青岛李健医药连锁有限公司第六十三李健大药房违反《药品经营质量管理规范》有关规定，不再符合认证标准，依据《药品经营质量管理规范认证管理办法》《药品医疗器械飞行检查办法》《山东省药品经营质量管理规范认证管理办法（试行）》，我局依法收回该企业的《药品经营质量管理规范认证证书》。青岛李健医药连锁有限公司第六十三李健大药房应按规定立即停止药品经营活动。现予以公布。青岛市食品药品监督管理局 2017年3月31日

根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例规定，并依照《药品经营质量管理规范认证管理办法》及规定的程序进行认证检查，对以下符合《药品经营质量管理规范》的企业发给认证证书，现予以公布。　　监督电话（传真）：0755－83070069　　通讯地址：深圳市福田区深南大道7010号工商物价大厦　　邮编：518000特此公告

根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例规定，并依照《药品经营质量管理规范认证管理办法》及规定的程序进行认证检查，对以下符合《药品经营质量管理规范》的企业发给认证证书，现予以公布。　　监督电话（传真）：0755－83070069　　通讯地址：深圳市福田区深南大道7010号工商物价大厦　　邮编：518000　特此公告

根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例规定，并依照《药品经营质量管理规范认证管理办法》及规定的程序进行认证检查，对以下172家符合《药品经营质量管理规范》的企业发给认证证书，现予以公布。特此通告

　根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例规定，经我局依照《药品经营质量管理规范认证管理办法》组织认证检查，以下4家药品经营企业符合《药品经营质量管理规范》规定的内容，现予以公示，请社会各界予以监督。监督电话：（020）37886148通讯地址：广州市东风东路753号之二邮 编：510080　特此公告广东省食品药品监督管理局2017年3月28日

　经黑龙江省食品药品检验检测所检验，标示为山西国润制药有限公司等4家企业生产的5批次药品不合格。现将相关情况通告如下：　　一、不合格产品的标示生产企业、药品品名和生产批号为：山西国润制药有限公司生产的批号为1405001和1504011、长春长红制药有限公司生产的批号为20160110、通化长城药业股份有限公司生产的批号为150902 的磷酸苯丙哌林片，天津金虹胜利药业有限公司生产的批号为160606的磷酸苯丙哌林胶囊。不合格项目有溶出度、含量均匀度、含量测定（详见附件）。　　二、对上述不合格药品，相关省（区、市）食品药品监督管理局已采取查封扣押等控制措施，要求企业暂停销售使用、召回产品，并进行整改。　　三、国家食品药品监督管理总局要求生产企业所在地省（区、市）食品药品监督管理局对上述企业依据《中华人民共和国药品管理法》第七十三、七十四、七十五条等规定对生产销售不合格药品的违法行为进行立案调查，三个月内公开对生产销售不合格药品相关企业或单位的处理结果，相关情况及时报告总局。　　特此通告。食品药品监管总局2017年3月29日

内容提要 加拿大提示左乙拉西坦导致急性肾损伤的潜在风险 加拿大发布含钆造影剂可在脑部沉积的新安全性信息 地诺孕素／炔雌醇可用于口服避孕药女性的痤疮治疗 新加坡警示氟喹诺酮类药物的视网膜脱落风险 加拿大警示口服异维A酸勃起功能障碍的潜在风险 日本提示艾拉莫德粒细胞缺乏症风险加拿大提示左乙拉西坦导致急性肾损伤的潜在风险 加拿大卫生部与生产企业合作，更新所有含左乙拉西坦产品的安全性信息，使用与商品名开浦兰（Keppra）相同的描述，以反映急性肾损伤的潜在风险。左乙拉西坦是处方药，作为辅助抗惊厥药使用。 自世界卫生组织（WHO）发表文章提及该风险后，加拿大卫生部审查了使用左乙拉西坦导致急性肾损伤的潜在风险。审查期间，加拿大境内未收到任何关于使用左乙拉西坦相关急性肾损伤的报告。 WHO全球个例病例安全报告数据库VigiBase®中发现超过150份使用左乙拉西坦导致急性肾损伤的国际报告。