各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：　　为进一步加强药用辅料生产和使用管理，保证药品质量，依据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例等法律法规，国家食品药品监督管理局组织制定了《加强药用辅料监督管理的有关规定》。现印发你们，请督促行政区域内相关企业遵照执行，并做好监督检查工作。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　国家食品药品监督管理局　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2012年8月1日　　　　　　　　　　　　 加强药用辅料监督管理的有关规定　　药用辅料是药品的重要组成部分，直接影响药品的质量。为进一步加强药用辅料生产、使用的监管，确保药品质量安全，依据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例、《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》、《药品生产监督管理办法》、《药品注册管理办法》、《药品生产质量管理规范》等相关法律法规规章，特规定如下：　　一、药品制剂生产企业必须保证购入药用辅料的质量　　（一）药品制剂生产企业是药品质量责任人。必须切实加强药品生产质量管理，确保药品质量安全。必须严格药用辅料使用的管理，按照药品监督管理部门核准的处方工艺，使用符合要求的药用辅料生产药品。凡因违法违规使用药用辅料引发的药品质量问题，药品制剂生产企业必须承担主要责任。　　（二）药品制剂生产企业必须健全质量管理体系。应确保质量管理部门有效履行质量保证和质量控制职责，企业负责人及其他部门人员不得干扰或妨碍质量管理部门履行职责。确定药用辅料供应商应进行审计并经企业质量管理部门批准。　　（三）药品制剂生产企业应加强药用辅料供应商审计。应按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》有关要求，对药用辅料生产企业定期进行质量评估，对药用辅料生产企业的质量体系进行质量审计和回顾分析，并建立所有购入药用辅料及供应商的质量档案。　　（四）药品制剂生产企业必须对所使用的药用辅料质量严格把关。凡购入的药用辅料，都必须按照药品批准注册时核准的质量标准进行检验，确保符合药用要求。对已颁布国家药品标准的药用辅料，必须符合国家药品标准的要求。　　（五）药品制剂生产企业应与主要药用辅料供应商签订质量协议。随时掌握所使用药用辅料的变更情况，研究和评估变更对药品质量的影响，并按照《药品注册管理办法》的要求进行申报。　　二、药用辅料生产企业必须保证产品的质量　　（六）药用辅料生产企业必须对产品质量负责。应严格执行《药用辅料生产质量管理规范》，健全企业质量管理体系，加强对生产所用原材料的供应商审计，严格原材料质量控制，按照产品注册核准的处方工艺组织生产，规范产品批号的编制，保证产品质量稳定。对未取得批准文号且历史沿用的药用辅料，应按照与药品制剂生产企业合同约定的质量协议组织生产。　　（七）药用辅料生产企业必须保证产品质量。应按注册批准的或与药品制剂生产企业合同约定的质量标准，对每批产品进行全项检验，合格后方可入库、销售。对已颁布国家药品标准的药用辅料，必须符合国家药品标准的有关要求。产品放行前，所有生产文件和记录，包括检验数据均应经质量管理部门审查并符合要求，不符合要求不得放行出厂。　　（八）药用辅料生产企业应配合药品制剂生产企业开展供应商审计。若发生生产工艺、原材料来源等可能影响药用辅料质量的变更时，应主动开展相应的评估，及时通报药品制剂生产企业。　　三、药品监督管理部门对药用辅料实施分类管理　　（九）药用辅料实施分类管理。对新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料实行许可管理，即生产企业应取得《药品生产许可证》，品种必须获得注册许可；对其他辅料实行备案管理，即生产企业及其产品进行备案。实行许可管理的品种目录由国家食品药品监督管理局组织制定，分批公布。　　对实施许可管理的药用辅料，生产企业应按要求提交相关资料。经省级药品监督管理部门按照《药用辅料生产质量管理规范》的要求进行生产现场检查，动态抽样检验，并经国家食品药品监督管理局审核合格后，予以注册。国家食品药品监督管理局对辅料注册申请的审核应与相应的药物制剂进行关联。　　对实施备案管理的药用辅料，由生产企业提交相关资料，报所在地省级药品监督管理部门备案。省级药品监督管理部门可根据需要进行现场检查和抽样检验。　　药用辅料许可及备案的相关要求另行制定。进口药用辅料参照此规定，报国家食品药品监督管理局许可或备案。　　（十）严格药品注册申报对药用辅料的要求。药品制剂生产企业申报药品注册时，应提交所使用的药用辅料种类、供应商、质量标准及供应商审计结果等资料；对变更药用辅料种类的补充申请，应进行相应的研究，提交研究资料和供应商审计结果，报国家食品药品监督管理局审批后方可使用；对不改变辅料种类仅变更供应商的，需提交相应研究资料及供应商审计结果，向省级药品监督管理部门备案后方可使用。　　（十一）加强药用辅料标准管理。国家食品药品监督管理局组织国家药典委员会开展药用辅料质量标准制修订工作，发布药用辅料国家药品标准，研究制定药用辅料推荐标准。各级药品监督管理部门依据国家药品标准进行监督检查。　　四、药品监督管理部门必须加强药用辅料生产使用全过程监管　　（十二）地方各级药品监督管理部门应落实监管责任。要加强对本行政区域内药品制剂生产企业的日常监管，重点检查药品制剂生产企业是否按核准的工艺处方生产；是否按供应商审计的要求对药用辅料生产企业进行审计；是否按要求对所使用的药用辅料按相应质量标准进行检验；是否未经批准擅自变更药用辅料；供应商发生变化时是否按要求进行了备案等。　　（十三）地方各级药品监督管理部门应加强药用辅料生产监管。对本行政区域内药用辅料生产企业开展日常监督，或根据在药品制剂生产企业监督检查中发现的问题，对药用辅料生产企业进行延伸检查。重点检查药用辅料的生产是否符合《药用辅料生产质量管理规范》；是否严格控制原材料质量；是否按照核准或备案的工艺进行生产；是否建立完善的批号管理制度和出厂检验制度。对不接受检查的，药品制剂生产企业不得使用其生产的药用辅料。　　（十四）各级药品监督管理部门应加强对药用辅料的监督抽验。根据监督检查的情况，明确抽验重点，细化抽验范围和要求。抽验范围应涵盖药用辅料生产企业和药品制剂生产企业等药用辅料的使用单位。对以往监督检查和抽验中发现问题的企业和机构，要加大抽验频次和检查力度。　　（十五）各级药品监督管理部门要加大查处力度。发现药品制剂生产企业、药用辅料生产企业在药用辅料生产、使用方面违法违规的，应按《中华人民共和国药品管理法》、《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》等有关规定对相关企业和责任人进行查处，情节严重的，依法从严从重处理。构成犯罪的，移送公安机关，依法追究刑事责任。　　五、注重基础数据建设，建立诚信管理机制　　（十六）建立药用辅料数据库。药品制剂生产企业应根据药品监督管理部门核准的药用辅料使用情况，填报在产品种的药用辅料使用信息，并通知和协助药用辅料生产企业填报药用辅料生产信息，报各自所在地省级药品监督管理部门。国家食品药品监督管理局和省级药品监督管理部门汇总相关信息，建立药用辅料数据库，全面掌握药用辅料生产、使用的动态情况。　　（十七）建立药用辅料生产企业信用档案。各省级药品监督管理部门应建立药用辅料生产企业信用档案，公开对药用辅料生产企业的检查、抽验情况，供药品制剂生产企业选用药用辅料时参考。　　（十八）鼓励社会公众参与监督管理。支持行业协会、第三方机构和公众对药用辅料生产使用过程中的违法违规行为进行监督和举报，共同维护药品及药用辅料质量安全。有关行业协会应当加强行业自律，推动行业诚信建设，推进分类管理，引导规范药品制剂生产企业和药用辅料生产企业诚信守法，依法经营。　　本规定由国家食品药品监督管理局负责解释，自2013年2月1日起执行。

《药品审评中心与注册申请人沟通交流质量管理规范（试行）》已经中心主任办公会议审议通过，现予以发布。制定本规范目的是通过提高沟通交流的质量与效率，促进审评决策的科学性，降低决策的风险。本规范涉及的沟通交流的方式有：（1）双向预约式沟通交流；（2）查询式沟通交流；（3）问询式沟通交流和（4）开放式沟通交流。其中，双向预约式沟通交流是中心积极鼓励的一种沟通交流方式，主要以鼓励创新和解决临床急需用药为目的，鼓励申请人和我中心在药品研发和审评的关键阶段针对重大技术问题进行沟通交流。考虑到不同研发群体的不同需求，中心仍保留查询式、问询式和开放式沟通交流方式。中心将着力针对共性问题，通过中心网站予以解答。欢迎社会各界和注册申请人监督我们的工作。药品审评中心与注册申请人沟通交流质量管理规范（试行）第一章　总则一、为进一步加强药品审评中心（以下简称药审中心）与注册申请人（以下简称申请人）的沟通交流，不断加大公开透明力度，规范相关工作管理，提高药品技术审评管理与决策的水平和质量，制定本规范。二、药审中心与申请人的沟通交流一般可分为以下几种类型：（一）双向预约式沟通交流；（二）查询式沟通交流；（三）问询式沟通交流；（四）开放式沟通交流。三、本规范是在梳理总结药审中心和申请人既往沟通交流经验和相关规范化文件的基础上，结合当前我国药品技术审评和药品研发面临的现状，本着提升沟通交流质量和效率，服务于药品研发创新和技术审评的原则而制定。四、本规范对药审中心与申请人之间沟通交流的分类、组织程序和要求等进行了明确，对于既往药审中心相关规范化文件与本规范表述等不尽一致之处，参照本规范执行。第二章　双向预约式沟通交流五、双向预约式沟通交流系指药审中心和申请人中的一方提前一定时间以特定的方式提出预约后进行的一种沟通交流。六、双向预约式沟通交流为基于鼓励创新和解决临床急需用药的沟通交流。其适用于申请人在药品研发的关键阶段遇到关键或重大技术问题时，需要和药审中心进行沟通交流的情形；也适用于药审中心在药品技术审评过程中，为提升决策质量和效率，降低决策风险，需要与申请人进行沟通交流的情形。七、为保证沟通交流的质量和效率，提出预约的一方应提前足够的时间提出预约，以便对方做好充分的前期调研、信息采集、分析、评估等工作。八、双向预约式沟通交流可通过药审中心网站相应栏目、公函等途径提出。九、双向预约式沟通交流一般以会议方式进行，具体包括面对面会议、视频会议和电话会议等。十、双向预约式沟通交流申请，根据品种研究进程和注册申请的不同阶段可分为以下五种类型。1.临床前（Pre-IND）申请—基本完成非临床试验研究，但尚未提出临床研究申请阶段的申请；2.临床（IND）申请--已提出临床研究申请阶段的申请；3.完成I期临床后（End of phase I）申请--已批准进行临床研究，并已经完成I期临床研究阶段的申请；4.完成Ⅱ期临床后（End of phaseⅡ）申请--已批准进行临床研究，并已完成Ⅱ期临床研究阶段的申请；5.生产（NDA）申请--完成临床研究，并提出生产注册申请阶段的申请。十一、双向预约式沟通交流的组织管理，根据预约申请的不同分类，将申请和组织实施程序规定如下：（一）针对本规范“第十项下第1、3、4”三类申请（即Pre-IND申请、End of phase I申请和End of phaseⅡ），其预约申请的审批、负责组织沟通交流会议的部门等，由业务管理部会同相应审评部门提出初步意见，经中心领导审核批准后确定。负责沟通交流会议的部门负责组织召开会议、撰写会议纪要等相关工作。（二）针对本规范“第十项下第2、5”二类申请（即IND申请和NDA申请），也即处于中心正在审评品种的沟通交流，将根据中心技术审评决策过程中技术审评报告授权签发的决策路径，其预约申请的审批、由具体授权签发人在征求相应审评部门意见的基础上审核批准；其沟通交流会议的组织落实、会议纪要的撰写等相关工作，由该品种主审报告部门具体负责。（三）沟通交流会议的负责部门，根据预约申请的不同分类界定如下：1.本规范“第十项下第1、2、3”三类申请（即Pre-IND申请、IND申请、End of phase I申请）一般由药理毒理学部负责，相应适应症审评的临床部门、药学部门配合做好相关工作。2.本规范“第十项下第4、5”两类申请（即End of phaseⅡ申请和NDA申请）由相应适应症审评的临床部门负责，药理毒理学部、药学部门配合做好相关工作。十二、为保证预约式沟通交流会议的质量与效率，双向预约式沟通交流要求提出预约申请的一方，在会前做好充分的调研、采信、分析、评估等工作，明确拟沟通交流的问题，会议需要的资料、会议必须参加的人员等前提下，提出预约申请。根据预约申请涉及品种是否属于中心在审品种，具体要求如下：（一）在审品种的双向预约式沟通交流----申请人提出1.申请人可根据药审中心网站（www.cde.org.cn）公示的品种审评进度和序列情况，适时提出沟通交流申请。申请人应根据该品种整体研究和评价情况，提供详细研究资料，明确拟沟通交流的问题，参加会议人员承担工作及职务等相关信息，通过药审中心网站“申请人之窗”栏目，或者以公文形式提交药审中心。2.药审中心在收到申请人提出的预约申请后，由负责具体品种的主审报告部门，结合品种审评计划，于品种开始审评前1个月左右，通过“申请人之窗”回复申请人。对于同意召开沟通交流会议的申请，应于品种开始审评前一周左右，组织安排会议。3.对于不同意召开沟通交流会议的申请，回复申请人信息应明确不同意召开沟通交流会议的理由。对于同意召开沟通会议的申请，回复申请人信息应明确拟讨论的问题、会议需要提交的资料、双方参加会议人员需求，以及会议时间、会议地点等。4.具体负责部门负责将相关会议安排和要求以邮件方式通知/告知中心参加会议人员，业务管理部相关协调员、正副部长、分管中心领导等。（二）在审品种的双向预约式沟通交流----药审中心提出1.根据药审中心技术审评决策路径，在技术审评决策过程中，专业主审人员/主审报告人/各审评部部长/中心领导，可在品种专业审评、主审报告人综合审评或技术审核等不同阶段提出沟通交流申请。2.沟通交流申请应明确拟讨论的问题、会议需要提交的资料、双方参加会议人员需求，拟定会议时间、会议地点等相关信息，通过中心会议系统提交，经相应审核程序批准后，由相应审评部门具体负责组织实施。3.具体负责部门应于中心批示后尽快组织安排沟通交流会议，并将会议需要讨论的问题、会议需要提交的资料、双方参加会议人员需求，以及会议时间、会议地点等相关事宜，通过“申请人之窗”反馈申请人；负责将相关会议安排和要求以邮件/短信方式通知/告知我中心参加会议人员，业务管理部相关协调员、正副部长、分管中心领导等。（三）非在审品种的双向预约式沟通交流。1.此类情况下的沟通交流一般由申请人提出。2.申请人应根据该品种整体研究和评价情况，提供详细研究资料，明确拟沟通交流的问题，参加会议人员承担工作及职务等相关信息，通过药审中心网站“申请人之窗”栏目，或者以公文形式提交药审中心。3.申请人应提前足够的时间提出预约申请，以便药审中心相关人员对申请人提交的研究资料进行充分的讨论和研究，以保证沟通交流的质量与效率。4.药审中心在收到申请人提出的预约申请后，由具体负责部门在2个月内，根据中心批示情况，通过“申请人之窗”回复申请人。对于同意召开沟通交流会议的申请，在回复申请人后的一个月内，组织安排会议。5.对于回复申请人和通知/告知药审中心相关人员的内容要求，同本规范“在审品种的双向预约式沟通交流”项下相应内容。（四）具体负责部门负责做好沟通交流会议的会前准备；会议期间与申请人进行充分的沟通交流，就会议讨论问题应达成共识和/或双方互为了解辨析问题的逻辑和举证观点的证据等，以保证沟通交流的质量与效率。（五）具体负责部门负责会后形成会议纪要，会议纪要应准确、全面地反映会议过程、主要讨论内容和会议预期目标的实现情况。对于中心在审评品种，会议纪要由专业主审人/主审报告人负责起草，并随技术审评报告一起提交所在审评部部长，涉及重大决策的纪要还应按《药品审评中心技术审评决策路径管理规范（试行）》的要求进行报告。会议过程中采纳的佐证性资料、会议情况信息等，可根据具体品种的审评情况，带入下阶段审评咨询会议或发补内容中，必要时也可根据中心相关管理规定，履行相应审批程序后，予以接收，存档。对于非中心在审品种，会议纪要由负责组织会议部门指定人员和申请人共同负责起草，并经征求双方参加会议人员意见，基本达成共识后，经双方（药审中心为组织会议部门部长）签字/公章确认后，分别反馈申请人和药审中心参加会议人员。会议纪要应随会议申请和相关批示、会议安排等信息，在中心会议系统中建立并保存，以便供中心在后续相关品种的研究及审评中参考和利用，也可视会议纪要内容情况定期向申请人公开。（六）具体负责部门负责根据会议讨论情况，会后及时形成相关品种的处理意见。会议纪要的重要结论性信息应在技术审评报告中予以体现。第三章　查询式沟通交流十三、查询式沟通交流系指通过药审中心网站（www.cde.org.cn）获得所需信息的一种沟通交流方式。十四、药审中心网站提供与药品注册申请、药品审评相关的信息，以便于申请人能及时、便捷地查询。具体可供查询的主要信息如下：（一）新闻类信息：包括日常工作动态，重点新闻、要闻等信息。（二）技术指导类信息：包括相关法规要求、技术要求、电子刊物、指导原则等信息。（三）药审中心公开发布信息：包括中心职能、组织机构、人力资源等情况；在审品种受理及序列公示、审评人员公示、审评任务计划、审评进度、审评意见、审评结论等信息；创新药审评评价概述、共性问题解答等信息；以及本规范所述申请人与药审中心沟通交流的申请、审批及组织落实情况等信息。（四）数据库类信息：包括已上市品种数据库、已上市品种说明书数据库、常用辅料数据库、药品不良反应报道等信息。（五）交流工作信息：包括药审中心开放日组织情况、研讨班组织情况及相关会议情况等信息。