，并在执行后十个工作日内向我局报告执行情况。逾期不执行的，将按照《市场监督管理执法监督暂行规定》第二十二条的规定予以处理。如你单位对上述决定有异议，可以自收到本决定书之日起五个工作日内申请复查。联系人： 联系电话：（印章）年 月 日注：本文书一式三份，一份送达，一份留存，一份归档。药品行政执法评议监督意见书:在在药品行政执法评议工作中，发现你单位在行政执法工作中存在如下问题或者风险：（列明具体问题或者风险） 根据《市场监督管理执法监督暂行规定》第二十一条的规定，现提出如下要求：（列明具体要求）请你单位自收到本意见书后工作日内将相关完善制度或者改进工作的情况报告我局。逾期不报告的，将按照《市场监督管理执法监督暂行规定》第二十二条的规定予以处理。联系人： 联系电话：（印章）年 月 日注：本文书一式三份，一份送达，一份留存，一份归档。

各有关单位：根据国家药品监督管理局2022年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织编制了《重组人源化胶原蛋白原材料评价指导原则》，经调研、讨论，现已形成征求意见稿（附件1），即日起在网上公开征求意见。根据《重组胶原蛋白生物材料命名指导原则》等规范性文件的相关情况，本指导原则将适时做出调整。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件2），以电子邮件的形式于2022年12月2日前反馈至我中心。邮件主题及文件名称请以“《重组人源化胶原蛋白原材料评价指导原则（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。联系人：郭晓磊，刘文博联系方式：010-86452815；010-86452675电子邮箱：guoxl@cmde.org.cn；liuwb@cmde.org.cn附件：1.重组人源化胶原蛋白原材料评价注册审查指导原则（征求意见稿）2. 意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年11月7日重组人源化胶原蛋白原材料评价指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对植入类医疗器械所用重组人源化胶原蛋白原材料进行充分的研究，并整理形成产品注册申报资料，同时也为技术审评部门对重组人源化胶原蛋白制成的产品注册申报资料包括所引用主文档内容的技术审评提供参考。本指导原则主要针对植入类医疗器械的重组人源化胶原蛋白原材料的评价，其它医疗器械用重组胶原蛋白原材料的评价也可以参考本指导原则适用的部分。本指导原则系对医疗器械用重组人源化胶原蛋白原材料的一般要求，适用于人胶原蛋白的所有型别，注册申请人需依据具体医疗器械产品的特性对产品注册申报资料涉及的原材料相关内容进行充实和细化，并依据产品的具体特性确定本指导原则相关内容的适用性。本指导原则不直接涉及重组人源化胶原蛋白材料制成的医疗器械终产品的安全性或有效性评价，具体产品的评价请参考相应的产品注册审查指导原则。本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料；需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。一、前言近年来，随着基因重组、蛋白质组学等基础理论、技术手段和临床医疗探索研究的不断发展，重组胶原蛋白日益成为重要的生物材料，为相关医疗器械的研发提供了新的思路与方法。重组人源化胶原蛋白是由DNA重组技术制备的人胶原蛋白特定型别基因编码的全长或部分氨基酸序列片段，或是含人胶原蛋白功能片段的组合。重组人源化胶原蛋白仅是重组胶原蛋白的一类，材料特性并不能完全决定最终产品的安全性和有效性。本指导原则中的“原材料”是指用于生产制造医疗器械用的重组人源化胶原蛋白材料。重组人源化胶原蛋白是通过基因工程生产的蛋白，工程细胞构建过程、生产用细胞的质量控制及常规生产过程控制是该原材料生产工艺及风险评价的基础，此方面主要的验证资料，可参考本指导原则的资料性附录作为材料生物安全性研究资料的补充，但不作为产品注册申报资料或主文档的必要内容。结合重组人源化胶原蛋白的特点，该附录修改引用了国家药监局药审中心《重组制品生产用哺乳动物细胞质量控制技术评价一般原则》、《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则》等生物制品指导原则的相关内容。二、评价要点（一）重组人源化胶原蛋白原材料性能研究为了确保重组人源化胶原蛋白原材料质量可控，重组人源化胶原蛋白应参考相关行业标准进行必要的鉴别、纯度和杂质等分析，可采用不同的分析方法对材料的分子量、等电点、氨基酸序列、各种翻译后修饰（如脱酰胺化、氧化、糖谱/糖基化修饰、脯氨酸羟基化等）进行充分鉴定，并进行适当的检测，以确认终产物具有预期的构象、聚集状态、降解状态及胶原蛋白高级结构。材料理化特性分析需按照医疗器械制备工艺和特点，结合其风险控制要求进行相关研究，建议对如下常规理化项目进行研究，例如氨基酸序列、蛋白空间结构、剂型（如溶液、冻干粉、凝胶、纤维、海绵等）、胶原蛋白型别等特异性性能，同时结合医疗器械特点，完善理化性能指标要求。需根据不同的预期用途及使用部位、不同生产工艺、预期使用效果和最终医疗器械的状态，选择适用的指标；根据胶原蛋白材料是否经过交联或化学修饰，宜提供交联剂或修饰剂的残留量、降解周期等性能的检测指标，提供相应的检测报告。检测的必要性和纯度等指标要求取决于胶原蛋白材料性质和用途、生产和纯化工艺及生产工艺的经验等多种因素。新的分析技术及对现有技术的改进正在不断进行，适当时应使用这些新的技术。1.鉴别1.1氨基酸序列及覆盖度首先需明确氨基酸序列的选择依据，如为特定氨基酸序列片段组成的，还需明确片段重复次数及依据。需采用综合的方法测定目标胶原蛋白材料的氨基酸序列，并与其基因序列对应的理论氨基酸序列进行比较验证。肽段覆盖率的检测结果应为100%覆盖，末端氨基酸序列检测结果应与理论序列完全一致。如适用，目标胶原蛋白材料的理论氨基酸序列应包括二硫键连接方式。氨基酸序列测定还应考虑可能存在的N端甲硫氨酸(如大肠杆菌来源的胶原蛋白材料），信号肽或前导序列和其他可能的N端、C端修饰（如乙酰化、酰胺化或者由于外肽酶导致的部分降解以及C端加工、N端焦谷氨酸等），以及各种其他异质性（如脱酰胺化、氧化、异构化、碎片化、二硫键错配、N-连接和O-连接的寡糖、糖基化、聚集等）。1.1.1氨基酸组成使用各种水解法和分析手段测定氨基酸的组成，并与目的蛋白基因序列推导的氨基酸组成或天然异构体比较。如需要时应考虑分子量的大小。多数情况下，氨基酸组成分析对肽段和小蛋白可提供有价值的结构资料，但对大蛋白一般意义较小。在多数情况下，氨基酸定量分析数据可用于确定蛋白含量。1.1.2氨基酸末端序列氨基酸末端分析用于鉴别N-端和C-端氨基酸的性质和同质性。若发现目的胶原蛋白材料的末端氨基酸发生改变时，应使用适当的分析手段判定变异体的相应变异数量。应将这些氨基酸末端序列与来自目的胶原蛋白基因序列推导的氨基酸末端序列进行比较。用氨基酸序列分析仪或质谱法测定N端和/或C端氨基酸序列，其结果应符合理论预测（每年应至少做一次）。1.2 肽图按照《中华人民共和国药典》 四部 通则 肽图检查法 第一法 胰蛋白酶裂解-反相高效液相色谱法进行测定，建立胶原蛋白材料标准肽图。推荐利用四极杆飞行时间串联质谱仪（Q-TOF MS）建立标准肽图，作为胶原蛋白材料的指纹图谱，用于材料的批间一致性和稳定性评价，以及材料特异性的鉴别。应用合适的酶或化学试剂使所选的材料片段产生不连续多肽，应用HPLC或其他适当的方法分析该多肽片段。应尽量应用氨基酸组成分析技术，N-末端测序或质谱法鉴别多肽片段。对材料成品放行来说,经验证的肽谱分析经常是确证目的材料结构/鉴别的适当方法。1.3 分子量对申报医疗器械所用胶原蛋白材料可参照《中华人民共和国药典》高效液相色谱法、电泳法第五法SDS-聚丙烯酰氨凝胶电泳法，以及具有Marker的SDS-PAGE方法、基质辅助激光解析电离飞行时间质谱方法建立分子量及分布检测方法，也可以运用其他适当技术测定分子量，如分子筛层析法等。高分辨质谱法分子量应与参比品一致；SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法分子量电泳条带位置应与参比品一致。1.4 等电点按照《中华人民共和国药典》 四部通则 电泳法第六法（等电聚焦电泳法）或0542毛细管电泳法进行检测，等电点应在标示范围内，也可以运用其他适当的方法测定。1.5 巯基和二硫键如果目的胶原蛋白材料的基因序列存在半胱氨酸残基时，应尽可能确定巯基和/或二硫键的数量和位置。使用方法包括肽谱分析（还原和非还原条件下）、质谱测定法或其他适当的方法。1.6 碳水化合物结构应测定糖蛋白中碳水化合物含量（中性糖、氨基糖、唾液酸）。此外，尽可能分析碳水化合物的结构、寡糖形态（长链状）和多肽的糖基化位点。1.7消光系数（或克分子吸光度）多数情况下，可取目的胶原蛋白材料于UV/可见光波长处测定消光系数（或克分子吸光度）。消光系数的测定为使用UV/可见光或分光光度计检测已知蛋白含量的溶液，蛋白含量应用氨基酸组成分析技术或定氮法等方法测定。1.8电泳图型应用PAGE电泳、等电聚焦、SDS－PAGE电泳、免疫印迹、毛细管电泳法或其他适当的方法,获得目的胶原蛋白材料的一致性,同一性和纯度的电泳图谱和数据。1.9液相层析图谱应用分子筛层析、反相液相层析、离子交换液相层析、亲和层析或其他适当方法，获得目的胶原蛋白材料的一致性、同一性和纯度的层析图谱和数据。2.结构表征2.1 氨基酸异质性分析2.1.1 脱酰胺化、氧化、糖谱/糖基化修饰等适用时，应按YY/T 1849《重组胶原蛋白》中的要求进行分析。2.1.2 脯氨酸羟基化若在设计是进行脯氨酸羟基化，应按YY/T 1849《重组胶原蛋白》中的规定进行分析，并规定标示值。2.2 高级结构分析鉴于高级结构与重组人源化胶原蛋白表现出的性能和功能密切相关，鼓励采用多种方法对高级结构进行研究分析，包括以下列举的方法及其他结构表征方法，如冷冻电镜、蛋白质晶体结构等方法。2.2.1三螺旋结构可采用圆二色谱在特定实验条件下的检测结果反映胶原蛋白材料在该条件下可（否）具有形成三螺旋结构能力；可采用X射线晶体学技术或冷冻电镜技术在原子结构水平考证胶原蛋白材料或其包含的特定氨基酸序列的三螺旋结构特性，计算有结构信息的序列占整个蛋白序列的百分比X%；可采用差示扫描量热谱检测胶原蛋白材料结构变化的热效应辅助说明胶原蛋白的高级结构特征；可采用红外光谱进行结构分析，其非特征区（如：酰胺a、b）和特征区（如:酰胺I、酰胺II、酰胺III）的特征峰位置应与参比品一致；可采用拉曼光谱，其拉曼光谱图应与参比品一致；也可应用其它紫外或可见光吸收光谱法、核磁共振（NMR）等适当的方法检测。2.2.2纤维质量/多孔网状结构适用时，使用TEM 或AFM观察胶原蛋白材形成胶原纤维束/多孔网状结构等，须明确两种方法具体的制样和观察测定过程。3.纯度关于纯度的要求可视医疗器械终产品的用途和用法而确定，作为原材料，建议一般应≥95%。4.含量应建立重组人源化胶原蛋白含量检测方法，含量以质量/重量或质量/体积表示。含量检测可通过液相色谱法（HPLC）、凯氏定氮法、特征多肽法等，应在标示量的90%～110%之间。5.杂质、污染物和添加剂对胶原蛋白材料工艺相关杂质以及外源污染物等进行研究，如：细胞基质来源、细胞培养来源和下游工艺。应对潜在的工艺相关杂质（如宿主细胞蛋白质、宿主细胞DNA、细胞培养残留物、下游工艺的残留物等）进行鉴别、评估，并进行定性和/或定量分析，并采用适宜的方法评价其对生物学功能的影响。工艺相关杂质来源于生产工艺，可分三大类：来源于细胞基质、培养基和下游工艺。细菌内毒素、微生物限度和无菌性，是常规的污染物控制要求。5.1源于细胞基质的杂质来源于细胞基质的杂质包括源于宿主生物体的蛋白/多肽；核酸（宿主细胞/载体/总DNA）；多糖及病毒。对于宿主细胞蛋白，一般应用能检测出较宽范围蛋白杂质的灵敏的免疫检测方法。应用不含目的基因的生物体粗提物，即不含胶原蛋白编码基因的生产用细胞，制备上述试验使用的多克隆抗体。可通过对胶原蛋白材料的直接分析方法（如杂交技术法）检测宿主细胞的DNA水平，和/或通过标记实验（实验室规模）检测证实通过纯化工艺能去除核酸。对于有意导入的病毒，应验证生产工艺中去除/灭活病毒的能力。5.1.1外源性DNA残留量按照《中华人民共和国药典》“外源性DNA残留量测定法”的“荧光染色法”或“定量PCR法”进行测定，“荧光染色法”的样品加标回收率应满足70%～130%；“定量PCR法”的样品加标回收率应满足50%～150%，应规定残留限量。如果样品中外源性DNA残留量低于“荧光染色法”的检测限，则应采用“定量PCR法”进行测定。宜根据医疗器械产品的预期临床用途（作为植人物在体内使用，还是作为敷料等在体表、粘膜使用）、使用量等，确定含重组胶原蛋白的材料临床最大使用量的外源性DNA残留量限值。如果重组胶原蛋白产品预期为体内植人剂，推荐参考生物制品外源性DNA残留限量要求，结合残留DNA宿主类型及其风险程度设定每人每次最大使用量限值。建议参考生物制品中大肠杆菌或酵母菌表达的基因工程重组生物制品的外源性DNA残留量限度，如注射用生物制品≤10ng/剂，CHO细胞表达的基因工程重组产品外源性DNA残留量≤100pg/剂(10000IU）等。5.1.2宿主细胞蛋白质残留量5.1.2.1大肠杆菌蛋白质残留量按照《中华人民共和国药典》“大肠埃希菌菌体蛋白质残留量测定法”或采用经验证的酶联免疫试剂盒进行测定，其结果应在总蛋白的0.05%以下（体内植人）。5.1.2.2酵母蛋白质残留量按照《中华人民共和国药典》“酵母工程茵茵体蛋白质残留量测定法” 或采用经验证的酶联免疫试剂盒进行测定，其结果应在总蛋白的0.05%以下（体内植入）。