WHO深入审查了这150份报告中的39份，得出结论认为左乙拉西坦可能会引起急性肾损伤。此外，科学文献中发表了6例与使用左乙拉西坦有关的急性肾损伤病例。虽然病例存在其他影响因素，如原患疾病、并用药物或其他疾病，但不能排除使用左乙拉西坦和急性肾损伤之间的相关性。 加拿大卫生部的审查结论是，使用左乙拉西坦与急性肾损伤风险之间可能存在相关性。开浦兰的当前产品信息表明，在使用左乙拉西坦治疗的患者中有急性肾损伤的病例报告。加拿大卫生部要求其他含左乙拉西坦产品的生产企业也使用相同的描述更新产品安全性信息。（加拿大卫生部网站）加拿大发布含钆造影剂可在脑部沉积的新安全性信息 加拿大卫生部近期开展了含钆造影剂（GBCA）安全性评估，原因是越来越多的科学证据表明，在多次使用造影剂增强核磁共振成像（MRI）后钆可能在脑部沉积。虽然未发现钆在脑部沉积会造成健康后果，但是加拿大卫生部与加拿大生产企业将就此信息更新GBCA的产品说明书。 钆是一种化学元素，用于增强对比度并改善放射学图像的染料成分。GBCA通过注射给药，需要时可用于MRI扫描。注射后，钆经肾脏通过尿液排出，一些GBCA成分也可通过肝脏排除，但仍有少量成分留在身体各部位，包括脑部。在患有和未患肾脏疾病的患者大脑中均已经发现钆沉积。到目前为止，加拿大卫生部尚未收到任何与钆在脑部沉积相关的不良事件报告。 加拿大有8种含钆造影剂产品上市。包括环型含钆造影剂：钆特酸葡胺（商品名：DOTAREM），钆布醇（商品名：GADOVIST），钆特醇（商品名：ProHance）；线型含钆造影剂：钆喷酸葡胺（商品名：MAGNEVIST），钆贝葡胺（商品名：MultiHance），钆双胺（商品名：OMNISCAN），钆弗塞胺（商品名：OPTIMARK），钆塞酸二钠盐（商品名：PRIMOVIST）。 加拿大卫生部建议患者：l在MRI中使用GBCA对个体健康状况的影响存在疑问时，应询问医务人员。加拿大卫生部建议医务人员：l仅在必须使用造影剂的情况下使用GBCA。l使用最低有效剂量。l在重复使用GBCA之前评估对患者的获益和潜在风险。l现有的科学证据表明，线型含钆造影剂和环型造影剂均会在大脑中发生沉积，但前者的沉积量比后者高。加拿大卫生部将继续监测并评估使用GBCA在脑部沉积的风险。（加拿大卫生部网站）地诺孕素／炔雌醇可用于口服避孕药女性的痤疮治疗 欧洲药品管理局（EMA）建议，在治疗中度痤疮时，如果皮肤外用产品或口服抗生素治疗无效时，可以继续使用含地诺孕素2 mg与炔雌醇0.03 mg的复方制剂，但是仅限用于同时选择口服避孕药的女性。此类药品也获批作为激素避孕药。 欧盟人用药品委员会（CHMP）对该复方制剂治疗痤疮疗效的现有数据进行评估后，得出结论：有充分的证据支持该药用于中度痤疮治疗，现有数据没有提出任何新的安全性问题。所有复方激素避孕药使用后，均可能发生较低的静脉血栓栓塞（VTE）风险。但是，地诺孕素／炔雌醇的风险数据不足，还需要更多数据才能准确估计与其他避孕药相比较的结果。 考虑到地诺孕素／炔雌醇在治疗痤疮方面的获益，VTE的潜在风险和疾病性质，CHMP得出结论：该复方制剂仅能在其他常规治疗失败后使用，并且仅限用于同时选择口服避孕药的女性。CHMP还建议，医生应该在治疗3-6个月后以及定期对女性患者进行评估，以确定是否需要继续治疗。 此类药物的处方信息将按照上述建议进行更新。 患者须知:l含地诺孕素和炔雌醇的药品仅限用于同时选择口服避孕药的女性治疗中度痤疮。只能在皮肤外用产品或口服抗生素治疗无效时，才能选择这种治疗。l与其他激素避孕药相同，使用地诺孕素／炔雌醇也存在血栓形成的风险。关于地诺孕素／炔雌醇的风险数据尚不充分，无法准确估计与其他避孕药相比较的结果。l服用地诺孕素／炔雌醇时，应该注意静脉血栓形成的体征和症状，可能包括腿部重度疼痛或肿胀、突发原因不明的呼吸困难、呼吸急促或咳嗽、胸痛和面部、手臂或腿部无力或麻木。如果出现上述任何体征和症状，请立即就医。l地诺孕素／炔雌醇治疗3-6个月之后，痤疮通常能够改善。治疗开始后3-6个月，医生将评估需要继续接受该药物治疗，之后也会进行定期评估。l如有任何疑虑或问题，请咨询医生、药师或护士。 医务人员须知:l地诺孕素／炔雌醇复方制剂仅能用于同时选择口服避孕药的女性，在常规外用产品或口服抗生素治疗失败后，才能用于治疗中度痤疮。