对疾病自然史的深入研究和全面了解，是人类认识疾病，并对疾病进行诊断、治疗以及开展药物研发的基础。近年来，随着医药行业对罕见疾病治疗药物研发热情不断增加，罕见疾病的疾病自然史研究显得尤为重要。为推动和规范我国罕见疾病的疾病自然史研究，药审中心相关适应症小组组织撰写了《罕见疾病药物开发中疾病自然史研究指导原则（征求意见稿）》。本指导原则旨在结合我国罕见疾病研究现状，提出符合我国国情的罕见疾病药物开发中疾病自然史研究的考虑要点。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：唐凌，赵伯媛联系方式：tangl@cde.org.cn，zhaoby@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2022年12月21日《罕见疾病药物开发中疾病自然史研究指导原则（征求意见稿）》一、背景疾病自然史是指在未做干预的情况下，疾病从发生到进展,直至稳定、痊愈或者恶化并导致个体死亡或永久性功能丧失的预后和转归全过程。对疾病自然史的深入研究和全面了解，是人类认识疾病，并对疾病进行诊断、治疗以及开展药物研发的基础。罕见疾病由于其发病率和患病率极低，临床医生对疾病的认知普遍不足，开展罕见疾病的疾病自然史研究存在诸多困难，因此，我国很多种类的罕见疾病缺乏可靠的疾病自然史研究数据。近年来，随着医药行业对罕见疾病治疗药物研发热情不断增加，对于罕见疾病的疾病自然史研究就显得尤为重要。在我国，虽然目前已建立一些罕见疾病患者注册/登记数据库，获得了部分罕见疾病的病史信息，但是由于现有罕见疾病患者注册数据库自身的局限性，提供的可用且可靠的疾病自然史信息十分有限。为了鼓励罕见疾病药物研发，美国FDA于2019年发布了 “Rare diseases：Natural History Studies for Drug Development”指南征求意见稿[1]，而我国目前尚无相关指导原则，为推动和规范我国罕见疾病的疾病自然史研究，特制订本指导原则。本指导原则旨在结合我国罕见疾病研究现状，提出符合我国国情的罕见疾病药物开发中疾病自然史研究的考虑要点。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知；随着科学试验的进展，相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（good clinical practice，GCP）、人用药品技术要求国际协调理事会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他 国内外已发布的相关指导原则。二、疾病自然史研究定义疾病自然史研究是指预先设计、旨在增加对疾病了解（包括疾病发展和转归）的观察性研究。其目的是识别人口统计学、遗传、环境和其他变量（例如，治疗方式、用药等）与疾病的发展和结局的关系。疾病自然史研究中，患者可能会接受当前的标准治疗和/或紧急救治等，由于上述干预措施可能改变患者的一些临床表现甚至影响疾病进程，因此，上述治疗情况也应作为研究要素纳入研究内容中。疾病自然史研究强调预先的计划性，需要定期针对性地收集患者疾病过程的相关数据，可以系统地提供疾病发展和转归过程中的重要信息。疾病注册登记系统是获得疾病自然史研究数据的常用平台，但两者并不完全等同，良好设计的疾病自然史研究可以通过可靠的疾病注册登记系统予以有效实施，反之，良好实施的疾病自然史研究也有助于提升注册登记系统平台数据的稳健性。三、疾病自然史研究的应用疾病自然史研究在医疗实践中广泛应用，并为制定和优化临床诊疗方案等提供重要依据。在药物研发方面，疾病自然史研究有助于全面和深入理解疾病发展的全过程，精准识别疾病发展中敏感且重要的变化因素，在新药研发各个阶段和环节发挥重要作用。（一）选择特定患者人群对于同一疾病诊断的罕见疾病，可能具有显著的基因型和/或表型异质性。例如，不同表型可表现为不同系统的器官受累，或具有不同的严重程度或恶化速度。疾病自然史研究通过在广泛的患者群体中采集数据，可以帮助发现一些具有 临床意义的特定事件或可检测的实验室检查指标（包括影像学等）的变化，获得对疾病不同基因型和表型的深入认识，因此，精巧设计的疾病自然史研究可有助于精准定位特定的治疗潜在获益人群，同时，可以按照疾病进展，恶化程度以及最终预后导致临床治疗需求的紧迫性，规划研究人群的优先级，制定科学合理的整体研发策略。（二）精准研究设计在确定潜在获益患者人群的基础上，进一步确定其症状、体征以及实验室检查（包括影像学等）的变化情况，了解其进展模式（受累器官、受累数量和程度分级等），上述信息可作为重要依据指导入选标准、干预阶段、试验持续时间、研究终点和选定数据采集时间点的合理选择。同时，通过发现一些提示疾病进展的重要预测因素，作为探索治疗反应的预测因子，用于提高早期有效性评价和剂量选择的敏感性。（三）识别和开发生物标志物生物标志物通常是指能被客观测量和评价，反映生理或病理过程，以及对暴露或治疗干预措施产生生物学效应的指标[2]。疾病自然史研究有助于识别或指导开发生物标志物，用于药物开发过程的疾病诊断、预测病程、预测治疗反应，或有助于指导患者的用药选择和药物剂量选择。此外，通过疾病自然史研究而发现的一些生物标志物，在经验证后，还可能作为临床试验中的终点或替代终点。（四）评估和建立临床结局评估工具临床结局评估（Clinical outcome assessment，COA）是描述或反映个体感受、功能、或生存状况的重要工具。临床 结局评估可在试验期间用于评估药物的临床获益。通常，临床结局评估包括以下四种类型：●医生报告结局●观察者报告结局（例如，由照护者报告的临床结局）●患者报告结局●功能测试结局（例如，记忆测试或行动能力测试）疾病自然史研究有助于开发新的临床疗效评估工具，或评价现有评估工具的准确性。（五）作为外部对照数据为确证药物用于特定患者人群的获益大于风险，开展充分良好设计并实施的随机对照临床试验仍然是金标准。然而罕见疾病药物研发的难点之一在于受试者少，难以开展大样本量的对照研究；此外，对于一些尚无有效治疗手段的罕见 疾病，临床试验过程中，希望受试者有更多接受潜在有效治疗的机会，开展与安慰剂对照的研究可行性较低。因此，在罕见疾病药物研发中，疾病自然史研究数据可作为外部对照数据用于评价药物的疗效。外部对照数据可分为以下两种类型：（1）非平行的外部对照，也称为历史对照。非平行的外部对照数据可以从既往临床试验的对照药物组（如安慰剂组）或自然史研究获得。（2）平行外部对照设计，即与临床试验组同时收集的受试者数据。在一些情况下，历史对照可能作为一种外部对照数据使用；在某些情形下，历史对照中的患者可以进入到药物临床研究，这类患者的数据可以作为自身对照的部分，提供更为可靠和稳健的信息。但是，由于历史对照可能存在无法控制的偏倚，从而限制了其作为外部对照数据证明试验药物疗效的可靠性。然而，在病程可预测的一些情况下，疾病自然史研究可以描绘疾病发生发展过程特征（如晚期肿瘤在未经干预的情况下不会自发缩小），从而为研究设计中的基线数据或疾病随时间恶化的相关数据提供依据。此外，在有些情况下，疾病自然史研究结果可提供未经治疗的疾病发生发展数据，也可作为外部对照用以证明试验药物的疗效。如拟采用外部对照用于评价药物有效性时，应充分考虑：治疗带来获益的改善程度是否显著超过潜在偏倚和已知的进展变异；有效性评估可以客观测量，不受患者或研究者的主观因素影响，或受到受试者选择的影响；治疗与有效性之间存在较强的时间相关性；非临床研究结果明确试验药物的药效学机制。如符合上述条件可用于作为研究的外部对照时，还应关注外部对照组与试验组是否具备影响预后判断的关键要素的可比性，包括疾病严重程度、疾病持续时间、既往治疗和其他任何可能影响结局和结局发生时间的因素。由于缺乏随机和未能充分识别基线差异可能导致对预后的影响，选择偏倚是使用外部对照时需要重点关注的问题。选择偏倚可能包括（但不限于）以下方面：患者关键特征未被评估，或因评估方法的演变，导致评估结果缺少可比性（如疾病定义、诊断技术和安全性监测方法已经发生显著改变）；治疗标准可能发生了变化；数据收集间隔和质量可能缺乏一致性。如果对照组结局的评估方法不明确或不可靠，其数据可能不适用于支持药物的开发以及支持监管机构决策。当使用疾病自然史研究作为外部对照研究时，其试验设计可参考真实世界研究的相关指导原则[3,4]。（六）其他应用场景计划、组织和实施疾病自然史研究的作用远不止用于药物开发。通过规范的研究执行，疾病自然史研究还可以有助于提高医护团队对疾病的认知；帮助医护人员或药物研发人员与患者间建立良好沟通，辅助罕见疾病的诊断和加快新药临床试验入组；促进患者对当前诊疗标准和临床实践的理解，促进医护人员或药物研发人员了解患者需求，并不断改善和提高临床管理能力。