5.1.2.3 CHO细胞蛋白质残留量采用经验证的酶联免疫试剂盒进行测定，CHO细胞蛋白质残留量应在总蛋白的0.05%以下（体内植入）。5.1.3促炎性污染物（肽聚糖）采用经验证的方法或经验证的市售细菌肽聚糖检测试剂盒（ELISA）检测残留肽聚糖，应根据其致热反应风险规定可接受的限量要求。5.2 源于培养基的杂质来源于培养基的杂质包括诱导剂（多核苷酸,病毒）、抗生素、血清及其他培养基组分。应根据工艺中采用的表达体系和使用的抗生素类型，采用经验证的方法测定残余抗生素含量/活性，残余抗生素含量应≤50ng/mg，不应有残余抗生素活性。残余抗生素含量的测定按照YY/T 1849《重组胶原蛋白》中描述的方法或其他经验证的方法进行检测，残余抗生素活性按照《中华人民共和国药典》 四部通则 生物活性测定法中抗生素微生物检定法或《中华人民共和国药典》 四部通则 抗生素残留量检查法进行检测。5.3 源于下游工艺产生的杂质来源于下游工艺产生的杂质一般包括酶、化学/生化处理试剂（如溴化氰、胍、氧化剂和还原剂）、无机盐（如重金属、砷、非有色金属离子）、溶剂、载体/配体（如单克隆抗体），及其他可滤过的物质。需结合实际情况制定相关理化指标。5.3.1 添加剂如果使用了防腐剂、冻干保护剂等添加剂，应给出其限量要求和检测方法。5.3.2 重金属及微量元素含量应符合以下规定。5.3.2.1重金属元素对工艺中添加的重金属元素，应符合规定限值。5.3.2.2重金属含量重金属总量（以Pb计）应≤10μg/g。5.3.2.3微量元素含量微量元素含量：砷（As）≤1 μg/g，汞（Hg）≤4 μg/g，铅（Pb）≤10μg/g，铬（Cr）、镉（Cd）、铜（Cu）、钼（Mo）、铁（Fe）、镍（Ni）总量应≤50μg/g。5.4 细菌内毒素关于细菌内毒素相关限值需结合医疗器械终产品的用途及用法进行设定。5.5 微生物限度若胶原蛋白材料以微生物限度控制状态提供，按照《中华人民共和国药典》 四部通则 非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法和、非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法进行检测，结果应符合相关要求。5.6 无菌性若胶原蛋白材料以无菌状态提供，按照《中华人民共和国药典》 四部通则 无菌检查法进行检测，结果应无菌。6.分子变异体建议对胶原蛋白材料的各种分子变异体进行分离、鉴别和分析。如变异体的功能与目标产物一致时可不做杂质考虑。应考虑在生产和/或贮存期间胶原蛋白材料降解产物是否显著增加及其与免疫原性的相关性。以下为最常见的目的胶原蛋白材料的分子变异体，并列出了相应的检测方法：6.1 化学修饰类型应考虑脱酰胺、异构化、错配S-S连接和氧化形式的分离和鉴别。对这些变异体的分离和鉴别，可应用层析法和/或电泳法（如HPLC、毛细管电泳、质谱法、圆二色谱）。6.2 降解物和聚合体降解物和聚合体：聚合体包括二聚体和多聚体，可用分子筛层析法（如SE-HPLC）进行定量；应建立降解物的判定标准，并对稳定性试验产生的降解产物进行监测。7.热稳定性如果重组胶原蛋白是多聚体，可采用差示扫描量热分析（DSC）进行解聚温度分析。可参考《中华人民共和国药典》 四部。如果是单链的蛋白肽，可参考《中华人民共和国药典》 四部,人免疫球蛋白3.3.2.4热稳定性试验，将供试品置（57±0.5）℃水浴中保温4 h后，用可见异物检查装置，肉眼观察应无凝胶化或絮状物。8.降解特性及产物应对胶原蛋白材料降解特性进行研究，可采用GPC测定降解产物的分子量分布及分子量，水解/酶解产物可使用氨基酸分析仪、高效液相色谱或其他适宜的方法测定。9.其它理化指标胶原蛋白材料其它性能指标宜根据医疗器械终产品特性及相关通用要求制定，在适用时，需对相关性能指标检测方法使用的对照品进行性能研究，对照品技术参数应明确且性能稳定。用于理化测定等方面的对照品，应进行必要的分析鉴定，包括但不限于：9.1 外观（如性状、颜色）用肉眼直接观测，应为白色/淡黄色/无色透明液体或凝胶，或白色/类白色冻干粉或海绵状固体。注：随着行业发展，可能存在其他外观要求，应根据原材料具体形态规定外观要求。9.2 可见异物按照《中华人民共和国药典》 四部通则 可见异物检查法第一法（灯检法）进行检测，应无明显异物。9.3 溶解性应根据供试品的溶解特性，对供试品在水、稀酸或中性盐溶液中的溶解程度进行表征和阐述。称取适量样品，于25℃±2℃一定体积的溶剂中，每隔5min强力振摇30s；观察30min内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。表7 水溶解性/盐溶解性溶解度指标要求难溶（mg/mL）＜0.1微溶（mg/mL）0.1-10可溶（mg/mL）10-100易溶（mg/mL）＞1009.4 水分适用时（如冻干样品），水分含量应≤10%。除另有规定外，取供试品约1 g～2 g，按照《中华人民共和国药典》“水分测定法”第二法（烘干法）测定，或取供试品约10 mg 按照《中华人民共和国药典》“热分析法”热重法（TG）测定，升温程序：从室温以10 ℃/min 速率升温至105 ℃，保持60 min。减失重量应符合所标示范围。规定仲裁方法为水分测定法。9.5 炽灼残渣除另有规定外，取1.0-2.0g，按照《中华人民共和国药典》 四部通则 炽灼残渣检查法进行检测，结果应≤2%。9.6 酸碱度液体和凝胶样品直接取样，固体样品用生理盐水稀释为1mg/mL，按照《中华人民共和国药典》 四部通则“pH值测定法”进行检测，应符合所标示值的±1.0，一般应在5.5-8.0之间。9.7 渗透压摩尔浓度液体和凝胶样品直接取样，固体样品用生理盐水稀释为1mg/mL按照《中华人民共和国药典》 四部通则 渗透压摩尔浓度测定法进行检测，渗透压摩尔浓度范围应280-360 mOsmol/kg之间。9.8 动力黏度（凝胶）取供试品按照《中华人民共和国药典》“黏度测定法”的“旋转黏度计测定法”测定，需要详细描述试验条件，动力黏度值应符合所标示范围。9.9 装量及差异根据供试品性状（溶液、凝胶、冻干海绵或冻干粉末等）和装量的不同确定装量的允差要求。单个装量不低于标示装量的93%,平均装量不低于标示装量。9.10 扫描电镜观察适用时，重组人源化胶原蛋白固体在扫描电镜下观察，图像整体应与参比品保持一致。10.生物学功能评价重组胶原蛋白的生物学功能是指以重组胶原蛋白生物学特性相关属性为基础的生物学作用，对声称的生物学功能宜进行定性定量分析。胶原是细胞外基质的主要成分，重组胶原蛋白的主要生物学功能是为细胞提供支架和良好的微环境，如促进细胞黏附、增殖、生长、分化等。因此，可通过评价细胞-胶原蛋白相互作用来评价重组胶原蛋白的生物学功能。细胞增殖、分化、黏附性、迁移或移行评价方法可参考YY/T 1849《重组胶原蛋白》。细胞在体内对基于胶原蛋白-细胞相互作用通过生物化学和生物物理两个方面进行调控。胶原蛋白固有的细胞信号传导能力在很大程度上受以下三个方面驱动：支持整合素介导的细胞粘附；通过结构和材料特性施加物理和机械的作用；参与细胞诱导的动态重建过程（如生物降解，结合生长因子，和微结构的变形）。由于胶原类材料在分子组成、微结构、物理性能方面可能差异显著，应检测材料与细胞之间相互作用及其引导细胞基础响应的性能。细胞响应的参数包括：细胞形态、面积和体积，均可通过二维（2D）或三维（3D）图像技术可视化评价。细胞骨架成分（如肌动蛋白）的协同作用被用来评价细胞与基质间的粘附与收缩解离。测试过程中，在胶原聚合之前通过把细胞混悬在胶原溶液中，细胞很容易进入自组装胶原网内，或者将细胞接种到自组装后的胶原材料表面。抗体阻断试验可用来确定细胞表面的何种受体参与了与胶原的作用，如整合素或盘状结构域受体（DDRs）。在单个细胞或多细胞水平上评价细胞引导的收缩解离的方法有多种。自由漂浮组织构建物的尺寸随时间的变化、施加在培养-力学监测系统上力的大小、以及单个细胞在胶原网络的应力和形变。常规检测的细胞响应参数还包括：存活率，增殖率，程序化凋亡以及迁移。其它适用于干细胞和祖细胞类型的细胞-胶原相互作用的功能性检测包括细胞株的定向分化，特定干细胞或祖细胞的增殖，或组织形态发生（始于内皮祖细胞的血管形成）。按照《中华人民共和国药典》 四部 进行成纤维细胞生长因子生物学活性测定，对胶原蛋白肽-细胞相互作用评价，反映胶原蛋白肽与成纤维细胞增殖的构效关系。按照《中华人民共和国药典》 四部 生物活性测定法对试验结果进行统计学分析，包括对验证指标结果的绘图和统计学分析，以及判断其是否符合可接受标准等。常规的统计学方法一般要求数据之间相互独立，并呈近似正态分布和方差齐性，通常采用相对效价的对数转换值进行数据分析。当无法满足上述统计学要求时，也可考虑采用其他适宜的替代方法进行数据分析。上述关于胶原—细胞相互作用的功能性测定也可作为医疗器械产品标准化和质量控制的方法。三维支架材料中细胞活性评价方法可参考YY/T 1562《组织工程医疗器械产品 生物材料支架 细胞活性试验指南》。（一）材料免疫学安全性研究临床前安全性评价包括临床前安全性试验，其目的主要是确定新胶原蛋白材料是否会在人体引起未能预料的不良反应，免疫学安全性研究是重组胶原蛋白材料生物安全性研究资料的主体。但是，用传统生物试验方法来评价重组胶原蛋白往往有困难，并受多种因素的影响。例如高度的种属特异性，人的蛋白质对人的生物学活性远高于对动物的活性，而且人的蛋白质氨基酸序列，常常与来自其它种系的蛋白质不同，例如糖基。因而由基因工程技术所制备的蛋白质或肽类往往会在人体以外的其它宿主中产生免疫应答，其生物学效应有所改变，并可能因形成免疫复合物而导致有毒性反应，而这样产生的毒性反应与人体安全性显然无关。另外，由于重组胶原蛋白功能、生产工艺或者胶原蛋白材料稳定性等要求，对胶原蛋白材料进行修饰或者改构，应提供与未修饰或者改构材料比较的研究资料。以简化生产工艺为目的而引入的额外多肽片段如His-tag，在最终的材料成品中应符合相关行业标准的要求。1.免疫原及免疫化学检验基于部分人胶原蛋白核酸序列进行编辑组合而重组的蛋白质产物，特别是长期反复使用时，可能引起人体预测不到的免疫原性。因此，不能完全排除其免疫原性风险，宜增加免疫学研究。重组人源化胶原蛋白作为医疗器械用原材料，可采用适宜方法进行免疫学评价。若用动物进行免疫学试验，可能因为动物模型与临床应用之间存在种属差异，带来对评价试验结果或评价试验数据使用上的局限，应当根据临床试验获得的免疫学评价数据及动物模型获得的免疫评价数据进行综合评价分析。患者对蛋白质类材料产生免疫应答的风险将随医疗器械产品变化而变化。建议采用基于风险的方法来评价和减轻与影响人源化胶原蛋白安全性和有效性相关的免疫应答。人源化胶原免疫原主要源自生产过程中残留的可致免疫原性的各种因子，包括残留的各种杂蛋白（包括DNA转录过程中可能产生的异种蛋白）、残留的大肠杆菌及酵母菌外源性DNA、材料致热原、生产过程中菌体产生的细菌内毒素、DAMPs以及人源胶原特异性免疫等等。为降低人源化胶原蛋白材料的免疫原性风险，一般需在材料设计及生产工艺中采取相应处理措施以降低其免疫原性，如宿主细胞选择，蛋白提取、蛋白纯化。申请人需对其降低材料免疫原性的有效性进行验证，并提供验证实验性数据或相关研究资料。申请人应提供免疫原性检测范例的理论依据，应使用经完全验证的检测法对来自关键性研究的样品进行检测，并提供支持该检测法的全面验证的数据。杂蛋白的检测可参考YY/T 1453《组织工程医疗器械产品 I型胶原蛋白表征方法》，外源性DNA检测可参考YY/T 0606.25《组织工程医疗产品 第25部分 动物源性生物材料DNA残留量测定法：荧光染色法》。胶原蛋白材料的免疫原检验可通过流式细胞术（FCM）或酶联免疫吸附法（ELISA）测定，检测试验宜考虑，但不限于淋巴细胞增殖试验（YY/T0606.15《组织工程医疗产品 第15部分 评价基质及支架免疫反应的实验方法：淋巴细胞增殖试验》）、细胞迁移试验（YY/T0606.20《组织工程医疗产品 第20部分：评价基质及支架免疫反应的试验方法：细胞迁移试验》），采用非标方法时应进行方法学验证。免疫原性检测可设计为检测不期望的生物或生理结果的抗体，重组人源化胶原蛋白抗体可能降低效果或者引起过敏等反应。抗体检测的免疫原试验可参考《中华人民共和国药典》，选择适宜的方法进行，包括桥联或均相酶免疫法、放射免疫沉淀试验等，并进行相关的方法开发和试验验证。试验过程中，可根据滴度试验和中和活性试验进一步对 ADA 进行分析，还可进行额外的抗体特征分析，包括抗体分型、抗原表位鉴定及交叉反应评价。筛选检测法（也称为结合抗体（BAb）检测法）用于检测与材料结合的所有抗体。使用确证性检测法建立 BAb 对材料的特异性，使用滴定和中和检测法进一步表征重组人源化胶原蛋白抗体。使用滴定检测法表征抗体应答的量级，抗体对安全性和有效性的影响可能与其滴度和持续性而不是发生率相关。中和检测法评估抗体干扰材料-靶标相互作用的能力。中和抗体（NAb）是 BAb 的亚类，ADA 对安全性和有效性的影响可能与 NAb 活性而不是抗体发生率相关。类似地，在一些情况下可能重要的是确定 NAb 滴度。用于检测抗体的首选检测法应当是检测低亲和力和高亲和力抗体的高灵敏度筛选检测法。申请人在开发检测方法以确认重组人源化胶原蛋白特异性抗体结合时，应选择合适的确证性检测法以防止抗体假阳性数据，这些假阳性数据会混淆抗体对安全性和有效性影响的分析。申请人应提供支持该检测法的全面验证的数据。验证包括证明用于给定样品中抗体的定量测量的特定检测法对于预期用途是可靠和可重现的。抗体检测法有助于评价材料的免疫原性，然而抗体的检测依赖于检测法的关键操作参数（如灵敏度、专属性），一般来说，建议申请人开发针对灵敏度、专属性、选择性、精确度、重复性和稳定性进行优化后的检测法。