政策原文:天津市药品监督管理局关于印发行政处罚裁量基准的通知各区市场监管局，机关各处室、各监管办：《天津市药品监督管理局行政处罚裁量基准》（以下简称《裁量基准》）已经2024年第10次局长办公会议审议通过，现就做好有关工作通知如下。一、准确适用《药品监督管理行政处罚裁量适用规则》（一）《药品监督管理行政处罚裁量适用规则》（国药监法〔2024〕11号，以下简称《适用规则》）第六条第二项“（二）当事人的主观过错程度”，可结合以下因素进行考量：1.当事人对违法行为是否明知或者应知，是否曾因实施药品安全违法行为受过处罚，又实施同类行为的；2.当事人是否有能力控制违法行为及其后果；3.当事人是否履行了法定的生产经营责任；4.涉案药品、医疗器械或者化妆品的来源是否合法、可追溯;5.当事人是否逃避、抗拒监督检查或者转移、隐匿、销毁涉案药品、进销货记录；6.其他能够反映当事人主观状态的因素。没有主观过错的举证责任一般由当事人承担。法律、法规另有规定的，从其规定。涉及伪造、变造、编造、采取欺骗手段等故意成分较大的违法行为，一般不认为当事人没有主观过错。（二）《适用规则》第六条第五项“（五）涉案产品的风险性”，所涉及高风险产品主要包括：1.疫苗、血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品、生物制品等实行特殊管理或者具有较高风险的药品；2.国家高风险医疗器械品种和国家重点监管医疗器械目录中的品种；3.涉案产品主要使用对象为孕产妇、儿童或其他特定人群的；4.涉案产品非法添加禁限用物质的；5.其他可以判断为高风险的产品。（三）《适用规则》第十三条第四款中“危害后果轻微”，可从结合以下因素进行考量：1.涉案产品不属于高风险产品，且不属于《中华人民共和国药品管理法》第一百一十六条、第一百一十七条、第一百二十四条规定的违法行为的；2.涉案产品经检验符合国家药品标准；3.在流通、使用环节涉案产品不多于一个品种或者货值金额不足一千元的；4.未影响产品安全有效或者涉案产品全部召回的。（四）《适用规则》第八条第二项、第六项中“以孕产妇、儿童、危重病人为主要使用对象”“用于应对突发事件”情形，可结合说明书、诊疗规范等进行认定，也可以组织医药领域专家研究论证。（五）《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》等法律法规中规定，货值金额不足一定数额按照固定数额进行计算的，该数额不属于裁量内容。二、严格行政处罚裁量适用程序各部门要严格按照《适用规则》规定的裁量程序行使行政处罚裁量权，保障当事人合法权益，避免畸轻畸重。对拟适用以下行政处罚裁量情形的案件，应经所在行政机关负责人集体讨论决定：（一）按照法定处罚幅度上限实施“顶格处罚”；（二）在违法行为应当受到的一种或者几种处罚种类之外选择更轻的处罚种类，或者在应当并处时不并处的减轻处罚；（三）按照“情节严重”给予行政处罚，减轻处罚的；（四）在法定最低罚款限值以下确定较低数额罚款的减轻处罚。各区市场监管局可结合实际划定前款第（四）项中“较低数额罚款”的限度。各区市场监管局实施药品监管领域行政处罚时，适用本《裁量基准》可能出现明显不当、显失公平的，或者《裁量基准》适用的客观情况发生变化的，应当在行政机关负责人集体讨论后报请市药监局批准调整适用。行政处罚裁量适用有关情况应在集体讨论记录中予以载明。三、加强行政执法监督（一）药品监督管理部门实施行政处罚，应当坚持“同案同罚”。各区市场监管局根据前款规定，因适用行政处罚裁量权进行行政机关负责人集体讨论的案件，承办部门每月将调查终结报告及作出的行政处罚决定书电子版向市药监局进行报告。（二）市药监局结合工作实际，推进典型案例指导工作，规范行政处罚裁量权的行使。药品监督管理部门在处理类似案件、进行行政执法监督等工作时应予参考，促进行政执法活动合法、公正、公平、公开。（三）市药监局和各区市场监管局要通过行政执法情况检查、行政处罚案卷评查、行政执法投诉举报处理等方式，加强对行政处罚裁量权基准制度执行情况的监督检查。因不规范适用行政裁量权基准造成严重后果的，要依规依纪依法严格追究有关人员责任。四、附则《裁量基准》各裁量阶次中，罚款裁量基准数值从重处罚含本数、一般处罚不含本数、从轻处罚含本数、减轻处罚不含法定处罚幅度下限；职业禁止罚年限下限含本数，上限不含本数。《裁量基准》自2024年12月1日起实施，有效期五年，《天津市药品监督管理局行政处罚裁量适用规则》（津药监规〔2021〕5号）、《天津市药品监督管理局行政处罚裁量基准》（津药监规〔2022〕7号）同时废止。本《裁量基准》生效前尚未作出行政处罚决定的案件，适用本《裁量基准》。附件：天津市药品监督管理局行政处罚裁量基准2024年11月13日（此件主动公开）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各区市场监管局，机关各处室、各监管办：《天津市药品监督管理局行政处罚裁量基准》（以下简称《裁量基准》）已经2024年第10次局长办公会议审议通过，现就做好有关工作通知如下。一、准确适用《药品监督管理行政处罚裁量适用规则》（一）《药品监督管理行政处罚裁量适用规则》（国药监法〔2024〕11号，以下简称《适用规则》）第六条第二项“（二）当事人的主观过错程度”，可结合以下因素进行考量：1.当事人对违法行为是否明知或者应知，是否曾因实施药品安全违法行为受过处罚，又实施同类行为的；2.当事人是否有能力控制违法行为及其后果；3.当事人是否履行了法定的生产经营责任；4.涉案药品、医疗器械或者化妆品的来源是否合法、可追溯;5.当事人是否逃避、抗拒监督检查或者转移、隐匿、销毁涉案药品、进销货记录；6.其他能够反映当事人主观状态的因素。没有主观过错的举证责任一般由当事人承担。法律、法规另有规定的，从其规定。涉及伪造、变造、编造、采取欺骗手段等故意成分较大的违法行为，一般不认为当事人没有主观过错。（二）《适用规则》第六条第五项“（五）涉案产品的风险性”，所涉及高风险产品主要包括：1.疫苗、血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品、生物制品等实行特殊管理或者具有较高风险的药品；2.国家高风险医疗器械品种和国家重点监管医疗器械目录中的品种；3.涉案产品主要使用对象为孕产妇、儿童或其他特定人群的；4.涉案产品非法添加禁限用物质的；5.其他可以判断为高风险的产品。（三）《适用规则》第十三条第四款中“危害后果轻微”，可从结合以下因素进行考量：1.涉案产品不属于高风险产品，且不属于《中华人民共和国药品管理法》第一百一十六条、第一百一十七条、第一百二十四条规定的违法行为的；2.涉案产品经检验符合国家药品标准；3.在流通、使用环节涉案产品不多于一个品种或者货值金额不足一千元的；4.未影响产品安全有效或者涉案产品全部召回的。（四）《适用规则》第八条第二项、第六项中“以孕产妇、儿童、危重病人为主要使用对象”“用于应对突发事件”情形，可结合说明书、诊疗规范等进行认定，也可以组织医药领域专家研究论证。（五）《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》等法律法规中规定，货值金额不足一定数额按照固定数额进行计算的，该数额不属于裁量内容。二、严格行政处罚裁量适用程序各部门要严格按照《适用规则》规定的裁量程序行使行政处罚裁量权，保障当事人合法权益，避免畸轻畸重。对拟适用以下行政处罚裁量情形的案件，应经所在行政机关负责人集体讨论决定：（一）按照法定处罚幅度上限实施“顶格处罚”；（二）在违法行为应当受到的一种或者几种处罚种类之外选择更轻的处罚种类，或者在应当并处时不并处的减轻处罚；（三）按照“情节严重”给予行政处罚，减轻处罚的；（四）在法定最低罚款限值以下确定较低数额罚款的减轻处罚。各区市场监管局可结合实际划定前款第（四）项中“较低数额罚款”的限度。各区市场监管局实施药品监管领域行政处罚时，适用本《裁量基准》可能出现明显不当、显失公平的，或者《裁量基准》适用的客观情况发生变化的，应当在行政机关负责人集体讨论后报请市药监局批准调整适用。行政处罚裁量适用有关情况应在集体讨论记录中予以载明。三、加强行政执法监督（一）药品监督管理部门实施行政处罚，应当坚持“同案同罚”。各区市场监管局根据前款规定，因适用行政处罚裁量权进行行政机关负责人集体讨论的案件，承办部门每月将调查终结报告及作出的行政处罚决定书电子版向市药监局进行报告。（二）市药监局结合工作实际，推进典型案例指导工作，规范行政处罚裁量权的行使。药品监督管理部门在处理类似案件、进行行政执法监督等工作时应予参考，促进行政执法活动合法、公正、公平、公开。（三）市药监局和各区市场监管局要通过行政执法情况检查、行政处罚案卷评查、行政执法投诉举报处理等方式，加强对行政处罚裁量权基准制度执行情况的监督检查。因不规范适用行政裁量权基准造成严重后果的，要依规依纪依法严格追究有关人员责任。四、附则《裁量基准》各裁量阶次中，罚款裁量基准数值从重处罚含本数、一般处罚不含本数、从轻处罚含本数、减轻处罚不含法定处罚幅度下限；职业禁止罚年限下限含本数，上限不含本数。《裁量基准》自2024年12月1日起实施，有效期五年，《天津市药品监督管理局行政处罚裁量适用规则》（津药监规〔2021〕5号）、《天津市药品监督管理局行政处罚裁量基准》（津药监规〔2022〕7号）同时废止。本《裁量基准》生效前尚未作出行政处罚决定的案件，适用本《裁量基准》。附件：天津市药品监督管理局行政处罚裁量基准2024年11月13日（此件主动公开）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

“百日攻坚战”打响以来，自治区药品监督管理局深入学习贯彻党的二十届三中全会和习近平总书记考察宁夏重要讲话精神，按照自治区党委十三届八次、九次全会部署要求，深化拓展“四严八强”工作法，从党支部抓起，以“小支部”高质量党建引领高质量发展“大能量”，精耕细作抓标准促业务、抓监管促服务、抓执法促规范、抓作风促实干，集中力量打好“百日攻坚战”，为努力完成全年目标任务提供有力支撑。“严”抓标准促业务。药品检验研究院党总支与局团支部联合开展“昂扬攻坚斗志，打赢‘百日攻坚战’”党建带团建活动，组织审评、审批、注册、检测岗位青年能手到宁夏康亚药业股份有限公司开展技术帮扶指导；组织开展“技能比武展风采  以赛促学练精兵”活动；中药质量控制重点实验室《枸杞干果微生物污染分析》《肉苁蓉饮片基原植物种类分子鉴定技术研究》等8项科研课题通过验收；充分发挥国家枸杞检验检测中心作用，加强与香港标准与检定中心（STC）合作，为全区药品高效监管和产业发展提供了技术支撑。药品注册与生产监督管理处党支部以促进企业开展新药研发和仿制药质量和疗效一致性评价等为切入点，健全支持创新药发展机制，起草《宁夏回族自治区药品监督管理局以高质量监管和服务促进医药产业高质量发展若干措施》，促进中医药传承创新发展，为全区医药产业发展提供与全国统一大市场相适应的标准支撑。“严”抓监管促服务。药品流通监督管理处党支部开展零售药店执业药师“挂证”行为专项整治、枸杞子中药饮片专项检查，指导重庆医药集团（宁夏）有限公司、宁夏九州通医药有限公司解决异地委托储存、临时储存等问题。药品审评查验和不良反应监测中心党支部健全药品GMP检查员转正考核机制，提升药品检查员专业化水平；通过ISO9001质量管理体系复评审再认证，提高审评查验和不良反应监测质量管理能力。医疗器械监督管理处党支部协调推进宁夏药检院医疗器械检验室（苏银产业园医疗器械检验检测公共服务平台）项目建设，医疗器械唯一标识（UDI）追溯体系建设向国家药监局申请2024年药品智慧监管示范项目。“严”抓执法促规范。政策法规处党支部积极探索建立药品行政违法案件级别管辖、集中管辖、异地管辖机制，推动构建“6+1”药品科学监管与创新发展一体化协作和西北片区跨区域药品监管协作长效机制。稽查局党支部着力推进药品行政执法与刑事司法有效衔接，规范药品领域涉嫌犯罪案件认定工作，牵头制定并报请自治区食品药品安全委员会办公室印发了《宁夏回族自治区药品领域涉嫌犯罪案件认定规程》，为提升全区药品行政执法与刑事司法衔接工作法治化水平提供了有效指引。化妆品监督管理处党支部开展染发类化妆品专项检查，组织各级市场监管部门对2750家（含美发机构）化妆品经营企业进行检查，立案查处化妆品违法案件32起，公布典型案例2件。“严”抓作风促实干。综合处党支部统筹推进全区药品安全巩固提升行动，印发《自治区药品监督管理局关于推进市县药品监管能力标准化建设2024—2025年工作计划》，紧盯建设宁夏药品智慧监管平台药品追溯系统等8个药品监管领域改革事项推进药品监管能力提升。药品安全技术查验中心党支部优化舆情监控、快检等制度，以“身边人身边事”整肃干部队伍，服务智慧监管信息化建设提标扩项。机关党委（人事与老干部处）党支部结合巡视做，聚焦近年区局系统个别干部出现的违法违纪现象，扎实开展“明规矩、知底线、受惊醒、筑防线”纪律作风集中整顿活动，敦促各级党员干部在遵规守纪前提下，勤奋工作、放手干事、锐意进取、积极作为，为打好打赢“百日攻坚战”提供坚实的纪律保障。下一步，自治区药品监督管理局将认真对照自治区党委和政府部署开展“百日攻坚战”的有关要求，聚焦国家药监局下达的年度目标任务，逐条梳理、查漏补缺、提质增效，以进一步全面深化改革为动力，奋力完成全年目标任务。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步落实企业质量安全主体责任，防控药品委托生产风险隐患，北京药监局第四分局以“三镜”模式，全面加强对辖区内药品委托生产的监管，切实保障药品委托生产的质量安全，顺利完成药品委托生产专项检查。一是立好“全身镜”，开展全方位检查。迅速落实《北京市药品监督管理局关于开展药品委托生产专项检查的通知》等要求，摸清辖区企业情况及其生产动态信息，区分京内委托和京外委托，制定针对性的检查方案。今年以来，共对10家持有人以及11个受托生产场地开展专项检查，为企业进行“全身把脉”。二是拿好“显微镜”，深挖潜在风险点。检查组严格按照《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》等要求，围绕机构与人员、质量管理体系、委托生产管理、共线风险评估等要求进行逐一检查，重点检查关键岗位人员任职资质及配备、委托协议是否具有可操作性、持有人对受托生产的管理等内容。此次专项检查，共发现风险评估不全面、变更管理不完善等缺陷11处，均已跟踪企业整改完毕。三是用好“望远镜”，助企高质量发展。从优化营商环境和服务企业发展的角度出发，以“检查+帮扶”模式，加强调查研究与指导服务，全面提升主动服务企业的意识和能力。通过关注委托、受托双方责任的履行情况，细致分析排查潜在风险点，做到安全隐患早发现、早处置。同时，持续拓展服务方式，通过召开交流座谈、组织专题培训等活动，帮助企业排忧解难，助力企业增强质量意识，不断提升质量管理水平。下一步，第四分局将继续探索完善药品委托生产的监督管理方式，明确监管重点，凝聚监管合力，提升监管效能，强化部门协同，提前防范风险，持续筑牢药品安全底线，切实保障人民群众用药安全有效。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