十五、申请人通过药审中心网站，可查询新闻、审评计划序列公示、电子刊物、指导原则、创新药审评评价概述、共性问题解答等，以及与中心各项日常工作、专项工作等有关的公共信息。十六、为保证申请人注册信息的安全，同时也便于加大对申请人相关信息的公开力度，在药审中心与申请人之间建立实名验证的基础上，药审中心将通过“申请人之窗”公开更丰富的药品技术审评评价信息；通过“申请人之窗”还可与申请人之间建立更为便捷、高效的沟通交流。十七、药审中心通过“申请人之窗”，公示注册申请的具体审评进度、审评人员、审评报告、审评结论等信息。十八、申请人通过“申请人之窗”，可提交与药品注册申请相关的电子文件，如相关研究资料的综述性文件，生产工艺、质量标准、说明书等文件。十九、药审中心网站应采用先进的、适宜的搜索引擎，提供全文检索服务功能，同时应及时更新网站信息，改进完善网站功能，以便申请人能及时、快速地通过查询获知其需要的、准确的相关信息。二十、申请人可在使用过程中对药审中心网站提出改进建议，以便药审中心不断完善网站功能，更好地服务于广大注册申请人。第四章　问询式沟通交流二十一、问询式沟通交流系指申请人和药审中心之间通过药审中心网站信息反馈、电话、电子邮件等方式就一般性技术问题进行交流的沟通方式。该沟通方式通常不就技术审评过程中的重大决策性问题进行讨论。问询式沟通交流是药审中心和申请人之间的双向式沟通交流模式，包括申请人问询和中心问询两类。二十二、申请人问询是指申请人向中心提出的问询。申请人问询可通过药审中心网站（以下简称“网络”）或电话方式提出。（一）网络问询方式：1.药审中心网站提供“信息反馈”栏目，供申请人实现网络问询。2.在接受申请人信息反馈时，药审中心网站会给申请人提示，提示申请人在提出网络问询前应先查询共性问题解答、电子刊物等相应内容，以避免重复问题或同类问题等的问询。3.药审中心统一对申请人提交的“信息反馈”进行管理。具体由业务管理部负责根据信息反馈的具体内容，指定相应部门或人员在一周内予以网络或电话回复。对回复内容要求记录在案，并定期负责整理、归类；从中提炼出共性问题，经相应程序审核后，反馈纳入网站共性问题解答栏目，以此不断丰富网站共性问题解答栏目内容，便于申请人查询分享，从而提高沟通效率和质量。（二）电话问询方式：1．药审中心设电话专线（010-68537257），接受申请人电话问询，保证工作日上午9:00-11:30，下午1:30-4:30有专人接听，其他时间有自动语音提示。2.为保证电话问询质量，通话过程将被录音；通话结束后，将提示对服务质量进行评价。3．药审中心相关人员，在接受申请人电话问询时，要做到“首问负责”，负责针对问询事宜进行清晰、准确的答复；做到不推脱，不敷衍；对于接听电话当时，尚不能予以准确回复的问询内容，负责做好电话记录，并负责求得相关回复内容后，及时回复申请人。4.申请人不应针对以下信息进行电话问询：（1）相关品种的审评进度、审评信息；（2）技术审评过程中重大或关键的决策信息；（3）可能涉及申请人技术秘密的信息；（4）其他不宜披露的信息。5.药审中心相关管理人员和审评人员，于每个工作日下午3:00-4:30，接受申请人电话问询。6.申请人应对电话问询服务的质量作出评价，提出合理化建议，以便药审中心不断改进工作，提高服务质量。二十三、中心问询是指药审中心向申请人提出的问询。药审中心相关管理或审评岗位人员，在品种管理或审评过程中，就申请项目基本信息，生产工艺、质量标准或说明书等资料中涉及的非重大决策信息，需要与注册申请人进行核实或沟通时，可采用中心问询方式。二十四、药审中心相关人员，仅可针对自己负责审评的品种，向该品种申请人提出问询。二十五、中心问询建议采用以网络系统（申请人之窗）为主，电话为辅的方式，向申请人提出询问。药审中心人员在提出问询之前，应首先告知申请人自己的姓名，审评部门，负责工作，问询内容，问询目的等内容。1.药审中心相关人员提出问询后，应关注申请人回复情况，必要时可通过电话确认对方是否收到问询，并提醒申请人及时反馈；相关问询和回复内容应体现在相应品种的审评报告中，以保证技术审评佐证资料的完整性。2.中心问询如通过电话方式提出，相关人员也应在网络系统中及时做好往来电话通话记录，并将相关情况体现在技术审评报告中，以保证技术审评佐证资料的完整性。二十六、申请人有权利、有责任对提出问询的中心人员“身份”进行核实，当存疑虑时，可拒绝与其以问询式沟通交流方式进行交流；为不影响您申请品种的相关审评事宜，申请人可采取其他沟通交流方式，如申请人问询方式，在确认对方确为中心审评人员后，再行沟通交流事宜。第五章　开放式沟通交流二十七、开放式沟通交流系指药审中心和申请人之间通过咨询日、开放日等规定形式组织进行面对面交流的沟通方式。二十八、开放日是药审中心通过网上预约报名的方式，定期邀请公众、媒体和申请人来中心参观、并进行交流的一项活动。开放日活动是增加技术审评工作的公开、开放、透明的有效途径之一，是药审中心加强对外宣传、沟通交流的平台之一。二十九、药审中心于工作日的每周三上午8：45-12:00，下午1:30-4:30，在药审中心咨询大厅，接受申请人的咨询，负责解答申请人提出的相关问题。因咨询日的咨询是未经预约的即问即答式咨询，所以其咨询质量与效率远不如本规范所述的其他咨询方式，属于药审中心不予鼓励采取的咨询方式。我中心将于本规范实施一段时间后，组织评估相应沟通交流的需求情况，逐步减少咨询日咨询时间，并不断提高其他沟通交流的质量与效率。第六章　附则三十、药审中心人力资源与信息部应会同研究与评价部、业务管理部对本规范涉及内容进行量化考核，应定期对与申请人的沟通交流情况进行考核评估，以不断改进提高我中心人员的服务意识，从而提高服务质量。三十一、中心各岗位人员均应执行本规范。三十二、本规范自发布之日起执行。

抗病毒药物病毒学研究申报资料要求的指导原则一、概述病毒感染是危及人类健康和生命的疾病之一，目前已有很多抗病毒药物上市应用，但仍不能完全满足临床治疗的需求。近年来国内外相关制药企业不断投入大量资金研发抗病毒药物，抗病毒药物的注册申请也逐渐受到各方面的关注。根据试验数据撰写的非临床和临床病毒学研究报告是审评抗病毒药物的临床试验申请和上市申请的重要资料。本指导原则旨在帮助研发抗病毒药物或生物制品（例如：治疗性蛋白和单克隆抗体）的申请人初步了解哪些非临床和临床病毒学研究数据对于抗病毒药物或生物制品申报临床试验或申请上市是最关键的。本指导原则主要关注非临床和临床病毒学研究报告，同时对需要收集和提交的耐药性研究数据提出了建议。讨论的主要问题包括：明确作用机制确定所研究药物特定的抗病毒活性评价所研究药物与其他可能合用的抗病毒药之间发生相互作用的可能性提供病毒对所研究药物产生耐药性的研究数据提供所研究药物与已上市的其他相同作用靶点抗病毒药物的交叉耐药性的研究数据二、背景近年来，国内外在抗HIV-1药物的研究方面积累了大量的经验，也取得了很多进展。因此，本指导原则以抗HIV-1药物为范例，介绍抗病毒药物病毒学研究的一般原则。尽管不同病毒的检测方法和模型系统有较大的差异，但本指导原则的许多抗HIV药物研发的原则适用于治疗其他病毒感染（如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、流感病毒、鼻病毒、巨细胞病毒及人乳头瘤病毒等国内常见病毒）的抗病毒药物的研发。病毒学领域研究发展日新月异，所以，当积累了新的资料或出现相关需求时，我们将对本指导原则进行修订。三、非临床病毒学研究非临床病毒学研究有助于在进行人体试验前评价药物的有效性和安全性。建议申请人进行药物的作用机制、药物在模型系统中的特定抗病毒活性的研究，并提供对药物产生耐药的病毒学数据。此外，临床上常将一种药物与其他已上市的治疗相同适应症的药物联合使用，因此，最好通过体外试验研究两种或两种以上药物联合用药的抗病毒活性，以便发现所研究药物与其他抗病毒药物之间可能存在的相互作用（如拮抗、协同、增强、叠加等），尤其应关注负面的相互作用。 由于已上市的抗病毒药物很多，交叉耐药（病毒对一种药物耐药后，对同类的其他药物也产生了耐药性）可能会成为临床应用中的一个主要问题。因此，在抗病毒药物的研发过程中，下列信息显得非常重要：测定所研究药物对相同作用靶点的其他已上市药物的耐药病毒株的抗病毒活性。测定已上市药物对由相同作用靶点的所研究药物诱导的耐药病毒株的抗病毒活性。 申请人在开始I期临床试验前应先进行非临床研究（如作用机制研究、体外抗病毒活性研究、耐药性研究，以及血清蛋白结合率对抗病毒活性影响的研究等）。如果病毒有合适的体外感染模型系统，在开始旨在考察所研究药物与其他抗病毒药物合用疗效的临床试验前，申请人应完成所研究药物与其他已上市的针对此病毒药物合用的体外活性研究，如针对相同靶点有多种已上市的药物和研究药物，应从每一类药物中至少选一种有代表性的药物进行研究。在对感染某一种病毒的患者进行临床试验前，应先通过体外试验诱导对所研究药物耐药的病毒株，并鉴定耐药病毒株的表型和基因型及交叉耐药性。（一）作用机制研究 在I期临床试验前应进行作用机制研究。充分掌握药物的作用机制对于临床试验的设计非常重要，可使研究者了解病毒基因组中发生导致耐药性突变的可能区域，这些区域不仅限于所研究药物作用的靶位（病毒编码的靶点），也可能包括酶的底物或靶蛋白复合物中存在的另外的病毒或宿主编码蛋白。耐药性突变的鉴定结果也可以为机制研究和临床研究提供依据。病毒生命周期中的许多阶段都可以成为潜在的抗病毒药物的作用靶点。药物可以通过作用于病毒特异性的编码功能而发挥直接的抗病毒作用（如酶抑制剂），或者通过其他途径而发挥间接的抗病毒作用（如干扰素诱导的宿主细胞应答）。建议进行如下作用机制研究：证明药物具有特异性地抑制病毒复制或抑制病毒特定功能的能力。确定药物作用的靶点（如病毒复制酶、蛋白酶等）或作用于病毒复制的哪个阶段（如病毒进入、入核等）。 申请人可提供支持其药物作用机制的生物化学、结构学、细胞学、遗传学等方面的数据。证明药物作用机制的数据包括但不仅限于受体结合、抑制酶活性、确定抑制剂与受体复合物结合的X-光晶体结构、编码靶蛋白基因的耐药性突变位点的鉴定等。 应比较所研究药物对病毒靶点及细胞或宿主蛋白作用的选择性，当宿主细胞中存在或可能存在与病毒酶类似的酶时，此点尤其重要。例如，如果药物的作用靶点是病毒聚合酶，建议申请人证明该药物对病毒聚合酶的抑制活性，同时比较其对宿主细胞的DNA聚合酶（如DNA聚合酶α、β及γ）的抑制活性。 研发免疫调节剂还应注意更多问题。此类药物会对机体的免疫系统产生作用，因而可能会对病毒的复制起不到抑制作用，或者对机体产生其他不良影响。对于通过刺激全身免疫反应而发挥作用的免疫调节剂，建议申请人证实其抗病毒活性，并鉴定出参与作用的免疫分子或免疫细胞。（二）抗病毒活性1.体外抗病毒活性许多感染人体的病毒可以在细胞培养系统或动物宿主体内完成完整的生命周期。在这样的情况下，建议申请人在开始I期临床试验前先通过体外试验证明所研究药物和/或其代谢产物的特异的、可定量的抗病毒活性。这些数据应能清楚地证明在体内、在可接受的风险/收益比的情况下达到的药物浓度具有抗病毒作用，从而为人体试验提供支持，这一点非常重要。此外，使用相关的细胞和病毒临床分离株进行的体外抗病毒活性和细胞毒性评价[见第三部分（三）细胞毒性和治疗指数]可以指导早期临床试验选择合适的剂量范围。鼓励申请人使用人靶细胞的原代培养细胞进行抗病毒活性研究。由于病毒的基因容易发生变异，所以应使用多种临床分离株考察所研究药物的抗病毒活性，临床分离株应能代表临床试验中的病毒群。建议进行的抗病毒活性研究包括：评价所研究药物对一系列病毒实验室适应株和临床分离株（包括不同的亚群（clades）、亚型(subtypes)或基因型(genotypes)）的特异性抗病毒活性。评价所研究药物对相同作用靶位或复合物药物耐药的病毒株、对其他已上市具有相同适应症的药物耐药的代表性耐药病毒株的抗病毒活性。应使用定量的检测方法，在不同浓度药物的条件下测定病毒的复制，并与不添加药物的测定结果进行比较，确定药物的剂量依赖的特异性抗病毒活性。药物的有效浓度是指使病毒复制的水平降低50%的浓度（细胞培养试验中用EC50表示，生物化学或亚细胞试验中用IC50表示）。评价药物的抗病毒活性和细胞毒性的方法包括但不局限于病毒灭活试验、空斑减数试验、细胞病变效应抑制试验、病毒抗原或核酸检测、感染性病毒颗粒检测、含报告基因的病毒或细胞检测等。可能影响这些试验的因素包括病毒感染复数（Multiplicity of Infection，MOI）和给药时间（如病毒感染前给药或感染后不同时间给药）。建议申请人使用传代次数较少的宿主细胞进行研究。 药物的有效浓度与作用机制研究的数据应一致，如果药物抑制病毒复制所需的浓度低于根据假定的作用机制计算出的生化数据，则提示可能还存在其他的作用位点或机制。当抗病毒活性数据与生化数据不一致时，可以通过耐药性分析证明药物在体内的作用机制。对于核苷或核苷酸类似物，建议在细胞的稳定期及分裂期测定药物活性分子的三磷酸盐的半衰期（t1/2）。 某些影响人类健康的病毒（如乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒等）目前尚无合适的细胞培养系统或动物模型。对于此类病毒，可以通过对亲缘关系很近的病毒关键功能和活性的抑制揭示药物的潜在抗病毒活性。如果目标病毒目前尚无合适的细胞培养系统或动物模型，而且药物的作用部位被认为位于细胞内、细胞内的药物浓度与生化研究中的结果一致时，确定抗病毒药物的活性部分能否进入细胞内尤为重要。目前用于研究乙型肝炎病毒（HBV）的细胞系和基于细胞的检测方法还非常有限。研究丙型肝炎病毒（HCV）进入、复制和感染的基于细胞的试验取得了一定进展，但还存在很多不足。 目前用于检测HBV复制的方法包括但不限于：通过生物化学试验测定HBV DNA聚合酶的活性。使用杆状病毒介导的转入或转染HBV基因组到人肝细胞株进行细胞培养试验，然后用HBV DNA探针经Southern Blot定量分析检测HBV cccDNA及RI-DNA等的形成。用含有HBV基因组（复制可调控或不可调控）的稳定转染细胞株进行细胞培养试验。采用定量PCR法测量细胞外的HBV DNA。 对于HCV,目前有用于研究病毒进入（或受体）的假病毒系统（HCVpp）、研究病毒复制的复制子系统（Replicon）以及研究完整病毒复制周期的病毒感染系统（HCVcc），这些系统均可用于评价药物对HCV的抗病毒活性。遗憾的是HCVcc系统目前仅在2a亚型中取得成功。目前用于评价药物抗HCV活性的方法包括但不局限于：体外检测药物对病毒靶标蛋白（HCV RNA聚合酶、HCV丝氨酸蛋白酶）的抑制活性。采用不同亚型复制子系统评价药物对不同亚型HCV复制的抑制作用。通过报告基因检测病毒抗原的表达水平，或通过RT-PCR检测HCV复制子细胞中HCV RNA的水平。在HCVcc系统中，通过检测病毒中报告基因编码产物（如荧光素酶或绿色荧光蛋白等）的活性反映药物对病毒的抑制作用。也可以通过RT-PCR检测HCV复制子细胞中HCV RNA的拷贝数，或定量检测病毒抗原水平。2.血清蛋白存在条件下的体外抗病毒活性血清蛋白能与许多药物结合或螯合，从而影响药物的抗病毒活性。建议申请人详细考察药物是否能与血清蛋白显著结合。测定药物血清蛋白结合率的常用方法包括平衡透析法、超滤法以及基于荧光技术的高通量人血清白蛋白和α-酸性糖蛋白结合试验。如果药物的蛋白结合率较高，则建议申请人在加入系列人血清稀释液（如5%、10%、20%、40%）条件下测定药物的体外抗病毒活性。通过这些数据可以推算出药物在100%人血清中的EC50，同时应报告血清校正后的EC50值。此外，建议申请人在含有生理浓度的α-酸性糖蛋白和人血清白蛋白的条件下测定药物的EC50值。3.抑制指数血浆药物浓度和细胞内药物浓度对于评价抗病毒治疗的量效关系和发生耐药的可能性非常重要，计算抑制指数（Inhibitory Quotient，IQ）时也需要用到这些数据。抑制指数（IQ）等于Cmin除以血清校正后的EC50值。测定EC50值的更多信息可参阅第三部分（二）第1节-体外抗病毒活性。IQ值是一个综合药物的体内浓度和抗病毒活性的有用工具，也是描述药物的暴露程度与病毒对药物敏感性之间相互关系的一个指标。如果一种药物的IQ较高，则表明患者体内的药物能达到有效抑制病毒的浓度，可使耐药发生的概率降到最低。由于同一种剂量可能并不适用于所有的患者，所以IQ值也可以用于指导III期和IV期临床试验剂量的选择。4.体内抗病毒活性 在体外抗病毒活性研究的基础上，可进一步通过动物感染模型来评价药物的抗病毒活性。动物模型的分析指标包括病毒感染后（需要有证据证明）动物发病率和死亡率、组织学检查、各时间点的病毒载量、在发生病毒反弹的动物体内耐药株的分离和鉴定、病毒抗原和抗体的定量检测、药代动力学数据以及症状（如神经系统症状、体重减少等）。（三）细胞毒性及治疗指数 申请人应在临床试验前开展药物细胞毒性和治疗指数的研究。需要证明药物在体内可达到的浓度下具有抗病毒活性，同时该浓度的药物不会对细胞产生毒性作用。应排除测定的药物抗病毒活性是由于宿主细胞死亡所造成的可能。这一点非常重要。在细胞毒性试验中，应设置抗病毒药物的浓度梯度，测定导致50%的宿主细胞死亡的浓度[参见第三部分（二）第1节-体外抗病毒活性]，即所研究药物的半数细胞毒性浓度，通常用CC50或CCIC50来表示。治疗指数或选择性指数（即CC50/EC50）则是药物的细胞毒性效应与抑制病毒复制效应的比值。理想的药物应具有最大的抗病毒活性，同时具有最小的细胞毒性（即具有较大的治疗指数）。建议申请人对处于稳定期和分裂期的各种类型的、相关的人细胞和组织细胞进行CC50值的测定，确定药物对不同细胞周期、不同细胞类型或不同组织的潜在毒性。 由于某些抗病毒药物对骨髓有抑制作用，建议申请人采用细胞集落形成法评价某些药物（如核苷类似物）对人骨髓祖细胞生长的潜在影响。此外，某些药物也对负责正常细胞核DNA和线粒体DNA合成及修复的细胞DNA聚合酶具有潜在的抑制作用。申请人应测定抗病毒药物对细胞聚合酶的IC50，同时应证明药物对病毒靶点作用的特异性（与对细胞聚合酶的作用相比）。