其他的免疫原评价及生物学性能及生物相容性评价等建议做医疗器械终产品的检测，因为加工工艺不同最终产品性能不同，例如有些交联工艺可能会封闭某些免疫原反应簇等等。2.免疫毒理学评价当拟生产医疗器械免疫原性风险与已上市产品无可比性，且无充分的文献数据评价其免疫原性，需进行免疫毒理学试验研究。通过免疫毒理学试验，对炎症反应、免疫抑制、免疫刺激、超敏反应以及自身免疫进行确证评价，评估免疫系统改变导致的潜在人体不良健康作用。免疫毒理学可通过流式细胞术（FCM）、酶联免疫吸附法（ELISA）、组织病理切片等方法测定，试验方法可考虑结合生物学试验、体外T淋巴细胞转化试验（YY/T 1465.1《医疗器械免疫原性评价方法第1部分体外T淋巴细胞转化试验》）等，申请人应对选用检测方法的适用性进行评价，采用非标方法时应进行方法学验证。可参考GB/T 16886.20《医疗器械免疫毒理学试验原则和方法》选择性进行功能性或非功能性免疫毒理学试验，通过啮齿动物试验方式检测和评价物质的不良作用。目前主要研究方法是将医疗器械/材料植入小鼠/模式小鼠，然后研究器械/材料整个降解周期内机体的体液和细胞的免疫应答，以及局部组织的免疫反应。功能性检测测定细胞和/或器官活性，例如淋巴细胞对有丝分裂原或特异性抗原的增殖反应、细胞毒活性和特异性抗体的形成；非功能性检测涵盖形态学方面和/或定量的术语、淋巴组织变化程度、淋巴细胞数目和免疫球蛋白水平或其他免疫功能标志物。（二）材料生物学风险评价作为制备医疗器械产品的原材料，建议参照GB/T 16886.1的要求对重组人源化胶原蛋白原材料进行相应必要的生物学评价，尤其通过胶原蛋白材料到医疗器械终产品的加工工艺分析发现，两者之间的生物学风险相近时。针对医疗器械产品特性（接触方式、接触时间）进行生物学评价或试验，提供胶原蛋白材料的生物相容性评价研究资料，包括：生物相容性评价的依据和方法、胶原蛋白材料的描述及与人体接触的性质、实施或豁免生物学试验的理由和论证、对于现有数据或试验结果的评价。如预期用于植入产品的原材料，还应评估样品是否为内源性凝血系统激活物。若医疗器械终产品与胶原蛋白材料的使用方法不一致，需考虑生物学补充研究。首先根据YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》描述的风险管理过程进行生物学风险评定，建议考虑预期使用/器械表征，识别材料、添加剂、加工助剂和其他潜在可沥滤物中的危害，接触剂量等因素，绘制基于风险管理的生物学评价流程图。对器械的生物学风险进行逐一评估，并详述风险控制措施。如果医疗器械产品以非灭菌的方式提供，可将样品灭菌后用于生物学评价试验，宜考虑灭菌方式及灭菌对重组胶原蛋白的影响。可能需要评价的生物学风险评定终点包括：1.细胞毒性2.致敏性注射胶原、胶原止血剂等具有潜在生物可降解性材料或体内植入材料以及材料制备过程中新增化学成分和制造加工助剂、装配粘合剂/溶剂残留物以及灭菌残留物或灭菌过程所致的反应性产物可能存在于成品时需进行迟发型超敏反应试验。3.皮肤刺激性伤口修复材料、胶原蛋白敷料等直接与皮肤表面、伤口或其他损伤部位接触材料需进行皮肤刺激试验。4.皮内反应注射胶原、胶原止血剂等具有潜在生物可降解性材料或体内植入材料以及材料制备过程中新增化学成分和制造加工助剂、装配粘合剂/溶剂残留物以及灭菌残留物或灭菌过程所致的反应性产物可能存在于成品时需进行皮内刺激试验。5.材料介导的致热性6.全身毒性7.溶血性血管修复材料、创伤和烧伤修复材料、胶原止血剂、心脏瓣膜等与循环血液接触的外部接入材料和大部分植入材料以及全部植入血管系统材料需进行溶血试验。8.植入反应皮下植入（胶原支架、血管修复材料、创伤和烧伤修复材料、胶原止血剂等可降解/可吸收材料或需植入生物材料等需进行皮下组织植入试验进行评价）；肌肉植入；骨植入。9.遗传毒性。（三）稳定性研究与直接接触性容器/材料研究1.稳定性研究重组人源胶原合成表达系统如涉及到贮存，则需开展相应的稳定性研究。采用拟贮存阶段样品的代表性批次开展研究，一般包括贮存、运输（如适用）和使用稳定性研究等。研究开展前，需统筹制定稳定性研究方案，关注各稳定性研究所用样品、直接接触性容器/材料、检测时间点、检测条件和分析检项等。研究中需对能够反映质量变化的敏感特征进行研究，如含量、完整性、纯度、微生物安全性和生物学活性等。研究中需涵盖拟定的各项条件，如温度、光照、反复冻融（冷冻贮存时）、振摇等方面。根据实际使用情况，开展使用中稳定性研究，例如复溶或解冻，与复溶稀释剂的相容性等研究。研究中需采用与实际使用相同材质的直接接触性容器/材料。2.直接接触性容器/材料研究如涉及贮存，需对直接接触的包装容器开展相应的包材相容性研究。根据相容性研究结果，结合稳定性研究，选择合理的包装容器。另外，对制备工艺中与样品接触的容器和一次性使用材料（如贮存袋、过滤膜、层析介质、管路等），需开展风险评估和/或相应的相容性研究。三、参考文献[1]医疗器械监督管理条例,2021 [Z].[2]医疗器械注册与备案管理办法,2021[Z].[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典: 三部[M]. 北京:中国医药科技出版社,2020.[4]YY 0954 无源外科植入物 I型胶原蛋白植入剂[S].[5]YY/T 1453组织工程医疗器械产品 I型胶原蛋白表征方法[S].[6]YY/T 0606.25组织工程医疗产品 第25部分 动物源性生物材料DNA残留领测定法：荧光染色法[S].[7]YY/T 1849 重组胶原蛋白[S].[8]GBT16886.1 医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验[S].[9]治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则:2007年[Z].[10]人用重组DNA制品质量控制技术指导原则:2003年[Z].[11]特异性人免疫球蛋白药学研究与评价技术指导原则:2022年[Z].[12]重组制品生产用哺乳动物细胞质量控制技术评价一般原则:2007年[Z].[13]体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则:2022年[Z].[14]重组胶原蛋白生物材料命名指导原则: 2022年[Z].[15]U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: For the Submission of Chemistry, Manufacturing, and Controls Information for a Therapeutic Recombinant DNA-Derived Product or a Monoclonal Antibody product for in vivo use [EB]. 1996-08[16]U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products —Developing and Validating Assays for Anti-Drug Antibody Detection [EB]. 2019-01[17]European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues [EB]. 2014-12-18四、起草单位国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为指导特殊医学用途配方食品（以下简称特医食品）规范标识，引导科学合理使用特医食品，根据有关法律法规，市场监管总局组织制定了《特殊医学用途配方食品标识指南（征求意见稿）》，现面向社会公开征求意见，意见建议反馈截止时间为2022年11月25日。公众可以通过以下途径和方式提出意见建议：一、登录市场监管总局网站（网址：http://www.samr.gov.cn），通过首页“互动”栏目中的“征集调查”提出意见。二、通过电子邮件将意见建议发送至：tsspsypzcc@samr.org.cn，邮件主题请注明“《特殊医学用途配方食品标识指南（征求意见稿）》公开征集意见”字样。三、将意见建议邮寄至：北京市西城区北露园1号国家市场监督管理总局特殊食品司，并在信封上注明“《特殊医学用途配方食品标识指南（征求意见稿）》公开征集意见”字样。附件：1.特殊医学用途配方食品标识指南（征求意见稿）2.特殊医学用途配方食品标识指南起草说明市场监管总局2022年11月7日特殊医学用途配方食品标识指南（征求意见稿）为指导特殊医学用途配方食品（以下简称特医食品）规范标识，引导科学合理使用特医食品，根据《中华人民共和国食品安全法》《特殊医学用途配方食品注册管理办法》等法律法规，制定《特殊医学用途配方食品标识指南》。一、基本要求特医食品标识是指印刷、粘贴、标注或者随附等附加于特医食品最小销售单元的包装上，用以辨识和说明食品基本信息、特征或者属性的文字、符号、数字、图案以及其他说明的总称。特医食品标识包括标签和说明书。特医食品标识应符合相关法律、法规、规章和食品安全国家标准的规定，涉及特医食品注册证书内容的，应当与注册证书内容一致，并标明注册号。特医食品的标签和说明书的内容应当一致，若标签已涵盖说明书全部内容的，可以不另附说明书。标签、说明书应真实规范、科学准确、通俗易懂、清晰易辨，不得含有虚假、夸大内容或者绝对化语言。特医食品最小销售包装应标注特医食品专属标志。二、内容要求（一）产品名称产品名称由商品名称、通用名称组成。每个产品只能有一个产品名称，且商品名称不应与已批准的特医食品、保健食品、药品的商品名称相同。产品名称应使用规范的汉字，“规范的汉字”指《通用规范汉字表》中的汉字，不得使用繁体字、数字、字母（®除外）、图形、符号等。进口产品还可标注英文名称，英文名称应与中文名称有对应关系。产品名称字体颜色应与标签背景颜色区分，可清晰辨识。商品名称字号应小于通用名称，字体和颜色不得比通用名称更突出和显著。以单字面积计，商品名称字体总面积不得大于通用名称所用字体总面积的二分之一。商品名称可以是依法注册的商标名称。使用除商品名称以外的注册商标，商标的总面积（矩形法计）不得大于通用名称所用字体面积的四分之一，且小于商品名称面积，不得与产品名称连用。商标文字字号不得大于商品名称字号。通用名称应当醒目、显著，不应分开标注。具体参照《市场监管总局关于调整特殊医学用途配方产品通用名称的公告》〔2019年第26号〕。（二）产品类别按照《食品安全国家标准 特殊医学用途配方食品通则》（GB29922）（以下简称GB29922）和《食品安全国家标准 特殊医学用途婴儿配方食品通则》（GB25596）（以下简称GB25596）规定的产品类别（分类）进行标注。（三）配料表配料表中各种配料的名称应当按照相应标准、有关规定标示具体名称。例如，若使用固体玉米糖浆，则应标示“固体玉米糖浆”或“淀粉糖（固体玉米糖浆）”。如果某种配料是两种或两种以上的其他配料构成的复合配料（不包括复配食品添加剂），应在配料表中标示复合配料的名称，随后将复合配料的原始配料在括号内按加入量的递减顺序标示。加入量小于产品总量25％的复合配料中含有的食品添加剂，若符合《食品安全国家标准 食品添加剂使用标准》（GB2760）规定的带入原则且在最终产品中不起工艺作用的，不需要标示，但复合配料中在终产品起工艺作用的食品添加剂应当标示。（四）营养成分表营养成分表以“方框表”的形式标示每100g（克）/每100mL（毫升）以及每100kJ（千焦）产品中的能量（kJ）、营养素和可选择成分的含量；也可同时标示每100kcal产品的量。选择性标示每份产品中的能量（kJ）、营养素和可选择成分的含量。当用份标示时，应标明每份产品的量。每100g（克）/每100mL和每100kJ（千焦）产品中的能量及营养成分含量的数值应具有对应关系。方框表可为任意尺寸，并与包装的基线垂直，表题为“营养成分表”。 能量、营养素和可选择成分使用GB29922、GB25596等食品安全国家标准中的计量单位，标示数值可通过产品检测或原料计算获得。营养成分表修约间隔应不少于相应食品安全国家标准对应的小数位数，GB 25596中营养素比值的要求（如亚油酸与α-亚麻酸比值、钙磷比值等）按照食品安全国家标准可选择性标示。（五）配方特点/营养学特征产品配方特点及营养学特征的相关描述应有充分依据，结合产品配方特点、工艺特点、营养学特征（如能量、供能比、营养素吸收利用）等进行客观描述或说明，包括对产品与适用人群疾病或医学状况的说明。若标准中已有明确规定的，原则上不应作为配方特点进行描述，如GB25596中规定只有经过预糊化后的淀粉才可以加入到特殊医学用途婴儿配方食品中，不得使用果糖。对于这类产品，在配方特点/营养学特征中不宜出现“马铃薯淀粉经预糊化处理”等描述。（六）临床试验特定全营养配方食品的标签说明书应对所开展的临床试验进行概括性描述。可以对临床试验研究目的、临床试验设计方案、观察人群、样本量、观察周期、对照用样品、主要/次要观察指标、观察结果等内容进行客观阐述。（七）组织状态描述应当符合产品相应特性，如粉状、液态等。（八）适用人群 按照GB29922、GB25596规定，以及产品研发的适用人群、特殊医学状态等进行标注，应准确、详细描述适用人群年龄范围和（或）特殊医学状况。（九）食用方法和食用量食用方法和食用量应标示“食用方法和食用量应在医生或临床营养师指导下，根据适用人群的年龄、体重和医学状况等综合确定”或类似表述；根据产品实际需求，依据产品特性和适用人群，对摄入途径（例如，口服或管饲）、冲调方式、冲调量进行标示，可选择性对产品维持的温度、服用速度、冲调后产品保存方式等内容进行描述。（十）净含量和规格单件预先定量的预包装食品标示净含量；同一预包装内含有多个单件预先定量的预包装食品时，在标示净含量的同时还应标示规格。（十一）生产日期和保质期应按照年、月、日的顺序清晰标示生产日期和保质期。