经研究决定，以下行政规范性文件自本公告发布之日起废止：《陕西省药品监督管理局关于印发〈陕西省优化医疗器械注册质量管理体系和生产许可涉及现场检查实施指南（试行）〉的通知》（陕药监发〔2023〕18号）特此公告。陕西省药品监督管理局2024年11月12日（公开属性：主动公开）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位“饮片入药，生熟异治”是中医临床用药的鲜明特色和优势。中药材经炮制后由“生”转“熟”，不仅在性状方面发生变化，其内在化学成分也会发生明显变化，从而导致药性和药效改变。为保障人民用药安全，凸显中医药临床治疗的特色优势，我局将在《天津市中药饮片炮制规范》中增加中药饮片“生熟异用”相应内容。目前已完成“黄芩”“补骨脂”标准制定工作，现公开征求意见，请于2024年11月27日日前，将意见反馈我局药品注册处邮箱：syjjypzcc@tj.gov.cn。特此通知。天津市药品监督管理局2024年11月13日附件：黄芩标准.pdf补骨脂标准.pdf相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各医疗器械注册人、医疗器械生产企业，各市市场监督管理局，自治区药监局机关各处室、检查分局、直属单位：《广西壮族自治区药品监督管理局关于进一步优化〈医疗器械审评审批提质增效扩能工作方案〉促进产业高质量发展的若干措施（2024年修订版）》已经自治区药监局2024年第5次局务会议审议通过。现印发给你们，请认真贯彻执行。原《广西壮族自治区药品监督管理局关于进一步优化〈医疗器械审评审批提质增效扩能工作方案〉促进产业高质量发展的若干措施》（桂药监办〔2023〕33号）同时废止。广西壮族自治区药品监督管理局办公室2024年11月12日（此件公开发布）广西壮族自治区药品监督管理局关于进一步优化《医疗器械审评审批提质增效扩能工作方案》促进产业高质量发展的若干措施（2024年修订版）根据《国务院办公厅关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》（国办发〔2021〕16号）精神，我局先后出台了《医疗器械审评审批提质增效扩能工作方案（2021-2022年）》《广西第二类医疗器械优先审评审批程序》等相关文件，进一步优化了我区医疗器械审评审批服务。为全面贯彻落实党的二十大精神，深入贯彻落实习近平总书记对广西“五个更大”重要要求、按照《国务院办公厅关于进一步优化营商环境降低市场主体制度性交易成本的意见》（国办发〔2022〕20号）工作部署，更大力度推进医疗器械营商环境优化提升，激发企业发展动力和市场活力，加快推进医疗器械产业高质量发展，制订相关优化目标及主要措施。一、优化目标（一）技术审评时限再压缩。第二类医疗器械首次注册技术审评平均时限由法定60个工作日缩减至28个工作日。行政审批时限由法定20个工作日缩减至8个工作日。（二）外省成熟产品整体转移落户。注册人跨省兼并、重组或属于同一集团内的区内企业，注册申报时，可使用注册证在效期内的原产品有关申报材料，技术审评时可仅对产品结构组成/主要组成成分、适用范围/预期用途、执行标准、检验报告进行审查，技术审评时限原则上不超过5个工作日，注册质量管理体系核查时间另计，符合要求的一个工作日内发放注册证。（三）无变化延续注册设立专门审评审批通道。对不发生产品类别调整、强制性标准变化的无变化延续注册，建立专门审评通道，技术审评时限原则上不超过5个工作日，符合要求的一个工作日内发放注册证。二、主要措施    （一）推动审评审批流程再造。（1）将技术审评和现场核查由串联改为并联进行，对关联事项实行同审同办。探索开展线上线下相结合的注册核查模式。（2）对企业在注册申报时产品技术要求中不具备自检能力的少量项目或需要在产品技术要求增加的补充检验项目（不含EMC、生物相容性等），列入优先检验，快检快出。（二）提升审评审批效能。对全区重点园区、重点项目、重点产品建立“一事一议”工作机制，产业定位、发展规划、配套技术服务建设等工作进行指导。支持产业集中、具备条件的地区与自治区药监局共建产业示范区，医疗器械创新服务站。（三）加快推进新版GB9706系列标准实施。对涉及升标的相关产品变更注册和延续注册开放绿色通道，实行优先检测、优先审评、优先审批。（四）全链条支持创新项目。做好第三类医疗器械和创新产品初审和跟踪服务，加强与国家药监局和国家局医疗器械技术审评中心的对接与沟通，提前介入、优先指导、积极助力第三类医疗器械和创新产品上市进程。对纳入创新特别审查通道的第二类医疗器械产品，在检验、审评和检查环节实行单独排队，优先办理。（五）强化应急产品审评审批。按照统一指挥、早期介入、随到随审、科学审批的原则，对突发公共卫生事件应急处理所需第二类医疗器械实施应急审批。技术审评时限原则上不超过5个工作日，行政审批原则上不超过1个工作日。（六）鼓励企业提升自检能力。出台《医疗器械自检能力要求现场检查指导原则》。开展相关培训，助力企业提升检验检测质量管理能力，支持和鼓励企业开展自检。开展自检的实验室已通过中国合格评定国家认可委员会（CNAS）认可的，或一年内已有同类品种的有源和无源医疗器械，以及方法学、检验原理相同，适用机型相近的体外诊断试剂，通过自治区药监局组织的自检能力核查的，自治区食品药品审评查验中心可根据实际情况优化现场检查项目，避免重复检查。（七）逐步实施主文档登记制度。探索开展区内第二类医疗器械主文档登记制度，构建主文档申请表和一体化平台与国家局医疗器械技术审评中心数据库的衔接，制定注册申请人使用主文档信息指南，简化申报资料，提升审评时效。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

省药品审评查验中心认真落实省局年度工作计划，积极谋划、主动作为，高质量推进医疗器械临床试验注册核查工作。自2022年起承接医疗器械临床试验注册核查工作，截至目前共完成37个二类医疗器械品种核查，配合国家局完成7个三类医疗器械品种核查。一是绘好“路线图”。提前谋划，突出重点，全面部署核查工作。召开部门会商会，对医疗器械临床评价资料开展专题讨论，充分发挥审评员和检查员各自专业优势，研讨规划检查思路，形成关注内容清单。二是优化“流程链”。机制驱动，积极沟通，高效推进核查工作。改进检查员抽调方式，将检查员抽调方式转“被动接受”为“主动报名”，同时与按序轮排方式有机结合，提升工作效率。合理统筹检查资源，对申请人多个品种同时注册申报的开展合并检查。三是落实“严把关”。业务办件集体会审，对现场检查结论及机构回复说明等事项进行综合研判，强化问题闭环处置。近年来通过临床核查，2个体外诊断试剂申报品种不符合要求，1家医疗器械临床试验机构存在问题并上报省局纳入加强日常监管范畴。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：根据国家药品监督管理局医疗器械注册技术指导原则制修订计划的有关要求，中心组织对2016年制定的《透明质酸钠类面部注射填充材料注册技术审查指导原则》开展修订工作，形成了《整形美容用透明质酸钠类注射填充剂注册审查指导原则（2024年修订版）（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。请相关领域的专家、学者、生产企业及有关从业人员提出宝贵意见和建议。相关意见或建议，请下载并填写附件中的《整形美容用透明质酸钠类注射填充剂注册审查指导原则（2024年修订版）（征求意见稿）》意见反馈表，并于2024年12月10日前将反馈意见以电子邮件形式反馈我中心。联系人：刘钰莎电 话：010-86452680电子邮箱：liuys@cmde.org.cn附件：1.整形美容用透明质酸钠类注射填充剂注册审查指导原则（2024年修订版）（征求意见稿）（下载）2.意见反馈表（下载）国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2024年11月11日整形美容用透明质酸钠类注射填充剂注册审查指导原则（2024年修订版）（征求意见稿）本指导原则旨在为监管部门对整形美容用透明质酸钠类注射填充剂注册申报资料的技术审评提供技术指导，同时也为注册申请人进行该类产品的注册申报提供参考。本指导原则系对整形美容用透明质酸钠类注射填充剂申报资料的一般要求，注册申请人可依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。一、适用范围本指导原则所涉及的整形美容用透明质酸钠类注射填充剂是指用于注射填充到真皮层和/或皮下组织以增加组织容积的透明质酸钠材料类整形美容用器械，其适用范围包括纠正皱纹（如鼻唇沟皱纹、额部皱纹、颈部横纹等）、增加局部组织容积以矫正结构缺陷（如改善下颌轮廓、矫正中面部轮廓缺陷、增加唇部组织容积、增加鼻背等）。具体产品的适用范围根据产品设计、性能特点、临床证据等进行确定。该类产品主要是经交联的透明质酸钠与磷酸盐缓冲溶液、氯化钠溶液等形成的凝胶颗粒悬液或均一相凝胶，可能添加未交联的透明质酸钠、盐酸利多卡因等起辅助作用的药物成分。其他采用新材料、新设计、新工艺的整形美容用透明质酸钠类注射填充剂，需根据产品特性进一步完善注册资料。含有其他可吸收或不可吸收材料微粒的产品、改善皮肤状态的整形美容用注射剂不属于本指导原则范围，但可参考本指导原则适用部分。二、注册审查要点注册申报资料宜符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中对注册申报资料的要求，注意以下几方面内容：（一）监管信息1.管理类别参照《医疗器械分类目录》及《国家药监局关于医用透明质酸钠产品管理类别的公告》，该类产品的管理类别为三类，分类编码为13-09-02。2.结构及组成产品的结构及组成信息宜包含全部组成部件，如预灌封玻璃注射器、不锈钢注射针、封装在注射器中的凝胶颗粒悬液或均一相凝胶；内容物的全部成分；透明质酸钠的制备方式；透明质酸钠的标示浓度（包括经交联和未交联的）；灭菌方式；一次性使用；货架有效期等。示例：该产品由预灌封玻璃注射器、注射针和封装在注射器中的凝胶颗粒悬液组成。凝胶颗粒悬液由经交联的透明质酸钠、未经交联的透明质酸钠、盐酸利多卡因、氯化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠以及注射用水组成，其中透明质酸钠由微生物发酵法制备，标示浓度为20mg/mL（包括经交联的透明质酸钠18mg/mL和未经交联的透明质酸钠2mg/mL），盐酸利多卡因标示浓度为3mg/mL。27G注射针的材质为304不锈钢，数量为2支。封装了凝胶颗粒悬液的注射器经高温蒸汽灭菌，注射针经伽玛射线辐照灭菌。该产品一次性使用，货架有效期3年。3.注册单元划分申报产品的注册单元划分原则上应符合《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求，并着重考虑产品的技术原理、结构组成、性能指标及适用范围等因素。可考虑划分为不同注册单元的情况举例：（1）不同的化学成分；（2）不同的浓度；（3）不同交联方式、交联程度；（4）不同的凝胶颗粒尺寸及其分布；（5）不同的透明质酸钠制备方式：鸡冠提取/微生物发酵。可考虑划分为同一注册单元的情况举例：（1）不同装量；（2）不同包装：如不同类型的注射器；（3）搭配不同的注射针类型及数量；（4）相同的型号规格适用多种适用范围/适应证。4.适用范围产品的适用范围信息宜包括注射部位、注射层次、功能及预期用途等。