此外，疾病自然史研究还可提供人口统计学数据、疾病患病率数据等流行病学数据、疾病特征信息，辅助监测疾病进展，以及量化疾病的负担（包括直接医疗花费和/或间接社会经济成本），为药物开发成功后，纳入医疗保障体系提供衡量依据，以提高较广大患者对创新药可及性。四、疾病自然史研究模式（一）回顾性研究与前瞻性研究1、回顾性研究回顾性研究是以现在为结果,回溯过去的研究方法。在回顾性研究中，对患者的疾病评估已经完成，通常可以作为收集疾病自然史信息的第一步。回顾性研究一般是通过回顾现有的医疗记录，比如由医护人员提供的患者信息表（如电子病历系统，医保数据库，患者登记系统等）。虽然这些数据并非基于疾病自然史研究的需求而设计，但仍有助于了解疾病信息。回顾性研究可通过已发表的科学文献、疾病诊疗专家的意见和经验，以及其他来源的信息获取疾病信息，也可以直接从患者处收集数据。需注意的是，回顾性疾病自然史研究可能会受到以下因素的影响，从而限制其效用，包括：●评估方法随时间变更，而导致历史数据与当前患者结果间缺乏可比性；●诊断标准随时间变化，或诊断水平随医疗技术发展而不断提高、更加精准，导致回顾性研究中被诊断的患者与当前临床实践中所诊断的患者存在差异；●记录中未收集/记录所需的数据；●在不同时间点收集或采用不同路径收集数据，所记录的数据可能会因为评估方法或数据质量不同，以及观察指标本身发生了变化而与当前患者接受治疗的情况缺乏可比性；●医学术语可能会随着时间的推移而改变，或者不同医疗机构间所使用的术语缺乏一致性，需要通过一些方法来桥接不同术语以减少不一致；●特定医疗机构提供的历史数据可能存在患者选择或就诊偏倚（例如，疾病自然史研究中仅包括疾病严重程度最重的患者）；●患者的病历或历史病程信息可能不足以识别和了解疾病的发生发展；●如果使用某一数据库的现有患者数据，在数据库中登记时间最长的患者信息可能会被过度使用，而那些刚刚被记录的患者数据可能未被捕捉，即存在病程选择偏倚[5]；●医学文献中发表的疾病自然史研究可能会侧重于罕见疾病中的某一类人群，如疾病程度更严重或治疗结局更成功的患者情况，因此文献研究通常不能表征疾病的全部特征，从而不能充分替代疾病自然史研究；如将医学文献发表的疾病自然史研究数据作为药物研发的参考信息，需要充分评估其质量及潜在偏倚；●回顾性疾病自然史研究可能因患者入选标准，或研究遴选的开始日期和截止日期而产生偏倚。上述因素均可能导致疾病信息收集不完整，并可能影响所获得的信息的代表性和可靠性。虽然回顾性研究存在局限性，但是由于所回顾的数据已经被采集，因此回顾性研究的实施和推进可能更快。在我国对大多数罕见疾病缺乏充分认知的情况下，回顾性研究有利于用更短的时间弥补当前对于罕见疾病认识的不足。此外，回顾性研究还有助于确定哪些缺失的信息可能需要通过后续前瞻性研究进行收集、分析和弥补。2、前瞻性研究前瞻性临床研究是研究者根据明确的研究目的，设计周密的研究方案，纳入合理的观察指标，并前瞻性地详细记录临床观测数据，通过归纳、统计、分析，最终得出结论的临床研究类型。在前瞻性研究中，对患者评估是基于预先的研究方案设计。方案设计决定了收集数据的标准。前瞻性研究可解决回顾性研究的诸多局限，如：●描述医疗情况和治疗方式时，使用标准、一致、最新的定义。收集这些数据时，将采用统一的医学语言，通常事先在研究方案中明确。●制定持续、有计划的医学随访时间表，包括诊室随访和远程随访等。●明确标准操作规程或统一的评估标准，以及尽量采用最新的诊断标准，或及时跟进诊疗现状的变化，确保信息收集的一致性（例如，使用相同的临床结局评价方法、具备可比性的指标）。●收集可能与疾病发生发展有关的数据，以及患者的伴随治疗信息。前瞻性疾病自然史研究的不足之处主要在于通常需要更长的研究时间和研究准备时间，为了缓解这类挑战，建议利用真实世界证据和/或最大限度地使用结构化的电子病历系统数据，并鼓励工业界、学术界和患者组织的合作，如果可能，以对负担最小的患者带来最大价值的方式生成疾病自然史数据。（二）横断面研究与纵向研究1、横断面研究横断面研究是对特定时间点和特定范围内人群疾病或健康状况和有关因素的分布状况的资料收集、描述和分析的一种研究。横断面研究对罕见疾病药物研发的价值主要体现在以下方面：●可以根据同一时间所测定的、处于不同疾病进展阶段的患者情况，从而推测疾病进展的一般过程。●可以描述当疾病快速进展时，治疗可能带来的即刻疗效情况。在横断面研究中，患者数据来自于特定的、有限的时间段。横断面研究为研究现有患者群体情况提供了一种快速有效的方法，但在有限时间内、特异性收集的数据可能无法充分表征疾病的发展过程。例如，一些快速进展的疾病亚型，可能会因为病程偏倚，而无法对其发生发展特点进行充分表征。虽然横断面研究的数据可能不太适合作为临床试验中的外部对照，但是所采集的数据可用于指导后续研究设计。2、纵向研究纵向研究是将某一特定人群按是否暴露于某种因素或依据暴露程度分为不同的亚组，追踪观察两组或多组人群疾病结局的情况，比较各组之间结局发生率的差异，从而判定影响因素与结局之间有无因果关联及关联强度的一种观察性研究方法。与在特定时间段收集数据的横断面研究不同，纵向研究在数个时间点收集队列中所有患者的数据。相较横断面研究，队列疾病自然史研究通常可提供更丰富、更全面的与疾病发生和进展以及转归相关的信息，是一种更有价值的疾病自然史研究。纵向研究可以提供患者在未经治疗的情况下，疾病相关指标随时间的变化；此外，纵向研究可以更好描绘或区分疾病表型和亚组的多样性，也有助于识别罕见疾病的预后 因素。纵向研究的主要局限性在于与横断面研究相比，通常需要更长的研究时间，和更集中、更丰富的资源；另外，纵向研究也需要考虑患者无法获益从而依从性差/患者脱落所可能导致造成的数据缺失的情况。上述几种研究各自存在有局限性和实施上的挑战，出于实效性考虑，可以考虑整合不同来源数据，如将可比的横断面研究数据加入已存在的纵向研究数据，或将回顾性研究数据整合入前瞻性研究。五、疾病自然史研究的实施（一）及早规划和实施疾病自然史研究的起点是收集、组织和分析所有当前可用数据；应及早规划和实施疾病自然史研究。疾病自然史研究可以由药物研发企业发起，也可以由研究者或者患者组织等发起。对于一些罕见疾病，早期开始疾病自然史研究（甚至在试验性治疗药物被开发前即开始），将有助于通过更长时间、在更广泛患者群体中采集数据，获得对疾病更深入的认识。不应该为了等待疾病自然史研究的结果而延缓药物开发因为疾病自然史研究经常面临一系列未知因素的影响。但仍需重视疾病自然史对于罕见疾病药物开发的重要价值；来自疾病自然史研究的数据可作为药物注册研究的良好补充。（二）鼓励患者群体的参与在疾病自然史研究的实施过程中，鼓励寻求特定疾病患者组织的协助，鼓励患者群体的参与。患者持续参与研究可确保随访数据的稳健性，并可以提供来自患者视角的观点（例如，如何减少患者和家庭的负担、提升研究可接受性等）。此外，对退出研究或选择不完全参与的受试者进行访谈，也将有助于减少数据缺失，提高研究质量。得益于独特视角，患者的参与还有助于研究的设计和执行[6]。（三）数据采集对于罕见疾病，寻找患者加入疾病自然史研究可能存在一定挑战，因此通常需要多地区、多研究中心的参与。鼓励在多地区多人群中开展疾病自然史研究，特别是对于计划开展国际多中心研究的药物，通过对多地区人群的疾病自然史研究，将有助于评估不同地区间潜在差异的影响。在启动多中心研究时，鼓励采取措施加强各研究中心之间的一致性。疾病自然史研究数据可以通过不同方式获取收集，包括一些新兴的数据采集方式，如用于采集COAs的数字监测设 备（可与其他数据采集方法结合使用）。数据可以来自于医生或医疗机构，也可以采集自患者本人或其家庭。提升便利性可以促进患者参与研究。应在研究中关注参与者的便利性，尽量减少额外负担。因此对于地理位置分散、偏远以及存在其他不便利因素（如疾病晚期的患者）的患者，可以考虑运用远程方式采集样本、收集数据和/或医疗判断来提升罕见疾病疾病自然史研究中患者人群的代表性和多样性。当需要采集实验室检测数据时，每个实验室均应具有相应的检测资质。为了降低变异性，不同实验室间应进行一致性比较，也可以考虑设置独立的中心实验室分析样本。（四）受试者保护疾病自然史研究应该有相应措施充分保护患者隐私并确保数据的保密性。对于数据的应用目的、使用范围、使用数据的相关方、受试者权利等，应向受试者予以充分告知并获得授权；研究方案应获得伦理批准和患者知情同意，相应数据的收集与使用应符合相关法律法规的要求。六、参考文献[1]. US. Food and Drug Administration.Rare diseases：Natural History Studies for Drug Development (Draft Guidance for Industry). https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidanc e-documents/rare-diseases-natural-history-studies-drug-develop ment.