如日期标示采用“见包装物某部位”的形式，应标明所在包装物的具体部位。日期标示不应与包装物、容器分离，不得补贴、补印、篡改。可以采用“保质期至XXXX年XX月XX日”“请于XXXX年XX月XX日前食（饮）用”等表述方式。（十二）贮存条件应注明产品的贮存条件，如温湿度要求、阴凉处贮存、室温贮存等。如有必要，注明开封后的贮存条件以及最佳食用时间。若开封后的产品不易贮存或不宜在原包装容器内贮存，应向消费者特别提示。对贮存有特殊要求的产品，应特别注明。（十三）警示说明和注意事项应在醒目位置标示“请在医生或临床营养师指导下使用”“不适用于非目标人群使用”“本品禁止用于肠外营养支持和静脉注射”；还应根据实际需求选择性地标注“配制不当和使用不当可能引起XX危害”“严禁XX人群使用或XX疾病状态下人群使用”等警示说明，以及“产品使用后可能引起不耐受（不适）”“XX人群使用可能引起健康危害”“可作为单一营养来源单独食用”或“不可作为单一营养来源，应配合添加XX食品”“使用期间应避免细菌污染”“管饲系统应当正确使用”“包装不能用于微波加热”等注意事项。“警示说明和注意事项”标题一栏应加粗呈现，字体应不小于标签非主要展示版面的其他内容。三、主展示版面要求特医食品标签的主要展示版面应当标示产品名称、特医食品标志、净含量（规格）、注册证号、适用人群，“请在医生或临床营养师的指导下使用”提示语，可标示产品口味（如香草味等），配符合食品安全国家标准要求且不会使消费者误解的图形，也可在主要展示版面的边角标示已注册商标，不得标示其他内容。特医食品的标签应设置标志区域，位于最小销售包装标签主要展示版面左上角或右上角。当主要展示版面的表面积大于100cm2时，标志直径不得小于2cm，面积小于100 cm2时，标志直径不得小于1cm。当包装物或包装容器的最大表面面积小于10cm2时，可不标示标志。特医食品标志应清晰醒目、易于识别，可以按样式等比例变化，但不得变形、变色。非特医食品不得冒用、盗用特医食品标志。整体比例及标志样稿如下：特医食品标志整体比例：98:98（高：宽），基本图案部分：77:77（高：宽）。花型图案比例：50:50（高：宽），中心位置于标识左右居中直径为62正圆中心处。叶子图案比例：24.5:61（高：宽），两叶片间距离2，叶片位置于基本图案的同心圆直径为69.5底齐，弧度基本保持一致，高度在基本图案黄金比例以下。单字比例：“特”高6.2，宽6.5；“医”高6，宽5.8；“食”高6.2，宽6.5；“品”高6，宽6.5；“F”高4.65，宽3；“S”高4.8，宽3.5；“M”高4.65，宽4.5；“P”高4.65，宽3.65。印刷标准色CMYK色值：蓝色为C100 M0 Y0 K0，屏幕标准色RGB色值：蓝色为R0 G160 B233。四、禁止性要求1.涉及虚假、夸大、违反科学原则或者绝对化的词语，如“特效”“全效”“优效”等；2.涉及预防、治疗疾病或者加速康复的词语，如“缓适”“优术”“治疗”“速康”“灵康”“愈”等；3.涉及保健功能的词语，如“强壮”等；涉及明示或者暗示具有益智、增加抵抗力或者免疫力、保护肠道等功能性表述；4.涉及庸俗或带有封建迷信色彩的词语，如“神效”等；5.涉及人体组织器官等词语，如“心护”等；6.其他误导消费者的词语，如使用谐音字或形似字容易造成消费者误解的，如“亲体”“母爱”“仿生”等；7.婴儿或者病患的形象作为标签图案，以及“人乳化”、“母乳化”或近似术语表述；8.与产品注册证书不一致的内容；9.其他不符合法律、法规、规章和食品安全国家标准规定的情形。五、其他要求1.产品标签、说明书标注内容除包括产品信息、使用信息、贮存条件外，还应包括法律、法规、规章、食品安全国家标准规定的其他事项以及注册要求。2.同一企业生产的同一特医食品，其标签的内容（净含量和规格、口味除外）、格式及颜色应保持一致。3.特医食品不应对产品中的营养素进行功能声称。4.当特医食品包装最大表面积小于100cm2或产品质量小于100g、100mL时，可不标示配制指导图解。5.特殊医学用途早产/低出生体重婴儿配方食品、特殊医学用途蛋白质（氨基酸）组件配方食品、特殊医学用途碳水化合物组件食品、特殊医学用途电解质配方食品、特殊医学用途婴儿营养补充剂、特定全营养配方食品等产品应在产品标签、说明书[警示说明和注意事项]项下标示产品即食状态或其他适当状态下的渗透压，标示“本产品（标准冲调液）的渗透压约为XXX，供使用参考”或类似表述。6.特殊医学用途早产/低出生体重婴儿配方食品还应标示“对于0⁓6月龄的婴儿最理想的食品是母乳，早产/低出生体重婴儿应在医生或临床营养师指导下，在母乳不足或无母乳时食用本品” ；“根据不同早产/低出生体重婴儿情况，当生长发育各项指标达到相应矫正月龄婴儿的正常范围时，可在医生或临床营养师指导下转为普通婴儿配方奶粉或配合添加辅助食品”或类似表述。7.可供6月龄以上婴儿食用的特殊医学用途配方食品，应标明“6月龄以上特殊医学状况婴儿食用本品时，应配合添加辅助食品”。8.特殊医学用途碳水化合物组件配方食品应标识“临床使用中应注意监测血糖”等类似表述。9.特殊医学用途电解质配方食品应标识“临床使用中应注意监测产品中涉及元素的血清离子浓度”等类似表述。10.进口特殊医学用途婴儿配方食品的中文标签须在入境前直接印制在最小销售包装上。特殊医学用途配方食品标识指南起草说明为指导特殊医学用途配方食品（以下简称“特医食品”）规范标识，引导科学合理使用特医食品，根据《中华人民共和国食品安全法》《特殊医学用途配方食品注册管理办法》等法律法规，特殊食品司研究制定《特殊医学用途配方食品标识指南》（以下简称《指南》）。一、起草过程今年初，特殊食品司根据《中华人民共和国食品安全法》《特殊医学用途配方食品注册管理办法》等法律法规，在参考《特殊医学用途配方食品标签、说明书样稿要求（试行）》和《婴幼儿配方乳粉产品配方注册标签规范技术指导原则（试行）》的基础上，组织起草了特医食品标识指南（初稿）。先后组织召开4次行业、企业和临床专家、营养学专家座谈会，征求意见建议，并根据特医食品的产品特点和使用实际，不断完善细化标识指南内容。2022年10月8日，特殊食品司组织部分监管部门、标准技术部门、审评技术部门召开研讨会，进一步修改完善标识指南，形成了《指南》征求意见稿。二、主要内容（一）基本要求。明确特医食品标识应符合相关法律、法规、规章和食品安全国家标准的规定，涉及特医食品注册证书内容的，应当与注册证书内容一致。标签、说明书应真实规范、科学准确、通俗易懂、清晰易辨，不得含有虚假、夸大或者绝对化语言。（二）主要内容。参考《特殊医学用途配方食品标签、说明书样稿要求（试行）》，细化完善特医食品的产品名称、产品类别、配料表、营养成分表、配方特点/营养学特征、临床试验、组织状态、适用人群 、食用方法和食用量、净含量和规格、生产日期和保质期、贮存条件、警示说明和注意事项等13项内容。（三）主要展示版面标识。明确标签主要展示版面应当标示产品名称、特医食品标志、规格（净含量）、注册证号、适用人群和“请在医生或临床营养师的指导下使用”提示语内容，可标示产品口味（如香草味等），配符合标准要求且不会使消费者误解的图形，也可在主要展示版面边角标示已注册商标，不应标示其他内容。（四）其他需要标识内容。明确特医食品标识除包括产品信息、使用信息、贮存条件外，还应包括法律、法规、规章、食品安全国家标准规定的其他事项以及注册要求，特医食品不应对产品中的营养素进行功能声称。同时，对部分类别特医食品的特殊标识提出具体要求，如特殊医学用途早产/低出生体重婴儿配方食品等需标识即食状态或其他适当状态下的渗透压，特殊医学用途碳水化合物组件配方食品应标识“临床使用中应注意监测血糖”等。三、需要说明的问题（一）关于《指南》强制力问题。考虑起草的《指南》主要从指导性的角度对特医食品企业标识进行规范，引导医生和临床营养师科学合理使用，便于提升全社会对特医食品的认知度和辨识度，不具有强制性。（二）关于《指南》与特医食品相关法律法规和食品安全国家标准的关系。《指南》是对《中华人民共和国食品安全法》《特殊医学用途配方食品注册管理办法》等法律、法规及规范性文件和食品安全国家标准中相关特医食品标识规定进行整理汇总，同时结合审评审批工作实践，通过细化说明、例举等方式进行指导，更具实操性。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各区市场监管局，临港新片区市场监管局，市局执法总队，有关单位：为落实市场监管总局《企业落实食品安全主体责任监督管理规定》（市场监管总局令第60号，以下简称《规定》），推动本市特殊食品经营企业强化食品安全责任制，规范食品安全管理，现就有关事项通知如下：一、督促企业依法配备食品安全管理人员各区市场监管局（含临港新片区市场监管局，下同）要督促指导辖区特殊食品经营企业依法配备与企业规模、食品类别、风险等级、管理水平、安全状况等相适应的食品安全管理人员，并落实食品安全责任制。1．配备管理人员。特殊食品经营企业均应依法配备具备相应食品安全管理能力的食品安全员。其中，大中型食品销售企业、连锁销售企业总部应当配备食品安全总监。2．明确岗位职责。特殊食品经营企业应当结合企业实际，明确企业主要负责人、食品安全总监、食品安全员的岗位职责，细化制定《食品安全总监职责》《食品安全员守则》。3．建档记录备查。特殊食品经营企业应当将主要负责人、食品安全总监、食品安全员等人员的设立、调整情况，《食品安全总监职责》《食品安全员守则》以及食品安全总监、食品安全员提出的意见建议和报告等履职情况予以记录并存档备查。二、督促企业建立健全食品安全管理制度各区市场监管局要督促特殊食品经营企业建立健全食品安全风险管控和食品安全自查等管理制度，并督促企业执行相关食品安全管理制度。1．完善风险管控制度。特殊食品经营企业应当制定食品安全风险管控清单，建立健全日管控、周排查、月调度工作制度和机制。企业食品安全员、食品安全总监、主要负责人等应当根据《规定》要求落实各自职责，并参照《每日食品安全检查记录（示例）》（附件1）、《每周食品安全排查治理报告（示例）》（附件2）、《每月食品安全调度会议纪要（示例）》（附件3）等，做好相应记录并存档备查。2．完善食品安全自查制度。特殊食品经营企业应当按照《规定》要求，结合《上海市市场监督管理局特殊食品生产经营企业自查和报告管理规定》要求，进一步完善企业食品安全自查制度，定期开展食品安全状况全面检查评价，每年不少于1次。三、加强对辖区特殊食品经营企业的检查指导各区市场监管局要加强检查指导，督促特殊食品经营企业依法落实食品安全主体责任，确保规定要求落地落实。1．加强日常检查。各区市场监管局应将企业落实《规定》情况纳入特殊食品经营企业日常检查内容。将企业建立并落实食品安全责任制等管理制度，企业在日管控、周排查、月调度中发现的食品安全风险隐患以及整改情况，作为监督检查的重要内容。对未按规定建立食品安全管理制度，或者未按规定配备、培训、考核食品安全总监、食品安全员等食品安全管理人员，或者未按责任制要求落实食品安全责任的特殊食品经营企业，依法处置。2．加强宣贯培训。各区市场监管局应采取线上线下等多种渠道、多种方式，组织开展对《规定》的宣传和具体内容的解读，引导特殊食品经营企业依法落实主体责任，并培育一批落实食品安全主体责任的示范企业。同时，加强对各级市场监管部门执法干部的宣传培训，确保执法干部准确理解、全面掌握《规定》主要内容，提高监管能力和执法水平。3．组织抽查考核。各区市场监管局应对本辖区特殊食品经营企业的食品安全总监、食品安全员开展监督抽查考核并公布考核结果。各区市场监管局要统一思想认识，深刻认识做好落实《规定》的重要意义，结合落实属地管理责任和企业主体责任有关工作要求和本辖区实际，有序推进特殊食品经营企业落实主体责任，并及时报送有关工作信息。特此通知。附件（下载文件）：1．每日食品安全检查记录（示例）2．每周食品安全排查治理报告（示例）3．每月食品安全调度会议纪要（示例）上海市市场监督管理局2022年11月10日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