示例：该产品适用于注射到鼻唇沟部位真皮组织的中层至深层，以纠正中重度鼻唇沟皱纹。盐酸利多卡因存在的目的为减少治疗过程中患者的疼痛。（二）综述资料1.详述产品立题依据，描述产品研发的目的、研发的基础和必要性，基于所申报产品的自身特点，论述临床使用的必需性。概述产品基于立题依据开展的相关研究。2.描述产品名称的确定依据。参照《医疗器械通用名称命名规则》《无源植入器械通用名称命名指导原则》等相关文件规范产品核心词，如“注射填充剂”等；规范产品特征词，如“交联透明质酸钠”、“含盐酸利多卡因”等。3.详述产品作用原理，预期与人体接触部位（解剖部位）、接触方式、作用时间、配用器械信息（名称、注册证号及型号规格）、注射剂量及注射频率。4.详述产品所用原材料（包括交联剂等任何生产过程中加入的成分及预装器材等）的中文化学名称、化学结构式/分子式、材料商品名（若有）、材料代号/牌号（若有）、在产品中发挥的功能和作用。若原材料（包括交联剂等任何生产过程中加入的成分，半成品及预装器材等）外购，需明确原材料供应商，提交质量控制标准、检验报告和证明文件（如药品包装材料登记备案证明或医疗器械注册证书等）。若原材料为自行合成，需阐述材料生产过程中的质量控制标准并提交相关的检测报告。透明质酸钠原料建议符合YY/T 1571的规定。若注射针、注射器无注册证书或登记备案证明，还需提交各部件组成材料的安全性支持性资料。提供注射用水的质量标准和验证报告，宜符合现行的《中华人民共和国药典》。5.详述产品性能、结构与组成；明确预期与人体接触的产品组成部分和材料；明确列出终产品中所有成分以及交联剂的化学名称（聚合物和交联剂需列出化学结构式）及其含量（注意颗粒和溶液需分别列出）。明确注射针的规格、数量、组成材料（牌号），并给出针头局部细节图示。提供产品结构（包括注射器等推注工具）图示。明确产品的货架有效期。6.对于进行化学交联的透明质酸钠，详述交联原理。7.型号规格提供产品各型号规格的划分依据，明确各型号间的异同点（同一型号的产品需具有材料、性质、结构上的同一性）。明确产品型号、规格信息中字母、数字、符号等内容的含义。进口产品的型号规格应与境外上市证明性文件相符。8.包装说明明确各级包装的交付状态（无菌/非无菌）及灭菌方式。明确产品各级包装的组成材料。提供各级包装的示意图或照片。提供无菌初包装的信息，包括初包装的原材料、包装形式等。9.研发历程、与同类和/或前代产品的参考和比较提供参考的已上市同类产品或前代产品（如有）的信息，阐述申报产品的研发背景和目的。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。以对比表形式，说明申报产品与参考产品（同类产品或前代产品）在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标以及适用范围等方面的异同，必要时可结合图片、图表进行说明。如与参考产品存在差异，宜结合差异及《医疗器械安全和性能基本原则清单》要求，分析差异是否需要进行额外的、特殊的安全有效性评价。10.申报产品境外上市历史如适用，提供产品境外上市情况信息，针对所申报适用范围概述产品的境外批准情况。提供不良事件和召回情况等。（三）非临床研究资料1.风险管理资料根据GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》，对产品的原材料、生产加工过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期的各个环节，从生物学危害、环境危害、有关使用的危害、由功能失效、维护、老化引起的危害等方面进行风险分析，详述所采取的风险控制措施。对于添加其他有效成分的该类产品，应结合立题依据和相关研究资料，分析添加成分的风险和获益。2.医疗器械安全和性能基本原则清单应按照《医疗器械注册申报资料要求及说明》的要求提交《医疗器械安全和性能基本原则清单》，说明产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于《医疗器械安全和性能基本原则清单》中不适用的各项要求，应当说明理由。3.产品性能研究3.1说明产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据，提供采用的原因及理论基础。依据产品性能研究结果、相关国家标准/行业标准，结合临床需求制定性能指标接受标准。对于自建方法，宜提供相应的依据和/或方法学验证资料。3.2性能研究资料至少包括以下内容：3.2.1性能研究汇总列表，包括研究项目、接受标准、试验方法简述、参考技术文件、测试型号规格、测试样品批号、样品数量等。3.2.2各研究项目的接受标准及确定依据。3.2.3各研究项目的具体试验方法。3.2.4典型型号规格及选择依据，不同研究项目选择的典型型号规格不同时，宜分别明确。3.2.5研究项目所用样品数量及确定依据，每个研究项目宜分别明确样品数量。若相关标准有具体的数量要求，执行相关规定。3.2.6研究结果及分析、研究结论。如为定量指标，宜采用数值表示结果，提供测试值总结。如因设备灵敏度/检测限等限制无法得出测试值，应明确方法检测限。3.3对于整形美容用透明质酸钠类注射填充剂，性能研究项目包括但不限于附件表1中所列项目。注册申请人需根据具体产品特性，考虑增加其他适用的性能研究项目。对于附件表格列举的项目中，如有不适用项，亦需说明具体理由。性能研究宜采用终产品，选择典型型号规格。如受试验条件等因素影响，未使用终产品时，需提供合理性分析，确认未对试验结果及结论产生影响。研究项目所用样本数量宜适当，说明样本数量的确定依据。适用时对验证结果进行统计学分析。3.4对部分性能研究项目的说明3.4.1提供产品原材料的选择和终产品配方确定的过程及依据，包括用于润滑的非交联透明质酸钠、除物理填充作用外选用的其他材料成分，并提供相关研究资料，如分析各成分与产品性能特性的关联性研究等。详述各原材料在同类产品中的应用情况。对于首次应用于整形美容用注射填充的材料或组分，提交相关毒理学数据分析、在相关医疗器械的临床应用史等安全性评价资料。提供添加用于润滑的非交联透明质酸钠含量的研究资料，评价不同非交联透明质酸钠含量与推挤力的关系。3.4.2论述各成分（包括交联剂等）的降解代谢机制及特性。提供产品体内降解周期的研究资料，包括产品完全降解的时间，以及产品植入后性能或功能维持的时间。提供产品及其降解产物在体内代谢情况的支持性资料，必要时开展研究。动物体内降解试验中，产品注射的具体组织解剖层次、注射频率、注射剂量宜与实际临床应用的情形相符，如无法完全相符需提供依据。3.4.3对于进行化学交联的透明质酸钠，提供凝胶达到膨胀平衡状态的显微镜照片。3.4.4提供产品使用剂量/频率的研究资料（从安全性和有效性两方面考虑），包括单次单处最大用量（如适用）、单次个体最大用量、首次注射和补充注射的最大用量（如适用）、两次注射的最短间隔时间（如适用）等，提供确定依据及相关支持资料。4.产品技术要求产品技术要求需按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求进行编制。4.1产品型号规格及其划分说明明确产品型号规格，阐明各型号规格间的区别及划分说明，型号规格的表述需在注册申报资料中保持一致。4.2性能指标产品性能指标可参考附件的表1制定，对于可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标，应将其列入产品技术要求。注册申请人需依据具体产品的特性确定各性能指标是否适用，若不适用需详细说明理由并提供支持性资料。如产品有特定设计，注册申请人还应根据产品设计特征设定相应的性能指标，适用时将其列入产品技术要求。注册申请人需开发相关的检测方法保证产品技术要求中的项目采用成品进行测试，若通过现有技术不能在成品上检测该项目，则提供使用中间品或原材料开展该项目的研究资料，同时需要论证产品技术要求中其他替代项目支持了相关的功能性或安全性。对于以医疗器械作用为主的药械组合产品，除符合医疗器械的有关规定外，还需在产品技术要求中制订药物定量的技术指标及检验方法，并在研究资料中明确上述技术指标及检验方法的确定依据。产品技术要求中需制定注射针等部件的性能项目。产品技术要求中无需制定灌封填充剂前空注射器的性能项目，应针对装有注射填充剂的注射器部件制定适用的性能项目。4.3检验方法产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法宜优先采用国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款，需说明不适用的原因。所有引用的标准注明其编号、年代号或版本号。自建检验方法可以产品技术要求附录形式提供。4.4附录建议注册申请人以资料性附录形式提供产品的结构图示、产品各部件及初包装的材料等基本信息，内容及形式可参考综述资料部分。5.产品检验报告提供检验样品型号规格的选择依据。所检验型号规格需为能够代表本注册单元内所有型号规格的典型产品。若一个型号规格不能覆盖，除选择典型型号规格进行全性能检验外，还应选择其它型号规格产品对不具有代表性的部分性能进行补充性检验。6.生物学特性研究6.1 描述产品所用材料及与人体接触性质，设计和生产过程中可能引入的污染物和残留物，设计和生产过程中可能产生的析出物（包括滤沥物和/或蒸发物）、降解产物、加工残留物，与医疗器械直接接触的包装材料等相关信息。6.2 描述申报产品的物理和/或化学信息并考虑材料表征（如适用），如器械的物理作用可能产生生物学风险，应当进行评价。6.3 提供生物学评价的策略、依据和方法。在风险管理过程进行生物学风险评定，识别材料/添加剂/加工助剂和其他潜在可沥滤物中的危害、接触剂量等因素，绘制基于风险管理的生物学评价流程图。6.4 详述已有数据和结果的评价情况。提供选择或豁免生物学试验的理由和论证。该类产品属于与组织持久接触的植入性医疗器械，需参照GB/T 16886《医疗器械生物学评价》进行生物学评价，注射填充剂需考虑的生物相容性风险评价终点包括但不限于：细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性（提供对产品中预期植入人体的材料含材料性热原的风险分析、控制资料及相关支持性资料，若无充分证据证明无材料性热原，则宜考虑进行热原试验）、急性全身毒性、亚急性全身毒性、亚慢性全身毒性、慢性毒性、植入反应、遗传毒性、致癌性。注射针需考虑的生物相容性风险评价终点包括但不限于：细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性。如果GB/T 16886系列标准进行了更新，需参照现行的标准版本考虑对生物学评价的影响。涉及的各项生物学试验宜采用样品原液进行。若采用原液进行试验不可操作，则进行适当稀释/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀释/浸提比例的依据。外购有医疗器械注册证的部件（如注射针），如果不改变其与人体的接触类型，可不再提供生物学试验报告。6.5提供完成生物学评价所需的其他数据。如：若医疗器械材料可能释放颗粒进入患者和使用者体内，从而产生与颗粒尺寸和性质相关风险，应当提供相关生物学风险研究资料。7.生物安全性研究明确透明质酸钠制备工艺（动物组织提取法/微生物发酵法）。对于微生物发酵法制备的透明质酸钠，需明确所用菌株的类型、来源和其他相关信息（包括发酵过程是否使用了动物源性材料），提供菌株相关的安全性资料，提供涉及产品免疫原性/免疫反应的风险分析及控制工艺的描述和验证性资料。对于发酵过程中使用动物源性材料或由动物组织提取的透明质酸钠，需按照《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则（2017年修订版）》提交相关资料。对于含有同种异体材料、动物源性材料或生物活性物质等具有生物安全风险的产品，需提供相应生物安全性研究资料。8.灭菌/消毒工艺研究产品需经最终灭菌，明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），SAL需达到10-6，提供灭菌确认报告。如灭菌使用的方法容易出现残留，需明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。提供产品对灭菌工艺耐受性的研究资料。外购有医疗器械注册证的部件（如注射针），在不改变原灭菌包装的情况下无需再提交灭菌验证资料。若所采购注射器、注射针为EO灭菌，申请人需提供资料（如外购件上市证明文件、供应商检测报告或入厂检测报告等）证明注射器、注射针的EO残留风险已得到控制。9.动物试验研究参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》确定是否需要进行动物试验。例如用于纠正鼻唇沟皱纹的该类产品，鉴于通过动物试验无法考察人体皱纹的改善程度，故一般不采用动物试验数据支持该类产品纠正患者皱纹的功效。建议在人体临床评价资料中设计相应的评价指标，例如产品注射6个月时的鼻唇沟皱纹严重程度分级（如WSRS），较术前的改善程度等疗效评价指标。对于经决策需开展动物试验的，参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》设计并开展动物试验，提供规范的相应研究目的的动物试验研究资料，需包括动物试验研究的目的、结果及记录。