[2]. Biomarkers Definitions Working Group. Bethesda, Md.Biomarkers and surrogate endpoints: Preferred definitions and conceptual framework. Clinical Pharmacology andTherapeutics，2001,69: 89-95.[3].国家药监局药审中心关于发布《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》的通告（2021年第27号）. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/2a1c437ed54e7b838a7e86f4ac21c539.[4].关于《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（征 求意见稿）》公开征求意见的通知. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ea778658 adc3d1ae3ffe3f1cc0522e5e.[5]. Delgado-Rodriguez M and Llorca J, 2004, Bias, J Epidemiol Community Health 58(8):635–641.[6].关于公开征求《组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（征求意见稿）》意见的通知. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/2981a587ba89aa3368130ac1565fb04f.《罕见疾病药物开发中疾病自然史研究指导原则（征求意见稿）》起草说明对疾病自然史的深入研究和全面了解，是人类认识疾病，并对疾病进行诊断、治疗以及开展药物研发的基础。近年来，随着医药行业对罕见疾病治疗药物的研发热情不断增加，罕见疾病的疾病自然史研究就显得尤为重要。为推动和规范我国罕见疾病的疾病自然史研究，药审中心相关适应症小组组织撰写了《罕见疾病药物开发中疾病自然史研究指导原则（征求意见稿）》。现将有关情况说明如下：一、背景和目的对疾病自然史的深入研究和全面了解，是人类认识疾病，并对疾病进行诊断、治疗以及开展药物研发的基础。罕见疾病由于其发病率和患病率极低，临床医生对疾病的认知普遍不足，开展罕见疾病的疾病自然史研究存在诸多困难，因此，我国很多种类的罕见疾病缺乏可靠的疾病自然史研究数据。近年来，随着医药行业对罕见疾病治疗药物研发热情的不断增加，罕见疾病的疾病自然史研究就显得尤为重要。在我国，虽然目前已建立一些罕见疾病患者注册/登记数据库，获得了部分罕见疾病的病史信息，但是由于现有罕见疾病患者注册数据库自身的局限性，提供的可用且可靠的疾病自然史信息十分有限。为推动和规范我国罕见疾病的疾病自然史研究，药审中心相关适应症小组组织撰写了《罕见疾病药物开发中疾病自然史研究指导原则（征求意见稿）》。二、起草过程本指导原则由化药临床一部牵头，自2022年9月启动，2022年11月形成初稿，经药审中心内部讨论，技术委员会审核，征求部分业内专家意见，形成征求意见稿。三、主要内容与说明本指导原则旨在结合我国罕见疾病研究现状，提出符合我国国情的罕见疾病药物开发中疾病自然史研究的考虑要点。本指导原则首先介绍了疾病自然史研究定义，强调了疾病自然史研究预先的计划性，与目前临床中已在采用的疾病注册登记系统并不完全等同；其次介绍了疾病自然史研究的应用场景、疾病自然史研究模式；最后介绍了疾病自然史研究的实施。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：为规范医疗器械注册人委托生产质量管理，明确不同主体间的质量管理责任划分，指导医疗器械注册人、受托生产企业和检查人员开展质量体系管理和核查，根据《医疗器械监督管理条例》及配套规章文件，我局组织制定了《海南省医疗器械注册人委托生产质量管理体系实施指南（试行）》，现予发布，自发布之日起30日后实施。附件：海南省医疗器械注册人委托生产质量管理体系实施指南（试行） 海南省药品监督管理局2022年12月20日（此件主动公开）附件海南省医疗器械注册人委托生产质量管理体系实施指南（试行）为规范医疗器械注册人委托生产质量管理，明确不同主体间的质量管理责任划分，保障委托方和受托方质量管理体系的有效衔接和运行，切实保障医疗器械质量安全，根据《中共中央办公厅国务院办公厅关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》《国家药监局关于扩大医疗器械注册人制度试点工作的通知》《国家药监局综合司关于加强医疗器械跨区域委托生产协同监管工作的意见》要求，结合本省实际，制定了《海南省医疗器械注册人委托生产质量管理体系实施指南（试行）》（以下简称《指南》）。一、适用范围《指南》中的医疗器械注册人是指取得医疗器械注册证的企业或者研制机构。《指南》中的受托生产企业是指接受医疗器械注册人委托生产医疗器械样品或产品的企业。《指南》旨在为医疗器械注册人委托生产医疗器械时，对双方在建立、运行、改进医疗器械生产质量管理体系方面提供指导，从而更好地满足《医疗器械生产质量管理规范》及其附录的要求，落实医疗器械注册人和受托生产企业主体责任，确保医疗器械产品上市后的安全、有效。《指南》是在《医疗器械生产质量管理规范》及其附录的基础上，针对医疗器械注册人及其受托生产企业的特殊管理要求所指定的细化指南性意见。医疗器械注册人及其受托生产企业应在符合《医疗器械生产质量管理规范》及其附录要求的基础上，同时符合医疗器械委托生产质量协议的相关要求。《指南》同样适用于医疗器械监管部门在对医疗器械注册人（备案人）及其受托生产企业实施医疗器械生产质量管理体系现场核查时参考使用，指导和规范医疗器械监管人员开展医疗器械注册人（备案人）委托生产过程的监督检查工作。二、执行标准和要求1. 机构与人员1.1 医疗器械注册人1.1.1 应当履行医疗器械相关法规部门规章以及医疗器械委托生产质量协议规定的义务，建立健全与所生产医疗器械相适应的质量管理体系并保证其有效运行，建立与质量管理体系过程相适应的管理机构，并有组织机构架构，明确各部门的职责和权限，明确质量管理职能。1.1.2 应当确定一名管理者代表，管理者代表负责建立、实施并保持覆盖医疗器械全生命周期的质量管理体系，报告质量管理体系的运行情况和改进需求，提高员工满足法规、规章和顾客要求的意识。1.1.3应当配备研发技术人员，熟悉所注册医疗器械产品的研发和技术，具有相应的专业背景和工作经验，确保提交的研究资料和临床试验数据合法、真实、完整、可追溯。1.1.4 应当配备质量管理人员，应具有工作经验，熟悉所注册医疗器械产品的生产质量管理要求，能够对医疗器械注册人和受托生产企业的质量管理体系进行评估、审核和监督。1.1.5 应当配备法规事务人员，应具有工作经验，熟悉所注册医疗器械产品法规要求，能够处理相关法规事务。1.1.6 应当配备上市后事务人员，应具有工作经验，熟悉医疗器械不良事件监测、产品召回、售后服务等要求，能够处理相关上市后事务。1.1.7 应当按照医疗器械委托生产质量协议履行上市放行程序。1.1.8 应当在委托生产变更或终止时，向原许可发证部门申请办理许可证登载产品变更、减少或注销许可证。1.1.9 应当加强医疗器械全生命周期质量管理，依法承担医疗器械设计开发、临床评价、生产制造、销售配送、售后服务、产品召回、不良事件报告等环节中的相应法律责任，确保提交的研究资料和临床试验数据真实可靠、系统完整、可追溯，应对其上市的医疗器械进行持续研究，及时报告不良事件及其风险评估情况，提出并落实处置措施。1.1.10 负责医疗器械不良事件监测和再评价。建立不良事件监测与再评价制度，指定责任部门和人员，主动收集不良事件信息并按法规要求向相应的医疗器械不良事件监测技术机构报告。根据科技发展和不良事件评估结果，主动对已上市医疗器械开展再评价。1.1.11 负责通过信息化手段，对研发、生产、销售和不良事件监测情况进行全流程追溯、监控，确保医疗器械产品全生命周期内可实现有效追溯。1.2 受托生产企业1.2.1 应当建立与医疗器械受托生产过程相适应的质量管理体系并保证其有效运行，建立与质量管理体系过程相适应的管理机构，并有组织机构架构，明确各部门的职责和权限，明确质量管理职能。