按照《山东省行政规范性文件清理办法》等相关规定，我局组织对《关于发布〈山东省药品经营许可证（批发）申办程序〉的通知》（鲁药监发〔2004〕16号）、《关于发布〈山东省药品经营证许可许可登记事项变更审查办法〉的通知》（鲁药监发〔2004〕17号）等药品市场监管规范性文件进行了梳理和调整，现公开征求意见，请将有关意见建议于2022年12月5日前反馈邮箱ypscc@shandong.cn。山东省药品监督管理局2022年11月5日附件：1、山东省药品经营许可证（批发）申办程序（征求意见稿）2、山东省药品经营许可证（批发）许可登记事项变更审查办法（征求意见稿）3、反馈意见表山东省药品经营许可证（批发）申办程序（征求意见稿）第一条为规范药品批发企业的申办，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）、《中华人民共和国药品管理法实施条例》（以下简称《实施条例》）及《药品经营许可证管理办法》，制定本程序。第二条本程序所指药品批发企业包括药品批发法人企业、药品批发非法人企业和从事药品配送的企业。第三条开办药品批发企业应符合以下设置标准：（一）具有保证所经营药品质量的规章制度；（二）企业、企业法定代表人或企业负责人、质量管理负责人无《药品管理法》规定的禁止从业情形；（三）具有与经营规模相适应的一定数量的执业药师。质量管理负责人具有大学以上学历，且必须是执业药师；（四）具有能够保证药品储存质量要求的、与其经营品种和规模相适应的常温库、阴凉库、冷库。仓库中具有适合药品储存的专用货架和实现药品入库、传送、分检、上架、出库现代物流系统的装置和设备；（五）具有独立的计算机管理信息系统，能覆盖企业内药品的购进、储存、销售以及经营和质量控制的全过程；能全面记录企业经营管理及实施《药品经营质量管理规范》方面的信息；符合《药品经营质量管理规范》对药品经营各环节的要求，并具有可以实现接受当地药品监督管理部门监管的条件；（六）具有符合《药品经营质量管理规范》对药品营业场所及辅助、办公用房以及仓库管理、仓库内药品质量安全保障和进出库、在库储存与养护方面的条件。国家对经营麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、预防性生物制品另有规定的，从其规定。第四条申办药品批发经营企业应当取得企业营业执照，填写《药品经营许可证（批发）申请表》（样式见附件一），并向省级药品监督管理部门提交以下材料：（一）拟办企业法定代表人、企业负责人、质量负责人学历、职称证明原件、复印件及个人简历；（二）企业组织机构职能框图；（三）依法经过资格认定的药学专业技术人员资格证书及聘书复印件；（四）企业质量管理文件目录；（五）企业经营设施、设备目录；（六）经营场所功能布局平面图（标明详细地址、部门名称、面积）及周边卫生环境等情况；（七）仓库平面布局图（标明详细地址、仓库名称、总建筑面积、待验品库区、合格品库区、不合格品库区、退货库区、配送区、经营中药饮片的零货称取专库（区）及其面积，验收养护室及其面积、设施设备名称、位置）；（八）营业场所、仓库房屋产权或使用权证明；（九）企业、企业法定代表人或企业负责人、质量管理负责人有无《药品管理法》规定的禁止从业情形的说明。第五条省药品监督管理部门收到申报材料后，根据下列情况分别作出处理：（一）申请事项不需要取得行政许可的，应当及时告知申请人不予受理；（二）申请事项依法不属于本部门职权范围的，应当即时作出不予受理的决定，并告知申请人向有关行政机关申请；（三）申请材料存在可以当场更正的错误的，允许申办人当场更正；（四）申请材料不齐或者不符合法定形式的，当场或在5个工作日内发给《补正材料通知书》（式样见附件二），一次性告知需要补正的全部内容，逾期不告知的，自收到材料之日起即为受理；（五）申请材料齐全、符合形式审查要求，或者申办人按照要求提交全部补正材料的，应当在5个工作日内受理申请。省药品监督管理部门受理或者不予受理药品经营许可证申请的，应当出具加盖本部门专用印章和注明日期的受理通知书（式样见附件三）或者不予受理通知书（式样见附件四）。第六条自受理申请之日起20个工作日内，省药品监督管理部门按照《开办药品批发企业验收实施标准（试行）》、《药品经营质量管理规范》等有关规定组织开展技术审查和现场检查验收。技术审查和现场检查验收工作由省局药品审评查验中心实施。第七条省局药品审评查验中心派检查组按《开办药品批发企业验收实施标准（试行）》《药品经营质量管理规范》进行现场检查验收，出具现场检查报告，作出符合或不符合的技术审查结论。第八条现场检查验收人员应当符合以下条件：（一）药品监督管理部门的人员；（二）省药品监管部门公布的GSP检查员。（三）省药品监管部门根据检查需要聘请的专业技术人员。第九条经技术审查和现场检查验收符合标准的，省药品监督管理部门通过省药品监督管理部门政府网站向社会公示，公示期为10天。公示期满后，未提出异议的，省药品监督管理部门在5个工作日内发给《药品经营许可证》，并在省药品监督管理部门政府网站公告；提出异议的，待调查核实后再行处理。第十条经技术审查和现场检查验收不符合《开办药品批发企业验收实施标准（试行）》的，下达《药品批发企业验收整改通知书》（式样见附件五），企业应当在完成整改后，提出复验申请，由省药品监督管理部门对整改情况组织验收。企业整改后经复验仍不符合标准的，省药品监督管理部门说明理由并制作《不予许可通知书》（式样见附件六），在5个工作日内通知申办人。第十一条药品经营许可申请直接涉及申办人与他人之间重大利益关系的，申办人、利害关系人依照法律、法规、规章规定享有申请听证的权利。药品监督管理部门认为涉及公共利益的，应当向社会公告，并举行听证。第十二条申办人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。第十三条本程序规定的技术审查、现场检查、企业整改等所需时间不计入期限。第十四条如法律、法规和行政规章等出台相应的程序规定与本程序规定不一致的，从其规定。第十五条本程序自发布之日起施行。山东省药品经营许可证（批发）许可登记事项变更审查办法（征求意见稿）第一条为规范《药品经营许可证》许可登记工作，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）、《中华人民共和国药品管理法实施条例》及《药品经营许可证管理办法》，制定本办法。第二条本办法适用于药品批发企业《药品经营许可证》许可事项和登记事项的变更。第三条《药品经营许可证》许可事项变更，是指经营方式、经营地址、经营范围、仓库地址（包括增减仓库）、的变更。《药品经营许可证》登记事项变更，是指上述事项以外的其他事项的变更。第四条药品经营企业变更《药品经营许可证》许可事项的，应当向原发证机关申请《药品经营许可证》变更登记；未经批准，不得变更许可事项。第五条药品经营企业变更《药品经营许可证》登记事项的，应当在变更后30日内，向原发证机关申请《药品经营许可证》变更登记。第六条　企业因违法经营已被药品监督管理部门立案调查，尚未结案的；或已经作出行政处罚决定，尚未履行处罚的，发证机关应暂停受理其《药品经营许可证》的变更申请。第七条药品经营企业申请下列变更事项的，须填写药品经营企业变更许可事项申请表（式样见附件一），分别提交以下资料。（一）变更企业法定代表人：企业法定代表人有无《药品管理法》规定的禁止从业情形的说明。（二）变更企业负责人或质量负责人：1．上级主管部门或企业任命文件；2．企业负责人或质量负责人有无《药品管理法》规定的禁止从业情形的说明。（三）增加经营范围：1．与增加的经营范围相适应的技术人员《企业负责人员和质量管理人员情况表》（式样见附件二）和《企业验收养护人员情况表》（式样见附件三）；2．以上人员技术资格证书复印件；3．仓库平面布局图（详细标明地址、仓库名称、总面积、待验库区、合格库区、不合格库区、退货库区、发货库区面积、验收养护室面积、设施设备名称、位置。下同）。（四）变更注册地址：1．经营场所功能布局平面图（标明详细地址、部门名称、面积）；2．房屋产权或使用权证明。（五）变更仓库地址、增加仓库：1．仓库平面布局图；2．房屋产权或使用权证明。第八条隶属法人企业或有上级主管部门的非法人企业变更许可事项，其填报的《药品经营企业变更许可事项申请表》必须经其隶属的法人企业或上级主管部门签章同意。第九条省药品监督管理部门收到申报材料后，根据下列情况及时作出处理；（一）申请事项不需要取得行政许可的，应当及时告知申请人不予受理；（二）申请事项依法不属于本部门职权范围的，应当即时作出不予受理的决定，并告知申请人向有关行政机关申请；（三）申请材料存在可以当场更正的错误的，允许申办人当场更正；（四）申请材料不齐或者不符合法定形式的，当场或在5个工作日内发给《补正材料通知书》（式样见附件四），一次性告知需要补正的全部内容，逾期不告知的，自收到材料之日起即为受理；（五）申请材料齐全、符合形式审查要求，或者申请人按照要求提交全部补正材料的，应当在5个工作日内受理申请。省药品监督管理部门受理或者不予受理药品经营许可证变更申请的，应当出具加盖本部门专用印章和注明日期的受理通知书（式样见附件五）或者不予受理通知书（式样见附件六）。第十条对变更企业法定代表人、企业负责人、企业质量负责人等《药品经营许可证》登记事项不需现场检查验收的，药品监督管理部门收到完整资料后应当在5个工作日内办理完毕；第十一条对变更《药品经营许可证》许可事项需现场检查验收的，自受理申请之日起20个工作日内，省药品监督管理部门按照《开办药品批发企业验收实施标准（试行）》、《药品经营质量管理规范》等有关规定组织开展技术审查和现场检查。技术审查和现场检查工作由省局药品审评查验中心实施。第十二条经技术审查和现场验收符合标准的，省药品监督管理部门省药品监督管理部门在5个工作日内给与变更《药品经营许可证》，并在省药品监督管理部门政府网站公告。第十三条经技术审查和检查验收不符合《开办药品批发企业验收实施标准（试行）》的，下达《药品批发企业验收整改通知书》（式样见附件七），企业应当在完成整改后提出复验申请，由省药品监督管理部门对整改情况组织验收。企业整改后经复验仍不符合标准的，省药品监督管理部门说明理由并作《不予许可通知书》（式样见附件八），在5个工作日内通知申请人。第十四条企业分立、合并、变更经营方式、跨原管辖地迁移的，应当根据《药品经营许可证管理办法》第四条的规定及《山东省药品经营许可证(批发)申办程序》等有关规定，重新办理《药品经营许可证》。第十五条《药品经营许可证》许可或登记事项变更后，应当由原发证机关在《药品经营许可证》副本上记录变更的内容和时间。变更后的《药品经营许可证》有效期不变。第十六条本程序规定的技术审查、现场检查、企业整改等所需时间不计入期限。第十七条如法律、法规和行政规章等出台相应的程序规定与本程序规定不一致的，从其规定。第十八条本办法自发布之日起施行。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

黑龙江省药品监督管理局、黑龙江省医疗保障局联合制定了《黑龙江省药品监督管理局、黑龙江省医疗保障局进一步支持医疗器械产业高质量发展的若干举措》，现予公告。黑龙江省药品监督管理局  黑龙江省医疗保障局2022年11月3日黑龙江省药品监督管理局、黑龙江省医疗保障局进一步支持医疗器械产业高质量发展的若干举措为深入贯彻落实党中央、国务院关于深化“放管服”改革和省委、省政府全面加快推进“生物经济”和高端制造业的决策部署,坚持以新发展理念为引领,进一步优化营商环境,积极助力打造一流的产业发展生态,不断提升全省医疗器械产业发展规模和质量,向医疗器械产业强省迈进,结合我省实际,制定以下措施:一、深化审评审批制度改革第一条精简证明材料申请人办理第二类医疗器械产品注册、生产许可证的,不再提供可通过联网核查的相关材料。第二条压缩审评审批时限对于我省境内第二类医疗器械产品首次注册申请,其审评审批办理时限在法定时限基础上压缩30%,技术审评时限由60个工作日缩减至40个工作日(不含补正时间),审批时限由20个工作日缩减至14个工作日。第二类、第三类医疗器械生产许可(除注册人住所和生产地址非文字性变更)及第二类医疗器械注册事项变更备案,实行收件即办,立等可取。对企业申请办理医疗器械互联网信息服务审批事项的,实行告知承诺制审批。申请人申请资料齐全且符合法定形式的,当场核发许可证书。第三条简化首次注册资料简化已有同品种上市医疗器械(不含体外诊断试剂)临床评价资料,可提交同品种医疗器械在省级以上专业刊物公开发表的文献数据、合法取得的同品种医疗器械上市后临床使用数据或同品种医疗器械临床试验资料作为本次注册申报资料。已获取第三类注册证但因产品管理类别调整为第二类,申请首次注册的,如产品本身无变化且符合现行强制性国家标准/行业标准,且首次取证时间不超过5年的,可提交原产品注册申报资料作为本次注册申报资料。生产工艺和设备相同的医疗器械,一个产品通过医疗器械注册质量管理体系核查,其核查材料及结果中公用部分内容,可用于其他产品的医疗器械注册质量管理体系核查证明,以减少资料重复申报。第四条优化延续注册程序企业提交第二类医疗器械产品延续注册申请,涉及产品强制性标准变更且需提交注册检验报告的,可先提交检验机构检验受理通知书,予以受理。检验报告可在技术审评环节中补充提交。第五条建立转移品种注册绿色通道已获取进口第二类注册证的产品,企业转移至我省生产申请首次注册的,如产品本身无变化并符合现行强制性国家标准/行业标准的,且首次取证时间不超过5年,除注册检验报告外,可提交原注册申报资料作为本次注册申报资料。在境内已取得第二类医疗器械产品注册证的生产企业,转移到我省申请首次注册的,可先提交原生产地企业的产品注册检验报告及该产品本次注册申请的检验受理通知书,予以受理,在技术审评环节提交注册检验或委托检验报告,完成该产品的首次注册。第六条推行变更延续合并审查申请第二类医疗器械变更注册和延续注册,第二、三类医疗器械生产许可证变更和延续,可合并审查。医疗器械注册体系核查和生产企业许可检查可合并检查。第七条优化现场检查首次注册通过质量管理体系核查并取得医疗器械产品注册证的,两年内在原生产地址再次申请相同生产范围的产品注册,可简化现场核查项目或免于注册质量管理体系现场核查。申请首次注册产品与企业已取得医疗器械注册证的产品具有基本相同的生产条件、生产工艺的,可简化现场核查项目或免于注册质量管理体系现场核查。申请变更医疗器械产品注册许可事项,变更内容只涉及产品名称、预期用途等不涉及生产工艺变化的,可简化现场核查项目或免于注册质量管理体系现场核查。申请医疗器械生产许可证核发、延续或增加生产范围,一年内通过国家或省局组织的质量管理体系全项目检查的,可免于现场检查,企业有违法行为以及产品存在不良反应事件的除外。二、促进医疗器械产业高质量发展第八条支持医疗器械企业兼并重组和产业结构调整按照动态调整、优化结构的原则,支持医疗器械注册人通过兼并重组实现高质量发展。支持医疗器械注册人以吸收合并或存续分立等方式对现有医疗器械生产企业兼并重组。新设立的医疗器械注册人可以利用原医疗器械生产企业的场所、仓库等设施。第九条促进医疗器械产业集聚发展鼓励医疗器械集团公司持有控股子公司的医疗器械注册证,合理调配产品结构,促进专业化分工、规模化生产。医疗器械注册人在我省设立医疗器械生产企业,申报已上市的第二类医疗器械(同品种、同规格、同型号)注册,在注册申报资料符合要求的前提下,通过注册质量体系核查且产品注册检验符合规定的,同时核发医疗器械产品注册证和生产许可证。第十条支持组建医疗器械创新联合体进一步完善政策环境,为落户参与创新联合体的注册人开辟绿色通道,优先审评审批。支持国内外知名医疗器械公司在我省设立总部、研发中心、生产基地,支持科研人员携带具有自主知识产权的医疗器械成果在我省独立或联合创办公司,吸引创新型、龙头型、互补型医疗器械生产企业参与创新联合体。