10.稳定性研究注册申请人需提供货架有效期、运输稳定性研究资料。货架有效期验证资料可参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）》提供，一般包括器械自身性能测试和包装系统性能测试两个方面，同时需关注内容物与包装之间的相容性。对于不同包装形式的产品需考虑分别提供验证资料。需提交的验证项目包括但不限于附件表1中所列项目。注册申请人需根据具体产品特性，考虑增加其他适用的货架有效期验证项目。对于附件表格列举的项目中，如有不适用项，亦需说明具体理由。货架有效期验证研究宜采用终产品，选择典型型号规格。如受试验条件等因素影响，未使用终产品时，需提供合理性分析，确认未对试验结果及结论产生影响。验证项目所用样本数量宜适当，说明样本数量的确定依据。适用时对验证结果进行统计学分析。对于进行化学交联的透明质酸钠，产品有效期验证资料中还需包括在不同储存时间点的交联程度、推挤力等数据。外购有医疗器械注册证的部件（如注射针），在不改变原灭菌包装的情况下无需再提交货架有效期验证资料。申报产品的货架有效期不宜超出注射针的剩余货架有效期。11.证明产品的安全性、有效性的其他研究资料对于添加其他有效成分（如氨基酸、维生素等）的该类产品，明确各有效成分预期作用并提供科学依据，包括文献资料、研究资料等，可考虑体外细胞试验、动物药效学试验等适用的研究方法，建议与不含相关有效成分的产品进行对照研究；提交各有效成分剂量安全性的支持资料。对于添加药品成分的以医疗器械为主的该类产品，需按照《以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则》、《以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性定量及体外释放研究注册审查指导原则》的要求提供相应资料。如申报产品中使用的盐酸利多卡因为境内批准上市的药品或备案的药用辅料，且其在注射填充剂中发挥与药物相同的作用，则至少需在申报资料中提交药物成分与填充剂其他成分相互作用的评价资料、药物成分含量/剂量的选择依据、药物成分定性定量研究资料。注：文中的“研究资料”是指设计依据（包括公认的理论支持及由其得出的推论）及试验资料（研究成果的试验验证是否达到预期）。注意需考虑试验样品的代表性和试验方法的可靠性。若以提供引用文献的方式代替试验资料，但需对文献数据的可信度及引用文献的适用性进行评价。“质控资料”包括能够保证生产出的产品可以达到设计要求的控制标准和/或规范操作，以及验证报告。“支持性资料”是指可以支持某一理论或宣称的研究资料或证明性文件。（四）临床评价资料按照《医疗器械临床评价技术指导原则》、《透明质酸钠类面部注射填充材料临床试验指导原则》等提交临床评价资料。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书和标签样稿需按照《医疗器械说明书和标签管理规定》的要求制订，并需符合YY/T 0640《无源外科植入物 通用要求》中的相关规定。此外还需注意：1.需注明“该产品仅限于在国家正式批准的医疗机构中由具有相关专业医师资格的人员，经生产厂家或其委托/指定机构的专业培训并获得培训合格证书后，严格按照产品使用说明书的要求进行使用”。2.产品适用范围描述中需明确注射填充的具体解剖部位和适应证，示例：该产品用于面部真皮组织中层至深层注射以纠正中重度鼻唇沟皱纹。产品适用范围需与临床验证过的范围一致，若临床试验入选标准仅为纠正鼻唇沟，则需按照纠正鼻唇沟申请而不是鼻唇部皱纹。填充的解剖部位也需与临床验证过的情况相对应。3.说明书中需明确具体的产品建议用量/频率信息，包括单次单处最大用量（如适用）、单次个体最大用量、首次注射和补充注射的最大用量（如适用）、两次注射的最短间隔时间（如适用）等，需经过临床验证。如果缺乏产品多次注射的支持性资料，则在产品仅单次注射使用受益仍可接受的情况下，在说明书中明确“本产品进行多次注射的安全性未经验证”。4.对于含有颗粒的产品，需在产品说明书中说明该产品颗粒尺寸及其分布（需与技术支持性资料一致）。5.需说明多数患者维持有效的时间（需与临床试验中主要有效性指标一致）。6.需提供临床所有可能产生的并发症及副作用信息，宜包括但不限于：硬结、瘙痒、疼痛、红肿、瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎症反应、形成瘢痕、皮肤侵蚀、坏死、皮肤色素沉着、植入物移位或膨出、结节、肉芽肿、形成针眼、不对称、未达到预期纠正效果、过敏等，包括因注射不当而可能发生的面部神经损伤、晕厥、致盲等严重并发症，甚至死亡。对于临床试验中涉及的禁忌证或注意事项需在说明书中给予提示。若不适用需提供依据。7.若产品适用部位不涉及乳房等较高风险的部位，建议增加警示性文字“本产品不得用于乳房部位注射”。8.说明书中需明确药械组合产品中所含药品成分相关的内容，如注意事项、警告等。9.产品货架有效期、保存运输条件需与技术支持性资料一致。特别对于以医疗器械作用为主的药械组合产品，宜考虑所含药品成分对保存运输条件的特殊要求。10.说明书中不应含有宣传性文字或未提供充分资料支持的内容。11.对于动物组织提取的产品需在说明书中明确取材动物类型和取材部位。（六）质量管理体系文件整形美容用透明质酸钠类注射填充剂的质量管理体系文件应符合《医疗器械生产质量管理规范》的要求，并按《医疗器械注册申报资料要求及说明》提交资料。三、参考文献[1]关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告:国家药品监督管理局2021年第121号[Z][2]总局关于发布医疗器械分类目录的公告:国家食品药品监督管理总局2017年第104号[Z][3]国家药监局关于医用透明质酸钠产品管理类别的公告:国家药品监督管理局2022年第103号[Z][4]总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告:国家食品药品监督管理总局2017年第187号[Z][5]医疗器械通用名称命名规则:国家食品药品监督管理总局令第19号[Z][6]无源植入器械通用名称命名指导原则:国家药品监督管理局2020年第79号[Z][7]GB/T 16886,医疗器械生物学评价 系列标准[S].[8]《中华人民共和国药典》2020版[S].[9]YY/T 0308-2015,医用透明质酸钠凝胶[S].[10]YY/T 0962-2021,整形手术用交联透明质酸钠凝胶[S].[11]YY/T 1571-2017,组织工程医疗器械产品透明质酸钠[S][12]GB/T 42062-2022,医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S][13]YY/T 0640,无源外科植入物 通用要求[S][14]国家药监局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告:国家药品监督管理局2022年第8号[Z][15]国家食品药品监督管理总局.动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则（2017年修订版）:国家食品药品监督管理总局2017年第224号[Z].[16]医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则:国家药品监督管理局2021年第75号[Z][17]医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证:国家药品监督管理局2021年第75号[Z][18]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则:国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年第12号[Z].[19]以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则：国家药品监督管理局2022年第3号[Z][20]以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性定量及体外释放研究注册审查指导原则:国家药品监督管理局2022年第3号[Z][21]医疗器械临床评价技术指导原则:国家药品监督管理局2021年第73号[Z][22]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.透明质酸钠类面部注射填充材料临床试验指导原则:国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2019年第13号[Z].[23]医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z][24]国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械生产质量管理规范的公告:国家食品药品监督管理总局2014年第64号[Z][25]程玮璐,许菱丹,邱宏,等.面部注射填充材料临床应用不良反应及上市前不良反应评价要求分析[J].中国医学装备,2024,21(07):165-171.[26]赵鹏,史新立,刘文博,等.注射填充物产品的安全性和有效性[J].实用皮肤病学杂志,2021,14(03):167-170.附件表1 建议的性能研究项目序号建议的性能研究项目是否建议纳入产品技术要求是否需以研究资料形式提供是否纳入货架有效期验证备注注射填充剂性能一般性要求1.外观（包括可见异物）是/是/2.装量-上限及下限是/是/3.体外降解-上限及下限/是//4.无菌是/是/5.细菌内毒素-上限/是//6.溶血性链球菌溶血素是是/适用于生物发酵法制备的透明质酸钠物理性能要求7.渗透压-上限及下限是是是/8.特性黏数（分子量）、分子量分布-上限及下限是是是适用于非交联透明质酸钠/是/对于交联透明质酸钠，提供交联前的分子量和分子量分布的研究资料。9.剪切黏度—上限及下限是是是适用于非交联透明质酸钠。是是/对于交联透明质酸钠，如终产品不可直接测试，则提供交联前透明质酸钠的研究资料10.粒径分布是是是适用于带有颗粒的交联透明质酸钠。提交终产品凝胶粒径分布的研究资料和质控资料11.交联程度（如溶胀度）-上限及下限是是是适用于交联透明质酸钠。提供交联程度的研究资料及质控资料（包括交联程度的均一性）12.最大推挤力/最小推挤力/平均推挤力-上限及下限是是是若产品不含注射针，需明确配合使用注射针信息（如注射针规格等），并制定该项目。若涉及多种注射针规格需分别制定。13.粘弹性能/是/包括粘性模量和弹性模量。14.粘弹性能与推挤力关系/是//化学性能要求—表征相关15.鉴别（化学法）/是//16.红外光谱/是//17.透明质酸钠含量-上限及下限是是是/18.游离透明质酸钠含量是是是适用于终产品中含有游离透明质酸钠的产品。19.添加其它材料成分的要求是是是/20.药物含量是是是适用于含药产品。化学性能要求—杂质控制相关21.重金属总量—上限是是//22.紫外吸收是是是适用于产品特定成分不对紫外吸收造成影响的产品23.酸碱度是是是/24.乙醇残留量—上限是是//25.蛋白质含量—上限是是//26.交联剂残留量是是/适用于交联透明质酸钠，提交证明交联剂残留量可接受的支持性资料、对于交联剂去除工艺的描述及其质控资料。27.有害小分子物质残留量—上限是是/结合产品生产工艺、有害小分子物质的人体可耐受水平综合考虑。制定适用的有害小分子物质残留量。注射针部件性能28.注射针理化性能是是/按照GB15811制订。若注射针未获得注册证书，需在研究资料中提供注射针的性能验证资料。注射器部件性能29.注射器外观是/是该项目可合并到凝胶外观中，润滑剂不适用于终产品，塑流不适用于玻璃注射器。30.标尺是///31.刻度容量允差/是//32.无泄漏（注射器与注射针、活塞与外套之间）是是是参考YBB00112004，终产品推注时，施加轴向力于芯杆和/或外套。33.活塞与外套的配合性是是/目力观察终产品竖直正置和倒置后，活塞组件的移动程度34.鲁尔接头/是/按照GB15810，适用于空注射器35.器身密合性/是/按照GB15810，适用于空注射器36.活塞与芯杆的配合/是/按照GB15810，适用于空注射器37.外套与活塞组件的配合/是/按照GB15810，适用于空注射器38.注射器与凝胶相容性/是//《整形美容用透明质酸钠类注射填充剂注册审查指导原则（2024年修订版）（征求意见稿）》意见反馈表姓名/单位名称： 联系人： 联系电话：编号页码/行号章节原文内容建议修改后的内容修改理由1234相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：根据国家药品监督管理局2024年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织编制了《人类白细胞抗原（HLA）基因分型检测试剂注册审查指导原则》等2项医疗器械注册审查指导原则，经调研、讨论，现已形成征求意见稿（附件1-2），即日起在网上公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件3），以电子邮件的形式于2024年12月2日前反馈至我中心相应联系人（附件3）。