l两项大约包含2,400例女性受试者（大多数患有中度痤疮）的Ⅲ期试验数据显示，根据研究者总体评估，在治疗痤疮时，地诺孕素／炔雌醇在炎性病变数量和总病变数量变化以及面部痤疮改善方面的效果高于安慰剂，与炔雌醇／诺孕酯和炔雌醇／环丙孕酮相比至少具有等效性。l尚不清楚地诺孕素／炔雌醇与其他痤疮治疗方法（外用治疗和全身性抗生素治疗）相比的疗效。l现有安全性数据没有提出任何新的安全性问题。但是，现有数据不充分，无法准确确定与含其他孕激素的复方激素避孕药相比在静脉血栓栓塞（VTE）方面的相对风险。l综合考虑现有证据，为了避免女性患者暴露于潜在的较高VTE风险，地诺孕素／炔雌醇应该仅限于二线治疗，并且只能用于同时选择了口服避孕药的女性。l通常，地诺孕素／炔雌醇治疗痤疮至少需要3-6个月才能出现改善，治疗6个月后可见进一步改善，因此应该在治疗开始后3-6个月和之后定期进行患者评估，确定是否需要继续治疗。(EMA网站)新加坡警示氟喹诺酮类药物的视网膜脱离风险 2016年12月，新加坡药品监督管理部门（HSA），警告氟喹诺酮类药物的视网膜脱离的潜在风险，更新了含氟喹诺酮类产品（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星和洛美沙星）的说明书，并强调使用这些产品发生视力受损或视觉障碍时需就医。氟喹诺酮类药物是广谱抗生素，具有广泛的适应症，例如尿道、呼吸道、皮肤和软组织、骨关节和腹腔的感染。 几项流行病学研究已经探索研究了口服氟喹诺酮类药物和视网膜脱离事件之间的相关性。两项大型队列研究发现使用口服氟喹诺酮类药物会导致视网膜脱离风险增加，且具有显著统计学差异。在其他已发表的研究以及欧洲药品管理局（EMA）进行的评估中未确认视网膜脱离的风险增加。但是，在这些研究中大多数的风险置信区间相对较宽，因此不能排除风险小幅上升。 HSA未收到使用氟喹诺酮类药物导致视网膜脱离的报告，但收到了几份描述视力障碍的报告，如视力模糊、眼睛发红、瘙痒和结膜炎。由于视网膜脱离后果严重，并且不能排除与口服氟喹诺酮类药物的相关性，因此，HSA建议医务人员为患者处方氟喹诺酮类药物或调配药品时应考虑这种潜在风险。（世界卫生组织药物通讯）加拿大警示口服异维A酸勃起功能障碍的潜在风险 加拿大卫生部建议所有异维A酸产品（商品名：Accutane、Clarus和Epuris）均应将勃起功能障碍纳入产品信息的不良反应项中。勃起功能障碍已经出现在Epuris的产品信息中，但尚未出现在其他产品的信息中。 口服异维A酸被批准用于治疗各种皮肤病症，如重度痤疮、慢性湿疹和银屑病。相关文章发表后，加拿大卫生部审查了勃起功能障碍的潜在风险。在审查时，加拿大卫生部收到了9份使用口服异维A酸导致勃起功能障碍的病例报告，但未收到其他口服类维生素A产品相关的病例报告。这些病例报告了可能导致勃起功能障碍的其他因素，如抑郁，但与异维A酸的因果关联性不能确定。该审查发现了215份使用类维生素A产品导致勃起功能障碍的国际报告，还有已发表的使用口服异维A酸导致勃起功能障碍的病例报道。 加拿大卫生部审查现有的信息后得出如下结论，使用口服异维A酸产品与勃起功能障碍风险之间可能存在相关性，但对于同类别的其他药物，不能得出相同的结论（例如其他类维生素A产品，如阿利维A酸、维A酸、阿维A）。加拿大卫生部建议将勃起功能障碍收载到产品的不良反应项中，以确保所有异维A酸药品的产品信息保持一致。参考文献：Summary Safety Review, Health Canada, 10 January 2017 (www.hc-sc.gc.ca)（世界卫生组织药物通讯）日本提示艾拉莫德粒细胞缺乏症风险 2017年1月10日，日本厚生省网站发布更新艾拉莫德产品说明书的信息，将粒细胞缺乏症作为具有临床显著性的不良反应纳入产品说明的安全信息中。 艾拉莫德在日本用于治疗风湿性关节炎。厚生省发布上述信息是基于收到的10例艾拉莫德发生粒细胞缺乏症的报告信息，其中9例不能排除药品与不良事件间的关联性。参考文献：Revision of Precautions, MHLW/PMDA, 10 January 2017（www.pmda.go.jp/english/）（世界卫生组织药物通讯）