1.2.2 应当确定一名管理者代表，管理者代表负责建立、实施并保持与受托生产过程相适应的质量管理体系，报告质量管理体系的运行情况和改进需求，提高员工满足法规、规章和顾客要求的意识。1.2.3 应当配备与受托生产产品相适应的技术人员、生产人员和质量管理人员，以上人员应当熟悉医疗器械相关法律法规，具有相关的理论知识和实践经验，应当有能力对生产管理和质量管理中实际问题作出正确判断和处理。1.2.4 应指定专人与医疗器械注册人进行对接、联络、协调。1.2.5 在医疗器械注册人的指导下，对直接影响受托生产产品质量的人员进行培训，符合要求后上岗。2. 场地、设施、设备2.1 医疗器械注册人2.1.1 自行研发医疗器械产品的，应具备相应的研发场所和设施设备。2.1.2 委托研发医疗器械产品的，应确保被委托机构具备相应的研发场所和设施设备。2.1.3 医疗器械注册人应明确受托生产企业场地、设施和设备的要求，委托生产前应查验受托生产企业的生产条件，并定期评估。2.2 受托生产企业2.2.1 应配备与受托生产医疗器械相适应的场地、设施和设备。2.2.2 应采用适宜的方法，对医疗器械注册人财产（包括但不限于受托生产相关且属于医疗器械注册人所有的各类物料、半成品及成品、留样品、包装、标签、工装夹具以及其他设备或辅助器具等）进行标识、储存、流转、追溯，并在质量协议中进行明确。2.2.3 受托生产企业对受托生产过程中涉及的场地、设施、设备应按照《医疗器械生产质量管理规范》及其附录的要求进行管理。3. 文件管理3.1 医疗器械注册人3.1.1 应当建立与质量管理体系过程相适应的质量管理体系文件，对《医疗器械生产质量管理规范》及其附录有任何删减或不适用均应详细说明，且任何删减或不适用不得影响医疗器械产品的安全、有效。3.1.2 对医疗器械委托生产质量协议进行管理，包括委托生产质量协议评审、变更、终止、延续、执行情况的年度评价，并保留相关记录。3.1.3 如已购买商业保险，应对商业保险进行管理，包括保险的购买、延续、理赔等资料的保存和查阅。3.1.4 对已获证医疗器械的全部研发资料和技术文档进行管理。包括清单编制、保存、归档、检索、查阅、变更、移交、使用权限，并保留相关记录。3.1.5 对医疗器械相关法律法规、技术标准、指南性文件、质量公告等外来文件进行管理，包括收集、更新、检索、汇总、分析，并保留相关记录。3.1.6 对受托方生产质量管理体系评估、审核、监督的文件进行管理，包括保存、变更、检索、汇总、分析，并保留相关记录。3.2 受托生产企业3.2.1 应当建立与质量管理体系过程相适应的质量管理体系文件，并在质量管理体系文件中增加受托生产相关内容，对《医疗器械生产质量管理规范》及其附录有任何删减或不适用均应详细说明，且任何删减或不适用不得影响产品的安全、有效。3.2.2 应对医疗器械委托生产质量协议进行管理，包括协议评审、变更、终止、延续、执行情况的年度评价，并保留相关记录。3.2.3 对医疗器械注册人转移的受托生产医疗器械的全部研发资料和技术文档进行管理。包括清单编制、保存、归档、检索、查阅、变更、移交、使用权限，并保留相关记录。3.2.4 对受托生产质量管理体系自查相关文件进行管理，包括保存、变更、检索、汇总、分析，并保留相关记录。3.2.5 文件和记录的保存期限应符合法规要求和双方协议约定，在保存期限内，医疗器械注册人可向受托生产企业获取委托产品生产相关文件及记录，以满足产品质量追溯、产品调查及法规要求等的需要。4. 设计开发4.1 医疗器械注册人4.1.1 应按照《医疗器械生产质量管理规范》及其附录要求进行设计开发。保留自行研发或委托研发医疗器械产品的设计开发资料，确保设计开发资料和数据的真实、完整、可追溯。4.1.2 医疗器械注册人委托外部机构进行设计开发时，应当与受托设计方签订协议，确保设计开发过程满足法规要求；医疗器械注册人对整个医疗器械产品的设计开发负主体责任。4.1.3 应按照医疗器械委托生产质量协议要求，将需要转移的设计输出文件进行汇总并编制技术文件清单。4.1.4 应确保变更过程满足法规要求，任何设计变更均应及时通知受托生产企业，并监督受托生产企业的变更执行情况。4.1.5 应当在包括设计开发在内的产品实现全过程中，结合受托生产产品的特点，制定风险管理的要求并形成文件，保留相关记录。生产和生产后信息显示产品的风险不可接受时，医疗器械注册人应及时通知受托生产企业并采取必要的措施。4.2 受托生产企业4.2.1 应按照医疗器械委托生产质量协议要求，对医疗器械注册人转移的技术文件进行管理。4.2.2 应按照医疗器械委托生产质量协议要求，执行受托生产产品知识产权保护的相关约定。4.2.3 医疗器械注册人在受托生产企业完成工艺建立、验证、转换、输出的，受托生产企业应具备相应的能力，完成样品试制工作。4.2.4 落实医疗器械注册人的设计变更要求，并结合生产质量管理情况向医疗器械注册人反馈设计变更的需求。5. 采购5.1 医疗器械注册人5.1.1 应明确委托生产产品物料的采购方式、采购途径、质量标准、检验要求，按照医疗器械委托生产质量协议要求实施采购。5.1.2 必要时与受托生产企业一起对物料供应商进行筛选、审核、签订质量协议、定期复评。5.1.3 监控并确保受托生产企业使用合格供应商提供的合格物料。5.1.4 按照法规要求实施采购变更，所有的变更应书面通知受托生产企业，并留存相关记录。5.1.5 定期按照《医疗器械生产质量管理规范》及其附录的要求，对委托生产采购控制进行自查，确保满足规范的要求。5.2 受托生产企业5.2.1 受托企业应按照与注册人的合同约定进行相关采购生产活动；由医疗器械注册人采购并提供给受托生产企业的物料，由受托生产企业按照医疗器械注册人要求进行仓储、防护和管理。5.2.2 如代为实施采购，应将相关供应商纳入合格供应商进行管理；应保留物料采购凭证，满足可追溯要求。如需实施采购变更，应将采购物料方面的更改书面通知注册人，并保存相关记录。5.2.3 如实施采购物料验证，应符合医疗器械注册人的要求。5.2.4 采购中发现异常情况应采取措施暂停，并向医疗器械注册人及时报告处理。6. 生产管理6.1 医疗器械注册人6.1.1 明确委托生产的品种及范围、生产工艺、必要外协加工过程（例如辐照灭菌等）、物料流转、批号和唯一标识管理、批生产记录等可追溯性要求。6.1.2 将与生产有关的技术文件以协议附件的形式转移给受托生产企业，双方确认并保留确认的记录。6.1.3 明确在委托生产过程中的需要定期监控的环节和过程以及监控方式和标准，指定授权监控的人员，并保留监控记录。6.1.4 应定期对受托生产企业的受托生产管理情况和相关记录进行审核，并保存审核记录。6.2 受托生产企业6.2.1 应按照《医疗器械生产质量管理规范》及其附录和医疗器械委托生产质量协议执行。6.2.2 当生产条件发生变化，不再符合医疗器械质量管理体系要求的，应当立即采取整改措施，可能影响医疗器械安全、有效的，应当立即停止生产活动并向医疗器械注册人报告。6.2.3 如果受托生产企业有相同产品在产，相关产品应有显著区别的编号、批号、标识管理系统，避免混淆。6.2.4 应保留受托生产相关的全部生产记录，并随时可提供给医疗器械注册人备查。6.2.5 受托生产过程中出现可能影响产品质量的偏差、变更、异常情况应及时向医疗器械注册人报告，保留处理记录。7. 质量控制7.1 医疗器械注册人7.1.1 制定生产放行要求和产品上市放行程序、条件和放行批准要求。7.1.2 将生产放行要求转移给受托生产企业，审核生产放行文件。7.1.3 负责产品上市放行，指定上市放行授权人，按放行程序进行上市放行，并保留放行记录。7.1.4 明确委托生产产品的质量标准，检验职责、留样等质量控制过程的职责分工，需要常规控制的进货检验、过程检验和成品检验项目可由医疗器械注册人完成，也可由受托生产企业完成，对于检验条件和设备要求较高，确需委托检验的项目，可委托具有资质的机构进行检验。7.1.5 由受托生产企业实施质量检验的，医疗器械注册人应对受托生产企业的质量检测设备、质量控制能力、质量检测人员能力、质量检测数据进行定期监控和评价，并保留相关记录。7.1.6 涉及产品留样的，应制定留样规程，定期查验受托企业的留样工作。7.2 受托生产企业7.2.1 按照医疗器械委托生产质量协议约定，落实委托生产产品的质量标准、检验职责、留样等质量控制过程的职责，实施质量控制活动。7.2.2 建立生产放行规程，明确生产放行的标准、条件。7.2.3 负责生产放行，应保证受托产品符合医疗器械注册人的验收标准并保留放行记录。7.2.4 涉及产品留样的，应执行医疗器械注册人的留样规程，实施留样。8. 销售8.1 医疗器械注册人8.1.1 医疗器械注册人可以自行销售医疗器械，也可以委托具备相应条件的医疗器械经营企业销售医疗器械。