邮件主题及文件名称请以“《XX注册审查指导原则（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。联系人及方式：1.人类白细胞抗原（HLA）基因分型检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：郑生伟、雷山电话：010-86452541；010-86452583；电子邮件：zhengsw@cmde.org.cn；leishan@cmde.org.cn2.人类嗜T淋巴细胞病毒抗体检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：刘璇、傅继欢电话：010--86452531；010-86452882电子邮件：liuxuan@cmde.org.cn；fujh@cmde.org.cn附件：1.人类白细胞抗原（HLA）基因分型检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）（下载）2.人类嗜T淋巴细胞病毒抗体检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）（下载）3.意见反馈表（下载）国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2024年11月11日人类嗜T淋巴细胞病毒抗体检测试剂注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对人类嗜T淋巴细胞病毒抗体检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供依据。本指导原则是对人类嗜T淋巴细胞病毒抗体检测试剂注册申报的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对申请人和审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于基于抗原抗体反应原理，采用酶联免疫法或化学发光法等检测技术，对人血清或血浆样本中的人类嗜T淋巴细胞病毒（Human T‐lymphotropic virus，HTLV）1型和2型抗体进行体外定性检测的试剂。结合临床和其他实验室指标，用于人类嗜T淋巴细胞病毒感染的辅助诊断。人类嗜T淋巴细胞病毒的生物学特征，相关疾病以及相关的实验室检查方法等背景信息见附件。对基于其他方法学或样本类型的试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述内容不够全面，申请人可以参照本指导原则，根据产品特性对适用部分进行评价或补充其他的评价资料进行相应验证。本指导原则适用于人类嗜T淋巴细胞病毒抗体检测试剂注册申请和变更申请的情形。本指导原则仅针对人类嗜T淋巴细胞病毒抗体检测试剂注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》等相关法规要求。本指导原则不适用于国家法定血源筛查用人类嗜T淋巴细胞病毒抗体检测试剂。二、注册审查要点（一）监管信息1.产品名称及分类编码产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》及相关法规的要求，如产品名称可命名为人类嗜T淋巴细胞病毒抗体检测试剂（酶联免疫法）。根据《体外诊断试剂分类规则》，该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2.其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括产品描述、预期用途、申报产品上市历史等内容。产品描述中应说明产品所采用的技术原理。同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、检测原理、特异性抗原抗体等主要组成成分、样本类型等方面写明拟申报产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的主要区别。（三）非临床资料1.产品技术要求及检验报告申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献资料，按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求编写。该类产品作为第三类体外诊断试剂，应当以附录形式明确主要原材料及生产工艺要求。如有适用的国家标准、行业标准，产品技术要求的相关要求应不低于相应的要求。该项目已有国家标准品，技术要求中应体现国家标准品的相关要求，并使用国家标准品对三批产品进行检验。人类嗜T淋巴细胞病毒抗体检测试剂的产品性能指标应主要包括：物理性状、阳性参考品符合率、阴性参考品符合率、重复性、最低检出限等。2.分析性能研究申请人应提交在符合质量管理体系的生产环境下生产的试剂进行的所有性能评估资料，包括具体研究方法、试验方案、试验数据、统计分析等详细资料。分析性能评估的试验方法可以参考国际或国内有关体外诊断试剂性能评估的指导原则进行，建议着重对以下分析性能进行研究。2.1样本稳定性一般包括样本各种实际运输及储存（常温、冷藏和冷冻）条件下的保存期限验证，以确认样本的保存条件及保存时间。可以在合理的温度范围内，每间隔一定的时间段即对储存样本进行验证，从而确认不同类型样本的稳定性。可冷冻保存的样本还应对冻融次数进行合理验证。2.2适用的样本类型如果试剂适用于多种样本类型，应分别进行性能评估评价每种样本类型的适用性。如产品适用于血清和血浆，可采用同源比对验证样本的可比性和各种抗凝剂的适用性。2.3企业参考品检验根据主要原材料研究资料中的企业参考品设置情况，采用三批产品对企业参考品进行检验并提供详细的试验数据。2.4精密度应对精密度指标，如标准差或变异系数等的评价标准做出合理要求。应考虑运行、时间、操作者、仪器、试剂批次和地点等影响精密度的条件，设计合理的精密度试验方案进行评价。设定合理的精密度评价周期，至少采用3个水平的真实样本进行精密度评价。具体要求如下：2.4.1阴性样本：待测物浓度低于最低检出限或为零浓度，阴性符合率应为100%（n≥20）。2.4.2弱阳性样本：待测物浓度呈弱反应性，阳性检出率应大于95%（n≥20）。2.4.3中/强阳性样本：待测物浓度呈中度到强阳性，阳性检出率为100%（n≥20）。2.5检出限建议采用已明确HTLV抗体滴度的临床阳性样本，采用阴性样本进行系列稀释，进行最低检出限的建立和验证。应采用合理方法确认抗体类型和滴度，提供详细的确认方法及结果。2.5.1最低检出限的确定建议选取至少3份不同来源的临床样本，系列稀释获得多个浓度梯度，每个浓度重复检测不少于3次，以100%可检出的最低浓度水平作为预设检出限。在此浓度附近制备若干浓度梯度样品，每个浓度至少重复检测20次，将具有95%及以上阳性检出率的最低浓度作为最低检出限。不同来源样本建议选择经由免疫印迹法确认且抗体反应谱有差异的样本。2.5.2最低检出限的验证选择与确定样本不同的3份临床样本，采用阴性样本稀释到最低检出限浓度水平，重复检测多次进行验证，应达到95%及以上阳性检出率。2.5.3建议采用商业参考盘分析申报产品检测结果与经确认结果的符合情况，评价申报产品的检出限。建议在检出限或商业参考盘检测中同时包含HTLV-1和HTLV-2型抗体的研究。2.6分析特异性2.6.1交叉反应应对HTLV的近缘微生物抗体，易引起相同或相似的临床症状、及易合并感染的微生物抗体进行交叉反应验证。交叉反应用临床样本中相关病原体抗体滴度水平应较高，进行交叉反应的验证。应提供用于交叉反应验证的样本来源、阴阳性和滴度确认等信息。抗体试剂建议进行的交叉反应病原体：人类免疫缺陷病毒、梅毒螺旋体、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒等。2.6.2干扰试验应根据所采集样本类型，选择适用的干扰物质进行研究。建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）下，采用待测抗体/抗原为弱阳性和阴性水平的多例样本进行试验，应至少包括下列可能的干扰物质。内源性干扰物质：血红蛋白、胆红素、血脂、类风湿因子、其他自身免疫性抗体，异嗜性抗体（如HAMA）、总IgG、总IgM及来自妊娠期妇女的样本。2.7高剂量钩状效应（HOOK）采用多份高滴度临床样本进行梯度稀释后由低浓度至高浓度分别检测，每个梯度的稀释液重复3～5次，对钩状效应进行合理的验证。2.8反应体系反应体系研究资料包括样本的制备方式（采集和处理）、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、质控方法、结果判读方式等。反应条件确定：申请人应考虑反应时间、判读时间、反应温度、洗涤液体积和洗涤次数（如涉及）等条件对产品性能的影响，通过试验确定上述条件的最佳组合。反应体系中样本加样方式及加样量确定：通过试验确定最佳的加样方式及加样量。如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，注册申请人还应对样本稀释液及其用量、其他必要的处理方法等进行研究。3.稳定性研究主要包括实时稳定性（有效期）、开瓶（开封）稳定性、冻融稳定性（如涉及）、机载稳定性（如涉及）、运输稳定性等研究。申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、接受标准、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。4.阳性判断值研究提交对申报试剂阴性/阳性结果判断的阳性判断值（cut-off）研究资料，包括具体的试验方案、人群及样本选择、评价标准、统计学分析和研究数据等。建立阳性判断值的样本选择应考虑不同的地理区域、不同的感染阶段和生理状态等因素的影响，纳入阴性、阳性及临界值附近的样本。申请人应根据具体情况选择适当的方法，如受试者工作特征曲线（ROC）的分析方式，来确定合理的阳性判断值。若试验结果存在灰区，则应明确灰区建立的基础。5.其他资料5.1主要原材料研究资料此类产品的主要原材料一般包括抗原、抗体、对照品/质控品和企业参考品等。如主要原材料为企业自制，应提供其详细的制备、鉴定和质量控制过程，其制备工艺必须相对稳定；如主要原材料源于外购，应提供资料包括：选择该原材料的依据及对比筛选试验资料、选定的供应商名称，供应商提供的原材料检验报告（质量证书），以及该原材料到货后的入厂检验报告，供应商应为原材料的生产商。申请人应对各主要原材料均明确质量控制标准。5.1.1抗原应注重抗原表位的选择，详述选择该抗原的依据及过程。详细描述抗原的名称，生物学来源、供应商、天然/重组表达信息，提交抗原制备、纯化、鉴定及质量标准（外观、蛋白浓度、纯度、分子量、功能性试验等）等详细试验资料。5.1.2抗体抗体的选择依据及过程，提交抗体名称、生物学来源、免疫原、克隆号及质量标准（外观、蛋白浓度、纯度、分子量、效价、功能性试验等）等详细试验资料。5.1.3质控品质控品应至少包含阴性和阳性两个水平。阳性质控品可选择经合理稀释的临床阳性样本/抗体等；阴性质控品建议选择临床阴性样本或阴性基质。提交相关原料的来源、选择和阴、阳性确认、溯源等相关研究资料。企业应对质控品的检测结果做出明确的范围要求（试验有效性的判断）。5.1.4其他主要原材料除上述主要原材料外，产品中包含的其他主要原辅料，如标记物（如辣根过氧化物酶等）、发光底物（如吖啶酯等）、微孔板、磁微粒等，均应进行验证，并提交相关资料。明确主要原辅料的供应商和质量控制标准。5.1.5企业参考品企业参考品是保证产品性能稳定的重要构成之一。应提交企业参考品的原料来源、选择、制备、阴阳性及浓度/滴度确认方法或试剂等相关验证资料。企业参考品的设置应至少包括：阳性参考品、阴性参考品、检出限参考品和重复性参考品。其中阳性参考品重在评估产品的包容性，应选择不同来源的临床样本，并设置不同滴度水平。阴性参考品应可评价产品的特异性，应包含可能的干扰和交叉样本。检出限参考品可设置临床阳性样本的系列稀释样本，其中应包含最低检出限水平，并包含常见型别。重复性参考品可设置至少两个水平的临床阳性样本，包括弱阳性样本。5.2生产工艺研究资料5.2.1产品基本反应原理介绍。5.2.2主要生产工艺介绍，可用流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据。5.2.3包被/标记工艺研究，申请人应考虑如包被/标记液量、浓度、时间、条件等指标对产品性能的影响，通过试验确定上述指标的最佳组合。5.2.4显色系统、酶作用底物等的介绍以及最适条件研究。5.2.5详细描述为消除干扰影响、降低假阳性率等采取的特殊工艺处理（如表面活性剂的选择）。（四）临床评价资料临床试验的开展、方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，如相关法规、文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。1.