人体的DNA聚合酶γ负责线粒体DNA合成，人DNA聚合酶γ被抑制与线粒体功能缺损之间具有相关性，并会导致人体不良反应的发生。因此，考察某些药物（如核苷类似物）对人聚合酶γ活性的影响以及对线粒体的毒性作用（如乳酸的生成量，线粒体DNA含量、线粒体形态学，葡萄糖利用率）就显得非常重要。（四）体外联合用药的活性分析 感染病毒的患者体内可能存在不同的病毒变异株，其中某些类型的病毒株可能对一种或多种抗病毒药物具有耐药性。因此，对于某些病毒而言，同时给予多种抗病毒药物（如抗HIV-1的联合药物疗法）可能会比使用单一的药物产生并维持更好的抗病毒作用。但是不同药物之间的相互作用比较复杂，联合用药后可能导致药物的抗病毒活性出现相互拮抗、相加或者协同等作用。因此，申请人应在体外试验中评价药物与其他已上市的、治疗相同疾病药物之间联合用药的抗病毒活性。具体来说，应评价所研究药物与所有已上市的针对相同靶点的药物之间联合用药的抗病毒活性，对于已上市的治疗相同适应症的不同靶点的药物，应选择两种或两种以上进行此类研究。建议申请人在开始评价联合用药疗效的临床试验前，先完成体外联合用药的活性研究。有时患者会混合感染两种或两种以上的病毒（如：HIV与HBV或HCV共感染），因此，体外联合用药活性试验还应考察治疗同时感染不同种类病毒的药物与所研究药物合用的体外抗病毒活性。（五）耐药性1.体外耐药病毒株的选择 本指导原则主要关注病毒基因突变导致的病毒对特定的抗病毒药物的表型敏感性降低的耐药性。这里所说的耐药性并不是绝对耐药，而是一个相对的概念。建议在开始以感染特定病毒的患者为对象的临床试验前，先通过体外试验选择对药物耐药的病毒株，鉴定耐药株的表型和基因型，并进行交叉耐药性分析。尽管通过体外试验获得的耐药性数据可能并不能准确预测临床耐药性，但仍建议申请人通过体外耐药株选择试验评价目标病毒对药物产生耐药性的屏障，从而有助于临床试验的设计。 通过在细胞培养中选择对药物耐药的病毒株，可以了解耐药性产生遗传阈值的高低。遗传阈值低的药物可以选择仅含1或2个突变位点的耐药株。而遗传阈值较高的药物则可能在病毒株中发生多处突变才产生耐药性。药物和目标病毒的许多因素可对耐药性产生影响，如药物浓度。突变株的出现速率取决于病毒复制速率、产生的病毒基因组的数量、复制机制的保真度以及宿主因素。对这些因素的了解有助于设计检测耐药株的体外试验。例如，如果需要发生多个突变方可对药物产生耐药性，则许多细胞培养系统提供的病毒滴度可能不足以用于选择耐药病毒。遇到这种情况时，可以在逐渐增加药物浓度的条件下使病毒在细胞培养中连续传代，这样可能会选择出耐药株。在评价耐药性的体外试验中，药物的浓度范围应覆盖其在人体内的预期浓度。选择对药物耐药的突变毒株的试验应在下列条件下重复进行：使用不同的野生株、使用不同的耐药株、高选择压力及低选择压力等，并确定不同的试验中产生的耐药性突变的类型是否相同，以评价药物浓度与耐药性遗传屏障之间的关系。 当采用细胞培养系统复制目标病毒时，可以采用下列两种基本方法选择对药物敏感性降低的病毒株：病毒以较高的MOI接种宿主细胞，在多种固定的药物浓度下分别连续传代，诱导耐药株的产生。病毒以较低的MOI接种宿主细胞，病毒传代期间逐渐增加药物浓度，起始药物浓度接近药物对亲代病毒的EC50。 采用合适的方法对病毒的复制进行监测，通过对选择期间分离株的基因型和表型的鉴定，检测耐药毒株的产生。 HCV对药物的耐药性可以通过HCV复制子系统进行考察。使用HCV复制子细胞筛选HCV耐药性的方法包括下列几种：在含新霉素的培养基中，多种固定的药物浓度下，以较低的密度培养HCV复制子细胞。含有耐药性复制子的细胞将会形成集落，应对其进行基因型和表型鉴定。在不含新霉素的培养基中，多种固定的药物浓度下，进行HCV复制子细胞传代。收集并保存每一代HCV复制子细胞，用于表型和基因型鉴定。2.基因型分析 针对体外试验中筛选出的耐药株进行基因型分析，确定可能导致病毒对药物敏感性降低的基因突变。针对病毒基因组中的相关部分进行DNA序列分析，鉴定耐药相关突变，这有利于预测临床疗效，并且可以为阐述药物的作用机制提供证据。应测定编码目标蛋白的完整基因序列，对于导致病毒对所研究药物耐药的突变类型和导致病毒对其他同类药物耐药的突变类型进行比较。对于较大的病毒（如疱疹病毒、痘病毒），应对其基因组中与所研究药物作用靶点相关的部分进行测序，并分析其中所含的与耐药性产生相关的突变。建议在几种遗传背景（如毒株、亚型、基因型）中鉴定耐药性产生的通路；通过选择程序获得的毒株如果同时出现了多种突变，则应该鉴定各种突变出现的先后顺序。 进行基因型分析时，鼓励申请人注明测序引物的序列，并说明这些引物可扩增出目标基因的碱基数。还应说明用于检测少数病毒亚群的基因型检测方法的灵敏度。阐明该突变在基因型分析中的比例和种类是十分重要的。3.表型分析 表型分析用于确定变异株对药物的敏感性是否降低。通过基因型分析鉴定出与耐药性产生可能相关的突变后，如有可能，则应在重组病毒系统（即：使用定点突变技术，PCR扩增突变片段并导入实验室标准株或使用其他适合的系统）中评价每一种突变导致表型耐药的能力。通过体外试验测定重组病毒对药物的敏感性，并确定EC50值。计算突变株与对照株（生物学特性明确的野生型实验室株）的EC50值之比（EC50值增加的倍数）。任何标准的病毒学试验方法都可用于计算病毒的表型耐药的变化（如病毒相关蛋白检测、PCR检测病毒DNA或RNA、细胞病变检测、MTT法检测细胞毒性、报告基因表达检测等）。通过测定突变株的EC50值，并与在相同条件下同时测得的对照株的EC50值进行比较，计算突变株敏感性的变化（耐药性倍数的变化）。由于试验中测得的EC50值比EC90或EC95值更精确，应优先使用EC50值。表型检测方法的选择取决于其灵敏度，即检测耐药株较对照株的敏感性变化（耐药性的倍数）的能力。计算耐药性的倍数（耐药株的EC50值/参比株的EC50值）时，要求表型检测方法之间具有可比性。4.交叉耐药性 使用针对相同靶点的抗病毒药物治疗时，对某一种药物敏感性降低的变异，同时也可能会对相同靶点的其他药物的敏感性降低或丧失，这种现象称为交叉耐药。交叉耐药并不一定是可以类推的，因此评价所有可能性非常重要。例如，如果病毒X对A药和B药耐药，而病毒Y也对A药耐药，但病毒Y可能仍对B药敏感。建议通过表型分析评价所研究药物对同类的已上市药物的耐药毒株的有效性，同时评价同类已上市药物对所研究药物的耐药毒株的有效性。此外，如果药物的作用靶点相同，但结构类型不同[例如，核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）和非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs），其作用的靶点都是HIV的逆转录酶]，则建议对不同类型的药物进行交叉耐药性分析。建议检测多种耐药株和临床分离病毒株对所研究药物的表型敏感性（范围应能代表已知可导致病毒对同类型药物的敏感性降低的不同突变和突变的组合）。如果表型检测是在病毒感染细胞系中进行的，则应该使用临床分离病毒株对EC50值进行校验。四、针对耐药性产生的监测 应帮助医生及患者了解抗病毒药物的耐药性信息，以协助其做出最佳的治疗决策。除此之外，临床试验方案设计和药物研发计划通常与药物的耐药性和交叉耐药性情况密切相关。因此，强烈建议申请人根据药物预期在临床上应用的实际情况，在药物研发的各期临床试验中进行全面的耐药性监测。 对于某些病毒，病毒载量的变化可作为判定抗病毒药物临床疗效的终点指标。在这种情况下，可以用测定病毒载量的方法进行耐药性监测。基因型和表型检测是考察耐药病毒株是否出现的基础，还有可能表明病毒的耐药性与临床病毒学失败之间的关系。此外，表型和基因型检测结果还可用于指导治疗方法的选择，或预测药物在某一患者个体的疗效。对治疗失败或发生了病毒反弹的患者中分离到的病毒株进行基因型检测可以发现导致病毒对所研究药物敏感性降低的基因突变。此外，进行基线基因型和表型分析，可以根据基线病毒株的突变和多态性及表型敏感性判断治疗结果。如果病毒载量未被作为主要终点指标，则建立检测病毒载量的方法以及监测病毒耐药性的出现对于分析病毒学指标与临床结果之间的关系将非常重要，而且有助于完善拟进行的临床试验的设计。 建议申请人在开始以病毒感染的患者为对象的临床试验前，首先制订耐药性监测计划，并作为临床试验方案的一部分。耐药性监测计划应至少包含下列内容：描述检测病毒载量的试验方法病毒载量检测方法及操作特点拟采用的基因型和表型耐药性检测方法、步骤和操作特点样本采集和保存的方法样本的处理和运输方法（冷冻或常温)拟进行的其他耐药性分析采集用于检测病毒载量、基因型和表型以及其他耐药性分析样本的时间点（如基线、第24周、第48周、治疗失败或中止试验后） 建议申请人在药物研发的早期阶段即制订基因型和表型耐药的基线研究以及有关耐药性子课题的计划。申请人应及时完成有关基线耐药和治疗后分离病毒株的基因型和表型分析，以便明确所研究药物的耐药性特征以及与其他药物的交叉耐药情况。对于HBV和HCV等病毒，监测基线和治疗后病毒的基因型耐药对评估耐药突变的发生至关重要。通过比较分析治疗失败患者的样本和基线样本基因型，可以发现与耐药性相关的突变。试验方案中应明确说明病毒学失败和中止研究的定义。 对于以经治患者为对象的临床试验，强烈建议申请人收集全部患者研究初始的基线分离病毒株的表型和基因型数据，同时收集所有病毒学失败和退出研究（病毒复制未得到抑制）等终点时的表型和基因型数据。并注意应在患者仍在服用所研究药物时完成样本采集。在以初治患者为对象的临床试验中，应设法获得来自于所有病毒学失败和中止研究（病毒复制尚未得到抑制）的患者的基线分离病毒株和终点分离病毒株的表型和基因型数据。在以未接受过治疗的患者为对象的研究中，应收集并保存所有患者的基线时的生物样本，以备在病毒学失败时进行表型和基因型分析。根据临床试验方案或研究人群的具体情况，有时可能需要进行额外的基因型和表型评价或亚组分析，因此在临床试验的各个阶段（基线及治疗阶段）采集并保存样本是非常必要的。申请人有时会提出当体外数据提示病毒在单一突变后导致高度表型耐药时，在基线和病毒学失败时收集初治患者亚组的样本。对这样的研究方案事先应进行讨论。 申请人可以选择自己进行病毒载量的检测和表型及基因型耐药性分析，也可以将生物样本委托给其他有资质的实验室进行检测。实验室样品的处理应按照合适的操作程序进行。如果某项试验未按照生产厂家的技术规范操作，则该试验的结果可能不会被接受。鼓励申请人使用经过鉴定和验证的试验方法。如果使用的检测方法属于研究性的，则建议申请人提供该检测方法的操作特性参数（如准确性、精密度、检测限及定量限、特异性、线性、检测范围、耐受性、稳定性），同时应描述病毒来源（如血液、血浆）、保存条件及稳定性、细胞培养程序。与用于鉴定药物的抗病毒活性及耐药性的探索性检测方法相比，临床实践中使用的检测方法需要经过更加全面的验证。研究者使用的常规商业检测方法应该经过鉴定，但可能不需要提供方法学参数。申请人应就某一检测方法需要校验的次数和性质以及相关的方法学参数[如数据主控文档（DMF）]与审评人员进行讨论。建议申请人在III期临床试验中进行特定的分析或测量时使用一致的检测方法，对特定患者的分析检测方法应在试验期间保持不变。如果在药物研发期间使用了任何新的检测方法，应提供支持这种新检测方法的相关数据。五、病毒学研究报告完整的病毒学研究报告内容比较广泛，应包含原始数据和相关衍生数据、获得数据的程序和评价数据所需的信息。病毒学研究报告中应包含药物的非临床研究及临床抗病毒活性信息、接受过治疗的患者的耐药信息、与同类药物的交叉耐药的信息、基线基因型和表型病毒学应答分析。病毒学研究报告的格式通常应包含下列部分： 概要、引言、材料与方法、结果及讨论。在方法部分应描述使用的全部试验方法，同时应对使用的统计分析方法进行描述。六、总结 本指导原则介绍了抗病毒药物研发和申请审评相关的病毒学研究项目，目的在于使对抗病毒药物的分析更加全面。这种分析有助于提供支持药物应用于人体的数据，同时还有助于确定量效关系、设计临床试验、选择合适的患者人群。因此，这些研究数据会对药物的治疗成功率产生影响。体外非临床病毒学研究能为体内试验的设计提供有用的信息，而且有助于预测体内试验中耐药株的产生，所以在开始I期临床试验前须先进行非临床研究。开展以感染某种病毒的患者为研究对象的临床试验前，应详细分析体外试验中选择到的耐药病毒株。本指导原则还就如何及何时进行病毒学研究提出了建议。这些信息可以写入产品说明书中，以便临床医生正确开具抗病毒药物处方，同时使治疗成功率达到最大。由于临床治疗的需求，抗病毒药的研发已成为新药开发的关注点。同时，病毒学研究的经验逐渐积累，研究水平亦在不断提高。建议申请人在开展抗病毒药物的病毒学研究时关注本指导原则中提及的要素，同时鼓励申请人就新药临床前和临床病毒学研究的相关问题与审评机构进行讨论和沟通。参考文献FDA. Guidance for industry: Antiviral Product Development — Conducting and Submitting Virology Studies to the Agency. 2006.6附件：抗病毒药物病毒学研究申报资料要求的指导原则相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

为贯彻落实《食品安全法》及其实施条例对保健食品实行严格监管的要求，加强保健食品准入管理，切实提高准入门槛，国家食品药品监督管理局组织修订了抗氧化等9个功能的评价方法，已经保健食品安全专家委员会审议通过，现予印发。自2012年5月1日起，对受理的申报注册保健食品的相关产品检验申请，保健食品注册检验机构应当按照新发布的9个功能评价方法开展产品功能评价试验等各项工作。　　附件1：抗氧化功能评价方法（2012年5月1日实施）　　附件2：对胃粘膜损伤有辅助保护功能评价方法（2012年5月1日实施）　　附件3：辅助降血糖功能评价方法（2012年5月1日实施）　　附件4：缓解视疲劳功能评价方法（2012年5月1日实施）　　附件5：改善缺铁性贫血功能评价方法（2012年5月1日实施）　　附件6：辅助降血脂功能评价方法（2012年5月1日实施）　　附件7：促进排铅功能评价方法（2012年5月1日实施）　　附件8：减肥功能评价方法（2012年5月1日实施）　　附件9：清咽功能评价方法（2012年5月1日实施）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

进出口化妆品检验检疫监督管理办法（原质检总局第143号令）原质检总局令第143号【发布日期】2011-8-10【生效日期】2012-2-1（2011年8月10日国家质量监督检验检疫总局令第143号公布　根据2018年4月28日海关总署令第238号《海关总署关于修改部分规章的决定》第一次修正　根据2018年5月29日海关总署第240号令《海关总署关于修改部分规章的决定》第二次修正 根据2018年11月23日海关总署第243号令《海关总署关于修改部分规章的决定》第三次修正）

　　已上市中药变更研究技术指导原则（一）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　目　　录　　一、概述　　二、基本原则及要求　　三、变更药品规格或包装规格　　四、变更药品处方中已有药用要求的辅料　　五、变更生产工艺　　六、变更药品有效期或贮藏条件　　七、变更药品的包装材料和容器　　八、参考文献　　九、著者　　　　　　　　　　　　　　　　已上市中药变更研究技术指导原则（一）　　一、概述　　本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究。申请人应当根据其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出补充申请。需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施。　　本指导原则目前主要涉及以下项目：变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。　　本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。类别划分的目的是帮助申请人便于确定变更研究的内容，有效地开展变更研究，进行评估和申报。但在具体研究中，类别界限可能不是很明显，则需根据具体情况及其研究结果确定类别。　　由于变更情况的复杂性，申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时应考虑进行的相关研究验证工作。本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。申请人可根据品种的具体特点和基础研究情况，采用其他适宜的方法，但应对采用的方法及其可靠性进行说明。　　由于中药注射剂的特殊性，已上市中药注射剂的变更研究指导原则另行制定。　　二、基本原则及要求　　（一）“必要、科学、合理”原则　　已上市中药变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。变更的提出与研究是基于对拟变更药品的了解，是以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础的。注册阶段及其前期的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。因此，变更申请的研究结果应是基于对拟变更产品的了解，并与变更内容相比较而作出的科学合理判断。由于变更研究工作的主体是申请人，申请人对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，对变更的原因、程度、必要性应当明确，并对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究，对研究结果进行全面的分析，针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估，通过提供的研究资料说明变更的必要性、科学性和合理性。　　