第十一条支持创新型医疗器械的临床应用对使用创新型医疗器械,属于新技术且能够体现医疗技术的先进性和经济合理性,经临床试验和科学认证(鉴定)能够提高诊断治疗水平、诊疗效果明显、专家论证确需在医疗机构开展的医疗服务项目,按规定程序加快设立新增医疗项目,推动临床新技术的发展。三、持续优化营商环境第十二条推行行政审批网上办理“只进一扇门”,所有审批项目全部进入行政许可大厅办理。不断完善省药监局行政审批系统和医保局集中采购平台整体建设,推进药监行政审批和医保挂网事项“零见面”网上办理,实行承诺公示挂网制度。经药监部门认定的创新医疗器械实行绿色通道挂网。建立行政审批数据库和信息共享机制,做到审批全程公开透明。第十三条积极推动审评上市全过程服务探索建立“研”“审”联动审评工作机制,通过公开咨询电话、设立固定咨询日、建立公众号等方式完善受理前咨询、受理审核咨询、发补后沟通等咨询服务渠道,提升主动服务意识。加强与企业研发、临床研究、注册法规等岗位人员的深度沟通,了解产品具体情况,提高审评工作效率。指导企业开展不良事件监测工作,协助建立、完善不良事件监测制度。第十四条促进企业诚信建设对于长期以来监管信用状况较好的医疗器械注册人备案人、受托生产企业,下调监管级别,降低监管频次。第十五条促进企业检验检测能力提升组织开展我省医疗器械注册申请人检验能力验证/实验室间比对工作,加强对企业质量控制实验室的指导和检验人员的培训,持续提升企业检测能力和质量保证水平。支持企业联合检验检测、大专院校等机构建设重点实验室,开展创新性研究和科技攻关,逐步解决基础性、关键性、前瞻性和战略性的技术问题。第十六条推进临床试验机构建设加强对临床试验申请人和临床试验机构的政策指导。推进伦理审查互认工作,鼓励有条件的临床机构牵头建立区域性医疗器械临床试验伦理委员会。第十七条探索建立医疗器械产品信息服务共享机制打造研发机构、生产企业、监管部门之间产品信息服务机制,定期收集高校、科研院所的产品注册需求并分析汇总,使产品注册申报意向、审评审批、生产销售等不同阶段信息互连、互通、互动,构建监管部门精准服务的便捷渠道。第十八条加强审评审批队伍建设强化与其他医疗器械审评机构的交流,学习借鉴先进经验和做法。建立培训实践基地,持续加强审评审批检测监测人员业务能力培训。深度参与监管科学行动计划,积极开展前瞻性科学研究,不断培养专家型、复合型审评审批检测专家人才。第十九条加强法律法规研究宣传深入开展《医疗器械监督管理条例》及配套规章制度的宣贯,充分发挥社会第三方作用,持续加强对医疗器械从业人员培训。组织龙头企业、高校、科研院所、临床机构与监管部门等共同研究产业发展趋势,为我省医疗器械产业发展赋能增效。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市州、兰州新区、甘肃矿区市场监督管理局，各执法检查局：为统一全省药品零售连锁企业设置监督管理，规范连锁企业经营行为，保障药品质量安全，促进连锁企业规模化、集约化、高质量发展，根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例、《药品经营许可证管理办法》、《药品经营质量管理规范》等法律法规规章，结合实际,省药品监督管理局制定了《甘肃省药品零售连锁企业设置规定（试行）》，现印发你们，请遵照执行。现就有关事宜通知如下：一、本规定自2022年12月1日起正式施行。根据省市场监督管理局、省药品监督管理局联合印发《甘肃省药品医疗器械化妆品监管事权划分指导意见（试行）》（甘药监发〔2022〕113号），决定将药品零售连锁总部许可权限由市州市场监督管理局调整至省药品监督管理局。自2022年12月1日起，省药品监督管理局负责办理全省药品零售连锁总部许可事项，各市州市场监督管理局停止受理该行政许可事项的申请。2022年12月1日前，各市县市场监督管理局已受理事项的，继续由受理部门按照原办事指南完成审批发证；各市县市场监督管理局已经颁发并在有效期内的药品零售连锁总部许可继续有效，企业后续需要变更、延续换证的，由省药品监督管理局变更或换发新《药品经营许可证》。二、全省各级药品监管部门要依职责按照本规定开展审批、日常监管、监督检查等工作，积极督导企业依本规定要求及时开展自查整改和完善，保持持续符合本规定相关要求。（一）省政府政务大厅药品监管分中心，省药品监督管理局行政许可处、审核查验中心根据各自职责依照《药品经营许可证管理办法》《药品经营质量管理规范现场检查指导原则》和本规定的要求，负责药品零售连锁总部许可申请的受理、资料审查、现场核查及审批发证工作。（二）省药品监督管理局行政许可处要加强对相关审批工作人员的培训和工作督导，完善审批机制，规范审批行为，做好工作衔接，确保零售连锁事权调整落实到位，准入标准不降低，保障审批工作顺利进行。（三）省药品监督管理局药品流通监管处、各执法检查局，负责零售连锁企业日常监管工作的市县市场监督管理局要认真履行各自监管职能，加强事中事后监管，强化信息联通共享和业务联动，防止因药品零售连锁行政许可和监管事权调整出现监管缺位或脱节。三、请各市州市场监督管理局对已许可发证的药品零售连锁总部相关信息进行梳理，形成《药品零售连锁总部许可信息汇总表》，由单位负责人签字并加盖公章后于2022年11月10日前报送省药品监督管理局，同时报送电子版。联系人：李婷婷 0931-7617819 13659326777庞霞霞 0931-7617308 13809313429电子邮箱：719439516@qq.com甘肃省药品监督管理局2022年10月14日 甘肃省药品零售连锁企业设置规定（试行）第一章  总则第一条  为统一全省药品零售连锁企业（以下简称连锁企业）设置监督管理，规范连锁企业经营行为，保障药品质量安全，促进连锁企业规模化、集约化、高质量发展，根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例、《药品经营许可证管理办法》《药品经营质量管理规范》等法律法规规章，结合我省实际，制定本规定。第二条  甘肃省辖区内药品零售连锁经营许可和监督管理活动，适用本规定。第三条  连锁企业的设立应符合便民、利民的基本原则，顺应大市场建设，有利于药品流通行业健康有序的发展。第四条  连锁企业应当按照《药品经营质量管理规范》等法律法规要求，诚实守信开展药品经营活动，确保药品来源可溯、储运可控、去向可查，禁止任何虚假、欺骗行为，依法对药品质量安全承担主体责任。第五条  甘肃省药品监督管理局（以下简称省药监局）统筹指导全省连锁企业的监督管理工作，负责零售连锁总部的行政许可、监督检查和违法行为的查处，督导和协调跨地域连锁企业的监督管理工作。市县市场监督管理局负责辖区内零售连锁企业的日常监管、零售连锁门店的行政许可、监督检查和违法行为的查处。第二章　申请与审批第六条  申请核发、变更、换发连锁企业总部《药品经营许可证》的，应按省药监局要求提交申报资料，依程序办理，符合条件的，发放《药品经营许可证》；不符合条件的，应当书面通知申办人并说明理由，同时告知申办人享有依法申请行政复议或提起行政诉讼的权利。第七条  开办连锁企业的，应当符合《甘肃省药品零售连锁企业验收标准》（见附件），向省药监局提出申请，并提交以下资料：1.《开办药品零售连锁企业验收申请表》；2.拟办企业法人营业执照（可通过系统自动获取）；3.《企业质量管理人员情况表》及企业组织机构与部门设置说明；4.拟办企业法定代表人身份证原件、个人简历表；5.拟办企业负责人身份证原件、学历证书原件、个人简历；6.拟办企业质量负责人、质量管理部门负责人身份证原件、学历证书原件、执业药师资格证书原件、执业药师注册证（可网络核查）、《执业药师履历表》；7.企业、企业法定代表人、企业负责人、质量负责人无违反《药品管理法》的自我保证声明（个人签名，加盖企业公章）；8.注册地址、仓库地址的地理位置图、平面图、房屋产权证明文件或者租赁协议（附房屋产权证明文件）原件；9.计算机信息管理系统基本情况介绍和功能说明；10.《企业仓储设施设备情况表》；11.拟办企业质量管理文件目录；12.提供连锁门店的资料和情况说明。包括：《开办药品零售连锁门店基本情况表》、各店《药品经营许可证》和《营业执照》原件，以及连锁企业（总部）取得《药品经营许可证》30日内完成单体药店变更为连锁门店的承诺书。省药监局自受理开办申请之日起20个工作日内，依据本规定组织验收，做出行政许可决定，核发连锁企业（总部）《药品经营许可证》。第八条  省药监局完成连锁企业（总部）行政审批事项后，将审批信息同步推送至连锁总部及各门店所在地的市州市场监督管理局（以下简称市局），市县局据此换发、变更相应连锁门店的《药品经营许可证》，并将审批信息反馈省药监局。连锁企业应当自取得总部《药品经营许可证》30日内完成各连锁门店变更等相关事宜。未按照上述规定完成连锁门店变更事宜的，省药监局依据《行政许可法》有关规定撤销已经发放的连锁企业总部《药品经营许可证》。连锁企业通过收购、兼并、重组等方式增加连锁门店的，按规定将《药品经营许可证》的经营方式变更为“零售（连锁）”。原零售药店存余的药品，应重新盘点、验收、建档，纳入连锁总部质量管理体系统一管理，仍在变更后的连锁门店中销售。连锁门店需要退出连锁企业变更为单体药店继续经营的，应由连锁企业向该连锁门店《药品经营许可证》的发证机关提出申请，按规定将《药品经营许可证》的经营方式变为“零售”。辖区市（县）局将变更信息同步推送省药监局。第九条  连锁企业拟增加加盟店的，应当向单体药店发证机关申请将单体药店《药品经营许可证》的经营方式变更为“零售（加盟连锁）”，并提交合作协议、单体药店的授权书等符合“七统一”管理的证明资料。加盟店拟退出连锁企业的，连锁企业应当向加盟店《药品经营许可证》发证机关申请变更经营方式；加盟店也可以自行申请变更经营方式。发证机关收到变更申请的，应当依法按照《药品经营许可证》变更程序办理，将其《药品经营许可证》的经营方式由“零售（加盟连锁）”变更为“零售”。辖区市（县）局将变更信息同步推送省药监局。第十条  发证机关应在其网站和办公场所公示连锁企业《药品经营许可证》申办所需要的条件、程序、期限、需要提交的全部材料目录和申请表的示范文本等。核发《药品经营许可证》的有关信息，应当予以公开。第十一条  省药监局对申办人的申请进行审查时，发现行政许可事项直接关系到他人重大利益的，应当告知该利害关系人。省药监局应当听取申办人、利害关系人的陈述和申辩。依法应当听证的，按照规定举行听证。第十二条  连锁企业经营范围包括：中药材、中药饮片、中成药、化学药制剂、抗生素制剂、生物制品（除疫苗）、第二类精神药品、医疗用毒性药品（注射用A型肉毒素除外）、罂粟壳。连锁门店应先核定其经营类别，再核定具体经营范围。经营类别分为：处方药或（和）非处方药、乙类非处方药。连锁门店不得超出连锁总部的经营范围。连锁企业不得经营麻醉药品（罂粟壳除外）、第一类精神药品、蛋白同化制剂、肽类激素（胰岛素除外）、药品类易制毒化学品、放射性药品、疫苗、终止妊娠药品等。第十三条  连锁企业（总部）变更许可事项的，应当在原许可事项发生变更30日前，向省药监局申请《药品经营许可证》变更登记。未经批准，不得变更许可事项。申请许可事项变更的，由省药监局依据药品经营质量管理规范，结合甘肃省零售连锁企业验收标准（详见附件）要求，对企业进行GSP符合性检查通过后，方可办理变更手续。连锁企业（总部）变更企业名称、社会信用代码、法定代表人（负责人）、注册/经营地址等许可条件无实质改变的事项，应在市场监督管理部门对《营业执照》核准变更后30日内，向省药监局申请《药品经营许可证》变更。省药监局应当自收到企业变更申请和变更申请资料之日起15个工作日内作出准予变更或不予变更的决定。《药品经营许可证》登载事项发生变更的，由省药监局在副本上记录变更的内容和时间，并按变更后的内容重新核发《药品经营许可证》正本，收回原《药品经营许可证》正本。新核发的《药品经营许可证》证号、有效期不变。连锁企业分立、合并、改变经营方式、跨原管辖地迁移，按照本办法的规定重新办理《药品经营许可证》。连锁企业收购、兼并其他药品零售企业时，如实际经营地址、许可条件未发生变化的，可按许可条件无实质改变情形办理《药品经营许可证》变更。连锁企业（总部）核减经营范围的，连锁总部在20个工作日内向所属各连锁门店的原发证机关办理核减手续。第十四条  连锁企业（总部）不再从事药品经营业务的，应当立即向省药监局申请注销《药品经营许可证》，并向其所属各连锁门店的原发证机关申请注销连锁门店《药品经营许可证》。连锁门店拟继续经营药品的，连锁企业应当在注销总部《药品经营许可证》前至少20日，向连锁门店《药品经营许可证》发证机关提出变更申请，将连锁门店《药品经营许可证》的经营方式，按规定变更为“零售”。第十五条  《药品经营许可证》遗失的，药品经营企业应当立即向原发证机关申请补发。原发证机关按照原核准事项在10个工作日内补发《药品经营许可证》。第十六条  药品监督管理部门应当将《药品经营许可证》核发、换发、变更、补发、吊销、撤销、注销等办理情况，在省药监局药品监管信息系统中及时更新。　    第三章 经营管理第十七条  连锁企业由总部、配送中心和连锁门店构成，三者是一个完整的有机整体。连锁企业所辖门店数量在省内不少于10家，并实施统一企业标识、统一管理制度、统一计算机系统、统一人员培训、统一采购配送、统一票据管理、统一药学服务标准等“七统一”管理，实现规模化、集团化管理经营。总部对门店的经营行为和质量管理负责。连锁企业的经营方式仍为零售，配送中心只能向本连锁企业所属门店进行药品配送；各连锁门店不得自行采购药品。第十八条  连锁企业应当设置专门的质量管理机构，负责质量管理体系构建与实施，承担质量管理、供货商审计、采购验收、储运配送、门店管理、药学服务管理、业务培训等统一管理职责；建立药品信息化追溯系统，按规定提供药品追溯信息，实现药品最小销售包装单元的购进、配送信息互联互通、全程可查。　                         