8.1.2 医疗器械注册人自行销售医疗器械的，无需办理医疗器械经营许可或者备案，但应具备《医疗器械监督管理条例》规定的医疗器械经营能力和条件。8.2 受托生产企业8.2.1 受医疗器械注册人委托代为销售时，必需具备相应的医疗器械经营条件，符合经营相关法规要求，办理医疗器械经营许可或者备案。8.2.2 如无销售职责，本条不适用。9. 不合格品控制9.1 医疗器械注册人9.1.1 应当明确不合格品控制要求，防止非预期的使用或交付。9.1.2 产品销售后发现产品不合格时，医疗器械注册人应及时采取相应措施，如召回、销毁等。9.2 受托生产企业9.2.1应当建立不合格品控制程序，对不合格品进行标识、记录、隔离、评审。9.2.2 不合格的评审包括是否需要调查，通知医疗器械注册人或对不合格负责的所有外部方。9.2.3 应当按照医疗器械召回的相关规定履行责任，并协助医疗器械注册人对所生产的医疗器械实施召回。10. 不良事件监测、分析和改进10.1 医疗器械注册人10.1.1 应当建立医疗器械不良事件监测体系，应当配备与其产品相适应的不良事件监测机构和人员，对其产品主动开展不良事件监测，并按规定直接报告医疗器械不良事件。10.1.2 发现医疗器械不良事件或者可疑不良事件的，应当按照规定直接向医疗器械不良事件监测技术机构报告，及时开展调查、分析、评价，主动控制产品风险，并报告评价结果。10.1.3 应当主动开展已上市医疗器械再评价，根据再评价结果，采取相应控制措施，对已上市医疗器械进行持续改进，并按规定进行注册变更。再评价结果表明已注册的医疗器械不能保证安全、有效的，医疗器械注册人应当主动申请注销医疗器械注册证。10.2 受托生产企业10.2.1 应向医疗器械注册人提供受托生产过程中必要的质量数据和所发现的医疗器械不良事件或者可疑不良事件。10.2.2 应配合医疗器械注册人进行不良事件监测、分析和改进。三、核查范围（一）医疗器械注册人仅为样品研发主体，生产工艺建立和验证、设计转换均在受托生产企业完成的，在产品注册体系核查时，应对医疗器械受托生产地址进行核查，并同时在受托生产地址核查注册人的质量管理体系文件，必要时，对医疗器械注册人研发地址进行核查。（二）同一医疗器械注册人委托多家企业生产的，均应对相关企业进行核查。（三）受托生产企业发生变化（包括变更、增加或者减少），在对变更后的受托生产企业进行体系核查时，同时应关注医疗器械注册人设计开发等变化情况。（四）上市后监管时，可对医疗器械注册人及受托生产企业一并实施检查，以确保医疗器械注册人和受托生产企业委托生产行为的合规、受控。（五）医疗器械注册人委托外部机构进行设计开发的，注册体系核查可根据情况对受托研发机构进行延伸核查。（六）对受托生产企业仅进行医疗器械组装、分装或包装等过程的，注册体系核查可根据具体情况对关键物料或关键工序/特殊过程的供应商进行延伸核查。（七）医疗器械注册人跨区域委托生产申请产品注册的，海南省药品监督管理局负责开展注册质量管理体系核查工作，并协同受托生产企业所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门联合或者委托开展现场检查。海南省药品监督管理局根据分级管理规定，对注册人生产活动开展日常监督检查，根据不良事件监测、抽查、检验、投诉举报等情况开展有因检查，受托生产企业所在地省局负责对受托生产企业生产活动开展日常监督检查，并配合海南省药品监督管理局联合或者委托检查。四、定义和术语（一）医疗器械注册人制度：是指医疗器械注册申请人提出医疗器械上市许可申请获得医疗器械注册证后成为注册人，并对医疗器械设计开发、临床试验、生产制造、销售配送、售后服务、产品召回、不良事件报告、产品再评价等全生命周期产品质量承担相应法律责任。（二）生产放行：是指受托生产企业通过审核医疗器械生产批次的生产过程记录及质量检验记录，证实已按照《医疗器械生产质量管理规范》及其附录和双方确定的技术文件要求完成生产，并已完全符合双方规定的关于原材料、中间过程控制以及最终产品进货、过程、成品检验要求，经受托生产企业确认产品已符合《医疗器械生产质量管理规范》及其附录和双方约定的验收标准，可以放行交付医疗器械注册人。（三）上市放行：是指由医疗器械注册人对受托生产放行的产品全过程记录进行审核，上市放行前至少应当符合以下条件：完成所有规定的工艺流程；规定的批生产记录完整齐全；所有规定的进货、过程、成品检验、验证等质量控制记录完整齐全，结果符合规定要求，检验/试验/验证/确认人员及其审核、授权批准人员均已按规定签发记录；产品实现全过程，特别是采购、生产等过程中的不合格、返工、返修、降级使用、紧急放行等特殊情况已经按规定处理完毕；产品说明书、标签及其版本符合规定要求；经授权的放行人员已按规定签发产品放行单，批准上市放行。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

省内药品生产企业、中药材种植企业、中药材种植专业合作社及其他相关单位：为规范我省中药材产地趁鲜切制加工行为，进一步促进我省中药产业高质量发展，根据《湖北省中药材产地加工（趁鲜切制）指导意见》，现面向全省相关单位、企业公开征集第二批湖北省产地趁鲜切制加工中药材品种。征集品种应满足以下条件：1.我省有较大规模种植和产地加工传统；2.适宜趁鲜切制；3.有依据支持趁鲜切制对质量无不良影响的优势品种；4.有健全质量管理体系的产地加工企业。请相关单位和企业完成《湖北省产地趁鲜切制加工中药材品种征集表》（附件）并加盖公章，2023年1月31日前电子版发至省药品监督管理局药品生产监管处电子邮箱hbanjian@163.com。联系人：熊磊、罗超，027-87111557、87111582。附件：湖北省产地趁鲜切制加工中药材品种征集表湖北省药品监督管理局    2022年12月12日     （公开属性：主动公开）附件湖北省产地趁鲜切制加工中药材品种征集表中药材品种省内主产地产地加工企业名称列入目录理由填报单位（盖章）：单位地址：联 系 人：联系电话：备注：1.主产地填至市（州）；2.产地加工企业附营业执照复印件；3.若已制定趁鲜切制加工药材质量标准和加工规程，请作为附件一并填报；4.填报内容较多，此表可附页。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为推动构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系，探索符合中医药特点的疗效评价标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《中药新药用于慢性胃炎的临床疗效评价技术指导原则（试行）》《中药新药用于胃食管反流病的临床疗效评价技术指导原则（试行）》。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：1.中药新药用于慢性胃炎的临床疗效评价技术指导原则（试行）2.中药新药用于胃食管反流病的临床疗效评价技术指导原则（试行）国家药监局药审中心2022年12月19日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：近期，我市疫情防控药械特别是退热药、抗原检测试剂需求量剧增。为缓解市民买药难题，最大限度满足患者的用药需求，保障市民用药用械安全，现就退热药品和抗原检测试剂拆零销售等有关事项通知如下：一、对含布洛芬、对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠的单方和复方口服制剂等退热药品和抗原检测试剂实行拆零销售。顾客单人单次购买以上退热药品不超过3天的用药量（液体制剂单人单次只能购买1瓶），购买抗原检测试剂不超过5人份。顾客须凭身份证购买；零售药店须对购买者进行实名登记，按GSP要求采取措施避免拆零药械受到污染，并建立拆零台账，原包装要妥善保存。二、零售药店要做好服务疏导工作，尽力满足患者用药合理需求，把药品资源留给真正需要的人；要积极引导顾客理性购买防疫药品，不盲目“囤药”；要按照GSP的要求指导顾客严格按照药品说明书或医嘱使用拆零药品，切勿盲目服药、叠加用药，以免造成不良后果。三、全市药品经营企业要积极组织争取货源，全力保障市场药品供应；要严格按照GSP规定开展药品经营活动，确保药品质量安全；严禁出现囤积药品、哄抬物价、捆绑销售等不法行为。特此通知。深圳市市场监督管理局2022年12月21日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市（州）市场监管局，省药监局有关处室、各检查分局，有关单位：为贯彻落实四川省应对新型冠状病毒肺炎疫情应急指挥部《关于印发做好当前疫情防控紧缺医疗物资生产供应的若干措施的通知》（川疫指发〔2022〕127号，以下简称《通知》）要求，进一步规范我省中药饮片组方生产、销售行为，保障公众用药安全有效可及，现就有关事项通知如下。