内容提要 加拿大警示亮丙瑞林缓释剂复溶不当或给药途径错误影响疗效 加拿大评估氟喹诺酮类药物持续副作用和致残的潜在风险 美国警告葡萄糖酸氯己定皮肤抗菌剂罕见严重过敏反应 美国警告吡格列酮的膀胱癌风险加拿大警示亮丙瑞林缓释剂复溶不当或给药途径错误影响疗效　　2017年1月，加拿大卫生部发布了醋酸亮丙瑞林缓释制剂（商品名Eligard）复溶操作不当及给药途径错误将影响临床疗效的警示信息。　　醋酸亮丙瑞林为促性腺激素释放激素激动剂，适用于晚期前列腺癌（D2期）的姑息治疗。Eligard是醋酸亮丙瑞林的缓释制剂，给药方式为皮下注射，可每1个月（7.5 mg）、3个月（22.5 mg）、4个月（30 mg）或6个月（45 mg）给药1次，以在给药间期维持体内亮丙瑞林水平、持续抑制睾酮。加拿大卫生部分析有关报告发现，复溶操作不当或给药途径错误将降低产品的临床疗效。　　Eligard由两支独立的预充式注射器组成。一支为活性成分即醋酸亮丙瑞林粉末，另一支为复溶用的Atrigel系统，两支注射器的内容物必须充分混合方能使用。混合前，必须预先从冰箱中取出产品，在室温下放置至少30分钟。混合时，操作者应连接两支注射器、在注射器间前后推动内容物使其充分混合，持续约45秒直至达到均匀状态。需注意的是，振摇方式达不到充分混合的目的。复溶后，产品的粘性会逐渐增加，因此必须在混合后30分钟之内完成给药。如果没能在规定时间内使用，则应弃用。　　加拿大卫生部警示的其他给药错误还包括：使用盐水或无菌水、而非Atrigel系统进行产品复溶，以及通过肌内注射、而非皮下注射给药。加拿大卫生部指出，Eligard仅获批用于皮下给药，不使用Atrigel系统进行复溶将影响产品的缓释和预期疗效，但没有提供肌内注射给药后疗效或临床结局的相关信息。针对上述情况，加拿大近期已更新了产品说明书的“警告与注意事项”以及“用法用量”部分，并对产品包装以及宣传材料进行了更新。加拿大卫生部提醒医务人员及时查阅更新后的、关于复溶操作和给药程序的详细信息，同时还建议如果发生或怀疑发生给药错误，需对患者的睾酮水平进行监测。　　（加拿大卫生部网站）　　　　加拿大评估氟喹诺酮类药物持续副作用和致残的潜在风险　　加拿大卫生部在美国食品药品管理局（FDA）对全身性（口服或注射）氟喹诺酮类药物进行审查之后，启动了一项安全性审查。基于FDA关于氟喹诺酮类药物与持续性（停止氟喹诺酮类药物后持续30天或以上）和致残副作用相关的审查结果，此次安全性审查的重点是已知严重副作用，包括：肌腱炎／肌腱病变（肌腱炎症）、周围神经病变（累及神经的损伤或异常）、重症肌无力（慢性自身免疫性疾病）恶化、超敏反应和严重皮肤反应、精神障碍、抑郁与自杀／自伤、惊厥（癫痫发作）、心血管疾病、光毒性（光敏感性）和视觉障碍。　　本次审查期间，加拿大卫生部识别了115份与氟喹诺酮类药物使用相关的持续性和致残性副作用报告。在78份报告中，使用氟喹诺酮类药物与持续性致残很可能（29例）或可能（49例）相关。其余病例提供的信息不足，或者持续性致残报告不太可能与使用氟喹诺酮类药物有关。大多数副作用病例来自115份报告，并且与持续性致残相关，包括肌腱炎／肌腱病变（肌腱炎症或异常）、周围神经病变（累及脊髓和脑以外神经的损伤或异常）和中枢神经系统疾病（与脑疾病有关）。现行安全性信息包含肌腱病变、周围神经病变和中枢神经系统的副作用。但是，所有氟喹诺酮类药物的安全性信息均不包含上述事件持续的可能性。关于氟喹诺酮类药物使用相关副作用的持续性和致残性，科学和医学文献中的信息极少，但支持氟喹诺酮类药物使用与持续性致残相关，特别是在肌腱病变和周围神经病变等副作用方面。　　鉴此，加拿大卫生部认为，一些与氟喹诺酮类药物使用有关的已知副作用可能具有持续性和／或致残性，特别是肌腱炎／肌腱病变、周围神经病变和中枢神经系统疾病。考虑到氟喹诺酮类药物在加拿大的高使用率和审查的信息，评估认为这些属于罕见副作用。加拿大卫生部建议更新所有氟喹诺酮类药物的安全性信息，纳入上述罕见但严重的风险信息。加拿大卫生部与生产商合作，更新了加拿大所有已上市的全身给药（口服或注射）氟喹诺酮类药物的安全性信息。此外，将发布和分发信息更新和医务人员告知函，进一步向加拿大民众和医务人员通告上述信息。　　此外，加拿大卫生部还与药品安全性和有效性网络（DSEN）以及加拿大药物和卫生技术局（CADTH）共同合作，进一步开展研究，更好地了解氟喹诺酮类药物在加拿大的应用。