第十九条  连锁企业的企业负责人全面负责企业日常管理；企业质量负责人应当由高层管理人员担任，全面负责药品质量管理工作，独立履行职责，在企业内部对药品质量管理具有裁决权。连锁企业应加强本企业人员的管理，进行法律法规和专业知识培训，并对以本企业名义从事的药品经营行为承担法律责任。第二十条  配送中心负责集中储存药品并向连锁门店配送药品。收货验收、储存养护、运输配送条件和管理方式应当与企业药品经营范围、经营规模相适应，配齐符合药品质量特性的储存运输设施设备、仓储管理计算机系统、温湿度自动监测系统，确保药品储运全程质量安全。第二十一条  连锁门店仅能接收和销售连锁企业统一配送的药品，不得自行采购药品，配送中心不得对本连锁企业所属连锁门店以外的药品经营企业提供药品配送业务。连锁企业统一配送的药品购销存等数据信息由连锁总部统一配备的计算机系统联网管理。第二十二条  连锁企业应当遵守国家处方药与非处方药分类管理制度，凭处方销售处方药。留存处方按相关规定管理。连锁门店经营处方药和甲类非处方药的，应当按照规定配备执业药师或者其他依法经过资格认定的药学技术人员，承担药品管理、处方审核和调配、指导合理用药以及不良反应信息收集与报告等工作。执业药师审核、调配处方和远程审方后应签名确认；药学技术人员复核、调配处方的，应当签名确认，手工签名或电子签名须经连锁企业备案并留档备查。第二十三条  执业药师在岗信息应在营业场所显著位置进行公示（至少包括姓名、执业注册证号及本人近照等），着装符合要求，佩戴执业药师标识牌。执业药师或者其他依法经过资格认定的药学技术人员不在岗时，应当挂牌告知，并停止销售处方药和甲类非处方药。连锁企业可以集中设置远程审方部门，通过远程审方、提供药学服务，作为连锁门店执业药师临时不在岗时的补充，配备的执业药师数量应与企业经营规模相适应。实施远程审方、提供药学服务时，连锁总部执业药师负责处方审核、指导开展药学服务，连锁门店员工履行处方调配职责，并按照服务标准提供现场药学服务，确保公众用药安全、合理。连锁企业不得对连锁门店以外的药品零售企业提供远程审方等药学服务。连锁总部不得采用远程审方形式对医疗用毒性药品、第二类精神药品进行处方审核。第二十四条  药品零售连锁企业开展远程药学服务，应当自查远程审方条件，认为符合要求后，将自评情况和相关资料分别向省药监局以及连锁门店药品经营许可证发证机关报告，依法配合监督检查。第二十五条  经连锁总部的质量管理和业务部门等审核同意后，同一连锁企业内的门店之间可以调拨药品（冷冻冷藏药品、特殊管理药品和国家有专门管理要求的药品除外）。药品调拨过程应当符合药品储运要求，所调拨的药品相关信息录入计算机联网管理系统，真实记录药品调拨的来源、去向，确保药品质量信息全程可追溯。第二十六条  连锁门店通过互联网销售药品，应符合《药品网络销售监督管理办法》等要求；其网络销售药品的储运、配送，可由连锁总部承接、集中办理。连锁总部和相应门店应留存销售、配送等相关记录，记录至少包含药品名称、批号、数量、送货地点和联系方式、送货和收货时间等；对冷藏、冷冻药品应提供配送过程的温度记录，处方药还应留存电子处方审核、调配记录。第二十七条  连锁企业需要委托储存配送药品的，应当将其经营范围内的全部药品或部分药品（仅限冷藏冷冻药品）委托给一家第三方药品物流企业或委托给同一法定代表人（或属于同一企业集团）的一家药品批发企业，并符合以下要求：（一）受委托储存配送药品批发企业的药品经营范围应与连锁企业的药品经营范围相适应。（二）受委托储存配送药品批发企业的储存、运输条件及质量保障能力等应符合药品质量管理有关要求。（三）连锁企业与受委托储运、配送企业签订质量保证协议，明确双方质量责任以及相关权利与义务，确保委托储存、运输全过程药品质量责任清晰、明确。（四）连锁企业与受委托企业的计算机系统互联，实现委托储运、配送药品的数据对接、实时查询。（五）向省药监局申请变更《药品经营许可证》，增加或变更仓库地址，注明受委托储运企业名称。省药监局及时将变更信息推送辖区药品监管部门。需变更受委托储运的药品批发企业，按照上述规定办理。未办理变更手续的，连锁门店不得接收其他药品批发企业销售或配送的药品。受委托储运、配送药品的批发企业不得转委托储运、配送药品业务。第二十八条  连锁企业委托储运、配送药品的，应对受托方质量保证能力和风险管理能力进行评估，与其签订委托储运、配送协议，约定药品质量责任、操作规程等内容，并对受托方进行监督。委托方承担药品质量安全主体责任。第二十九条  委托和受委托储运、配送双方应按照《甘肃省药品零售连锁企业验收标准》（详见附件）要求，建立健全组织机构、管理制度、计算机管理系统，配齐相关岗位人员，受委托方具备相应仓库运输条件等，确保储运、配送药品的质量安全，满足药品质量和物流信息全程可追溯要求。第三十条  受委托企业应当按照《药品经营质量管理规范》要求及委托协议开展储存、运输活动，履行药品储运、配送和质量安全保障义务，并承担相应法律责任。受委托企业发现药品存在质量问题，应立即向委托方和辖区药品监管部门报告，并主动采取风险控制措施。第三十一条  连锁企业（总部）因违法违规（未涉及药品质量安全）被撤销、注销《药品经营许可证》或者暂停销售等不能继续经营药品情形的，连锁门店不得自行购进药品，但可将本门店存放的合格药品，在药品有效期内继续销售。第三十二条  连锁企业委托药品批发企业配送药品的，受委托的企业被责令停业或被吊销《药品经营许可证》等不能实施储存配送的，连锁企业可以按照本办法第二十七条的规定变更受委托储运配送药品批发企业，或自行储运配送药品，变更《药品经营许可证》仓库地址。第四章 监督检查第三十三条  各级市场监管部门和省药监局各执法检查局均应当建立药品零售连锁经营监督检查制度，加强药品经营监管信用档案建设，对失信行为实施约束和惩戒，对违法违规行为依法作出处理，强化事中事后监管，落实企业药品质量安全主体责任。第三十四条  对连锁企业的监督检查包括许可检查、常规检查、有因检查、其他检查；按照药品监督检查相关规定，可采取药品GSP符合性检查、飞行检查、延伸检查、委托检查、联合检查、交叉检查等方式。第三十五条  辖区市场监管部门对连锁企业日常监督管理的检查事项主要包括：（一）连锁企业名称、注册地址、仓库地址、企业法定代表人（企业负责人）、质量负责人、执业药师、经营方式、经营范围、连锁门店构成等重要事项的执行和变动情况。（二）连锁企业经营设施设备运行状况，仓储条件；连锁总部委托配送和变动情况。（三）连锁企业质量管理体系运行情况及符合《药品经营质量管理规范》情况。（四）连锁企业对上次各级药品监督检查结果的整改情况。（五）连锁总部对“七统一”管理规定执行的督导情况。（六）连锁总部药品追溯系统运行及药品电子监管数据上报情况。（七）连锁门店执行“七统一”管理规定的情况。（八）执行国家、省有关药品管理法律法规和规定的情况。必要时可以依法对连锁企业的上下游单位和个人进行延伸检查。第三十六条  对于跨地区委托储运、配送的，委托方所在地的药品执法检查部门负责监督管理，受托方所在地的药品执法检查部门及相关市级市场监管部门予以配合，监督检查情况及时通报省药监局和受托方所在地药品执法检查部门和市级市场监管部门。第三十七条  在监督检查过程中发现质量可疑的药品，药品/市场监管部门应当根据药品监督抽样检验管理规定实施现场抽样检验。第三十八条  根据监督检查情况，有证据证明可能存在药品安全隐患的，药品/市场监管部门应依法采取相应行政处理措施：（一）发布告诫信；（二）启动责任约谈；（三）责令限期整改；（四）责令暂停全部或相关药品经营范围的经营活动；（五）责令暂停药品销售；（六）责令召回或追回；（七）其他适当、有效的风险防控措施。第三十九条  在监督检查过程中，发现涉嫌违法违规的，连锁总部由省药监局依法调查处置；连锁门店由辖区市场监管部门依法调查处置；涉嫌犯罪的，及时移交公安机关处理。第五章  附则第四十条  甘肃省内药品零售连锁企业的设置监管，按本规定执行。国家有新规定的，从其规定。第四十一条  本规定由省药品监督管理局负责解释。第四十二条  本规定自发布之日起试行，有效期2年。 附:甘肃省药品零售连锁企业（总部）验收标准附:甘肃省药品零售连锁企业（总部）验收标准第一条 药品零售连锁企业由企业总部、配送中心（仓库）和药品零售门店构成，所辖门店数量在省内不少于10家，实施统一企业标识、统一管理制度、统一计算机系统、统一人员培训、统一采购配送、统一票据管理、统一药学服务标准管理。机构与人员第二条 连锁企业总部应当符合《药品经营质量管理规范》（以下简称《规范》）有关药品批发企业的规定要求，设置专门的质量管理机构，负责质量管理体系构建与实施，保证企业持续合规，承担质量管理、供货商审计、药品验收、连锁门店管理、药学服务管理、质量管理、教育培训等职能，并建立药品追溯系统，实现药品可追溯。第三条 连锁企业的企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理；企业质量负责人应当由高层管理人员担任，全面负责药品质量管理工作，独立履行职责，在企业内部对药品质量管理具有裁决权；连锁企业总部质量管理机构负责连锁企业（包括所属连锁门店）药品质量管理，负责制订统一质量管理制度和药学服务规范，并确保在企业持续、有效施行，保证药品质量和药学服务质量。第四条 总部企业负责人是药品质量的主要责任人，负责企业日常管理，负责提供必要的条件，保证质量管理机构、质量管理人员有效履行职责。第五条 药品零售连锁企业总部（以下简称“总部”）法定代表人或企业负责人、质量管理负责人无《药品管理法》规定的禁止从事药品经营活动的情形。第六条 总部从业人员应当符合以下要求：(一)企业负责人应当具有大学专科以上学历或者中级以上专业技术职称，经过基本的药学专业知识培训;(二)企业质量负责人应当具有大学本科以上学历、执业药师资格和3年以上药品经营质量管理工作经历，具备正确判断和保障实施的能力;(三)企业质量管理部门负责人应当具有执业药师资格和3年以上药品经营质量管理工作经历，能独立解决经营过程中的质量问题;(四)从事质量管理工作的，应当具有药学中专或者医学、生物、化学等相关专业大学专科以上学历或者具有药学初级以上专业技术职称;(五)从事验收、养护工作的，应当具有药学或者医学、生物、化学等相关专业中专以上学历或者具有药学初级以上专业技术职称;(六)从事中药饮片验收工作的，应当具有中药学专业中专以上学历或者具有中药学中级以上专业技术职称;从事中药饮片养护工作的，应当具有中药学专业中专以上学历或者具有中药学初级以上专业技术职称;(七)从事质量管理、验收工作的人员应当在职在岗，不得兼职其他业务工作;(八)从事采购工作的人员应当具有药学或者医学、生物、化学等相关专业中专以上学历，从事销售、储存等工作的人员应当具有高中以上文化程度;（九）从事计算机管理的人员应当熟悉计算机管理或具有计算机等相关专业中专学历，维护企业计算机管理系统，并能处理常见的计算机软、硬件故障。(十) 制定实施岗位人员的药品相关的法律、法规和专业知识培训计划；建立培训档案,记录培训时间、地点、内容及接受培训的人员。(十一)企业各岗位人员须经相应的法律法规和药品专业知识与技能的岗前培训和继续培训,能正确理解并履行职责。企业执业药师、从业药师等相关药学专业技术人员，应按有关规定经注册或登记备案后在职在岗。（十二）质量管理、验收、养护、储存等直接接触药品岗位的人员应当进行岗前及年度健康检查，并建立健康档案。患有传染病或者其他可能污染药品的疾病的，不得从事直接接触药品的工作。制度与管理第七条 总部应根据有关法规和本标准，结合企业实际制定药品质量管理制度，主要包括：(一)质量管理体系内审的规定；(二)质量否决权的规定；(三)质量管理文件的管理；(四)质量信息的管理；(五)供货单位、供货单位销售人员等资格审核的规定；(六)药品采购、收货、验收、储存、养护、出库、运输的管理；(七)特殊管理的药品、国家有专门管理要求的药品的规定；(八)药品有效期的管理；(九)不合格药品销毁的管理；(十)药品退货的管理；(十一)药品追回与配合药品召回的管理；(十二)连锁门店药品调剂的管理；(十三)质量查询、质量事故、质量投诉的管理；(十四)药物警戒制度、药品不良反应报告的规定；(十五)门店质量检查考核的管理；(十六)环境卫生、人员健康的规定；(十七)质量管理与药学服务方面的教育、培训及考核的规定；(十八)设施设备保管和维护的管理；(十九)设施设备验证和校准的管理；(二十)记录和凭证的管理；(二十一)计算机系统的管理；(二十二)药品追溯的规定；(二十三)远程审方服务平台运行的有关规定；　　(二十四)其他应当规定的内容。第八条 总部应当制定药品采购、收货、验收、储存、养护、销售、出库复核、运输等环节及计算机系统的操作规程。第九条 总部应明确各部门及岗位职责，具体包括：　（一）质量管理、采购、配送中心、门店管理、财务和信息管理等部门职责；（二）企业负责人、质量负责人及质量管理、采购、配送中心、门店管理、财务和信息管理等部门负责人的岗位职责；（三）质量管理、采购、收货、验收、储存、养护、出库复核、运输、门店管理、财务、信息管理等岗位职责；（四）与药品经营相关的其他岗位职责。第十条 总部应当建立药品采购、验收、养护、销售、出库复核、销后退回和购进退出、运输、储运温湿度监测、不合格药品处理、质量管理体系内审、处方审核与登记等相关记录，做到真实、完整、准确、有效和可追溯。第十一条 总部应按规定建立以下质量管理档案。内容包括：（一）员工健康检查档案；（二）员工培训档案；（三）药品质量档案；（四）药品养护档案；（五）供货方档案；（六）门店档案；（七）设施和设备及定期检查、维修、保养档案；（八）计量器具管理档案；（九）首营企业审批表；（十）首营品种审批表；（十一）不合格药品报损审批表；（十二）药品质量信息汇总表；（十三）药品质量问题追踪表；（十四）药品不良反应报告表；（十五）药品销售处方档案与处方药销售登记台账；（十六）药学技术人员考核档案等。