一、中药饮片生产企业要严格按照现行《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》和《四川省新型冠状病毒肺炎中医药防控技术指南》发布的预防方、治疗方等处方开展组方生产，组方的每味中药饮片应为企业自行生产且有独立小包装（注明品种、规格、装量等），组方标签内容应当至少包括生产企业、处方来源、处方组成、产品批号、生产日期等。二、中药饮片生产企业、零售药店和医疗机构开展组方中药饮片生产、销售、使用活动，应严格遵守《通知》规定的期限，销售范围仅限四川省辖区内。三、零售药店、医疗机构应当从合法渠道购进组方中药饮片并严格履行验收制度，加强储存、养护管理，凭处方销售、调配。零售药店、医疗机构根据患者需求开展代煎服务的，按照有关规定执行。四、各市（州）市场监管局、省药监局有关处室、各检查分局要落实监管责任，加大对中药饮片组方生产、销售、使用环节的监督检查力度，依法查处违法违规行为，确保药品质量安全。四川省药品监督管理局2022年12月21日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

免疫原性是预防用疫苗评价的重要手段之一，通过免疫原性桥接临床试验（简称免疫桥接试验），比较疫苗在不同条件下引起的免疫应答和安全性特征，可推测和借鉴疫苗的安全有效性。免疫桥接试验有特定的适用领域和设计特点，为指导申请人科学和合理的开展规范的免疫桥接试验，我中心撰写了《预防用疫苗免疫原性桥接临床试验技术指导原则（征求意见稿）》。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：殷霄，刘波联系方式： yinx@cde.org.cn，liub@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2022年11月21日附件：1、预防用疫苗免疫原性桥接临床试验技术指导原则（征求意见稿）2、预防用疫苗免疫原性桥接临床试验技术指导原则（征求意见稿）起草说明3、预防用疫苗免疫原性桥接临床试验技术指导原则-征求意见反馈表预防用疫苗免疫原性桥接临床试验技术指导原则（征求意见稿）一、概述预防用疫苗通常采取保护效力试验和免疫原性试验开展获益风险评估。疫苗保护效力试验可通过观察目标适应症的发生情况获得疫苗有效性的直接证据。免疫原性试验通过采用可靠方法客观测量疫苗诱导的适应性免疫水平来预测有效性。免疫原性试验通常使用经过验证的免疫原性指标来衡量适应性免疫水平，部分免疫原性指标具有明确的科学原理和临床数据支持，已被证实可直接预测临床获益，可用于支持常规注册；部分免疫原性指标存在一定的机制和支持证据，未明确建立与保护效力的关联性，但可推测其与临床获益具有一定的相关性。若疫苗已获得保护效力证据，计划开展外推人群、剂量探索、免疫程序变更、药学变更等研究，可考虑基于上述已明确具有保护关联性或具有一定程度保护相关性的免疫原性指标，开展免疫原性桥接临床试验（简称免疫桥接试验），比较疫苗在不同条件下引起的免疫应答，以推测疫苗安全有效性。本指导原则旨在为免疫桥接试验的适用范围、试验设计、评价标准等关键问题提供一般性的技术指导和参考。需指出的是，具体疫苗品种的研发计划，应根据品种特点、作用机制、适应症、受试人群和已有疫苗等情况具体分析，是否可直接使用免疫桥接试验应视不同疫苗品种和临床条件讨论后确定。本指导原则仅代表药品监管部门当前的认识和观点，不具有强制性法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善和适时更新。二、适用范围本指导原则适用于已获得保护效力证据的疫苗开展的免疫桥接试验。（一）扩展年龄范围的桥接当疫苗在特定年龄人群中已获得保护效力数据，需扩展至其他年龄人群时（如增加老人、未成年人），可考虑开展免疫桥接试验。以未成年人与成年人桥接为例，由于未成年人也可分为少年、儿童、婴幼儿等免疫系统发育水平存在较大差异的亚人群，因此增加未成年人的桥接研究时，应考虑设置多个试验亚组分别开展研究；作为成年人的对照组由于年龄范围较宽，也需基于已有的免疫原性数据合理设计年龄构成以确保代表性。（二）免疫程序变更的桥接在疫苗的临床研发和上市应用过程中，可能需要调整或优化免疫程序（包括改变剂次和/或接种间隔等）。若涉及疫苗上市后免疫程序变更时，可考虑与变更前已证实有效性的免疫程序进行免疫桥接试验。（三）境内外人群之间的桥接当疫苗已获得境外人群的临床保护效力数据，拟进行境内注册许可上市的，应参考《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》，经评估需开展境内临床试验的，可分为两种情况：全球数据显示种族因素对安全有效性评价存在影响的，可能需重新开展临床终点的保护效力试验，以再次验证有效性；全球数据缺乏种族因素影响相关研究和数据的，可通过免疫桥接试验推测是否存在种族敏感性。境内外人群的免疫桥接主要目的是证实该疫苗在境内外人群中具备相当的免疫原性并推测具有保护性，因此受试者选择应基于境外已取得保护效力人群的构成情况，境内人群应尽可能与境外人群构成一致。（四）药学变更的桥接若疫苗发生药学变更，应参照《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》开展相应的可比性研究，必要时开展免疫桥接试验。（五）其它适用情形同一疫苗产品涉及扩展适用人群的其他情况，改变疫苗用法如增加与其他疫苗的联合接种，或开发一种新的疫苗产品，也可视情况开展免疫桥接试验。两种不同疫苗的免疫桥接试验设计可参考本指导原则和《预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则》。三、设计要点（一）受试人群免疫桥接试验应关注研究变量以外的其他因素均衡，以客观的比较待考察因素的影响。如涉及药学变更前后的比较时，受试者需尽量做到同质化（如较窄的年龄范围）。一般建议选择免前阴性人群开展主要分析，因此，入组筛查时应关注受试者感染史和疫苗接种史，可考虑开展病原学、血清学等检测。免疫桥接试验受试人群的选择，除常规考虑因素外，还应参考试验用疫苗已获得的临床试验安全性结果，必要时需调整入排标准。部分有特殊接种要求的品种，如某类登革热疫苗仅推荐用于有既往感染史的人群，应根据其特性选择有明确诊断史的人群。受试者对于拟修改程序的目标人群应具有充分的代表性，可在同质人群中开展，鼓励尽可能在多个同质人群中进行验证。（二）试验用疫苗涉及扩展年龄范围或免疫程序的变更时，应使用相同的疫苗。境内外人群比较时，应尽可能选择相同疫苗或已证实具有可比性的疫苗。涉及药学变更的免疫桥接试验，应选择变更前的疫苗作为对照疫苗，同时应综合考虑试验用疫苗效期、效价等因素对免疫原性和安全性的影响。（三）免疫原性免疫桥接试验应采用平行对照设计并保证临床试验样本（如血清）的同步平行检测。如有特殊情形，应与药审中心沟通。1.评价指标在免疫桥接试验中，应选择与疫苗保护效力最具关联性的免疫原性指标。免疫原性指标通常取决于疫苗的特性，如抗原成分、抗原结构以及抗原在机体发挥作用的机理等。现阶段临床试验中主要采用抗体作为免疫原性评价指标，包括中和抗体、IgG、IgA等。抗体检测方法需经过可靠的方法学验证。细胞免疫机制较为复杂，研究尚不充分，在检测时间、检测指标、评价标准等方面缺乏共识，相关指标目前在免疫桥接试验中应用有限。当免疫应答尚未建立与保护效力的明确相关性，可接受使用临床相关的免疫学应答指标开展免疫桥接试验。根据免疫指标与临床保护相关性的证据强度，增设可能相关的评价指标以减少结论的不确定性；同时，相同免疫指标可选择多个研究终点用于比较各研究组间的应答情况（如GMT和阳转率）。当免疫原性指标与保护效力已建立相关性，且有明确的保护性阈值时，则还应重点关注达到保护性阈值的比例。除了末次免后的主要评价时间点，鼓励开展每剂次免后的免疫应答及免疫持久性比较。2.评价标准免疫桥接试验一般采用非劣效设计，建议参考《药物临床试验非劣效设计指导原则》，并根据疫苗自身特性确定研究终点和非劣效界值。一般情况下，对于单价疫苗的免疫桥接试验，非劣效界值建议为试验疫苗/对照疫苗阳转率率差的单侧97.5%CI下限≥-5%，试验疫苗/对照苗GMT或GMC比值的单侧97.5%CI下限≥0.67。若试验中涉及多个主要研究终点（如多价疫苗的桥接试验等），试验设计时应根据研究假设考虑是否对统计学Ⅰ类错误进行调整。对于多价疫苗，非劣效界值可在遵循保守原则的基础上适度放宽。根据对照疫苗的保护性水平可能需采用优效设计，优效界值可根据不同情形考虑为试验疫苗/对照疫苗GMT或GMC比值的单侧97.5%CI下限＞1.0或1.5，试验疫苗/对照疫苗阳转率率差的单侧97.5%CI下限＞0%或10%。