2016年10月6日，加拿大卫生部已经成立了抗感染治疗科学专家咨询小组，讨论氟喹诺酮类药物使用相关风险。该专家组建议，更新氟喹诺酮类药物的安全性信息，发布和分发风险通告，进一步向加拿大民众和医务人员通告上述潜在风险：一些已知副作用，特别是肌腱炎／肌腱病变、周围神经病变和中枢神经系统疾病可能具有持续性和／或致残性。　　（加拿大卫生部网站）　　　　美国警告葡萄糖酸氯己定皮肤抗菌剂罕见严重过敏反应　　2017年2月美国食品药品监督管理局（FDA）发布警告，使用广泛的含葡萄糖酸氯己定皮肤杀菌剂产品报告了罕见严重的过敏反应。过去几年内，此类产品相关的严重过敏反应报告虽然罕见，但是数量持续增加。因此，FDA要求含葡萄糖酸氯己定杀菌剂的非处方药生产商在药品说明书上增加相关风险警告。治疗牙周病的葡萄糖酸氯己定漱口液和口腔贴片处方药标签已经包含了严重过敏反应风险的警告。　　FDA提示患者和消费者如果出现严重过敏反应，应该立即停止使用含葡萄糖酸氯己定产品并就医，或者拨打911求助电话。这些反应可能会发生在用药后数分钟之内，症状包括哮喘或呼吸困难、面部肿胀、荨麻疹，可能会迅速进展为更严重的症状：重度皮疹或休克，这是身体血流不充分时发生的一种危及生命的状况。医务人员在推荐或处方葡萄糖酸氯己定产品之前，应该询问患者是否发生过任何抗菌剂的过敏反应。建议患者，在使用产品时，如果发生任何过敏反应的症状应该立即就医。如果确定或怀疑患者既往发生过对葡萄糖酸氯己定的过敏反应，应该考虑使用替代抗菌剂，如聚维酮碘、酒精、苯扎氯铵、苄索氯铵或对氯间二甲苯酚（PCMX）。　　在FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库中 ，1969年1月1日-2015年6月4日全球共有43例与葡萄糖酸氯己定外用产品使用相关的过敏性反应病例报告。其中24例的报告时间是2010年之后，即我们发布1998年公共卫生通告之后。所有病例均是严重病例：26例报告了危及生命的结局、12例需要住院治疗，还有2例归因于过敏性反应导致的死亡。43例报告中39例报告了与皮肤、呼吸系统、胃肠道过敏反应症状相关的低血压，12例报告了组胺或类胰蛋白酶水平升高。所有43例病例与含葡萄糖酸氯己定产品使用的时间相关性均为阳性，所有病例报告的反应均发生在产品使用当天，7例报告了再激发过敏反应阳性。1971-2015年之间的医学文献报导了8例与葡萄糖酸氯己定外用产品相关的过敏性反应病例，这些病例没有上报至FAERS。国家产品损害电子监测系统-药物不良事件联合监测数据库（NEISS-CADES） 2004-2013年间检索到1例过敏反应，患者是一例11岁男童，在门诊使用葡萄糖酸氯己定外用溶液进行清洁之后，发生了严重过敏反应。　　葡萄糖酸氯己定主要是OTC产品，用于手术前和药物注射前的皮肤清洁和准备，以减少可能导致皮肤感染的细菌。此类产品剂型包括溶液、洗剂、海绵和药签，有多种不同的商品名和仿制药名（参见葡萄糖酸氯己定药品说明）。葡萄糖酸氯己定也有处方药，包括治疗牙龈炎的漱口药和治疗牙周病的口腔贴片。1998年FDA曾发布公共卫生通告，向医务人员提出了含葡萄糖酸氯己定的医疗器械，如敷料和静脉输液管线相关的严重过敏反应的风险警告。　　（FDA网站）　　　　美国警告吡格列酮的膀胱癌风险　　2016年12月12日，美国食品药品管理局（FDA）发布公告称，根据最新审查结果，FDA得出结论，认为使用2型糖尿病治疗药吡格列酮（艾可拓、Actoplus Met、Actoplus Met XR、Duetact和Oseni）可能增加膀胱癌风险。含吡格列酮药品的说明书中已包含了关于该风险的警告，FDA此次更新说明书以加入其他研究的结果。　　吡格列酮获批用于结合饮食和运动改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，该药通过增加机体对胰岛素的敏感性而发挥作用。胰岛素是一种帮助控制血糖水平的天然激素。如不予治疗，2型糖尿病可导致严重问题，包括失明、神经和肾损害以及心脏病。　　2010年9月和2011年6月，FDA根据一项十年流行病学研究的中期结果向公众发布吡格列酮引起膀胱癌的风险警告。FDA于2011年8月更新了含吡格列酮药品的说明书，以纳入关于该风险的信息，并要求生产商调整并继续实施该项十年研究。