（二）“安全、有效及质量可控”原则　　已上市中药变更应保证其安全、有效及质量可控。申请人需要通过一定的研究工作考察和评估变更对药品安全性、有效性及质量可控性的影响，具体研究工作宜根据变更的具体情况确定。　　如果质量标准对于药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量及质量标准研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性。　　对已上市中药的变更要充分考虑可能带来的风险，任一环节的疏漏或缺失，均可能对药品的安全、有效及质量控制产生不良影响，应加强系统研究和评估。　　（三）研究用样品要求　　已上市中药变更的研究验证应采用中试以上规模样品。工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3～6个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。　　（四）关联变更的要求　　变更申请可能只涉及某一种情况的变更，也可能涉及多种情况的变更。如，药品规格的变更可能伴随辅料的变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。为了叙述的方便，本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。　　对于关联变更，研究工作应按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路综合考虑，并进行相关研究。由于这些变更对药品质量、安全性、有效性影响程度可能不同，故总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究。　　（五）含毒性药材制剂的要求　　对于处方中含有毒性药材制剂的变更，应关注变更对药品安全性的影响，尤其应关注以下几类制剂变更的安全性，开展相关研究。（1）含大毒（剧毒）药材的制剂；（2）含有现代研究发现有严重毒性的药材的制剂；（3）含有分类为有毒药材，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；（4）含有孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。大毒药材是指国务院《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）公布的28种毒性药材和各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材。有毒药材是指各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为有毒的药材。各省(区、市)标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。　　三、变更药品规格或包装规格　　规格是指单位制剂中或单一包装容器中药物的重量、体积或浓度等。一般地，对片剂、胶囊剂、栓剂、丸剂等的规格分别以每片、每粒、每丸的重量表示；而对颗粒剂、软膏剂、糖浆剂等的规格以单一包装容器中药物重量或体积表示。变更药品规格除上述不同剂型药品规格变更外，还可能涉及药品包装中多剂量包装、单剂量包装等包装规格的变更。涉及辅料变更的应参照辅料变更的相关要求进行。　　变更规格应有科学、合理、必要的依据，应遵循方便临床用药的原则，其规格需根据药品用法用量合理确定，一般应在其临床使用的用法用量范围内。研究工作需关注变更后药品规格与原规格药品处方、工艺、日服/用药量等方面的一致性。　　（一）I 类变更　　此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，主要包括以下情形：只涉及药品包装中最小包装药品装量的改变，如颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂、丸剂等包装规格的变更；改变片剂的片重大小，胶囊剂的装量规格等。　　研究工作主要依据变更后规格与原规格药品制剂处方、工艺、日服/用药量等的一致性情况进行。宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更规格后药品与原规格药品进行比较性研究。　　一般需要提供以下资料：　　1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。　　2.如有必要，提供变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。　　3.变更后连续3批样品的检验报告书。　　4.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。第一种情形，如不涉及包装材质等的改变，一般可不提供；但如涉及包装容器空间大小等影响药品稳定性的因素，应提供稳定性研究资料。　　（二）Ⅲ类变更　　此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据研究情况进行临床试验研究。此类药品规格变更需要进行较全面的研究工作：　　1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。　　2.必要时，提供制剂处方研究资料。　　3.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。　　4.变更后连续3批样品的检验报告书。　　5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。　　6.必要时，提供相关的药理毒理研究资料。　　7.Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究比较资料。　　四、变更药品处方中已有药用要求的辅料　　变更药品处方中已有药用要求的辅料一般包括变更辅料种类、用量、来源、型号或级别等。　　此类变更应结合变更的具体情况，变更对药品的影响程度，制剂的特性等进行相应的研究工作，重点考察以下方面：第一，辅料的性质。变更涉及的辅料是否会影响制剂药物溶出或释放行为，或为影响制剂体内药物吸收速度和程度的关键性辅料。第二，制剂的特性。对于不同特性制剂，辅料变更可能对药品质量、疗效和安全性造成不同的影响。　　对于使用新辅料的，应按新辅料相关要求提供研究资料，并按照Ⅲ类变更要求。　　（一）Ⅰ类变更　　此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。如变更辅料来源、型号或级别；普通制剂增加或减少辅料的用量，或增加或减少对药物的吸收、利用不产生明显影响的辅料；固体制剂增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料；删除、增加或变更着色剂、芳香剂、矫味剂的种类；采用增加挥发性成分稳定性的包合材料，如β-环糊精；或使用同样功能特性的辅料替代另一种辅料，包括用玉米淀粉替代小麦淀粉，也包括用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素PH200 替代微晶纤维素PH101；起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变，如蜂蜡替代石蜡。但特性及功能显著不同的辅料替代，不属于此类范畴。　　此类变更一般应符合以下要求：不属于缓控释等特殊制剂；变更的辅料为常用辅料，具有法定标准，符合辅料管理要求，且辅料变更幅度应符合各辅料允许使用范围，应尽量减少辅料用量，筛选最佳辅料用量；变更辅料来源、型号或级别，其质量控制要求不应低于原质量控制要求。　　此类变更情况较为复杂，无论何种变更，如果对药物的吸收、利用可能产生明显影响，应按照Ⅱ类或Ⅲ类变更要求。　　一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：　　1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。　　2.变更前后辅料相关情况及其质量标准。　　3.制剂处方研究资料。　　4.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。　　5.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。　　6.变更后连续3批样品的检验报告书。　　7.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。　　（二）Ⅱ类变更　　此类变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，如口服制剂中特性及功能显著不同的辅料替代；增加或减少可能影响药物溶解、释放或吸收、利用的辅料种类；起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中渗透促进剂的种类或用量改变；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变等。此类变更，除上述Ⅰ类变更相关工作外，应进行以下研究工作：　　1.根据需要，提供药理毒理试验资料。外用制剂需要提供制剂非临床安全性研究资料。　　2.临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。　　（三）Ⅲ类变更　　此类变更对药物的吸收、利用可能产生明显影响，如缓释/控释制剂中缓释材料种类或用量变更；外用制剂中增加或删除对药物吸收利用有明显影响的辅料；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中渗透促进剂种类或用量的改变等。对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据其结果，进行临床试验研究。这些变更需要进行全面的研究和验证工作，包括通过药学、生物学等系列研究工作证明变更对药品质量不会产生负面影响。除上述Ⅰ类变更相关工作外，一般还应进行以下研究验证工作或提供相关资料：　　1.相关的药理毒理试验研究资料。外用制剂需要提供制剂非临床安全性研究资料。　　2.Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究比较资料。　　五、变更生产工艺　　变更生产工艺包括变更生产工艺路线、方法、参数等，及由于变更关键生产设备所引起的以上变更。　　生产工艺的变更可能涉及中药生产中前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥或制剂工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节，应注意对相关的变更进行相应研究。　　生产工艺发生变更后，应说明具体的变更情况（包括完整的生产工艺及过程控制情况），通过分析产品特性，如处方组成、适应症、临床使用等情况，既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和积累的数据，全面分析和评估变更对药用物质基础、质量及稳定性等方面的变化，以及此种变化对药物有效性、安全性方面的影响，并按照本指导原则中要求较高的变更类别进行相关工作。无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。　　生产设备的变更，主要通过设备变更前后的比较，评估设备变更是否导致生产工艺路线、方法或参数等的变更，是否会导致药物物质基础的变化或影响药物的吸收、利用。　　由于中药成分的复杂性，以及生产过程中影响因素众多，如影响中药材提取过程的因素较多，各因素之间还存在一定的交互影响(这种影响一定条件下还很大)，使得变更对药物的影响难以通过分析阐明，难以判断其相关研究工作应按哪类变更进行，从保证药物稳定均一、安全有效出发，在变更提取溶剂用量等工艺参数时，一般应按照Ⅲ类变更进行研究。若提供充分的研究数据证明其变化不大，可按Ⅱ类变更进行。　　（一）I 类变更　　此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。如变更不含挥发性成分、热敏性成分药物的粉碎工艺（其粉碎粒度基本相同）、浓缩干燥工艺或制粒工艺（缩短受热时间或降低受热温度）等，但变更为特殊的浓缩干燥方法，如微波干燥等方法，不属于此类变更。　　此类变更一般需进行以下研究验证工作或提供相关资料：　　1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。　　2.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料，包括变更所涉及的生产工序质量控制指标的比较研究资料；拟变更工艺样品（3批）与原生产工艺样品（10批）质量标准中质量控制指标的比较研究，以及其他指标成分含量等的比较研究资料。　　3.涉及质量标准改变的，提供变更前后质量标准及其相关研究资料。　　4.变更后连续3批样品的检验报告书。　　5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。　　（二）Ⅱ类变更　　此类变更对其药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，包括工艺过程中一些工艺参数及工艺方法的改变，如变更含挥发性成分、热敏性成分药物的涉及受热温度、受热时间的工艺操作，应进行对比研究，如药用物质变化不大，属于Ⅱ类变更。　　此类变更可根据变更的具体情况，按照如上所述的基本思路和方法，对变更前后产品进行比较研究，一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：　　1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。　　2.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。　　3.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。　　4.变更后连续3批样品的检验报告书。　　5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。　　6.临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。　　（三）Ⅲ类变更　　此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，如工艺路线改变，包括药材合并提取与分开提取的改变、提取溶媒种类的改变；工艺方法改变，包括纯化方法由醇沉改为澄清剂处理，减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法，对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等；工艺参数改变，包括醇沉工艺中醇沉含醇量的改变，提取次数的改变等。　　此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照本要求总体考虑中阐述的基本思路和方法进行，除上述Ⅱ类变更相关工作外，尚需根据需要进行相关的药理毒理试验研究，及Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究。　　六、变更药品有效期或贮藏条件　　变更药品有效期或贮藏条件可能包含以下几种情况：（1）延长有效期；（2）缩短有效期；（3）严格贮藏条件；（4）放宽贮藏条件。变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需注意进行各自相应的研究工作。　　申报的药品有效期应不超过所进行的长期稳定性试验考察时间。　　变更药品有效期或贮藏条件一般属于Ⅰ类变更。如果稳定性试验方案与原产品上市注册时不一致，质量控制项目和实验方法发生改变，或者生产工艺或制剂处方发生变更等，需根据变更情况进行相应的研究工作。　　（一）延长药品有效期或放宽贮藏条件　　这种变更是指产品生产工艺及生产质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等药学方面情况没有发生任何变化，且稳定性试验是按照产品上市注册时批准的稳定性试验方案进行的。对于因产品生产工艺或处方发生变更而延长药品有效期不属于此类变更的范围；对于因质量标准中质量控制项目或方法发生变更，使药品上市注册时批准的稳定性试验方案发生变化的有效期改变也不属于此类变更的范围。　　（二）缩短药品有效期或严格产品贮藏条件　　这种变更不包括因生产中的意外事件或稳定性试验中出现问题而要求缩短产品有效期或严格产品贮藏条件。一般而言，通过缩短药品有效期和严格药品贮藏条件，可以更好地保证产品质量。　　此类变更主要依据稳定性考察结果，一般需进行以下研究验证工作或提供相关资料：　　1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。　　2.稳定性研究资料，包括与变更前条件的稳定性情况的比较。　　七、变更药品的包装材料和容器　　药品的包装材料和容器是药品的组成部分，分为直接接触药品的包装材料和容器，外包装及附属物（如给药器具，药棉、干燥剂等）。