临床试验机构选择不少于3家（含3家）备案的临床试验机构，按照相关法规和指导原则的要求开展临床试验。临床试验机构的选择应充分考虑试验体外诊断试剂的特点，并综合考虑流行病学等情况。2.受试者选择和样本类型2.1受试者选择临床试验方案应根据试验用体外诊断试剂的预期用途等确定临床试验受试者的入组和排除标准，并在临床试验过程中严格遵循。临床试验的入组人群应为产品的预期适用人群，包括各种可能接受HTLV感染检查的人群，如：具有HTLV感染疑似症状/体征的人群、重点流行区域人群（应在数据汇总表中明确受试者所在地区）或具有感染家族史人群（应在数据汇总表中明确家族史相关信息）。阳性病例应包括无症状感染期及发病期病例，发病期病例包括人类（成人）T淋巴细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）、HTLV-1相关性脊髓病/热带痉挛性瘫痪（HAM/TSP）等相关疾病。入组人群应包含不同年龄段和不同性别人群，应尽量覆盖各类适用人群。临床试验中还应纳入可能会对试剂检测造成干扰的样本，如类风湿因子（RF）阳性的样本、其他可能会造成交叉反应的病原体感染的样本（如：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒）、以及需与HTLV-1感染进行鉴别诊断的其他疾病患者的样本（如：外周T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤等）。对于我国境内罕见的HTLV-2型，也应进行适当验证，考虑到此类样本的不易获得性，样本可来源于HTLV感染者，也可来源于经过科学验证的血清盘。临床试验中还应注意纳入一定数量的低滴度/弱阳性样本。2.2 样本类型适用的样本类型一般包括血清和血浆。如申报产品所适用的样本类型同时包含血清、血浆，且临床前研究证实检测性能没有差异，则临床试验中可汇总统计。临床试验中亦可进行两种样本类型的同源比对。临床样本的采集、处理、保存等应分别满足临床试验中所涉及各产品说明书的相关要求。3.临床试验方法临床试验可采用试验体外诊断试剂与已上市同类产品（对比试剂）进行比较研究，确认产品的临床性能。对比试剂在预期用途、适用人群、样本类型、检测性能等方面应与试验体外诊断试剂具有较好的可比性。临床试验方案中应针对对比试剂的选择及依据进行详细描述。4. 临床试验样本量临床试验的样本量应满足统计学要求。建议对比试剂检测为阳性的样本不少于200例，其中发病期病例原则上应不少于100例，HTLV-2型阳性样本不少于10例。建议对比试剂检测为阴性的样本不低于500例。5.统计学分析应选择合适的统计方法对临床试验结果进行统计分析，一般选择2×2表的形式总结两种试剂的检测结果，并计算阳性符合率、阴性符合率、总符合率等指标及相应的95%置信区间。阳性符合率置信区间下限一般不低于90%，阴性符合率置信区间下限一般不低于95%。临床试验中不一致结果均应结合患者的流行病学背景、临床症状、患者的免疫状态以及其他检验结果等信息对差异原因进行充分分析。6.伦理学要求临床试验应符合赫尔辛基宣言的伦理学准则。研究者应考虑临床试验用样本的获得和试验结果对受试者的风险，提请伦理委员会审查，并获得伦理委员会的同意。注册申报时应提交伦理委员会的审查意见。7.临床试验方案临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床试验方案。各临床试验机构应执行同一临床试验方案，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。整个试验过程应在临床试验机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申请人的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程，尤其是数据收集过程。试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准，任何已经入选的病例再被排除出临床试验都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性。8.临床试验报告撰写临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法，最后得出临床试验结论。临床试验报告的撰写参考《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》及关于实施《医疗器械临床试验质量管理规范》有关事项的通告附件《体外诊断试剂临床试验报告范本》的相关要求。（五）产品说明书产品说明书编写应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则（2023年修订版）》的要求。试验体外诊断试剂的产品说明书在符合前述指导原则的基础上，应注意：1．【预期用途】产品预期用途的描述应符合相关疾病现行的疾病防治指南。建议产品预期用途包括如下内容：本产品用于体外定性检测人××（如血清、血浆）样本中的人类嗜T淋巴细胞病毒1型和2型抗体。本产品用于人类嗜T淋巴细胞病毒感染的辅助诊断，不用于血源筛查。本试剂盒检测结果仅供临床参考，建议结合患者临床表现和其他实验室检测结果对病情进行综合分析。临床背景描述：简单介绍病原体的生物学特征、流行病学特征、潜伏期、易感人群、感染后的临床表现及相关疾病等。简要介绍现有的HTLV临床或实验室诊断方法。2.【样本要求】重点明确以下内容：2.1样本采集：明确采集时间、采集顺序、采集量等，是否受临床症状、用药情况等因素的影响。说明采集方法及样本类型，对于血浆、全血样本，应注明对抗凝剂的要求。2.2样本处理及保存：样本处理方法、保存条件（如冷藏、冷冻等）及不同保存条件下的保存时限和运输条件等。冷藏、冷冻样本检测前是否需要恢复室温，冷冻样本的冻融次数限制等。如需专用采样工具应进行详细说明。3.【检验方法】详细说明试验操作的各个步骤：3.1实验环境：实验室的温度、湿度要求，检测试剂及样本的复温要求等。3.2试剂配制方法，试剂开封后使用方法等。3.3高浓度样本稀释的方法。3.4试验条件：操作步骤、温度、时间、仪器波长等。3.5质量控制：操作步骤，质控结果的要求（试验有效性的判断），质控结果不符合要求的处理方式。3.6特别说明检验操作过程中的注意事项。4.【阳性判断值】说明阳性判断值，并简要说明阳性判断值确定的试验方法。如阳性判断值需进行计算确定，详细描述具体计算方法。5.【检验结果的解释】结合质控品以及样本的检测结果，对所有可能出现的结果组合及相应的解释进行详述。对于检测试剂应明确试验无反应，报告为“HTLV抗体阴性”。试验有反应，是否需要进行复测，复测不同结果的解释和处理均应说明。检验结果的解释应以阳性判断值的研究结论为依据。如有灰区判定，详细说明灰区样本的处理方法。6.【检验方法局限性】综合产品的预期用途、临床背景、检测方法及适用范围等信息，对可能出现的局限性进行相关说明，建议包括以下内容：6.1 本试剂盒的检测结果不得作为临床诊治的唯一依据，对患者的临床管理应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。6.2不合理的样本采集、转运、处理及不当的实验操作和实验环境均有可能导致假阴性或假阳性结果。6.3感染初期，抗体可能未产生或者产生水平低于产品最低检出限，而产生阴性结果。6.4免疫功能受损人群，其血清学抗体检测的参考价值有限，可能会导致错误的医学解释。6.5在近几个月内接受过输血或其他血液制品治疗的人群，对其阳性检测结果的分析应慎重。7.【产品性能指标】根据产品性能评估资料，详述以下性能指标：企业参考品符合率、最低检出限、精密度、分析特异性（交叉反应和干扰试验）、钩状（HOOK）效应。介绍所用样本背景信息、数量、浓度，评价方法及检测结果。8.【注意事项】应至少包括以下内容：8.1有关试剂盒内人源组分（如有）生物安全性的警告。如：试剂盒内对照品（质控品）或其他可能含有人源物质的组分，虽已经通过了乙型肝炎病毒表面抗原（HBs-Ag）、丙型肝炎病毒抗体（HCV-Ab）等项目的检测，结果为阴性，但截至目前，没有任何一项检测可以确保绝对安全，故仍应将这些组分作为潜在传染源对待。8.2全血、血浆的运送应符合生物安全要求，参照《可感染人类的高致病性病原微生物菌（毒）种或样本运输管理规定》。三、参考文献[1]国家市场监督管理总局.体外诊断试剂注册与备案管理办法: 国家市场监督管理总局令第48号[Z].[2]国家药品监督管理局.关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告:国家药品监督管理局2021年第122号[Z].[3]国家食品药品监督管理总局.体外诊断试剂说明书编写指导原则.国家食品药品监督管理总局2014年第17号[Z].[4]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则.国家药品监督管理局2022年第8号[Z].[5]国家药品监督管理局.体外诊断试剂分类规则.国家药品监督管理局2021年第129号[Z].[6]国家药品监督管理局 国家卫生健康委员会.医疗器械临床试验质量管理规范.国家药品监督管理局2022年第28号[Z].[7]国家药品监督管理局.体外诊断试剂临床试验技术指导原则：国家药品监督管理局2021年第72号[Z].[8]姬慧敏,王露楠.中国输血行业发展报告（2022）[M].北京:社会科学文献出版社,2022.242-250.附件背景信息人类嗜T淋巴细胞病毒(HTLV)是首个发现与癌症相关的RNA逆转录病毒。至今，共有四种HTLV亚型被分离出来，即HTLV-1~4。目前，在全球范围内分布和流行最广的是HTLV-1型和HTLV-2型，它们的基因同源性极高，达到了70%以上，抗原性也高度重叠，90%的HTLV-2型感染可用HTLV-1型抗原检测出来。HTLV-1型包括不同的亚型A~F，在全世界范围内的流行具有区域性，发病率最高的地理区域是日本、非洲、加勒比岛屿和南美洲。HTLV-2型包括不同的亚型A~D，其中A和B为两个主要亚型，HTLV-2型在美国印第安人、非洲俾格米人和静脉注射吸毒者中的流行率较高。我国在全世界范围内属于HTLV低流行区，其中福建省的HTLV流行率显著高于我国其他地区，在福建以外的其他区域，HTLV的流行呈现地区性聚集现象。我国境内流行的HTLV主要为HTLV-1型，HTLV-2型较为罕见。HTLV在体内主要感染CD4+T淋巴细胞，其主要的传播途径为母婴传播、经血液传播和性传播等。母婴垂直传播是HTLV-1型最重要的传播方式之一，主要是通过母乳喂养将病毒传染给后代，传播的风险与母乳中的原病毒载量，母亲和孩子之间HLA I类抗原的一致性以及母乳喂养的持续时间有关。输注的血液或血液制品是病毒医源性感染的重要途径，此外，异体细胞治疗和器官移植也都有可能造成病毒传播。HTLV通过细胞到细胞来进行感染，接触受感染的细胞成分后血清转化率很高，没有血细胞的生物制品传播HTLV的风险几乎为零。性传播是另一种主要的传播方式，由于女性宫腔黏膜容易破损，因此主要通过男性传染给女性。HTLV感染人体后能在体内长期潜伏，大多数HTLV-1型感染者为终身无症状携带者，2-5%的HTLV-1型感染者发展为人类（成人）T淋巴细胞白血病/淋巴瘤(adult T-cell leukemia/lymphoma, ATLL)，0.25-4%的人发展为HTLV-1相关性脊髓病和/或热带痉挛性瘫痪(HTLV-1 associaled myelopathy/ tropical spastic paraparesis, HAM/TSP)。除此之外，葡萄膜炎、结膜炎、关节炎等多种疾病都被报道与HTLV-1型有相关性，但发病率较低。HTLV-1和HTLV-2抗体在感染后4-8周内产生，血清特异性抗体检测是目前HTLV感染辅助诊断的主要方法，酶联免疫法或化学发光法抗体检测试剂在临床中广泛应用，常用于出现HTLV感染疑似症状/体征、有可疑或确诊的HTLV病毒感染暴露史等情况时的检测。蛋白印迹试验(WB)、条带免疫印迹(LIA)、间接免疫荧光试验(IFA)、放射免疫沉淀试验(RIPA)和PCR法等是检测HTLV主要的确认实验，其中WB的应用范围最广。HTLV感染的诊断应根据流行病学史、临床表现及实验室检查结果进行综合判断。人类白细胞抗原（HLA）基因分型检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人（以下简称“申请人”）对人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）基因分型检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对HLA 基因分型检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则为注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于基于核酸检测技术定性检测人静脉全血样本中HLA基因分型的试剂，用于造血干细胞移植或实体器官移植的配型检测。