此次评估FDA审查了有关吡格列酮与膀胱癌的流行病学研究，包括上述十年流行病学的最终结果以及其他公开发表的流行病学研究结果，虽然这些研究结果呈现出不一致性，但FDA最终评估结果还是认为吡格列酮可能增加泌尿系统膀胱癌的风险。　　FDA建议，医务人员应禁止活动性膀胱癌患者使用吡格列酮，在有膀胱癌病史的患者使用吡格列酮前应仔细考虑获益和风险。如果患者使用吡格列酮治疗后出现下列任何体征或症状应及时就诊，因为这些症状可能是由膀胱癌所致：尿中带血或尿液颜色发红、新发尿意强烈或恶化、尿痛。　　参考文献：　　1．Lewis JD, Habel LA, Quesenberry CP, Strom BL, Peng T, Hedderson MM, et al.Pioglitazone use and risk of bladder cancer and other common cancers in personswith diabetes. JAMA 2015;314:265-77　　2.Tuccori M, Filion KB, Yin H, Yu OH, Platt RW, Azoulay L. Pioglitazone use and risk of bladder cancer: population based cohort study. BMJ 2016 Mar 30;352:i1541.　　3.Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279-89.　　4.Erdmann E, Harding S, Lam H, Perez A. Ten-year observational follow-up of PROactive: a randomized cardiovascular outcomes trial evaluating pioglitazone in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2016;18:266-73.　　（美国FDA网站）

内容提要 美国警示全身麻醉和镇静药品影响儿童大脑发育风险 美国更新戒烟药伐尼克兰和安非他酮安全信息 英国提示来那度胺引起病毒感染再激活风险 英国警示阿普斯特自杀倾向风险 英国警示利托那韦与类固醇联用相互作用风险美国警示全身麻醉和镇静药品影响儿童大脑发育风险 2016年12月14日，美国食品药品管理局（FDA）发布警示信息，在小于3岁儿童和孕晚期女性手术或其他操作过程中重复或长时间使用全身麻醉和镇静药品可能影响儿童大脑发育。 麻醉和镇静药品对需要接受手术或其他疼痛性和应激性操作的婴儿、儿童和孕妇必不可少，尤其当需及时进行手术的危重疾病时,而且未经处理的疼痛可能对儿童及其神经系统发育造成伤害。自1999年发表了有关全身麻醉和镇静药品对大脑发育潜在不良反应的首项动物研究结果以来，FDA一直在评估该类药品对儿童大脑发育的潜在风险，并在2007、2011和2014年分别召开了咨询委员会会议，还与国际麻醉研究协会（IARS）开展了一项名为SmartTots的合作（减轻小儿麻醉药品相关神经毒性的策略），以协调和资助该领域的研究。 与动物研究一致，近期的人类研究结果表明，婴儿或学步儿童相对短时间单次暴露于全身麻醉和镇静药品不太可能对其行为或学习产生不良影响，但还需更多研究来解释早期暴露该类药品如何影响儿童大脑发育，并为幼儿和孕妇使用提供其他安全信息。 为充分告知公众全身麻醉和镇静药品的潜在风险，FDA要求在该类药品的说明书加入警告内容，并将继续监测其在儿童和孕妇中的应用风险。 医务人员应权衡幼儿和孕妇应用麻醉的获益与潜在风险，尤其是在3岁以下儿童中进行超过3小时的手术或需要多次操作时，并与患儿父母、监护人和孕妇沟通使用麻醉和镇静药品的获益/风险和合适时间。孕妇以及患儿父母和监护人应通过与医务人员交流，了解麻醉对大脑发育的潜在风险，以及在不危害孕妇及患儿健康的情况下适当推迟手术的时机。（FDA网站）美国更新戒烟药伐尼克兰和安非他酮安全信息 基于美国食品药品监督管理局（FDA）对其要求制药公司实施的一项大型临床试验的审查，FDA确定戒烟药伐尼克兰（Chantix）和安非他酮（Zyban）对情绪、行为或思维的严重副作用风险低于此前的怀疑。