变更药品的包装材料和容器一般有以下情况，即变更包装材料和容器的生产厂或供货商，变更直接接触药品的包装材料和容器（包括包材的类型、容器的大小和形状），变更包装系统中的附属物，变更外包装。此类变更一般属于Ⅰ类变更。　　变更药品的包装材料和容器应能对保证药品质量和稳定性起到有益的作用，或至少不降低其保护作用，药物和包装材料与容器之间不得发生不良相互作用。变更药品的包装材料和容器需注意使用符合药用要求，并已获得药品包装材料和容器注册证的材料。　　变更药品的包装材料和容器对药品的质量、安全性及有效性的影响一般与下述因素有关，即药品的给药途径，药品包装容器系统的特性，以及包装材料与药品发生相互作用的可能性等。某些情况下，变更药品的包装材料和容器后，药品可能仍符合质量标准的各项要求，但实际上对药品内在质量可能产生了一定的影响，因此，变更药品的包装材料和容器与变更药品处方、生产工艺等所进行的研究验证工作的侧重点不完全一致。　　研究工作需根据药品包装材料的适用范围、包装容器系统的特性、剂型的特点、药品的给药途径等综合进行。研究工作中重点关注变更前后产品的稳定性是否受到影响，药物和包装材料、容器之间是否发生相互作用。对于以下（一）～（四）类情形，如果符合其前提条件的限制（如半固体和液体制剂中不得含有机溶剂等），一般药物和包装材料、容器之间发生相互作用的可能性不大，稳定性研究中可以不再考察药物和包装材料、容器之间的相容性问题。而（五）类情形一般可能对药品产生较显著的影响，稳定性研究中尚需关注药物和包装材料、容器之间的相互作用。　　（一）变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小或形状　　变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小或形状，其前提条件是包装材料的类型和质量标准未发生改变或更严格。　　此类变更需要说明变更原因，变更的具体情况，说明变更的必要性和合理性。　　（二）变更直接接触药品的包装材料和容器　　这类变更只涉及非无菌固体制剂（如片剂、胶囊、栓剂等），非无菌半固体制剂及液体制剂（如软膏、乳膏、洗剂、口服溶液等）。其他制剂变更不属于此类变更的范畴。　　此类变更应不降低产品的质量和稳定性，不改变原包装系统的特性（例如原包装系统具有防止儿童误打开的作用）。　　此类变更需要根据变更的具体情况，进行相应的研究验证工作，需重点关注变更后包装材料与变更前包装材料相比，是否具有一致或更好的防水/氧气渗透能力，或者具有较好的避光功能。　　（三）变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小或形状　　由于此项变更可能引起包装容器上部空间或表面积/体积比例的变化，可能影响产品的稳定性，研究验证工作需注意对变更前后产品稳定性进行比较。　　以上三类情形，一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：　　1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。　　2.变更前后包装材料的质量标准，以及在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。变更前后包装材料相关特性的对比数据，如对水蒸气的渗透能力、包装容器情况等。　　3.变更后连续3批样品的检验报告书。　　4.稳定性研究资料，包括与原包装药品稳定性情况的比较。　　（四）变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物　　此类变更包括在包装瓶中增加干燥剂，但不是由于原药品包装系统中产品稳定性存在问题所致。需注意所用的干燥剂应和产品可以明显区分，以避免误服用，并在包装标签中明确注明。　　此类变更还包括在包装容器中增加或去除药棉等惰性填充物，但需注意变更后产品在运输和贮藏期间，其脆碎度以及其他相关物理性质不受影响。　　此类变更需说明变更的原因、变更的具体情况，说明变更的必要性、合理性。说明所用干燥剂的组成。说明产品在贮藏和运输期间，脆碎度及相关物理性质是否发生变化。在包装标签中明确注明产品使用了干燥剂。　　（五）对药品可能产生较显著影响的变更　　1.除（二）中提及的直接接触药品的包装材料改变。　　2.对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他质控指标的改变，例如：从其他包装系统变更为预填充系统；从单剂量包装变更为多剂量包装；包装容器的大小和形状发生改变。　　3.去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。　　4.包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化，例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。　　5.变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过，如新批准的包装材料，以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料，在眼用软膏制剂中未曾使用过等。　　对药品可能产生较显著影响的变更需进行较系统的研究验证工作：　　1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。　　2.变更前后包装材料的质量标准，以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中的使用情况。　　3.变更后连续3批样品的检验报告书。　　4.稳定性研究资料，包括与原包装药品稳定性情况的比较。稳定性研究中，除根据药品特点进行的各项检查外，还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成分渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在重量减少的情况等，并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。　　八、参考文献　　1.《中药注册管理补充规定》，国食药监注﹝2008﹞3号　　2.《关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准的通知》，国食药监注﹝2008﹞287号　　3.《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》，国食药监注﹝2008﹞242号　　九、著者　　《已上市中药变更研究技术指导原则》课题研究组

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为科学规范和指导已上市中药变更研究工作，保证研究质量，国家局组织制定了《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》，现予印发，请参照执行。附件：已上市中药变更研究技术指导原则（一）国家食品药品监督管理局二○一一年十一月十六日已上市中药变更研究技术指导原则（一）目录一、概述二、基本原则及要求三、变更药品规格或包装规格四、变更药品处方中已有药用要求的辅料五、变更生产工艺六、变更药品有效期或贮藏条件七、变更药品的包装材料和容器八、参考文献九、著者已上市中药变更研究技术指导原则（一）一、概述本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究。申请人应当根据其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的技术研究工作，在完成相关工作后，向药品监督管理部门提出补充申请。需要进行临床试验研究的变更申请，其临床试验研究应经过批准后实施。本指导原则目前主要涉及以下项目：变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。对于其他变更，应根据其具体情况，按照本指导原则的基本原则进行相应工作。本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。类别划分的目的是帮助申请人便于确定变更研究的内容，有效地开展变更研究，进行评估和申报。但在具体研究中，类别界限可能不是很明显，则需根据具体情况及其研究结果确定类别。由于变更情况的复杂性，申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时应考虑进行的相关研究验证工作。本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。申请人可根据品种的具体特点和基础研究情况，采用其他适宜的方法，但应对采用的方法及其可靠性进行说明。由于中药注射剂的特殊性，已上市中药注射剂的变更研究指导原则另行制定。二、基本原则及要求（一）“必要、科学、合理”原则已上市中药变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。变更的提出与研究是基于对拟变更药品的了解，是以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础的。注册阶段及其前期的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。因此，变更申请的研究结果应是基于对拟变更产品的了解，并与变更内容相比较而作出的科学合理判断。由于变更研究工作的主体是申请人，申请人对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，对变更的原因、程度、必要性应当明确，并对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究，对研究结果进行全面的分析，针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估，通过提供的研究资料说明变更的必要性、科学性和合理性。（二）“安全、有效及质量可控”原则已上市中药变更应保证其安全、有效及质量可控。申请人需要通过一定的研究工作考察和评估变更对药品安全性、有效性及质量可控性的影响，具体研究工作宜根据变更的具体情况确定。如果质量标准对于药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量及质量标准研究工作，提高质量标准对药品质量的可控性。对已上市中药的变更要充分考虑可能带来的风险，任一环节的疏漏或缺失，均可能对药品的安全、有效及质量控制产生不良影响，应加强系统研究和评估。（三）研究用样品要求已上市中药变更的研究验证应采用中试以上规模样品。工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3～6个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。（四）关联变更的要求变更申请可能只涉及某一种情况的变更，也可能涉及多种情况的变更。如，药品规格的变更可能伴随辅料的变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。为了叙述的方便，本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。对于关联变更，研究工作应按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路综合考虑，并进行相关研究。由于这些变更对药品质量、安全性、有效性影响程度可能不同，故总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究。（五）含毒性药材制剂的要求对于处方中含有毒性药材制剂的变更，应关注变更对药品安全性的影响，尤其应关注以下几类制剂变更的安全性，开展相关研究。（1）含大毒（剧毒）药材的制剂；（2）含有现代研究发现有严重毒性的药材的制剂；（3）含有分类为有毒药材，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；（4）含有孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。大毒药材是指国务院《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）公布的28种毒性药材和各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材。有毒药材是指各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为有毒的药材。各省(区、市)标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。三、变更药品规格或包装规格规格是指单位制剂中或单一包装容器中药物的重量、体积或浓度等。一般地，对片剂、胶囊剂、栓剂、丸剂等的规格分别以每片、每粒、每丸的重量表示；而对颗粒剂、软膏剂、糖浆剂等的规格以单一包装容器中药物重量或体积表示。变更药品规格除上述不同剂型药品规格变更外，还可能涉及药品包装中多剂量包装、单剂量包装等包装规格的变更。涉及辅料变更的应参照辅料变更的相关要求进行。变更规格应有科学、合理、必要的依据，应遵循方便临床用药的原则，其规格需根据药品用法用量合理确定，一般应在其临床使用的用法用量范围内。研究工作需关注变更后药品规格与原规格药品处方、工艺、日服/用药量等方面的一致性。（一）I类变更此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，主要包括以下情形：只涉及药品包装中最小包装药品装量的改变，如颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂、丸剂等包装规格的变更；改变片剂的片重大小，胶囊剂的装量规格等。研究工作主要依据变更后规格与原规格药品制剂处方、工艺、日服/用药量等的一致性情况进行。宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更规格后药品与原规格药品进行比较性研究。一般需要提供以下资料：1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。2.如有必要，提供变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。3.变更后连续3批样品的检验报告书。4.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。第一种情形，如不涉及包装材质等的改变，一般可不提供；但如涉及包装容器空间大小等影响药品稳定性的因素，应提供稳定性研究资料。（二）Ⅲ类变更此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据研究情况进行临床试验研究。此类药品规格变更需要进行较全面的研究工作：1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。2.必要时，提供制剂处方研究资料。3.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。4.变更后连续3批样品的检验报告书。5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。6.必要时，提供相关的药理毒理研究资料。7.Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究比较资料。四、变更药品处方中已有药用要求的辅料变更药品处方中已有药用要求的辅料一般包括变更辅料种类、用量、来源、型号或级别等。此类变更应结合变更的具体情况，变更对药品的影响程度，制剂的特性等进行相应的研究工作，重点考察以下方面：第一，辅料的性质。变更涉及的辅料是否会影响制剂药物溶出或释放行为，或为影响制剂体内药物吸收速度和程度的关键性辅料。第二，制剂的特性。对于不同特性制剂，辅料变更可能对药品质量、疗效和安全性造成不同的影响。对于使用新辅料的，应按新辅料相关要求提供研究资料，并按照Ⅲ类变更要求。（一）Ⅰ类变更此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。如变更辅料来源、型号或级别；普通制剂增加或减少辅料的用量，或增加或减少对药物的吸收、利用不产生明显影响的辅料；固体制剂增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料；删除、增加或变更着色剂、芳香剂、矫味剂的种类；采用增加挥发性成分稳定性的包合材料，如β-环糊精；或使用同样功能特性的辅料替代另一种辅料，包括用玉米淀粉替代小麦淀粉，也包括用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素PH200替代微晶纤维素PH101；起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变，如蜂蜡替代石蜡。但特性及功能显著不同的辅料替代，不属于此类范畴。此类变更一般应符合以下要求：不属于缓控释等特殊制剂；变更的辅料为常用辅料，具有法定标准，符合辅料管理要求，且辅料变更幅度应符合各辅料允许使用范围，应尽量减少辅料用量，筛选最佳辅料用量；变更辅料来源、型号或级别，其质量控制要求不应低于原质量控制要求。