本指导原则适用的核酸检测技术包括直接测序法（sequence-based typing, SBT）、聚合酶链反应-序列特异性引物（polymerase chain reaction-sequence specific primer，PCR-SSP）方法、聚合酶链反应-序列特异性寡核苷酸杂交（polymerase chain reaction-sequence specific oligonucleotide，PCR-SSO）方法、荧光熔解曲线法和高通量测序法等。其临床预期用途如下：1. 用于低中分辨率分型，为肝/肾等实体器官移植供受者的选择提供参考 。2. 用于高分辨率分型，为造血干细胞移植配型或肝/肾等实体器官移植供受者的选择提供参考 。对于采用其他样本类型的检测试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述内容不够全面；申请人可参考本指导原则，同时依据产品特性对适用部分进行评价，对不适用部分阐述不适用的理由，并验证替代方法的科学合理性。需要时补充其他必要的评价内容。本指导原则针对相关产品注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合相关法规要求。 二、注册审查要点（一）综述资料综述资料主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史及其他需说明的内容。其中，产品描述详述技术原理、产品主要研究结果的总结和评价、与同类和/或前代产品的比较等。为便于理解申报产品设计、检测原理和结果判读方法，充分评估申报产品的使用风险，建议在产品描述部分提交申报产品外包装及试剂盒中各组分的实物图片；以图示结合文字的形式描述申报产品的检测原理、结果判读和生信分析过程。另外，建议申报产品明确单样本检测所需时间，每个检测周期最多可检测样本数量及检测所需时间（从样本处理开始至结果分析结束）。与同类和/或前代产品的比较着重从预期用途、技术原理、检测基因及各等位基因、检测分辨率（低分辨率/中分辨率/高分辨率）、主要组成成分、性能指标、检测所需时间、临床应用情况等方面详细说明申报产品与已获批准的同类/前代产品之间的主要区别。预期用途部分以列表的方式明确申报产品所能检测的HLA基因及具体等位基因，检测分辨率（低分辨率/中分辨率/高分辨率），具体的临床用途如造血干细胞移植、具体的组织器官移植。因为不同的组织器官移植考虑的基因分型不同，申报产品应当明确具体用于何种器官的移植，同时详细阐述申报产品所测基因和具体等位基因可支持预期用途声称的理论依据（包括诊疗指南、专家共识等），提供文献综述及各文献全文。其他需说明的内容部分，概括描述整个检测系统的组成，提供配套申报产品使用的仪器、试剂和软件的注册信息，提供核酸提取试剂及其他如需提供的说明书。（二）非临床资料1.产品技术要求及检验报告申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据相关文件资料，结合产品特性按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求编写。该类产品作为第三类体外诊断试剂，应当以附录形式明确主要原材料以及生产工艺要求。同时，建议在技术要求附录中详细描述企业参考品的设置和制备过程，明确各企业参考品的样本类型、基因型和DNA浓度。第三类体外诊断试剂应当提供三个不同生产批次产品的检验报告。目前已有适用的国家标准品发布，技术要求中应当体现国家标准品的相关要求。2.分析性能研究申请人应当提交在符合质量管理体系的环境下生产的试剂盒进行的所有分析性能评估资料，包括具体试验方案、试验数据、统计分析结果及结论等详细资料。申报资料中描述有关试验的背景信息，包括试验地点，采用的试剂名称、规格和批号，仪器名称和型号，样本的背景信息（来源、样本编号、样本类型、采集及处理方式、基因型和浓度确认方法及结果）等。分析性能评估用样本为真实样本和IHIW（International HLA and Immunogenetics Workshop ）参考盘，如声称多个适用仪器，分别针对不同适用仪器进行性能评估研究。分析性能评估的试验方法可以参考国际或国内有关体外诊断试剂性能评估的指导原则进行，对于本类产品建议着重对以下分析性能进行研究。2.1适用的样本类型考虑到不同抗凝剂对核酸检测过程产生的影响不同，若适用多种抗凝剂，建议通过同源比对研究一定数量的临床样本验证各种抗凝剂的适用性。2.2准确度准确度研究可选择与同类已上市产品采用真实全血样本进行方法学比对，也可选择检测参考盘如IHIW参考盘、UCLA参考盘等进行一致性分析。研究所纳入样本基因型包含检测范围内的中国人群常见等位基因（Common alleles）和确认等位基因（Well-documented alleles），具体等位基因参考现行版《中国常见及确认的HLA 等位基因表(CWD)》，并建议纳入罕见等位基因（Rare alleles)。另外，考虑到杂合子样本的检出错误率高于纯合子，准确度研究中应当纳入部分杂合子样本。在样本数量上，每个等位基因的样本量应当满足统计学要求，证明每个等位基因的一致性的单边95%下限置信限超过0.95。同时准确度研究应当模拟真实使用情况，每个样本仅检测一次，不可重复检测。2.3精密度精密度研究所用样本为真实全血样本，包括CWD表中的常见等位基因和WD基因，并包含一定数量的杂合子。浓度水平至少包括最低检出限浓度水平，建议纳入正常浓度和高浓度水平样本。同时精密度研究所用样本与准确度研究所用样本不同，不可重复使用。考虑到HLA 基因分型检测试剂所用方法学如SSP、SBT、熔解曲线法和高通量测序法的操作步骤较多，结果判读较为复杂，受人员操作熟练度和仪器的影响较大。因此，在精密度研究中，纳入不同熟练程度的操作人员、不同实验地点、不同实验仪器、不同试剂批次和检测时间等影响因素。精密度研究包括重复性、中间精密度和再现性。考虑到申报产品的检测用时较长，检测所需样本较多，建议申请人在设计精密度研究方案时将重复性、中间精密度和再现性精密度研究进行组合研究。组合研究的总体研究时长不少于20天，至少在 3个不同的实验室进行，每个实验室均使用同一型号不同序列号的仪器，不同实验室采用不同熟练程度的操作人员（申报产品的研发人员、经培训后的目标使用人员）；整个研究至少包含3个试剂批次，每个试剂批次至少在不连续的5天中使用，每天建议包含上午和下午两个检测轮次，每个检测轮次建议设置重复样本。研究结束后对每个样本的重复性精密度、批间差、中间精密度和再现性精密度进行统计分析。每个样本的每次检测结果应当与目标结果一致，当产生不一致结果时，申请人应当查找不一致原因和影响因素，并提供解决方案。2.4最低检出限和检测上限2.4.1最低检出限和检测上限的建立最低检出限是在满足检测准确性和精密度的条件下，能够检出目标基因的人基因组DNA最低浓度。采用梯度浓度的人基因组DNA样本进行多次重复检测，确定95%检出率水平下的人基因组DNA最低浓度，即为最低检出限。同时，申请人应当评价可准确检出的人基因组DNA浓度上限，即适当检出率水平下的人基因组DNA最高浓度。申请人可选择每个检测基因中的代表性等位基因的真实样本进行最低检出限及检测上限的建立研究。2.4.2最低检出限和检测上限的验证选取与建立不同的样本进行验证，应纳入检测范围内的所有等位基因。建议对最低检出限和检测上限附近浓度水平的样本进行至少20次的重复检测，应满足95%以上检出率要求。2.5 分析特异性2.5.1干扰试验可通过在临床样本中添加干扰物质的方式，评价添加前后干扰物质对靶基因检测的影响。研究用样本应取每个检测基因中具有代表性的等位基因，设置最低检出限浓度水平和中高浓度水平样本。建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）条件下进行评价，如有干扰，应当确定不产生干扰的最高浓度。针对可能的内源和外源性干扰物进行干扰试验研究。对于全血样本，内源性干扰物质包括血红蛋白、甘油三酯、胆红素、白蛋白；外源性干扰物质包括抗凝剂、目标人群常用治疗药物等。2.6.2交叉反应对与靶基因序列相近或具有同源性、易引起交叉反应的其他HLA基因的基因序列进行交叉反应研究。2.6包容性研究对于低分辨率产品，证明申报试剂可检出CWD表中同一血清型不同等位基因的能力，包括重复性和最低检出限的验证。2.7核酸提取/纯化性能在进行核酸检测之前，建议有核酸提取/纯化步骤。对配合使用的所有核酸提取试剂进行提取核酸纯度、浓度、提取效率的研究，并与质量较好的核酸提取试剂进行平行比对。若产品适用两种或以上核酸提取试剂，则每一种核酸提取试剂均需配合检测试剂进行重复性、检出限和抗干扰的验证。2.8反应体系研究2.8.1样本采集和处理请详述样本的采集及处理方式，明确适用的抗凝剂和保存管。在检测试剂的设计开发过程中，申请人明确样本质量接受标准，包括但不限于核酸浓度、纯度及完整性等。若不符合要求，应当重新取样或扩大样本量再进行核酸提取/纯化。2.8.2反应体系依据产品特性，提供反应体系研究资料。包括但不限于核酸提取用的样本体积、洗脱体积、各反应步骤中样本和试剂的加样体积、酶浓度、引物/探针浓度、dNTP浓度、阳离子浓度、反应条件和质控体系设置等。不同适用机型的反应条件如果有差异应当分别详述，并提交验证资料。2.8.3 分析系统参数2.8.3.1数据分析软件的功能。包括软件对仪器产出原始数据的导入和识别，对高通量测序方法碱基序列的识别和拼接，对SBT方法碱基序列的识别、对SSO方法探针荧光信号的识别、与参考数据库的比对及判断等位基因的碱基差异和初步分型结果等功能。2.8.3.2 SBT方法关键参数。包括对测序峰碱基信号强度、碱基识别质量、序列开头引物结合部位碱基剪切位置的合理性、与参考序列的吻合性及正反向序列的一致性、双峰判断比值及背景值的接受标准。2.8.3.3 SSO方法关键参数。包括对微珠最低读数、阴性质控微珠最高值、探针阴/阳性反应判断正确性等的接受标准。2.8.3.4 高通量测序方法关键参数及其要求申请人提供整个检测流程的标准操作程序文件（Standard Operating Procedure, SOP)，对高通量测序技术检测全过程包括的样本收集处理、文库制备、测序、数据分析、结果报告等过程进行描述。生物信息学分析方面描述和记录数据处理及分析，包括识别、过滤和注释的所有过程。文库制备要求。申请人应当建立文库构建浓度、文库片段大小要求，文库浓度检测方法包括但不限于实时荧光定量PCR法；文库片段大小检测方法包括但不限于毛细管电泳法等。申请人应当关注不同测序平台的性能特点，确保片段长度分布符合后续测序要求。如需要进行片段化处理，申请人应当制定核酸序列片段化操作流程及质量控制方案。对经过片段化的核酸短序列的浓度及片段分布等参数进行验证。上机测序时文库终摩尔浓度要求。文库定量后需调整摩尔浓度，以提高测序质量。申请人应当依据适用仪器的不同特性，对上机测序文库终摩尔浓度进行研究。测序仪产生数据的质量控制标准。包括簇密度、簇通过率、Q值、测序碱基信号值、数据产出量等。数据分析过程的描述。高通量测序仪常用仪器本地数据格式转换工具进行碱基识别，对下机原始数据，依据序列上的不同标签进行序列拆分，获得不同样本的测试数据，完成初级分析。导入与申报产品配套数据分析软件后，通过去除质量低于Q30的碱基、引物二聚体序列、重复序列、去除接头序列（标签序列、引物序列、测序引物结合序列）、与现用版本IPD-IMGT/HLA数据库的参比序列，实现测序序列与参比数据库的比对，进行比对后数据处理，获得HLA等位基因型的分析结果，完成数据二级分析。申请人应当描述测序产出的数据量、数据初级分析和二级分析的过程。分析软件的参数。数据二级分析时的设定参数，包括但不限于生成分型数据最低有效的reads数目、最大reads数目、可分析reads最短长度、可允许插入最大碱基数、缺失最大碱基数、错配最大碱基数、判断等位基因分型结果时任意碱基位置的最低有效reads数目、碱基可识别的最低比例、杂合子最低等位基因平衡度等。HLA分型数据的要求。包括Q30＞80%、测序深度要求（最低测序深度、平均测序深度）、测序均一性、测序覆盖度、序列拼接长度或平均reads长度、高背景碱基的识别和判断、等位基因序列拼接、等位基因平衡等。其中测序均一性要求reads片段在检测区域均匀分布；测序覆盖度要求各基因位点测序序列100%覆盖目标区域，尤其是关键外显子区域必须完全覆盖并达到所要求的测序深度。对于高背景碱基的识别和判断，其出现的位置和碱基类型固定，常与等位基因有关，造成结果分析错误；申请人需提交影响结果分析的高背景碱基位置、类型及比例，建立碱基有效识别及无效识别的判断标准，在后续结果分析中加以分析。高背景碱基应当排除移植后送检样本因错配移植产生的等位基因嵌合。申请人应当阐述等位基因序列拼接过程中无法完全拼接的原因及其影响。等位基因平衡指的是等位基因多态性位置两个碱基的比例，区分纯合位点或杂合位点；当两个碱基比例相近时判为等位基因平衡，当低于可接受的阈值时判为等位基因不平衡。申请人应当提供等位基因不平衡的判断标准，并在说明书中进行提示。3.阳性判断值研究阳性判断值即为能够获得理想的检测准确性的临界值（Cut-off）。研究样本为预期使用人群的真实样本，涵盖中国人群常见等位基因。样本来源应当具有地域和民族多样性，考虑不同时间和生理/病理状。采用受试者工作特征（ROC）曲线的方式进行研究，亦可采用其他科学合理的方法进行阳性判断值研究。