尽管这两种药品的精神健康副作用风险仍存在，尤其在目前由于精神疾病如抑郁症、焦虑障碍或精神分裂症正在接受治疗，或既往接受过精神疾病治疗的患者中。然而，大多数发生这些副作用患者并未产生例如住院等严重后果。该试验结果证实了戒烟的获益大于这些药品的风险。 根据该项大型临床试验审查的结果，FDA将“严重精神健康副作用”黑框警告提示从伐尼克兰的药品标签中删除；在安非他酮药品标签的黑框警告中也删除了“严重精神健康副作用”的文字描述。FDA对临床试验结果的审查还证实了伐尼克兰、安非他酮和尼古丁替代贴剂在帮助个体戒烟方面均比安慰剂非活性治疗更有效。不论患者是否有精神疾病史，这些药品能够更好地帮助其戒烟。 此外，FDA还更新了上述两种药品标签现有警告章节中对情绪、行为或思维副作用的描述，以纳入该临床试验结果。该决定与2016年9月举行的FDA咨询委员会会议上外部专家的建议一致。患者用药指南将继续与处方一同提供，解释这些药品使用时伴发相关风险；但这两种药品的风险评估与降低策略（REMS）将用药指南内容移除。 FDA建议医务人员应为患者提供戒烟咨询以及他们如何获得帮助，并描述使用戒烟药品的获益与风险。如果患者观察到对情绪、行为或思维的任何副作用，应立即停止服用伐尼克兰或安非他酮，并致电相关医务人员。患者还可与医务人员交流，以获得有关戒烟的帮助和信息，包括戒烟药的获益情况或服用戒烟药的任何问题或疑虑。（FDA网站）英国提示来那度胺引起病毒感染再激活风险 2016年11月7日，英国药品和医疗产品管理局（MHRA）发布了Celgene Europe Limited公司（以下简称新基公司）致医务人员的告知信，提示来那度胺（瑞复美）用药后引起病毒感染再激活的风险。 新基公司在来那度胺上市后收到患者用药后出现病毒感染再激活、尤其是带状疱疹病毒和乙肝病毒感染再激活的报告。乙肝病毒再激活报告非常罕见（＜1/10000），但有4例患者进展为肝衰竭。这4例患者均已经停用来那度胺，并需接受抗病毒治疗。新基公司建议对于有过病毒感染史的患者，在来那度胺治疗期间需密切监测病毒感染再激活的相关症状和体征，包括乙肝病毒活动性感染的症状和体征。带状疱疹病毒再激活在部分病例中引起了播散性带状疱疹、带状疱疹性脑膜炎或眼带状疱疹，这些病例需接受抗病毒治疗，并需永久或暂时停止服用来那度胺。 接受来那度胺治疗的患者多具有病毒感染再激活的危险因素，包括高龄、进行性基础疾病、合并使用或既往曾用过包括干细胞移植在内的免疫抑制疗法。对于曾感染过病毒的患者，来那度胺的免疫抑制作用会进一步增加病毒感染再激活的风险。（MHRA网站）英国警示阿普斯特自杀倾向风险 2016年11月7日，英国药品和医疗产品管理局（MHRA）发布新基欧洲公司（以下简称新基公司）致医务人员的公开信，警示服用阿普斯特（Apremilast）存在自杀意念和行为的风险。 概要●在临床试验和上市后经验中，服用阿普斯特患者自杀意念和行为（有或无抑郁症史）的发生频率为不常见（1/1000~1/100），而上市后阶段则有自杀的病例报告。●经仔细评估有精神症状史的患者或正在服用可能引起精神症状药品的患者，阿普斯特治疗的获益与风险平衡。●如果患者出现了新的精神症状、症状恶化或发现了自杀意念/行为，建议中止阿普斯特治疗。●告知患者和护理人员，患者一旦出现行为或情绪异常，或任何自杀意念体征，应及时通知处方医生。 阿普斯特是一种抗风湿病药（DMARD），适用于单药或联合其他药品治疗对既往DMARD治疗应答不佳或不耐受的成人活动性银屑病性关节炎（PsA）患者，以及治疗对其他全身性疗法包括环孢霉素、甲氨蝶呤或补骨脂素长波紫外线（PUVA）无应答或有禁忌症或不耐受的成人中重度慢性斑块型银屑病患者。 尽管在银屑病和银屑病性关节炎患者中自杀行为相关事件和抑郁症较一般人群更为常见，但临床试验和上市后经验证据表明自杀意念和行为与使用阿普斯特之间存在一定因果关系。 截至2016年3月20日，共收到65例与自杀意念和行为相关的上市后数据报告，包括5例自杀完成、4例自杀企图、50例自杀意念、5例抑郁症自杀和1例自杀行为。在65例病例中，可获得信息的32例患者报告在治疗中止后好转。在对照临床试验中也观察到接受阿普斯特治疗的患者自杀意念和行为事件与安慰剂组相比略有失衡。 