此类变更情况较为复杂，无论何种变更，如果对药物的吸收、利用可能产生明显影响，应按照Ⅱ类或Ⅲ类变更要求。一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。2.变更前后辅料相关情况及其质量标准。3.制剂处方研究资料。4.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。5.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。6.变更后连续3批样品的检验报告书。7.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。（二）Ⅱ类变更此类变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，如口服制剂中特性及功能显著不同的辅料替代；增加或减少可能影响药物溶解、释放或吸收、利用的辅料种类；起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中渗透促进剂的种类或用量改变；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变等。此类变更，除上述Ⅰ类变更相关工作外，应进行以下研究工作：1.根据需要，提供药理毒理试验资料。外用制剂需要提供制剂非临床安全性研究资料。2.临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。（三）Ⅲ类变更此类变更对药物的吸收、利用可能产生明显影响，如缓释/控释制剂中缓释材料种类或用量变更；外用制剂中增加或删除对药物吸收利用有明显影响的辅料；起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中渗透促进剂种类或用量的改变等。对于缓释/控释制剂，应提供药代动力学研究资料，并根据其结果，进行临床试验研究。这些变更需要进行全面的研究和验证工作，包括通过药学、生物学等系列研究工作证明变更对药品质量不会产生负面影响。除上述Ⅰ类变更相关工作外，一般还应进行以下研究验证工作或提供相关资料：1.相关的药理毒理试验研究资料。外用制剂需要提供制剂非临床安全性研究资料。2.Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究比较资料。五、变更生产工艺变更生产工艺包括变更生产工艺路线、方法、参数等，及由于变更关键生产设备所引起的以上变更。生产工艺的变更可能涉及中药生产中前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥或制剂工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节，应注意对相关的变更进行相应研究。生产工艺发生变更后，应说明具体的变更情况（包括完整的生产工艺及过程控制情况），通过分析产品特性，如处方组成、适应症、临床使用等情况，既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和积累的数据，全面分析和评估变更对药用物质基础、质量及稳定性等方面的变化，以及此种变化对药物有效性、安全性方面的影响，并按照本指导原则中要求较高的变更类别进行相关工作。无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。生产设备的变更，主要通过设备变更前后的比较，评估设备变更是否导致生产工艺路线、方法或参数等的变更，是否会导致药物物质基础的变化或影响药物的吸收、利用。由于中药成分的复杂性，以及生产过程中影响因素众多，如影响中药材提取过程的因素较多，各因素之间还存在一定的交互影响(这种影响一定条件下还很大)，使得变更对药物的影响难以通过分析阐明，难以判断其相关研究工作应按哪类变更进行，从保证药物稳定均一、安全有效出发，在变更提取溶剂用量等工艺参数时，一般应按照Ⅲ类变更进行研究。若提供充分的研究数据证明其变化不大，可按Ⅱ类变更进行。（一）I类变更此类变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变。如变更不含挥发性成分、热敏性成分药物的粉碎工艺（其粉碎粒度基本相同）、浓缩干燥工艺或制粒工艺（缩短受热时间或降低受热温度）等，但变更为特殊的浓缩干燥方法，如微波干燥等方法，不属于此类变更。此类变更一般需进行以下研究验证工作或提供相关资料：1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。2.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料，包括变更所涉及的生产工序质量控制指标的比较研究资料；拟变更工艺样品（3批）与原生产工艺样品（10批）质量标准中质量控制指标的比较研究，以及其他指标成分含量等的比较研究资料。3.涉及质量标准改变的，提供变更前后质量标准及其相关研究资料。4.变更后连续3批样品的检验报告书。5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。（二）Ⅱ类变更此类变更对其药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大，包括工艺过程中一些工艺参数及工艺方法的改变，如变更含挥发性成分、热敏性成分药物的涉及受热温度、受热时间的工艺操作，应进行对比研究，如药用物质变化不大，属于Ⅱ类变更。此类变更可根据变更的具体情况，按照如上所述的基本思路和方法，对变更前后产品进行比较研究，一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。2.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。3.变更前后质量对比试验研究资料，质量研究工作的试验资料及文献资料，质量标准。4.变更后连续3批样品的检验报告书。5.稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较。6.临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。（三）Ⅲ类变更此类变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，如工艺路线改变，包括药材合并提取与分开提取的改变、提取溶媒种类的改变；工艺方法改变，包括纯化方法由醇沉改为澄清剂处理，减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法，对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等；工艺参数改变，包括醇沉工艺中醇沉含醇量的改变，提取次数的改变等。此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照本要求总体考虑中阐述的基本思路和方法进行，除上述Ⅱ类变更相关工作外，尚需根据需要进行相关的药理毒理试验研究，及Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究。六、变更药品有效期或贮藏条件变更药品有效期或贮藏条件可能包含以下几种情况：（1）延长有效期；（2）缩短有效期；（3）严格贮藏条件；（4）放宽贮藏条件。变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需注意进行各自相应的研究工作。申报的药品有效期应不超过所进行的长期稳定性试验考察时间。变更药品有效期或贮藏条件一般属于Ⅰ类变更。如果稳定性试验方案与原产品上市注册时不一致，质量控制项目和实验方法发生改变，或者生产工艺或制剂处方发生变更等，需根据变更情况进行相应的研究工作。（一）延长药品有效期或放宽贮藏条件这种变更是指产品生产工艺及生产质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等药学方面情况没有发生任何变化，且稳定性试验是按照产品上市注册时批准的稳定性试验方案进行的。对于因产品生产工艺或处方发生变更而延长药品有效期不属于此类变更的范围；对于因质量标准中质量控制项目或方法发生变更，使药品上市注册时批准的稳定性试验方案发生变化的有效期改变也不属于此类变更的范围。（二）缩短药品有效期或严格产品贮藏条件这种变更不包括因生产中的意外事件或稳定性试验中出现问题而要求缩短产品有效期或严格产品贮藏条件。一般而言，通过缩短药品有效期和严格药品贮藏条件，可以更好地保证产品质量。此类变更主要依据稳定性考察结果，一般需进行以下研究验证工作或提供相关资料：1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。2.稳定性研究资料，包括与变更前条件的稳定性情况的比较。七、变更药品的包装材料和容器药品的包装材料和容器是药品的组成部分，分为直接接触药品的包装材料和容器，外包装及附属物（如给药器具，药棉、干燥剂等）。变更药品的包装材料和容器一般有以下情况，即变更包装材料和容器的生产厂或供货商，变更直接接触药品的包装材料和容器（包括包材的类型、容器的大小和形状），变更包装系统中的附属物，变更外包装。此类变更一般属于Ⅰ类变更。变更药品的包装材料和容器应能对保证药品质量和稳定性起到有益的作用，或至少不降低其保护作用，药物和包装材料与容器之间不得发生不良相互作用。变更药品的包装材料和容器需注意使用符合药用要求，并已获得药品包装材料和容器注册证的材料。变更药品的包装材料和容器对药品的质量、安全性及有效性的影响一般与下述因素有关，即药品的给药途径，药品包装容器系统的特性，以及包装材料与药品发生相互作用的可能性等。某些情况下，变更药品的包装材料和容器后，药品可能仍符合质量标准的各项要求，但实际上对药品内在质量可能产生了一定的影响，因此，变更药品的包装材料和容器与变更药品处方、生产工艺等所进行的研究验证工作的侧重点不完全一致。研究工作需根据药品包装材料的适用范围、包装容器系统的特性、剂型的特点、药品的给药途径等综合进行。研究工作中重点关注变更前后产品的稳定性是否受到影响，药物和包装材料、容器之间是否发生相互作用。对于以下（一）～（四）类情形，如果符合其前提条件的限制（如半固体和液体制剂中不得含有机溶剂等），一般药物和包装材料、容器之间发生相互作用的可能性不大，稳定性研究中可以不再考察药物和包装材料、容器之间的相容性问题。而（五）类情形一般可能对药品产生较显著的影响，稳定性研究中尚需关注药物和包装材料、容器之间的相互作用。（一）变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小或形状变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小或形状，其前提条件是包装材料的类型和质量标准未发生改变或更严格。此类变更需要说明变更原因，变更的具体情况，说明变更的必要性和合理性。（二）变更直接接触药品的包装材料和容器这类变更只涉及非无菌固体制剂（如片剂、胶囊、栓剂等），非无菌半固体制剂及液体制剂（如软膏、乳膏、洗剂、口服溶液等）。其他制剂变更不属于此类变更的范畴。此类变更应不降低产品的质量和稳定性，不改变原包装系统的特性（例如原包装系统具有防止儿童误打开的作用）。此类变更需要根据变更的具体情况，进行相应的研究验证工作，需重点关注变更后包装材料与变更前包装材料相比，是否具有一致或更好的防水/氧气渗透能力，或者具有较好的避光功能。（三）变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小或形状由于此项变更可能引起包装容器上部空间或表面积/体积比例的变化，可能影响产品的稳定性，研究验证工作需注意对变更前后产品稳定性进行比较。以上三类情形，一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。2.变更前后包装材料的质量标准，以及在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。变更前后包装材料相关特性的对比数据，如对水蒸气的渗透能力、包装容器情况等。3.变更后连续3批样品的检验报告书。4.稳定性研究资料，包括与原包装药品稳定性情况的比较。（四）变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物此类变更包括在包装瓶中增加干燥剂，但不是由于原药品包装系统中产品稳定性存在问题所致。需注意所用的干燥剂应和产品可以明显区分，以避免误服用，并在包装标签中明确注明。此类变更还包括在包装容器中增加或去除药棉等惰性填充物，但需注意变更后产品在运输和贮藏期间，其脆碎度以及其他相关物理性质不受影响。此类变更需说明变更的原因、变更的具体情况，说明变更的必要性、合理性。说明所用干燥剂的组成。说明产品在贮藏和运输期间，脆碎度及相关物理性质是否发生变化。在包装标签中明确注明产品使用了干燥剂。（五）对药品可能产生较显著影响的变更1.除（二）中提及的直接接触药品的包装材料改变。2.对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他质控指标的改变，例如：从其他包装系统变更为预填充系统；从单剂量包装变更为多剂量包装；包装容器的大小和形状发生改变。3.去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。4.包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化，例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。5.变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过，如新批准的包装材料，以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料，在眼用软膏制剂中未曾使用过等。对药品可能产生较显著影响的变更需进行较系统的研究验证工作：1.变更的原因，说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。2.变更前后包装材料的质量标准，以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中的使用情况。3.变更后连续3批样品的检验报告书。4.稳定性研究资料，包括与原包装药品稳定性情况的比较。稳定性研究中，除根据药品特点进行的各项检查外，还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成分渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在重量减少的情况等，并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。八、参考文献1.《中药注册管理补充规定》，国食药监注﹝2008﹞3号2.《关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准的通知》，国食药监注﹝2008﹞287号3.《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》，国食药监注﹝2008﹞242号九、著者《已上市中药变更研究技术指导原则》课题研究组