（四）安全性在各类免疫桥接试验中均应全面收集疫苗的安全性信息。应根据疫苗自身特性、受试人群特点、同类或相近产品临床试验及上市后监测的安全性风险信息，合理确定免疫桥接试验的安全性样本量、观察指标。需要注意的是，在境内外人群开展免疫桥接试验时，由于基因多态性、医疗实践、生活习惯等种族因素影响，可能导致境内外人群存在安全性差异。因此免疫桥接试验中也应重点关注境内人群的安全性，包括对常见不良事件发生率的精确估计以及对严重不良事件的监测。对婴幼儿用疫苗或拟扩展至婴幼儿使用的疫苗，必要时可考虑在开展免疫桥接试验前，通过境内早期小规模临床试验，初步评估安全性。免疫桥接试验中的安全性评价可通过境内外人群常见不良反应发生率来比较。若免疫桥接试验样本量过小或时间过短，不足以收集境外临床试验提示的严重不良反应，或发现不同地区人群不良反应发生率等存在差异，无法提供充分的安全性信息，应进行独立的安全性研究。安全性研究的具体考虑可参考《疫苗临床研究技术指导原则》、《预防用疫苗临床试验的不良事件分级标准指导原则》等相关要求。（五）样本量的估算免疫桥接试验样本量的确定与主要评价指标的选择、对照组的预期水平、非劣效或优效界值以及常规的安全性评价等有关。应关注的是，免疫原性主要分析一般在免前阴性人群中开展，因此需提前考虑基线抗体水平对样本量的影响。除免疫原性评价需求外，还应基于不同适用范围的免疫桥接试验安全性考虑估算样本量。若对特定安全性风险信号有特别考虑时，应根据其可能的发生概率，科学计算样本量。参考文献1. WHO. Guidelines on clinical evaluation of vaccines: regulatory expectations. WHO Technical Report Series, No. 1004. 2017.2. EMA. Guideline on clinical evaluation of vaccines (Draft). 2018.3. U.S. FDA. General Principles for the Development of Vaccines to Protect Against Global Infectious Diseases. 2011.4. ICH. E5(R1): Ethnic factors in the acceptability of foreign clinical data.1998.5. WHO. Considerations for evaluation of modified COVID-19 vaccines. 2022.6. Huang Z, He J, Su J, et al. Immunogenicity and safety of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in Chinese females aged 9 to 26 years: A phase 3, open-label, immunobridging study. Vaccine 2021; 39:760-6.7. Lazarus R, Querton B, Corbic Ramljak I, et al. Immunogenicity and safety of an inactivated whole-virus COVID-19 vaccine (VLA2001) compared with the adenoviral vector vaccine ChAdOx1-S in adults in the UK (COV- COMPARE): interim analysis of a randomized, controlled, phase 3, immunobridging trial. Lancet Infect Dis 2022.8.国家药品监督管理局药品审评中心.已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则.2021.9.国家药品监督管理局药品审评中心.接受药品境外临床试验数据的技术指导原则.2018.10.国家药品监督管理局药品审评中心.药物临床试验非劣效设计指导原则.2020.11.国家药品监督管理局药品审评中心.预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则.2019.12.国家药品监督管理局药品审评中心.疫苗临床试验技术指导原则.2004.13.国家药品监督管理局药品审评中心.预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则.2019.预防用疫苗免疫原性桥接临床试验技术指导原则（征求意见稿）起草说明一、起草目的免疫原性是预防用疫苗评价的重要手段之一，通过免疫原性桥接临床试验（简称免疫桥接试验），比较疫苗在不同条件下引起的免疫应答和安全性特征，可推测和借鉴疫苗的安全有效性。免疫桥接试验有特定的适用领域和设计特点，为指导申请人科学和合理的开展规范的免疫桥接试验，药审中心撰写了《预防用疫苗免疫原性桥接临床试验技术指导原则》，形成征求意见稿。二、起草过程本指导原则由生物制品临床部牵头，并纳入《药审中心2022年指导原则制修订计划》。2022年6-9月，起草小组梳理并总结了免疫桥接试验应用和设计的常见问题，对境内外相关指导原则和技术文献进行了调研。在前期工作基础上，于2022年10月形成初稿，并经部门专业会和技术委员会审核讨论，现修订后形成公开征求意见稿。三、起草思路本指导原则适用于已获得保护效力证据的疫苗开展的免疫桥接试验。指导原则首先概述了免疫桥接试验的特点及其在临床研发中的作用，再明确了可适用免疫桥接试验的具体情形，并进一步针对免疫桥接试验的关键技术要点和设计要求进行具体阐述。四、主要内容本指导原则分为三个章节和参考文献。主要内容包括：第一节概述：主要阐述了免疫桥接试验的特性和作用，以及本指导原则制定的主要目的。第二节适用范围：明确了适用免疫桥接试验的各种情形，主要为扩展年龄范围、免疫程序变更、境内外人群比较、药学变更，以及其他适用情形。第三节设计要点：阐述了针对免疫桥接试验设计的五个关键要点的具体技术要求。受试人群选择方面，应基于研究目的，同时结合疫苗特点，合理考虑受试者的代表性和同质性要求；试验用疫苗方面，应关注试验组和对照组所用疫苗的可比性，尤其是涉及药学变更时，应考虑试验组和对照组疫苗的效期、效价等因素对免疫原性和安全性的影响；免疫原性方面，分别从评价指标选择和应用、评价标准设定两方面进行阐述；安全性方面，除一般要求外，针对境内外人群桥接的具体情形提出特定考虑因素；样本量估算方面则指出应依据免疫原性和安全性评价具体要求科学计算样本量。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市（州）市场监督管理局、人力资源和社会保障局，兰州新区市场监督管理局、组织部，甘肃矿区市场监督管理局、人社局， 省药监局机关各处、执法检查局、直属事业单位：现将《甘肃省药品检查员资格考试实施办法（试行）》印发 给你们,请遵照执行。甘肃省药品监督管理局      甘肃省人力资源和社会保障厅2022年12月19日甘肃省药品检查员资格考试实施办法（试行）第一章   总  则第一条  为加强我省药品（含医疗器械、化妆品，下同）检 查员资格管理，完善药品检查员能力评价机制，根据《国务院办 公厅关于建立职业化专业化药品检查员队伍的意见》（国办发〔2019〕36 号）和《关于深化卫生专业技术人员职称制度改革 的指导意见》（人社部发〔2021〕51 号）等相关文件，制定本办法。第二条  本办法适用于经药品监管部门认定，依法对管理相 对人从事药品研制、生产、经营使用等场所、活动进行合规确认 和风险研判的非临床人员。包括从事药品监管检查、审评审批、 检验检测、标准研究、生产经营使用质量管理、稽查办案、上市 后监测和评价等药品检查相关人员。第三条  药品检查员资格考试实行全省统一组织、统一时间、统一大纲、统一命题、统一合格标准的考试制度。第四条  药品检查员资格分为初级资格、中级资格、高级资 格、正高级资格。初级、中级资格的取得实行以考代评方式，高 级资格的取得实行考评结合方式，正高级资格的取得实行评审方式，具体评审办法另行制定。药品检查员资格名称分别为初级药品检查员、中级药品检查员、高级药品检查员、正高级药品检 查员。第五条  省人力资源和社会保障厅与省药品监督管理局共同负责全省药品检查员资格考试的政策制定，并按照职责分工对该办法的实施进行指导、监督和检查。 第二章    报考条件第六条  基本条件。