申请人应当详述试验方案，列明所用试剂、仪器、对比方法、样本量、样本入组标准；提交阳性判断值研究所用样本的背景信息列表，至少包括民族、性别、年龄、来源、唯一可溯源编号、临床诊断信息等）及试验结果等。若申报产品同时采用人工判读和软件判读两种判读模式，请详细描述两种方式的判读规则及研究资料。考虑到产品特性，人工判读较为复杂，请提交人工判读准确性的研究资料，以及人工判读和软件判读的一致性研究资料。若结果出现模糊判读情况，应当给出解决方案。4.主要原材料研究资料该类产品的主要原材料包括引物、探针、酶（连接酶、聚合酶、限制性内切酶、DNA聚合酶等）、dNTP、接头、标签、核酸分离/纯化组分、质控品、参考品等。申请人可参考《体外诊断试剂注册原材料研究注册审查指导原则》进行主要原材料研究和注册申报资料的准备。除前述指南的通用要求外，建议申请人额外注意以下内容：4.1引物、探针详述引物、探针的设计原则，提供引物探针序列、靶基因序列及两者的对应情况。建议设计两套或多套引物探针以供筛选，针对待测位点的检测灵敏度和特异性等进行评价，选择最佳引物探针组合，并提交详细的筛选研究数据。同时针对引物、探针及检测靶序列与公开数据库进行同源性分析，如有同源序列应当着重评价是否会有交叉反应。4.2 接头和标签申请人应当明确接头序列和标签序列，提供接头和标签的设计依据及研究资料。4.3质控品阳性质控品包括代表性等位基因。同时设置不含待测靶序列的空白质控品用于交叉污染的质控。质控体系应当能够对检测全过程进行有效的质量控制，包括试剂及仪器性能、可能的扩增反应抑制物（管内抑制）、交叉污染等因素造成的假阴性或假阳性结果。质控品可采用临床样本核酸提取液和细胞株。质控品应当参与样本核酸的平行提取。申请人应当针对质控品原料来源、选择、制备、定值过程等提供详细的研究资料，并对质控品的检测结果做出明确要求。4.4 内标内标，又称内对照，可对管内抑制导致的阴性结果进行质量控制，应当与靶核酸一同提取及扩增。申请人需对内标的引物、探针设计和相关反应体系的浓度进行研究，同时明确内标检测结果的可接受标准。建议科学设置内标，对待测样本的取样质量、试剂的反应体系进行监控。4.5核酸提取/纯化试剂（如有）提供试剂的主要组成、原理介绍及相关的筛选及验证资料。4.6企业参考品该类产品的企业参考品一般包括阳性参考品、阴性参考品、检出限参考品和精密度参考品。企业参考品为真实样本或其DNA提取液，且应当根据产品特点和性能验证的实际需要进行设置。提交企业参考品的原料来源、选择、制备、浓度及基因亚型确认方法或试剂等相关研究资料。企业参考品的设置建议如下：阳性参考品应当包含CWD表中的C基因，且设置不同浓度水平。阴性参考品建议考虑检测特异性的评价，纳入同源序列交叉反应样本和干扰样本等。检出限参考品包括检测范围内的所有等位基因，浓度水平为最低检出限浓度（95%检出）。精密度参考品至少包括包含CWD表中的C基因，浓度水平为最低检出限浓度。（三）临床评价资料临床试验的开展、方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第72号）的要求，如相关法规、文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。1.临床试验机构应当选择至少3家（含3家）按要求备案的临床试验机构，按照相关法规的要求开展临床试验。建议申请人根据产品特点及预期用途，综合不同地区人种和流行病学背景等因素选择临床试验机构。2.临床试验方法如申报产品已有同类产品上市，建议选择境内已批准上市的高分辨试剂或实验室参考方法（如一代测序、二代测序及组特异性测序引物检测）进行对比试验研究。如无已上市产品，应当选择实验室参考方法（如一代测序、二代测序及组特异性测序引物检测）进行对比试验研究，并提交相应基因位点临床意义的证据。如采用实验室参考方法，应当提供临床试验机构确认的参考方法的详细资料，如：标准化SOP、方法原理、所需试剂及仪器、参考方法的性能验证、参考方法质控、典型的实验图谱及数据等。对于不一致及模棱两可（多种可能判定）的结果，应当结合其他检测方法的结果及临床确认结果进行分析。3.受试者选择和样本类型3.1受试者选择如预期用于实体器官移植，受试者应当为相应器官的移植供受者及潜在供者。供受者均应当有一定例数。如预期用于造血干细胞移植，受试者应当为造血干细胞移植供受者及潜在供者。供受者均应当有一定例数。3.2 样本类型适用的样本类型一般为静脉全血。临床试验应当纳入临床原始样本，不应直接采用提取的基因组DNA进行试验。临床样本的采集、处理、保存和提取等应当同时满足申报产品说明书以及对比试剂说明书的相关要求。4.临床试验样本量样本量应当满足统计学要求，建议总样本量不低于1500例。临床试验应当对常见基因亚型进行充分验证,每种基因亚型均应当具有一定的阳性例数。其中频率达到0.9%及以上的亚型，应当分别不少于30例；频率低于0.9%的常见亚型，应当分别不少于2例。此外应当入组部分确认型别及罕见型别样本，建议不少于100种。常见、确认及罕见型等位基因的定义以最新的中国常见及确认的HLA等位基因表（CWD）为准。5.统计学分析应当对入组人群进行人口学分析，包括年龄、性别和临床诊断背景信息等。应当统计临床试验中各基因亚型纳入情况，并参考CWD表对应列出基因频率。基因型结果分析：应当以N×N表分别总结两种试剂的各基因亚型的定性检测结果，计算各亚型符合率和各基因座总符合率及95%置信区间。血清型结果分析：应当以N×N表分别总结两种试剂的各基因座内血清型的定性检测结果，计算各型符合率和总符合率及95%置信区间。对于高分辨率的产品，基因型结果总符合率95%置信区间下限应当不低于99.7%；对于低分辨率的产品，血清学结果总符合率95%置信区间下限应当不低于99.7%。应当基于产品所包含的用于分型判读的位点，进行结果统计。分析总结每对引物/每个探针的阳性、阴性结果，确保阴阳性均有一定例数。如申报产品采用高通量测序方法，应当保证每种捕获探针所针对的型别均应当有一定例数的样本入组。对于高通量测序原理的试剂，应当对样本质量和数据质量进行总结分析，并分层统计相应指标在不同水平下的样本分布。包括有效数据量（reads数）、Q30值、测序深度(平均深度及最低深度)、靶区域测序覆盖率、均一度（测序深度达到20%平均深度的区域占覆盖区域的比例）、序列拼接长度或平均reads长度、等位基因平衡比例。其中临床试验中测序有效数据量应当满足说明书要求，且不应当过度冗余。不一致的样本应当明确其具体的基因型及导致不一致的引物/探针，并有合理的解释。对于高通量测序原理的试剂检测不一致的结果，应当结合数据质量分析解释。如涉及软件判读，应当总结结果分型表判读与软件判读结果，计算其符合率和总符合率及95%置信区间。6.伦理学要求临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则。研究者应当考虑临床试验用样本的获得和试验结果对受试者的风险，提请伦理委员会审查，并获得伦理委员会的同意。注册申报时应当提交伦理委员会的审查意见。7.临床试验方案各临床试验机构应当执行同一方案，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案，不可随意改动。试验方案应当确定严格的入选/排除标准，任何已入选的样本被排除出临床试验都应当记录在案并明确说明原因。在试验操作过程和结果判定时应当采用随机盲法以保证试验结果的客观性。各临床试验机构选用的对比试剂/方法应当保持一致，以便进行合理的统计学分析。8.临床试验报告撰写临床试验报告应当对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应当包括必要的基础数据和统计分析方法，最后得出临床试验结论。对于基于高通量测序的试剂，报告中应当明确所配套使用的测序仪、测序模式、生物信息数据分析软件及参数、测序试剂等具体信息。数据汇总表中应当包括初始样本的核酸浓度、有效数据量（reads数）、Q30值、测序深度(平均深度及最低深度)、测序覆盖率、均一度（测序深度达到20%平均深度的区域占覆盖区域的比例）、序列拼接长度或平均reads长度、等位基因平衡比例。（四）产品说明书说明书编写应当符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则（2023年修订版）》的要求。申报产品说明书在符合前述指导原则的基础上，应当注意：1.【预期用途】 应当至少包括以下几部分内容：1.1本产品用于体外定性检测人静脉外周血样本中基因组DNA的人类白细胞抗原 Ⅰ类*基因，Ⅱ类*基因的等位基因。1.2应当以列表的方式明确申报产品所能检测的HLA基因及具体等位基因，检测分辨率（低分辨率/中分辨率/高分辨率）。具体的临床用途为：用于白细胞抗原低中分辨率分型，为肝/肾等实体器官（明确具体器官）移植供受者的选择提供参考 。用于白细胞抗原高分辨率分型，为造血干细胞移植供受者的选择提供参考 。亦可为肝/肾等实体器官（明确具体器官）移植供受者的选择提供参考 。1.3潜在的供体/受体DNA分型并不是影响患者的临床决定的唯一测试；在做出决定移植之前，需要进行淋巴细胞毒性交叉匹配。1.4明确本产品检测结果仅供临床参考，临床医生应当结合患者病情、疗效及其他实验室检测指标等对本产品的检测结果进行综合判断。2.【主要组成成分】需要但未提供部分请明确配套使用分析软件的发布版本。3.【阳性判断值】明确下机数据的可接受质量标准，如Q30＞80%、测序深度要求（最低测序深度、平均测序深度）、测序均一性、测序覆盖度、序列拼接长度或平均reads长度、高背景碱基的识别和判断、等位基因序列拼接、等位基因平衡等。4.【检验方法的局限性】明确无法准确分型的等位基因。5.说明书增加附件，列表明确可检测等位基因。（六）质量管理体系文件申请人应当在申请注册时提交与产品研制、生产有关的质量管理体系相关资料。详述产品的生产过程，提供生产工艺流程图。明确申报产品反应及检测原理和过程，标明主要控制点与项目及主要原材料、采购件的来源及质量控制方法。如适用，应当提供拟核查产品与既往已通过核查产品在生产条件、生产工艺等方面的对比说明。三、参考文献[1] 中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2] 国家市场监督管理总局.体外诊断试剂注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第48号[Z].[3] 国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:国家药监局公告2021年第121号[Z].[4] 国家食品药品监督管理局.医疗器械分类目录:国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].[5] 国家食品药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则:总局通告2017年第187号[Z].[6] 国家药品监督管理局.体外诊断试剂临床试验技术指导原则:国家药监局通告2021年第72号[Z].[7] WS/T 7852021人类白细胞抗原基因分型检测体系技术标准. [S].[8] 人类白细胞抗原基因分型技术平台规范化建设及临床应用专家共识 [S].[9] 中国造血干细胞捐献者资料库HLA 基因分型数据入库标准(2023 版) [S].[10] Definitions of histocompatibility typing terms: Harmonization of Histocompatibility Typing Terms Working Group.[J].Hum Immunol. 2011.[11] Nomenclature for factors of the HLA system.[J].Einstein. 2011.附件背景信息《Definitions of histocompatibility typing terms》将HLA等位基因的分辨率划分为高分辨率（High resolution）、低分辨率（Low resolution）和其他分辨率（Other levels of resolution）。在应用过程中，为了方便分类，多将其他分辨率称为“中分辨率”。高分辨率分型结果定义为一组等位基因，这些等位基因编码 HLA 蛋白分子区域（称为抗原结合位点）的相同蛋白质序列，并排除未表达为细胞表面蛋白的等位基因。抗原结合位点包括 I 类多肽的结构域 1 和结构域 2，以及 II 类多肽链的 II 类结构域 1 和结构域 1。低分辨率指基于 DNA 的分型结果，位于DNA 的命名法中第一个字段的数字水平。示例包括：A*01;A*02.如果分辨率对应于血清学等效结果，则此分型结果也应称为低分辨率。其他分辨率即中分辨率指的是介于高分辨率和低分辨率之间的分辨率水平。一组等位基因的第一个区域数值相同而第二个区域是某几个等位基因的组合，分辨能力达不到高分辨水平，但排除了部分第二个或者其他区域有区别的等位基因，如HLA-A*01:01/01:02。附件3医疗器械注册审查指导原则意见反馈表指导原则名称：单位名称： 联系人： 联系电话：涉及条款/行号原文内容修改建议和意见（修改处内容用红色标出）依据注：每项指导原则单独形成本表，并反馈至相应的联系人。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。