儿童时期是人生发展的关键时期。为儿童提供必要的生存、发展、受保护和参与的机会和条件，最大限度地满足儿童的发展需要，发挥儿童潜能，将为儿童一生的发展奠定重要基础。　　儿童是人类的未来，是社会可持续发展的重要资源。儿童发展是国家经济社会发展与文明进步的重要组成部分，促进儿童发展，对于全面提高中华民族素质，建设人力资源强国具有重要战略意义。　　2001年，国务院颁布了《中国儿童发展纲要（2001-2010年）》（以下简称“纲要”），从儿童健康、教育、法律保护和环境四个领域提出了儿童发展的主要目标和策略措施。十年来，国家加快完善保护儿童权利的法律体系，强化政府责任，不断提高儿童工作的法制化和科学化水平，我国儿童生存、保护、发展的环境和条件得到明显改善，儿童权利得到进一步保护，儿童发展取得了巨大成就。截至2010年，“纲要”确定的主要目标基本实现。儿童健康、营养状况持续改善，婴儿、5岁以下儿童死亡率分别从2000年的32.2‰、39.7‰下降到13.1‰、16.4‰，孕产妇死亡率从2000年的53.0/10万下降到30.0/10万，纳入国家免疫规划的疫苗接种率达到了90%以上。儿童教育普及程度持续提高，学前教育毛入园（班）率从2000年的35.0%上升到56.6%，小学学龄儿童净入学率达到99.7%，初中阶段和高中阶段毛入学率分别达到100.1%和82.5%。孤儿、贫困家庭儿童、残疾儿童、流浪儿童、受艾滋病影响儿童等弱势儿童群体得到更多的关怀和救助。　　受社会经济、文化等因素的影响，儿童发展及权利保护仍然面临着诸多问题与挑战。全社会儿童优先意识有待进一步加强，儿童工作机制有待进一步完善。城乡区域间儿童发展不平衡，贫困地区儿童整体发展水平较低；出生缺陷发生率上升，出生人口性别比偏高；学前教育公共资源不足，普及率偏低；义务教育发展不均衡，校际、城乡、区域间存在较大差距；贫困家庭儿童、孤儿、弃婴、残疾儿童、流浪儿童的救助迫切需要制度保障；人口流动带来的儿童问题尚未得到有效解决；社会文化环境中仍然存在不利于儿童健康成长的消极因素等等。进一步解决儿童发展面临的突出问题，促进儿童的全面发展和权利保护，仍然是今后一个时期儿童工作的重大任务。　　未来十年，是我国全面建设小康社会的关键时期，儿童发展面临前所未有的机遇。贯彻落实科学发展观，将为儿童健康成长创造更加有利的社会环境。制定和实施新一轮儿童发展纲要，将为促进人的全面发展，提高中华民族整体素质奠定更加坚实的基础。　　依照《中华人民共和国未成年人保护法》等相关法律法规，遵循联合国《儿童权利公约》的宗旨，按照国家经济社会发展的总体目标和要求，结合我国儿童发展的实际情况，制定本纲要。　　一、指导思想和基本原则　　（一）指导思想。　　高举中国特色社会主义伟大旗帜，以邓小平理论和“三个代表”重要思想为指导，深入贯彻落实科学发展观，坚持儿童优先原则，保障儿童生存、发展、受保护和参与的权利，缩小儿童发展的城乡区域差距，提升儿童福利水平，提高儿童整体素质，促进儿童健康、全面发展。　　（二）基本原则。　　1.依法保护原则。在儿童身心发展的全过程，依法保障儿童合法权利，促进儿童全面健康成长。　　2.儿童优先原则。在制定法律法规、政策规划和配置公共资源等方面优先考虑儿童的利益和需求。　　3.儿童最大利益原则。从儿童身心发展特点和利益出发处理与儿童相关的具体事务，保障儿童利益最大化。　　4.儿童平等发展原则。创造公平社会环境，确保儿童不因户籍、地域、性别、民族、信仰、受教育状况、身体状况和家庭财产状况受到任何歧视，所有儿童享有平等的权利与机会。　　5.儿童参与原则。鼓励并支持儿童参与家庭、文化和社会生活，创造有利于儿童参与的社会环境，畅通儿童意见表达渠道，重视、吸收儿童意见。　　二、总目标　　完善覆盖城乡儿童的基本医疗卫生制度，提高儿童身心健康水平；促进基本公共教育服务均等化，保障儿童享有更高质量的教育；扩大儿童福利范围，建立和完善适度普惠的儿童福利体系；提高儿童工作社会化服务水平，创建儿童友好型社会环境；完善保护儿童的法规体系和保护机制，依法保护儿童合法权益。三、发展领域、主要目标和策略措施　　（一）儿童与健康。　　主要目标：　　1.严重多发致残的出生缺陷发生率逐步下降，减少出生缺陷所致残疾。　　2.婴儿和5岁以下儿童死亡率分别控制在10‰和13‰以下。降低流动人口中婴儿和5岁以下儿童死亡率。　　3.减少儿童伤害所致死亡和残疾。18岁以下儿童伤害死亡率以2010年为基数下降1/6。　　4.控制儿童常见疾病和艾滋病、梅毒、结核病、乙肝等重大传染性疾病。　　5.纳入国家免疫规划的疫苗接种率以乡（镇）为单位达到95%以上。　　6.新生儿破伤风发病率以县为单位降低到1‰以下。　　7.低出生体重发生率控制在4%以下。　　8.0-6个月婴儿纯母乳喂养率达到50%以上。　　9.5岁以下儿童贫血患病率控制在12%以下，中小学生贫血患病率以2010年为基数下降1/3。　　10.5岁以下儿童生长迟缓率控制在7%以下,低体重率降低到5%以下。　　11.提高中小学生《国家学生体质健康标准》达标率。控制中小学生视力不良、龋齿、超重/肥胖、营养不良发生率。　　12.降低儿童心理行为问题发生率和儿童精神疾病患病率。　　13.提高适龄儿童性与生殖健康知识普及率。　　14.减少环境污染对儿童的伤害。　　策略措施：　　1.加大妇幼卫生经费投入。优化卫生资源配置，增加农村和边远地区妇幼卫生经费投入，促进儿童基本医疗卫生服务的公平性和可及性。　　2.加强妇幼卫生服务体系建设。省、市、县均设置1所政府举办、标准化的妇幼保健机构。加强县、乡、村三级妇幼卫生服务网络建设，完善基层妇幼卫生服务体系。加强儿童医疗保健服务网络建设，二级以上综合医院和县级以上妇幼保健院设置儿科，增加儿童医院数量，规范新生儿病室建设。加强儿童卫生人才队伍建设，提高儿童卫生服务能力。　　3.加强儿童保健服务和管理。推进儿童医疗保健科室标准化建设，开展新生儿保健、生长发育监测、营养与喂养指导、早期综合发展、心理行为发育评估与指导等服务。逐步扩展国家基本公共卫生服务项目中的儿童保健服务内容。3岁以下儿童系统管理率和7岁以下儿童保健管理率均达到80%以上。将流动儿童纳入流入地社区儿童保健管理体系，提高流动人口中的儿童保健管理率。　　4.完善出生缺陷防治体系。落实出生缺陷三级防治措施，加强婚前医学检查知识宣传，规范检查项目，改进服务模式，提高婚前医学检查率。加强孕产期合理营养与膳食指导。建立健全产前诊断网络，提高孕期出生缺陷发现率。开展新生儿疾病筛查、诊断和治疗，先天性甲状腺功能减低症、新生儿苯丙酮尿症等遗传代谢性疾病筛查率达到80%以上，新生儿听力筛查率达到60%以上，提高确诊病例治疗率和康复率。加大出生缺陷防治知识宣传力度，提高目标人群出生缺陷防治知识知晓率。　　5.加强儿童疾病防治。扩大国家免疫规划范围，加强疫苗冷链系统建设和维护，规范预防接种行为。以城乡社区为重点，普及儿童健康基本知识。加强儿童健康相关科学技术研究，促进成果转化，推广适宜技术，降低新生儿窒息、肺炎和先天性心脏病等的死亡率。规范儿科诊疗行为。鼓励儿童专用药品研发和生产，扩大国家基本药物目录中儿科用药品种和剂型范围，完善儿童用药目录。将预防艾滋病母婴传播及先天梅毒综合服务纳入妇幼保健常规工作，孕产妇艾滋病和梅毒检测率分别达到80%和70%，感染艾滋病、梅毒的孕产妇及所生儿童采取预防母婴传播干预措施比例均达到90%以上。　　6.预防和控制儿童伤害。制定实施多部门合作的儿童伤害综合干预行动计划，加大执法和监管力度，为儿童创造安全的学习、生活环境，预防和控制溺水、跌伤、交通伤害等主要伤害事故发生。将安全教育纳入学校教育教学计划，中小学校、幼儿园和社区普遍开展灾害避险以及游泳、娱乐、交通、消防安全和产品安全知识教育，提高儿童家长和儿童的自护自救、防灾避险的意识和能力。建立健全学校和幼儿园的安全、卫生管理制度和校园伤害事件应急管理机制。建立完善儿童伤害监测系统和报告制度。提高灾害和紧急事件中保护儿童的意识和能力，为受灾儿童提供及时有效的医疗、生活、教育、心理康复等方面的救助服务。　　7.改善儿童营养状况。加强爱婴医院建设管理，完善和落实支持母乳喂养的相关政策，积极推行母乳喂养。开展科学喂养、合理膳食与营养素补充指导，提高婴幼儿家长科学喂养知识水平。加强卫生人员技能培训，预防和治疗营养不良、贫血、肥胖等儿童营养性疾病。实施贫困地区学龄前儿童营养与健康干预项目，继续推行中小学生营养改善计划。加大碘缺乏病防治知识宣传普及力度，提高缺碘地区合格碘盐食用率。　　8.提高儿童身体素质。全面实施国家学生体质健康标准。合理安排学生学习、休息和娱乐时间，保证学生睡眠时间和每天一小时校园体育活动。鼓励和支持学校体育场馆设施在课余和节假日向学生开放。完善并落实学生健康体检制度和体质监测制度，并建立学生体质健康档案。　　9.加强对儿童的健康指导和干预。加强托幼机构和中小学校卫生保健管理，对儿童开展疾病预防、心理健康、生长发育与青春期保健等方面的教育和指导，提高儿童身心健康素养水平。帮助儿童养成健康行为和生活方式。加强儿童视力、听力和口腔保健工作。预防和制止儿童吸烟、酗酒和吸毒。严禁向儿童出售烟酒和违禁药品。　　10.构建儿童心理健康公共服务网络。儿童医院、精神专科医院和有条件的妇幼保健机构设儿童心理科（门诊），配备专科医师。学校设心理咨询室，配备专职心理健康教育教师。开展精神卫生专业人员培训。　　11.加强儿童生殖健康服务。将性与生殖健康教育纳入义务教育课程体系，增加性与生殖健康服务机构数量，加强能力建设，提供适合适龄儿童的服务，满足其咨询与治疗需求。　　12.保障儿童食品、用品安全。完善婴幼儿食品、用品的国家标准、检测标准和质量认证体系，强化生产经营企业的质量意识，建立婴幼儿食品安全监测、检测和预警机制，加强农村地区食品市场监管，严厉打击制售假冒伪劣食品的违法犯罪行为。加强婴幼儿用品、玩具生产销售和游乐设施运营的监管。健全儿童玩具、儿童用品等的缺陷产品召回制度。　　13.加大环境保护和治理力度。控制和治理大气、水、土地等环境污染以及工业、生活和农村面源污染，加强饮用水源保护。加强监管，确保主要持久性有机污染物和主要重金属（铅、镉等）暴露水平符合国家标准。（二）儿童与教育。　　主要目标：　　1.促进0-3岁儿童早期综合发展。　　2.基本普及学前教育。学前三年毛入园率达到70%，学前一年毛入园率达到95%；增加城市公办幼儿园数量，农村每个乡镇建立并办好公办中心幼儿园和村幼儿园。　　3.九年义务教育巩固率达到95%。确保流动儿童平等接受义务教育，保障残疾儿童接受义务教育。　　4.普及高中阶段教育，毛入学率达到90%。　　5.中等职业教育规模扩大，办学质量提高。　　6.保障所有儿童享有公平教育，均衡配置教育资源，缩小城乡差距、区域差距、校际差距。　　7.学校标准化建设水平提高，薄弱学校数量减少。　　8.教育质量和效益不断提高，学生综合素质和能力全面提升。　　策略措施：　　1.落实教育优先发展战略。切实保证经济社会发展规划优先安排教育发展，财政资金优先保障教育的投入，公共资源优先满足教育和人力资源开发需要。完善体制和政策，鼓励社会力量兴办教育，不断扩大社会资源对教育的投入。　　2.依法保障儿童受教育的权利。各级政府要组织和督促适龄儿童入学接受义务教育，帮助解决适龄儿童接受义务教育的困难，采取措施防止其辍学。父母或其他监护人要保障适龄儿童依法接受并完成义务教育。学校要耐心教育、帮助品行有缺点、学习有困难的学生，不得违反法律和国家规定开除或变相开除学生。　　3.促进基本公共教育服务均等化。坚持基本公共教育的公益性和普惠性，加快建立城乡一体化的教育发展保障机制和基本公共教育服务体系，均衡配置教师、设备、图书、校舍等资源，加快推进义务教育学校标准化建设，完善教师交流制度，缩小办学条件、师资水平、教育质量上的差距。　　4.加快发展少数民族和民族地区儿童教育事业。加大对民族教育的支持力度，积极推进民族地区、农村牧区、偏远山区、边境地区改善中小学办学条件，巩固提高九年义务教育水平，促进女童接受学前和高中阶段教育。大力推进双语教学，全面推广国家通用语言文字，尊重和保障少数民族儿童使用本民族语言接受教育的权利，重视加强学前双语教育。加大民族地区师资培养培训力度。进一步完善发达地区、大中城市对民族地区的教育支援工作。　　5.积极开展0-3岁儿童科学育儿指导。积极发展公益性普惠性的儿童综合发展指导机构，以幼儿园和社区为依托，为0-3岁儿童及其家庭提供早期保育和教育指导。加快培养0-3岁儿童早期教育专业化人才。　　6.加快发展3-6岁儿童学前教育。落实各级政府发展学前教育的责任，将学前教育发展纳入城镇建设规划和社会主义新农村建设规划；建立政府主导、社会参与、公办民办并举的办园体制，大力发展公办幼儿园，提供“广覆盖、保基本”的学前教育公共服务；鼓励社会力量以多种形式举办幼儿园，引导和支持民办幼儿园提供普惠性服务。重点发展农村学前教育。每个乡镇至少办好一所公办中心幼儿园，大村独立建园，小村设分园或联合办园，人口分散地区提供灵活多样的学前教育服务，配备专职巡回指导教师，逐步完善县、乡、村三级学前教育网络。采取有效措施，努力解决流动儿童入园问题。建立学前教育资助制度，资助家庭经济困难儿童、孤儿和残疾儿童接受普惠性学前教育。因地制宜发展残疾儿童学前教育，鼓励特殊教育学校、残疾人康复机构举办接收残疾儿童的幼儿园。加强学前教育监督和管理。　　7.确保受人口流动影响儿童平等接受义务教育。坚持以流入地政府管理为主、以全日制公办中小学为主解决流动儿童就学问题。制定实施流动儿童义务教育后在流入地参加升学考试的办法。加快农村寄宿制学校建设，优先满足留守儿童住宿需求。　　8.保障特殊困难儿童接受义务教育权利。落实孤儿、残疾儿童、贫困儿童就学资助政策。加快发展特殊教育，基本实现市（地）和30万人口以上、残疾儿童较多的县（市）建立1所特殊教育学校；扩大残疾儿童随班就读、普通学校特教班和寄宿制残疾学生的规模，提高残疾儿童受教育水平。为流浪儿童、有严重不良行为和违法犯罪行为的儿童平等接受义务教育创造条件。　　9.加快发展高中阶段教育。逐步提高高中阶段教育财政投入水平，加大对中西部贫困地区高中阶段教育的扶持力度。推动普通高中多样化发展，满足不同儿童发展需求。　　10.大力发展职业教育。以服务为宗旨，以就业为导向，以提高质量为重点，深化职业教育改革，促进职业教育规模、专业设置与经济社会发展需求相适应。增强职业教育吸引力，逐步推行中等职业教育免费政策。　　11.全面推进素质教育。树立科学的教育观，全面贯彻教育方针，坚持面向全体学生、促进学生德智体美全面发展，提高学生的学习能力、实践能力、创新能力、社会适应能力和思想道德素质、科学文化素质、健康素质。　　12.加强和改进学校思想道德教育。坚持育人为本、德育为先，把社会主义核心价值体系融入国民教育全过程。把德育渗透于教育教学各个环节，贯穿于学校教育、家庭教育和社会教育各个方面。创新德育形式，丰富德育内容，不断提高德育工作吸引力和感染力，增强德育工作的针对性和实效性。充分发挥共青团和少先队在学校德育工作中的作用。　　13.提高儿童科学素养水平。开展多种形式的科普和社会实践活动，增强儿童对科学技术的兴趣和爱好，培养儿童科学探究能力和综合运用知识解决问题的能力。利用科技类博物馆、科研院所等科普教育基地和青少年科技教育基地等资源，为儿童提供科学实践的场所和机会。建立校外科学实践活动与学校课程相衔接的机制。加强校内外结合的儿童科普网络建设，建立和巩固一支专兼职相结合的儿童科普队伍。　　14.加快推进教育教学改革。积极推进课程体系、教学内容、教学方法、考试招生制度改革，建立教育质量标准和监测评价制度体系，完善学生综合素质和学业评价体系。完善和全面实施义务教育就近免试入学制度，解决学生择校问题。建立学生课业负担监测和公告制度，减少作业量和考试次数，减轻学生课业负担。　　15.提高教师队伍素质和能力。加强教师职业理想和职业道德教育，提高教师师德修养水平。将师德作为教师考核、聘任（聘用）和评价的首要内容。继续提高教师学历合格率和学历层次，完善教师培训制度，提高教师业务水平和教学能力。　　16.全面推进教育现代化和信息化。把教育信息化纳入国家信息化发展整体战略，提高农村中小学校接入互联网的比例，扩大农村现代远程教育网络覆盖面，基本建成覆盖城乡各级各类学校的教育信息化体系。　　17.建设民主、文明、和谐、平等、安全的友好型学校。建立尊师爱生的师生关系。保障学生参与学校事务的权利。创造有利于学生身体健康的学习、生活条件，提供安全饮用水和卫生厕所，改善寄宿制学校学生食堂和住宿条件。　　18.完善学校收费管理与监督机制。完善学校收费管理办法，规范学校收费行为和收费资金使用管理。　（三）儿童与福利。　　主要目标：　　1.扩大儿童福利范围，推动儿童福利由补缺型向适度普惠型的转变。　　2.保障儿童享有基本医疗卫生服务，提高儿童基本医疗保障覆盖率和保障水平，为贫困和大病儿童提供医疗救助。　　3.基本满足流动和留守儿童基本公共服务需求。　　4.满足孤儿生活、教育、医疗和公平就业等基本需求，提高孤儿家庭寄养率和收养率。　　5.提高0-6岁残疾儿童抢救性康复率。　　6.减少流浪儿童数量和反复性流浪。　　7.增加孤儿养护、流浪儿童保护和残疾儿童康复的专业服务机构数量。全国地级以上城市和重点县（市）建立1所具有养护、医疗康复、教育、技能培训等综合功能的儿童福利机构和1所流浪儿童救助保护机构。　　8.保障受艾滋病影响儿童和服刑人员未满18周岁子女的生活、教育、医疗、公平就业等权利。　　策略措施：　　1.提高面向儿童的公共服务供给能力和水平。完善基本公共服务体系，增加财政对儿童福利的投入，逐步实现儿童基本公共服务均等化。　　2.保障儿童基本医疗。在城镇居民基本医疗保险和新型农村合作医疗制度框架内完善儿童基本医疗保障，逐步提高儿童医疗保障水平，减轻患病儿童家庭医疗费用负担。　　3.提高儿童医疗救助水平。加大对大病儿童和贫困家庭儿童的医疗救助。对贫困家庭儿童、孤儿、残疾儿童参加城镇居民基本医疗保险及新型农村合作医疗个人缴纳部分按规定予以补贴。　　4.扩大儿童福利范围。完善城乡居民最低生活保障制度，通过分类施保提高贫困家庭儿童生活水平。探索对儿童实施营养干预和补助的方法，改善儿童营养状况。逐步提高农村义务教育寄宿制学校家庭经济困难学生生活补助标准，扩大补助范围。　　5.建立健全孤儿保障制度。落实孤儿社会保障政策，满足孤儿生活、教育、医疗康复、住房等方面的需求。帮助有劳动能力的适龄孤儿就业。建立受艾滋病影响儿童和服刑人员未成年子女的替代养护制度，为受艾滋病影响儿童和服刑人员未成年子女的生活、教育、医疗、公平就业提供制度保障。　　6.完善孤儿养育和服务模式。加强儿童福利机构建设，全面提高儿童福利机构的管理服务水平。探索适合孤儿身心发育的养育模式。完善孤儿收养制度，规范家庭寄养，鼓励社会助养。建立和完善家庭寄养和亲属监护养育的监督、支持和评估体系，提高家庭寄养孤儿和亲属监护养育孤儿的养育质量。　　7.建立完善残疾儿童康复救助制度和服务体系。建立0-6岁残疾儿童登记制度，对贫困家庭残疾儿童基本康复需求按规定给予补贴。优先开展残疾儿童抢救性治疗和康复，提高残疾儿童康复机构服务专业化水平。以专业康复机构为骨干、社区为基础、家庭为依托建立残疾儿童康复服务体系，加强残疾儿童康复转介服务，开展多层次职业培训和实用技术培训，增强残疾儿童生活自理能力、社会适应能力和平等参与社会生活的能力。　　8.加强流浪儿童救助保护工作。完善流浪儿童救助保护网络体系，健全流浪儿童生活、教育、管理、返乡保障制度，对流浪儿童开展教育、医疗服务、心理辅导、行为矫治和技能培训。提高流浪儿童救助保护工作专业化和社会化水平，鼓励并支持社会力量保护和救助流浪儿童。探索建立流浪儿童早期预防干预机制。　　9.建立和完善流动儿童和留守儿童服务机制。积极稳妥推进户籍制度和社会保障制度改革，逐步将流动人口纳入当地经济社会发展规划。建立16周岁以下流动儿童登记制度，为流动儿童享有教育、医疗保健等公共服务提供基础。整合社区资源，完善以社区为依托，面向流动人口家庭的管理和服务网络，增强服务意识，提高服务能力。健全农村留守儿童服务机制，加强对留守儿童心理、情感和行为的指导，提高留守儿童家长的监护意识和责任。　（四）儿童与社会环境。　　主要目标：　　1.营造尊重、爱护儿童的社会氛围，消除对儿童的歧视和伤害。　　