报考药品检查员资格，需满足以下基本 条件。（一）拥护中国共产党领导，执行党的路线方针政策，遵守《宪法》和法律法规。（二）从事药品检查相关工作。（三）遵守药品检查职业道德，诚实守信、廉洁自律、团结 协作。（四）身心健康，能胜任药品检查工作。（五）遵守药品检查工作纪律，保守工作秘密，自觉接受社会、派出单位和被检查对象的监督，无违法违纪违规等不良记录。（六）有下列情形之一的，不得报名参加药品检查员资格考试：1.受党纪政务处分在影响期内的。2.涉嫌经济或其它重大问题正在立案审查尚未结案，或被采取强制措施和受刑事处罚期间的。3.药品审评检查出现重大差错，造成严重后果的。4.伪造学历、专业工作经历等证明信息或考试期间有违纪行为未满 2 年的。5.省级人力资源和社会保障部门与药品监管部门规定的其它情形。第七条  学历和资历条件。报考药品检查员资格，应具备下列学历和资历条件。（一）初级药品检查员资格 具备相应专业硕士学位；或具备相应专业大学本科学历或学士学位，从事本专业工作满 1 年。（二）中级药品检查员资格 具备博士学位；或具备硕士学位，从事本专业工作满 2 年；或具备大学本科学历或学士学位，取得初级药品检查员资格后， 从事本专业工作满 4 年。（三）高级药品检查员资格凡符合评审高级药品检查员职称的人员（评审条件另行制定），均需报名参加全省统一组织的高级药品检查员资格实践技 能考试，成绩合格者方可申报评审高级药品检查员职称。第八条  报名条件中有关学历的要求，是指经国家教育行政 主管部门认可的学历。有关工作年限的要求，是指取得正规学历 前后从事药品检查相关工作时间的总和，工作年限计算的截止日 期为考试报名年度当年年底。相应专业包括：药学类、中药学类、公共卫生与预防医学类、基础医学类、临床医学类、动物医学类、生物科学类、法学类、统计学类（生物、医学方向)、化学类、 化工与制药类、生物工程类、计算机类、物理学类、材料类、中草药栽培与鉴定、食品科学与工程等专业。第九条  本办法下发之日前，已取得药学、工程等相关专业初级、中级职称的药品检查员，并符合相应的学历、年限条件， 可报考高一级的药品检查员资格考试。取得执业药师资格，可对应中级药品检查员资格，报考高级药品检查员资格实践技能考试。第十条  取得药品检查员资格的人员，应按照国家和我省专业技术人员继续教育的有关要求和《甘肃省药品检查员继续教育管理办法》规定接受继续教育，更新专业知识，提高业务水平。 第三章   考试内容与形式第十一条  药品检查员资格考试暂定采用纸笔化方式进行。第十二条  药品检查员资格考试主要考察报考人员对药品、医疗器械、化妆品监管工作新形势、新任务、新要求，检查工作 涉及的政策、法规、规范、标准，医学、药学、生物学、统计学 等基础概念和知识，健康管理、质量管理和风险管理理念，现场 检查流程、检查要点、判定原则，开展检查工作的基本方法、技 巧等的掌握情况，以及报告撰写与问题分析能力等。第十三条  初级、中级药品检查员资格考试设药品检查、 医疗器械检查、化妆品检查三个检查类别；高级药品检查员资格实践技能考试设药物非临床研究检查（GLP）、药物临床试验检 查（GCP）、药品生产检查（GMP）、医疗器械生产检查、化妆品 生产检查和药品(含医疗器械、化妆品）流通检查六个检查类别。第十四条  初级、中级检查员资格考试内容为《药品检查相 关基础知识》和《药品检查理论与实务》。高级检查员资格实践 技能考试内容为《药品检查理论与实务》。第十五条  根据药品检查人才队伍建设需要，药品检查员资 格考试可以按程序分设专业类别，应试人员可以根据工作需要选 择一个专业类别参加考试。初级、中级药品检查员申请增加专业 类别，可免予考查《药品检查相关基础知识》内容。第四章   考试实施第十六条  应试人员须在一个考试年度内通过全部应试内容，方可取得相应级别检查员资格证书。第十七条  省人力资源和社会保障厅会同省药品监督管理 局对考试工作进行指导、监督、检查和确定合格标准。省药品监督管理局负责拟定考试科目、考试大纲、报考人员事前资格审核、政策咨询等工作；省人力资源考试中心负责考试报名、考务组织实施、成绩结果公布、合格人员资格证书发放等具体考务工作。第十八条  符合考试报名条件的应试人员，应按照报考通知规定的程序和要求报名，凭准考证和有效身份证件在指定的日期、时间、地点和考场参加考试。第十九条  坚持回避原则和考试与培训分开的原则。凡参与考试命（征）题、审题、阅卷等工作的专家及工作人员，不得报名参加当次相关科目的考试，不得参与或举办与考试内容相关的培训。考试实施机构会同有关部门切实做好考试各环节的安全保密工作，严防泄密和考试舞弊。第五章   资格管理第二十条  资格证书由省人力资源和社会保障厅、省药品监 督管理局共同用印，在全省范围内有效。第二十一条  专业技术人员通过考试取得初级、中级药品检查员资格，即具备初级、中级药品检查员职称，用人单位根据工作岗位和相关任职条件进行聘用（任），资格证书实行一证两用， 无需换发职称证书。参加高级药品检查员资格实践技能考试合格 取得高级药品检查员资格，并通过高级药品检查员职称评审，即具备高级药品检查员职称。高级药品检查员资格实践技能考试成绩自参加考试当年起3年内有效。第二十二条  从事药品检查相关工作的公务员（含参照公务 员法管理事业单位人员）取得药品检查员资格，可以作为药品检 查专业能力水平的证明，但不得参加专业技术人才职称评审。第六章   附则第二十三条  本办法由甘肃省人力资源和社会保障厅、甘肃省药品监督管理局按职责分工负责解释，自印发之日起施行。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

依据《中华人民共和国药品管理法》和国家药品监督管理局《关于发布省级中药饮片炮制规范修订的技术指导原则的通告》（2018年第16号）等相关规定，《重庆市中药饮片炮制规范》第一批106个中药饮片标准，经重庆市药品监督管理局2022年第13次局长办公会议审议通过，现予发布，自2023年2月13日起实施。特此公告。附件：《重庆市中药饮片炮制规范》第一批.pdf重庆市药品监督管理局2022年12月14日附件序号名称序号名称序号名称序号名称1艾绒28脆蛇段55藿香81木耳2醋艾叶29大菟丝子56藿香叶82牛尾独活3桉叶30盐大菟丝子57鸡矢藤83炒蒲黄4白花蛇舌草31大叶茜草58盐蒺藜84醋蒲黄5白莲米32大叶茜草炭59炒建曲85七叶莲6麸炒白芍33大枣肉60焦建曲86蜻蜓7蜜麸炒白芍34土炒党参61绞股蓝87赛谷精草8白土苓35冬瓜子62绞股蓝叶88山乌龟9百部36炒冬瓜子63炒金樱子肉89山羊角10蜜炙百部37盐杜仲叶64盐金樱子肉90山枝仁11百草霜38鹅管石65苦丁茶91炒山枝仁12败酱草39煅鹅管石66灵芝92石见穿13板蓝根40盐覆盆子67灵芝孢子93酒锁阳14壁虎41赶黄草68炒六神曲94台乌15扁枝槲寄生42赶黄草花69龙齿95藤梨根16炒陈皮43赶黄草叶70煅龙齿96天麻17蒸陈皮44蛤蚧71龙胆草97酒五味子18炒楮实子45隔山撬72龙骨98蒸五味子19川赤芍46酒枸杞子73煅龙骨99酒仙茅20川黄芪47盐枸杞子74芦竹根100绣球小通草21川明参48蜜瓜蒌皮75绿豆101银耳22川明参片49煨诃子76蚂蚁102玉米须23川西马勃50炒核桃仁77麻黄绒103蜜远志24酒川芎51红参须78蜜麻黄绒104蜜制远志25川紫菀52红毛五加皮79马兰草105姜栀子26蜜川紫菀53红曲80满天星106竹叶柴胡27脆蛇54酒黄柏相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《国家药监局 国家中医药局 国家卫生健康委 国家医保局关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（2021年第22号）和《国家药监局关于发布〈中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求〉的通告》（2021年第16号）要求，《重庆市中药配方颗粒标准（试行）》第四批10个品种，经重庆市药品监督管理局2022年第13次局长办公会议审议通过，现予发布，自2023年2月13日起实施。如有同品种规格的中药配方颗粒国家药品标准颁布实施，自实施之日起，我局制定的相应中药配方颗粒标准即行废止。特此公告。附件：《重庆市中药配方颗粒标准（试行）》第四批.pdf重庆市药品监督管理局2022年12月14日附件：《重庆市中药配方颗粒标准（试行）》第四批序号名称1荜茇2芥子（芥）3海金沙4芥子（白芥）5炒芥子（芥）6炒芥子（白芥）7蜜马兜铃（北马兜铃）8竹茹（青秆竹）9姜竹茹（青秆竹）10紫苏梗相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。