第十二条  企业总部制定连锁门店药品调剂管理制度，对各连锁门店间的药品调剂实行控制性管理，实现调剂药品的全流程信息化可追溯。（一）连锁门店间调剂药品应当上报企业总部同意，未经批准，不得自行调剂药品。（二）连锁门店通过计算机系统向企业总部报送需调剂药品的品名、规格、数量、剂型、药品上市许可持有人、生产厂商等数据信息。（三）企业总部应当根据连锁门店药品调剂申请，通过计算机系统建立完整的门店间调剂记录，做到流向可追溯。（四）企业应当配备专职或兼职人员负责药品配送质量管理，相关人员应当熟悉有关药品流通管理的法律法规，在药品配送质量管理工作中具备独立正确判断和保障实施的能力。（五）连锁门店间调剂的药品，由调入方收货、验收人员进行质量验收，并按照药品验收的有关规定，做好验收记录，妥善保存。（六）冷藏药品、二类精神药品等实行特殊管理的药品、国家有专门管理要求的药品等不能直接进行门店间的药品调剂，必须严格按照退货和配送的完整管理流程管理运行。设施与设备第十三条 药品零售连锁企业具有与所经营药品相适应的营业场所、设备、计算机系统、仓储和陈列设施以及卫生环境。设在超市等其他商业企业的连锁门店，必须具有独立的经营区域。 第十四条 总部办公场所应当与其药品经营范围、经营规模相适应，并符合以下要求：(一)办公场所应宽敞、明亮、整洁、卫生;(二)周围环境应卫生、整洁、无污染。第十五条 总部应当设置与其药品经营范围、经营规模相适应的仓库，并符合以下要求：(一)经营阴凉药品的，应设置阴凉库;(二)经营冷藏药品的，应设置冷库;(三)经营中药材和中药饮片的，应分别设置仓库存放（只经营精包装中药饮片的除外）;(四)仓库设置还应符合《药品经营质量管理规范》药品批发的质量管理部分的要求。第十六条 总部仓库应当配备以下设施设备：(一)药品与地面之间有效隔离的设备;(二)避光、通风、防潮、防虫、防鼠等设备;(三)有效调控温湿度及室内外空气交换的设备;(四)符合储存作业要求的照明设备;(五)不合格药品专用存放场所;(六)经营特殊管理的药品有符合国家规定的储存设施;(七)自动监测、记录库房温湿度的设备;(八)包装物料的存放场所;(九)验收、发货、退货的专用场所;(十)用于零货拣选、拼箱发货操作及复核的作业区域和设备;(十一)冷库制冷设备的备用发电机组或者双回路供电系统;(十二)用于冷库温度自动监测、显示、记录、调控、报警的设备；(十三)对有特殊低温要求的药品，应当配备符合其储存要求的设施设备；(十四)运输药品应当使用封闭式货物运输工具，能够保证常温、阴凉、冷藏保管药品的温度条件。运输冷藏、冷冻药品的冷藏车及车载冷藏箱、保温箱应当符合药品运输过程中对温度控制的要求。冷藏车具有自动调控温度、显示温度、存储和读取温度监测数据的功能；冷藏箱及保温箱具有外部显示和采集箱体内温度数据的功能。第十七条 连锁企业应按照《规范》及其附录的要求，建立符合药品经营和质量追溯要求的、覆盖企业总部、配送中心（仓库）以及连锁门店的质量管理体系和计算机管理系统，实时控制并记录药品经营各环节和质量管理全过程，确保药品经营全过程可追溯。企业总部、配送中心（仓库）、连锁门店之间应实现计算机网络实时信息传输和数据共享，并有确保数据安全的设备设施及应急措施。计算机系统除符合《规范》的要求外，还应当符合以下要求：(一)系统应当实现总部与连锁门店间的信息传输、数据共享、票据管理等功能，数据应当做到双向自动实时传输；(二)系统不得支持连锁门店自行采购药品操作；(三)系统不得支持连锁门店自行解除由总部做出的质量控制和药品锁定指令；(四)连锁门店间信息显示系统仅允许查询，连锁门店间业务住来仅限经企业总部审批的调拨操作；(五)系统实现药品经营全环节可追溯管理，按要求与药品监管信息化追溯系统实现对接，并及时上传追溯数据信息。第十八条 企业总部质量管理部门负责计算机系统操作权限的审核、控制及质量管理基础数据库的建立、维护及更新，质量管理基础数据库的具体要求如下：(一)质量管理基础数据库包括供货单位及经营品种资质、供货单位销售人员资质、连锁门店资质、连锁门店经营范围等相关内容；(二)质量管理基础数据与对应的连锁门店及配送药品的合法性、有效性相关联，与连锁门店的经营范围相对应，由系统进行自动跟踪、识别与控制；(三)各连锁门店使用由总部统一维护的质量管理基础数据库。委托储存配送第十九条 连锁企业需要委托储存配送的，应当将其经营范围内的全部药品或部分药品（仅限冷链药品）委托给一家第三方药品物流企业或委托给同一法定代表人（或属于同一企业集团）的一家药品批发企业。委托企业与被委托企业的计算机系统能够实现数据实时传送和查询。委托企业应定期对被委托企业进行质量管理体系审查。第二十条  连锁企业委托前应当达到以下要求：（一）开展委托储存配送业务前，连锁企业应当对拟委托储存配送的药品批发企业的储存、运输、配送条件及质量保障能力等进行审查，并与其签订委托协议和质量保证协议，明确双方质量责任以及相关权利与义务。（二）受托企业应符合《规范》有关规定，并具备药品现代物流条件，其药品经营范围、储存配送能力与连锁企业的药品经营范围相适应。（三）药品储存配送中出现的质量问题，应按质量协议所规定的权利与义务，由委托、被委托双方承担相应责任。（四）药品储存配送业务全部由被委托方开展的连锁企业，不得另行开展药品储存配送业务。第二十一条 接受委托储存、运输药品的企业应当具备以下条件：（一）按照《规范》和委托协议要求，具备符合资质的人员，建立相应的质量管理体系文件，包括药品收货、验收、储存、养护、运输等操作规程；（二）企业总部的计算机系统应当与受托方计算机系统数据有效对接，具备相关数据实时共享，实现企业总部能对受托药品配送环节实时控制并记录有关数据的功能。药品配送信息应当由企业总部传输至连锁门店。连锁门店履行收货、验收职责，做好相关记录，及时将结果通过计算机管理系统反馈至企业总部。（三）提供与经营规模相适应的药品储存场所和运输等设施设备，以保证药品物流操作安全；（四）对药品物流信息应当可追溯并记录。第二十二条 受托企业应当按照《规范》的要求开展储存、运输活动，按照委托协议履行义务，并且承担相应的法律责任和合同责任。受托企业发现药品存在质量问题，应当立即向委托方和所在地药品监督管理部门报告，并主动采取风险控制措施。远程药学服务第二十三条 连锁总部配备执业药师开展远程药学服务，可以作为连锁门店执业药师临时不在岗时的补充措施，是规范药学服务、提高药学服务质量的辅助。实施远程审方药学服务时，连锁总部执业药师负责处方审核，连锁门店药学技术人员履行处方复核职责，并按照服务标准提供现场药学服务，确保公众用药安全、合理。第二十四条 药品零售连锁企业开展远程药学服务的，连锁总部及连锁门店的药学技术人员应当符合以下要求：（一）连锁企业总部应当设置独立的场所，配备远程审方设备和管理系统，能实现记录并报告执业药师在岗履职、远程审方和指导合理用药功能。（二）连锁门店应当具备与总部实时互联互通的设施条件，满足接受远程审方和指导合理用药功能的需求。（三）远程审方管理系统应当具备处方接收、分配、审核、统计及记录互联互通数据的功能，确保处方审核记录完整、可追溯。（四）连锁企业总部向偏远农村地区连锁门店提供远程审方等药学服务，允许连锁门店配备使用其他药学技术人员承担执业药师职责。验收结果评定第二十五条 现场验收时，应逐项进行全面检查、验收，并作出合格或不合格的评定。第二十六条 验收连锁总部时，药品零售连锁企业门店数量小于或者等于30家的，按照20%的比例抽查，但不得少于3家；大于30家的，按10%比例抽查，但不得少于6家。门店所在地市县级药品监督管理部门应当配合组织许可检查的省级药品监督管理部门或者药品检查机构开展检查。第二十七条 现场验收结果全部符合本标准的，评定为验收合格;现场验收结果有不符合本标准，评定为验收不合格。附件：1.药品零售连锁总部许可信息汇总表 2.药品零售连锁总部隶属门店情况表附件1药品零售连锁总部许可信息汇总表填报单位（盖章）： 单位负责人（签字）：填报时间： 填报人及电话：序号统一社会信用代码企业名称法定代表人企业负责人质量负责人注册地址仓库地址（如果委托或协助、填协作目录下内容）经营方式经营范围《药品经营许可证》证号发证日期有效期至药品GSP认证证书编号发证日期有效期至企业联系人联系电话委托协作目录委托/协作企业名称许可证号注册地址仓库地址委托范围法人委托期限有效期总面积附件2药品零售连锁总部隶属门店情况表填报单位（盖章）： 单位负责人（签字）：填报时间： 填报人及电话：序号连锁总部企业名称连锁门店企业名称许可证号区域相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对甲氨蝶呤口服制剂说明书内容进行统一修订。现将有关事项公告如下：一、上述药品的上市许可持有人均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照甲氨蝶呤口服制剂说明书修订要求（见附件），于2023年2月1日前报国家药品监督管理局药品审评中心或省级药品监督管理部门备案。修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订，说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师合理用药。三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应严格遵医嘱用药。五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。特此公告。附件：甲氨蝶呤口服制剂说明书修订要求国家药监局2022年11月2日甲氨蝶呤口服制剂说明书修订要求一、【黑框警告】项下应包含以下内容本品用于非肿瘤疾病的治疗时，常规用法为每周1次。患者须严格按照医生处方使用本品，不可自行改变用法用量。用法用量错误可能导致严重不良反应甚至危及生命（见【注意事项】）。二、【不良反应】项下应包含以下内容上市后经验甲氨蝶呤片国内上市后主要收到了以下药品不良反应报告（按报告数量排序）。这些报告多来自于自发报告和文献检索，无法准确估计用药人数，难以计算发生率。胃肠系统：恶心、呕吐、口腔溃疡、腹痛、腹泻、口腔黏膜炎、口咽疼痛、腹胀、反酸、胃肠出血、嘴唇溃疡、消化不良、便血、肠胃气胀、口干、口腔出血、嗳气、舌溃疡、吞咽困难、牙龈出血、消化性溃疡、黑便、肛门溃疡、舌痛。肝胆系统：肝功能异常、肝细胞损伤、肝损伤、肝炎、黄疸、肝衰竭。皮肤及皮下组织：皮疹、瘙痒、脱发、红斑、皮肤溃疡、瘀癍、多形性红斑、斑丘疹、水泡疹、丘疹、红斑性发疹、荨麻疹、脱皮、皮炎、瘙痒性皮疹、紫癜、瘀点、剥脱性皮炎、皮肤糜烂。血液及淋巴系统：骨髓抑制、全血细胞减少症、粒细胞缺乏症、粒细胞减少症、贫血、白细胞减少症、再生障碍贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症。全身性反应：乏力、发热、粘膜溃疡、胸闷、疼痛、寒战、粘膜糜烂、畏寒、面部水肿、高热、外周水肿、疲乏。神经系统：头晕、头痛、感觉减退、震颤。免疫系统：超敏反应、过敏样反应、移植物抗宿主病。呼吸系统：咳嗽、呼吸困难、肺炎、咽喉炎、间质性肺疾病、肺纤维化、呼吸衰竭。感染及侵染：感染性肺炎、巨细胞病毒感染、真菌感染、疱疹病毒感染、脓毒症、带状疱疹、EB病毒感染。肾脏及泌尿系统：肾功能损害、血尿症、出血性膀胱炎。心血管系统：心悸、心动过速、血压升高。其他：食欲减退、食欲障碍、关节痛、月经不调、视物模糊、视觉损害、潮红、耳鸣。实验室检查异常：白细胞计数降低、血小板计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、血红蛋白降低、中性粒细胞计数降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、红细胞计数下降、血尿酸升高、血碱性磷酸酶升高。三、【注意事项】项下应包含以下内容本品使用期间应定期监测血常规和肝肾功能，发现异常可采取减量、停药等适当的处置措施。小剂量叶酸可以预防本品的不良反应，但应在甲氨蝶呤用药24小时后使用。对于肝肾功能不全的患者，使用时建议酌情减量。国内外均有甲氨蝶呤片用药错误导致严重不良反应甚至死亡的报告，主要发生在服药频率错误（多为将“每周1次”误为“每日1次”）的老年患者中。这些患者最常报告的不良反应为胃肠系统反应和血液系统反应，包括：口腔溃疡、口腔黏膜炎、咽痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、黑便、便潜血阳性、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、贫血、全血细胞减少、骨髓抑制等，也有皮疹、瘙痒、瘀癍、发热、乏力、咳嗽、呼吸困难、转氨酶升高、肾功能异常等报告。医生/药师应充分告知患者及其家属甲氨蝶呤片的用药错误风险，指导患者严格按照医嘱服药，不可自行改变用法用量。如不慎过量服用本品，应尽快就医。亚叶酸（亚叶酸钙）和左亚叶酸是甲氨蝶呤的解毒剂，详见【药物过量】。四、【药物过量】项下应包含以下内容甲氨蝶呤过量的常见症状为胃肠系统反应和血液系统反应（参见【注意事项】）。国内外均有甲氨蝶呤片用药错误而引起过量，导致严重不良反应甚至死亡的报告，主要发生在服药频率错误（多为将“每周1次”误为“每日1次”）的老年患者中。亚叶酸（亚叶酸钙）和左亚叶酸是甲氨蝶呤的解毒剂。发生甲氨蝶呤过量后应尽快给予解毒剂，并进行水化治疗和碱化尿液。甲氨蝶呤与解毒剂的给药间隔越长，解毒剂的效果越差。亚叶酸（亚叶酸钙）和左亚叶酸的具体使用方式参见相应的药品说明书。（注：如原批准说明书的安全性内容较本修订要求内容更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。