2.适应城乡发展的家庭教育指导服务体系基本建成。　　3.儿童家长素质提升，家庭教育水平提高。　　4.为儿童提供丰富、健康向上的文化产品。　　5.保护儿童免受网络、手机、游戏、广告、图书和影视中不良信息的影响。　　6.培养儿童阅读习惯，增加阅读时间和阅读量。90%以上的儿童每年至少阅读一本图书。　　7.增加县、乡两级儿童教育、科技、文化、体育、娱乐等课外活动设施和场所，坚持公益性，提高利用率和服务质量。每个街道和乡（镇）至少配备1名专职或兼职儿童社会工作者。　　8.90%以上的城乡社区建设1所为儿童及其家庭提供游戏、娱乐、教育、卫生、社会心理支持和转介等服务的儿童之家。　　9.保障儿童参与家庭生活、学校和社会事务的权利。　　10.保障儿童享有闲暇和娱乐的权利。　　策略措施：　　1.广泛开展以儿童优先和儿童权利为主题的宣传教育活动，提高公众对儿童权利尤其是儿童参与权的认识。　　2.将家庭教育指导服务纳入城乡公共服务体系。普遍建立各级家庭教育指导机构，90%的城市社区和80%的行政村建立家长学校或家庭教育指导服务点。建立家庭教育从业人员培训和指导服务机构准入等制度，培养合格的专兼职家庭教育工作队伍。加大公共财政对家庭教育指导服务体系建设的投入，鼓励和支持社会力量参与家庭教育工作。　　3.开展家庭教育指导和宣传实践活动。多渠道、多形式持续普及家庭教育知识，确保儿童家长每年至少接受2次家庭教育指导服务，参加2次家庭教育实践活动。加强家庭教育研究，促进研究成果的推广和应用。　　4.为儿童成长提供良好的家庭环境。倡导平等、文明、和睦、稳定的家庭关系，提倡父母与子女加强交流与沟通。预防和制止家庭虐待、忽视和暴力等事件的发生。　　5.创造有益于儿童身心健康的文化环境。引导各类媒体制作和传播有益于儿童健康成长的信息，增强文化产品的知识性、趣味性。制定优惠政策，鼓励和支持优秀儿童图书、影视、歌曲、童谣、舞蹈、戏剧、动漫、游戏等创作、生产和发行。办好儿童广播电视专题节目，严格控制不适合儿童观看的广播影视节目在大众传媒播出。积极组织适合儿童的文化活动，大力培育儿童文化品牌。加强文化市场监管，加大查处传播淫秽、色情、凶杀、暴力、封建迷信和伪科学的出版物及儿童玩具、饰品的力度。重视少数民族文字少儿读物的创作、译制和出版工作。　　6.规范与儿童相关的广告和商业性活动。严格执行相关法规政策，禁止母乳代用品广告宣传，规范与儿童有关的产品（服务）广告及烟酒广告播出。规范和限制儿童参加商业性演出和活动。　　7.为儿童健康上网创造条件。在公益性文化场所和儿童活动场所建设公共电子阅览室，为儿童提供公益性上网服务。社区公益性互联网上网服务设施，对儿童免费或优惠开放。推行绿色上网软件，加强对网络不良信息的打击和治理，净化互联网环境。加强对互联网上网服务营业场所的管理。互联网上网服务营业场所严格实行消费者实名登记制，并在显著位置设置未成年人禁入标志，不得允许未成年人进入。加大对“黑网吧”的打击力度。家庭和学校加强对儿童上网的引导，防止儿童沉迷网络。　　8.净化校园周边环境。落实维护校园周边治安秩序、确保校园安全的相关措施，在学校周边治安复杂地区设立治安岗进行巡逻，向学校、幼儿园派驻保安员。校园附近严格按规定设交通警示标志和安全设施，派民警或协管员维护地处交通复杂路段的小学、幼儿园周边道路的交通秩序。加强对校园周边商业网点和经营场所的监管，校园周边200米以内禁设网吧、游戏厅、娱乐场所。　　9.加大儿童活动设施建设。将儿童活动设施和场所建设纳入地方经济社会发展规划，增加彩票公益金对儿童活动设施和场所的投入，加大对农村地区儿童活动设施和场所建设和运行的扶持力度。规范儿童课外活动设施和场所的管理，各类文化、科技、体育等公益性设施和场所对儿童免费或优惠开放，并根据自身条件开辟专门供儿童活动的区域。加强爱国主义教育基地建设。　　10.强化城乡社区儿童服务功能。建立以社区为基础的儿童保护工作运行机制，充分挖掘和合理利用社区资源，动员学校、幼儿园、医院等机构和社会团体、志愿者参与儿童保护。整合社区资源建设儿童活动场所，配备专兼职工作人员，提高运行能力，为儿童及其家庭提供服务。　　11.为儿童阅读图书创造条件。推广面向儿童的图书分级制，为不同年龄儿童提供适合其年龄特点的图书，为儿童家长选择图书提供建议和指导。增加社区图书馆和农村流动图书馆数量，公共图书馆设儿童阅览室或图书角，有条件的县（市、区）建儿童图书馆。“农家书屋”配备一定数量的儿童图书。广泛开展图书阅读活动，鼓励和引导儿童主动读书。　　12.保障儿童的参与和表达权利。将儿童参与纳入儿童事务和儿童服务决策过程，决定有关儿童的重大事项，吸收儿童代表参加，听取儿童意见。畅通儿童参与和表达渠道，增加儿童社会实践机会，鼓励儿童参与力所能及的社会事务和社会公益活动，提高儿童的社会参与能力。　　13.增强儿童环保意识。开展环境和生态文明宣传教育，鼓励儿童积极参与环保活动，引导儿童践行低碳生活和绿色消费。　　14.加强儿童社会工作队伍建设。强化对儿童工作人员的社会工作能力培训，积极发挥社会工作专业人员在为儿童提供服务、维护儿童权益方面的作用。　　15.开展促进儿童发展的国际交流与合作。积极履行联合国《儿童权利公约》等国际公约，扩大多边和双边交流与合作，宣传我国促进儿童发展取得的成就。　（五）儿童与法律保护。　　主要目标：　　1.保护儿童的法律法规和法律保护机制更加完善。　　2.贯彻落实保护儿童的法律法规，儿童优先和儿童最大利益原则进一步落实。　　3.依法保障儿童获得出生登记和身份登记。　　4.出生人口性别比升高趋势得到遏制，出生人口性别比趋向合理。　　5.完善儿童监护制度，保障儿童获得有效监护。　　6.中小学生普遍接受法制教育，法律意识、自我保护意识和能力明显增强。　　7.预防和打击侵害儿童人身权利的违法犯罪行为，禁止对儿童实施一切形式的暴力。　　8.依法保护儿童合法财产权益。　　9.禁止使用童工（未满16周岁儿童）和对儿童的经济剥削。　　10.保障儿童依法获得及时有效的法律援助和司法救助。　　11.预防未成年人违法犯罪，降低未成年罪犯占刑事罪犯的比重。　　12.司法体系进一步满足儿童身心发展的特殊需要。　　策略措施：　　1.继续完善保护儿童的法律体系。推进儿童福利、学前教育、家庭教育等立法进程。清理、修改、废止与保护儿童权利不相适应的法规政策。增强保护儿童相关法律法规的可操作性。　　2.加强法制宣传教育。提高家庭、学校、社会各界和儿童本人保护儿童权利的法制观念、责任意识和能力。　　3.加强执法监督。明确执法主体，强化法律责任，定期开展专项执法检查。加强对执法人员儿童权益保护知识和技能培训，增强儿童权益保护观念，提高执法水平。　　4.落实儿童出生登记制度。提高社会各界对出生登记的认识，完善出生登记相关制度和政策。加强部门协调和信息共享，简化、规范登记程序。　　5.消除对女童的歧视。宣传性别平等观念，增强全社会性别平等意识。建立有利于女孩及其家庭的利益导向机制，提高农村生育女孩家庭的经济社会地位。加大对利用B超等进行非医学需要的胎儿性别鉴定和选择性别人工终止妊娠行为的打击力度。　　6.建立完善儿童监护监督制度。提高儿童父母和其他监护人的责任意识，完善并落实不履行监护职责或严重侵害被监护儿童权益的父母或其他监护人资格撤销的法律制度。逐步建立以家庭监护为主体，以社区、学校等有关单位和人员监督为保障，以国家监护为补充的监护制度。　　7.保护儿童人身权利。加强社会治安综合治理，严厉打击强奸、拐卖、绑架、虐待、遗弃等侵害儿童人身权利的违法犯罪行为和组织、胁迫、诱骗儿童犯罪的刑事犯罪。严厉打击利用儿童进行扒窃、乞讨、卖艺、卖淫等违法犯罪行为。保护儿童免遭一切形式的性侵犯。建立受暴力伤害儿童问题的预防、强制报告、反应、紧急救助和治疗辅导工作机制。整合资源，探索建立儿童庇护中心。加强预防和打击拐卖儿童犯罪的法制宣传教育，提高儿童及其家长“防拐”意识和能力，为被解救儿童提供身心康复服务，妥善安置被解救儿童。禁止用人单位招用未满16周岁儿童，禁止介绍未满16周岁的儿童就业。建立健全监督惩罚机制，严厉打击使用童工的违法行为。严格执行国家对已满16周岁未满18周岁未成年工的保护规定，禁止安排未成年工从事过重、有毒、有害等劳动或危险作业。依法保护儿童的隐私权。　　8.加强儿童财产权益保护。依法保障儿童的财产收益权和获赠权、知识产权、继承权、一定权限内独立的财产支配权。　　9.完善儿童法律援助和司法救助机制。进一步扩大儿童接受法律援助的覆盖面，健全完善儿童法律援助工作网络，充实基层法律援助工作队伍，支持和鼓励基层法律服务机构、社会团体、事业单位等社会组织利用自身资源为儿童提供法律援助，确保儿童在司法程序中获得高效、快捷的法律服务和司法救助。　　10.推动建立和完善适合未成年人的专门司法机构。贯彻未成年人保护法，探索未成年人案件办理专业化。加快建设公安机关办理未成年人案件专门机构或落实专门人员。　　11.完善涉嫌违法犯罪的儿童处理制度。对涉嫌违法犯罪的儿童，贯彻教育、感化、挽救的方针，坚持教育为主、惩罚为辅的原则，依法从轻、减轻或者免除对违法犯罪儿童的处罚。依照有关法律规定，坚持未满16周岁儿童犯罪案件一律不公开审理、16周岁以上儿童犯罪案件一般不公开审理的原则，尊重和保护儿童合法权益。对羁押、服刑的未成年人，与成年人分别关押。对政府收容教养和劳动教养的未成年人及被决定强制隔离戒毒的未成年吸毒人员，与成年人分别收容、收戒。保障解除羁押、服刑或收容教养期满的未成年人复学、升学、就业不受歧视。　　12.完善具有严重不良行为儿童的矫治制度。建立家庭、学校、社会共同参与的运作机制，对有不良行为的儿童实施早期介入、有效干预和行为矫治。加强对具有严重不良行为儿童的教育和管理，探索专门学校教育和行为矫治的有效途径和方法，保障专门学校学生在升学、就业等方面的同等权利。对适用缓刑的未成年人和因犯罪接受社区矫正的未成年人，做好帮教工作。四、组织实施　　（一）加强对纲要实施工作的组织领导。国务院及地方各级妇儿工委负责纲要实施的组织、协调、指导和督促。政府有关部门、相关机构和社会团体结合各自职责，承担落实纲要中相应目标任务。　　（二）制定地方儿童发展规划和部门实施方案。县级以上地方人民政府依据本纲要，结合实际制定本地区儿童发展规划。国务院及地方政府各有关部门、相关机构和社会团体结合各自职责，按照任务分工，制定实施方案，形成全国儿童发展规划体系。　　（三）加强纲要与国民经济和社会发展规划的衔接。在经济和社会发展总体规划中体现儿童优先原则，将儿童发展的主要指标纳入经济和社会发展总体规划及专项规划，统一部署，统筹安排，同步实施，同步发展。　　（四）保障儿童发展的经费投入。各级政府将实施纲要所需经费纳入财政预算，加大经费投入，并随着经济增长逐步增加。重点扶持贫困地区和少数民族地区儿童发展。动员社会力量，多渠道筹集资金，支持儿童发展。　　（五）建立健全实施纲要的工作机制。建立政府主导、多部门合作、全社会参与的工作机制，共同做好纲要实施工作。建立目标管理责任制，将纲要主要目标纳入相关部门、机构和社会团体的目标管理和考核体系，考核结果作为对领导班子和有关负责人综合考核评价的重要内容。健全报告制度，各有关部门每年向本级政府妇儿工委和上级主管部门报告纲要实施的情况，各级妇儿工委每年向上级妇儿工委报告本地区纲要实施的总体情况。健全会议制度，定期召开各级妇儿工委全体会议，汇报、交流实施纲要的进展情况。健全监测评估制度，明确监测评估责任，加强监测评估工作。　　（六）坚持和创新实施纲要的有效做法。及时开展对儿童发展和权益保护状况的调查研究，掌握新情况，分析新问题，为制定相关法规政策提供依据。加强儿童发展领域理论研究，总结探索儿童发展规律和儿童工作规律。开展国际交流和合作，学习借鉴促进儿童发展的先进理念和经验。不断创新工作方法，通过实施项目、为儿童办实事等方式解决重点难点问题；通过分类指导、示范先行，总结推广经验，推进纲要实施。　　（七）加大实施纲要宣传力度。多渠道、多形式面向各级领导干部、儿童工作者、广大儿童和全社会宣传纲要内容及纲要实施中的典型经验和成效，宣传促进儿童保护和发展的法规政策和国际公约，营造有利于儿童生存、保护、发展和参与的社会氛围。　　（八）加强实施纲要能力建设。将儿童优先原则的相关内容及相关法律法规和方针政策纳入各级行政学院培训课程。将实施纲要所需知识纳入培训计划，举办多层次、多形式培训，增强政府及各有关部门、机构相关人员、相关专业工作者实施纲要的责任意识和能力。　　（九）鼓励儿童参与纲要实施。儿童既是纲要实施的受益者，也是纲要实施的参与者。实施纲要应听取儿童的意见和建议。提高儿童参与纲要实施的意识和能力，实现自身发展。　　五、监测评估　　（一）对纲要实施情况进行年度监测、中期评估和终期评估。及时收集、整理、分析反映儿童发展状况的相关数据和信息，动态反映纲要目标进展情况。在此基础上，系统分析和评价纲要目标达标状况，评判纲要策略措施和纲要实施工作的效率、效果、效益，预测儿童发展趋势。通过监测评估，准确掌握儿童发展状况，制定和调整促进儿童发展的政策措施，推动纲要目标的实现，为规划未来儿童发展奠定基础。　　（二）各级妇儿工委设立监测评估领导小组，负责组织领导监测评估工作，审批监测评估方案，审核监测评估报告等。监测评估领导小组下设监测组和评估组。　　监测组由各级统计部门牵头，负责纲要监测工作的指导和人员培训，研究制定监测方案，收集、整理、分析数据和信息，撰写并提交年度监测报告等。　　评估组由各级妇儿工委办事机构牵头，负责评估工作的指导和人员培训，制定评估方案，组织开展评估工作，撰写并提交评估报告等。　　（三）各级政府要将监测评估工作所需经费纳入财政预算。各级政府及有关部门结合监测评估结果开展宣传，研究利用监测评估结果加强纲要实施。　　（四）建立儿童发展综合统计制度，规范和完善与儿童生存、发展有关的统计指标和分性别统计指标，将其纳入国家和部门常规统计和统计调查。建立和完善国家、省、地三级儿童发展监测数据库。　　（五）各级妇儿工委成员单位、相关机构及有关部门要向同级统计部门报送年度监测数据，向同级妇儿工委提交中期和终期评估报告。

西藏自治区食品药品监督管理局：　　你局《关于再次申请进口药材注册审批有关问题的请示》（藏食药监〔2010〕223号）收悉。为满足国内药品生产企业的生产需求，根据中国食品药品检定研究院首次进口检验结果，经研究，同意将决明子等10个品种（见附件）增列入非首次进口药材品种目录。　　近期，中国食品药品检定研究院将开展进口药材质量标准的修订工作。对于其他品种，将根据相关研究和检验情况另行通知。　　附件：非首次进口药材品种目录（第二批）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　国家食品药品监督管理局　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○一一年八月二日附件： 非首次进口药材品种目录（第二批）序号名称适用标准产地1决明子《中国药典》2010年版（一部）印度、尼泊尔2毛诃子《中国药典》2010年版（一部）印度、尼泊尔3余甘子《中国药典》2010年版（一部）印度、尼泊尔4广枣《中国药典》2010年版（一部）印度、尼泊尔5肉豆蔻《中国药典》2010年版（一部）印度、尼泊尔6藏茜草卫生部药品标准藏药分册印度、尼泊尔7印度獐芽菜卫生部药品标准藏药分册印度、尼泊尔8紫草茸卫生部药品标准藏药分册印度、尼泊尔9宽筋藤卫生部药品标准藏药分册印度、尼泊尔10大托叶云实卫生部药品标准藏药分册印度、尼泊尔

化学药药学资料CTD格式电子文档标准（试行）本标准用于规范按CTD格式申报的化学药药学资料的电子文档。包括药学研究主要信息汇总表和申报资料。1. 编辑软件版本使用Microsoft Office Word 2003版或更高版本。2. 字体、字号、行间距和字体颜色2.1 字体中文字体推荐使用宋体；英文字体推荐使用Times New Roman（化学结构式中的英文字体除外）。2.2 字号字号通常要求使用小四号字。叙述性文字推荐使用小四号字，表格推荐使用五号字，避免使用更小号字。在选择表格的字号时需考虑如下两方面：在同一张页面上显示相对完整的信息；保证字迹清晰、容易阅读。脚注推荐使用五号字体。2.3 行间距行间距通常为单倍行距。2.4 字体颜色推荐使用黑色字体，超文本链接建议使用蓝色。3. 页面方向适当的页面方向可以方便审评专家阅读，文档应设置适于阅读和打印的页面方向。纵向页面能够正常显示时，页面应设置为纵向方向；纵向页面无法完整显示时，应设置为横向显示。不应设置旋转页面。4. 页面大小4.1 纸张大小页面设置纸张大小为A4。4.2 页边距纵向页面：左边距至少为2.5cm，以避免在打印和装订过程中遮盖信息。上边距至少为2cm，其他边距设置为至少1cm。横向页面：上边距至少为2.5cm，右边距至少为2cm，其他边距设置为至少1cm。页眉和页脚的信息应在上述页边距内显示，保证文本在打印或装订中不丢失信息。5. 文档结构目录必须要构建文档结构目录和正文目录，应根据CTD结构标出所有文本标题层级。文档结构目录显示的标题层级关系应和正文目录一致，正文目录应标示各层级标题页码。目录中列出的项目可以包括表格、数字、2出版物、其他参考文献和附件，可以设置超文本链接或书签进行导航。6. 图表图表在文档中能够正常显示，可直接插入在文档中；也可采取添加附件以超文本链接方式查阅图表。7. 文档中的超文本链接为保证超文本链接的效果，请使用相对路径创建超文本链接，应避免用绝对路径链接的方式。文档中的超文本链接显示为带下划线的蓝色字体。8. 页码通常情况下，Word文档从封面页开始连续编码。9. Word文档命名文档应按“受理号+文档内容”的方式命名（受理号不包含省的简称），如：CXHS1000000药学研究主要信息汇总表.doc文档。除连字符（中划线）外避免使用特殊字符，特殊字符包含标点符号、下划线、空格或其他非文字符号（如\ / : * ? < > | “ % # +) 。附件：化学药药学资料CTD格式电子文档标准（试行）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习