基于上述数据，建议医务人员仔细评估患者既往或现有精神症状、开始或继续阿普斯特治疗的风险与获益，或是否正在使用或计划合并使用其他可能导致精神事件的药品。另外，如果患者出现新的精神症状、症状恶化、自杀意念或自杀企图，建议中止阿普斯特治疗。目前已经对阿普斯特产品说明书进行了更新，增加了有关抑郁症以及自杀行为和意念的警告。（MHRA网站）英国警示利托那韦与类固醇联用相互作用风险 2016年12月，英国药品与医疗产品管理局发布信息，警示皮质类固醇与抗HIV药品药效增效剂同时使用可能会发生药品相互作用，增加肾上腺抑制的风险。药代动力学药效增强剂是用于抑制其他药品代谢，从而增强或延长其作用的药品。作为CYP3A亚家族的抑制剂，利托那韦及其类似物Cobicistat（科比司他）是能够延长某些抗逆转录病毒药品作用的药效增强剂。皮质类固醇主要通过CYP3A酶类代谢，尤其是CYP3A4。因此，CYP3A抑制剂与皮质类固醇同时使用可能会升高全身类固醇水平。 在欧盟范围内开展的评估发现了8例来自全球的发生了肾上腺抑制的病例，这些病例都在使用含Cobiscistat治疗方案期间后续处方了吸入性、鼻内或关节内皮质类固醇药品。病例报告的反应有肾上腺功能不全、肾上腺抑制和库欣综合征。涉及的皮质类固醇包括鼻内和吸入性氟替卡松、口服布地奈德以及关节内使用曲安西龙。在一项临床试验中，还发现了1份肾上腺功能不全的报告，该病例同时使用了硬膜外甲泼尼龙与鼻内氟替卡松进行治疗。大多数报告涉及长期使用皮质类固醇长达9个月，有些超过1年，这也是发生肾上腺抑制的风险因素。 含Cobicistat药品的产品说明书已经更新，警告与类固醇类药品同时使用可能发生全身性皮质类固醇相关反应，强调在治疗期间需要对患者进行监测，并建议尽量考虑较低风险的替代药品，尤其是吸入性或鼻内给药的倍氯美松。尽管倍氯美松对CYP3A代谢的依赖程度低于其他某些皮质类固醇，通常不太可能发生药品相互作用，但不能排除与Cobicistat联用时发生全身性作用的可能性，因此，仍建议慎用倍氯美松并进行适当监测。同时，皮质类固醇的药品信息也已更新，以警告可能发生导致全身性皮质类固醇相关反应的药品相互作用。但是该更新不包括仅用于皮肤给药的剂型，因为与Cobicistat相互作用的证据有限。 目前利托那韦与皮质类固醇相互作用的病例也有报告，这些报告涉及接受（以利托那韦作为药效增强剂）HIV蛋白酶抑制剂治疗，并同时接受曲安西龙硬膜外、关节内或肌肉注射给药的患者。截至2016年11月21日，英国黄卡系统共收到了26份曲安西龙与利托那韦相互作用报告，其中18例有库欣综合征或库欣样特征的反应，17例有肾上腺抑制反应。含曲安西龙注射剂型的产品说明书随之进行了更新，以警告其与利托那韦之间的相互作用。 另外一项欧盟的评价发现了2份眼内使用地塞米松与利托那韦之间相互作用所致的库欣综合征报告。该评估还发现眼内和皮肤用药在大剂量或长期治疗后发生全身性肾上腺素作用的风险均升高，大剂量或长期治疗也认为是与利托那韦相互作用的风险因素。地塞米松眼内和皮肤剂型的产品说明书已经更新，以包含其可能与CYP3A4抑制剂发生相互作用的警告，包括利托那韦。地塞米松的口服制剂和注射机制的产品说明书中已经包含了此警告信息。 欧盟给医务人员提出以下建议：●所有可能为HIV患者处方类固醇的临床医生应了解同时使用通过细胞色素CYP3A代谢的皮质类固醇和HIV治疗药效增强剂可能增加全身性皮质类固醇相关不良反应的风险；●尽管比较罕见，但是这种相互作用在非全身性给予类固醇制剂时也可能发生，包括鼻内、吸入和关节内给药途径给药；●不推荐HIV治疗药效增强剂与经CYP3A代谢的皮质类固醇同时给药，除非对患者的获益大于风险，在这种情况下应对患者的全身性皮质类固醇相关症状进行监测；●如果必须同时给药，尤其是长期用药时，应尽可能使用倍氯美松。倍氯美松对CYP3A代谢的依赖程度较低，可降低相互作用风险。（MHRA网站）

根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例规定，并依照《药品经营质量管理规范认证管理办法》及规定的程序进行认证检查，对以下172家符合《药品经营质量管理规范》的企业发给认证证书，现予以公布。特此通告广东省食品药品监督管理局2017年1月23日