省药品监督管理局关于再次公开征求《湖北省药品委托生产监督管理规定（征求意见稿）》意见的通知

省局各处室、分局、直属单位，各相关药品生产企业：

为进一步加强我省药品委托生产监管，促进医药产业高质量发展，省局组织起草了《湖北省药品委托生产监督管理规定（征求意见稿）》（附件1）。在前期工作的基础上，现再次向社会公开征求意见。请各单位认真研究，并将修改意见和建议填写至《意见反馈表》（附件2），并于2025年8月16日前发送至hbanjian@163.com电子邮箱，邮件标题注明委托生产。

附件：1.湖北省药品委托生产监督管理规定

      2.意见反馈表

湖北省药品监督管理局

2025年7月16日

附件1

湖北省药品委托生产监督管理规定（征求意见稿）

第一章 总  则

第一条【目的和依据】为规范我省药品上市许可持有人（以下简称持有人）委托生产药品监督管理工作，保障药品全生命周期质量安全，根据《中华人民共和国药品管理法》《药品生产监督管理办法》《药品注册管理办法》《药品检查管理办法（试行）》以及《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（以下简称《132号公告》）《关于加强药品受托生产监督管理工作的公告》（征求意见稿）等法律法规和国家药品监督管理局（以下简称国家局）相关规范性文件，特制订本规定。

第二条【适用范围】本规定适用于湖北省持有人（委托方）和药品生产企业（受托方）上市后药品委托生产全过程监督管理。

跨省委托方或受托方除遵守本规定外，还应当符合所在地药品监督管理部门相关规定。

委托双方签订的质量协议应当作为具有法律效力的独立文件，并明确双方在药品全生命周期质量管理的责任边界，不得通过质量协议转移持有人的法定责任。

第三条【监管原则】根据药品上市许可持有人（以下简称持有人或MAH）制度，药品委托生产可以发生在药品全生命周期两个时间节点：

（一）申请人在药品上市许可申请时可以选择受托方生产场地，经注册批准成为持有人即实现药品委托生产。即委托生产审批与上市许可审评合并进行。

采取上述药品委托生产方式（包括临床试验用药品委托生产）及其监督管理，执行药品注册管理法规及相关规范性文件，不适用于本规定。

（二）持有人（委托方）持有B类药品生产许可证（以下简称B证），符合条件的药品生产企业（受托方）持有C类药品生产许可证（以下简称C证），双方签订委托协议和质量协议，经生产场地变更或持有人主体变更，即通过药品生产管理事项及药品注册管理事项变更批准实现药品委托生产。

（三）如批准进行生物制品原液与制剂分段委托生产的，应当分别明确原液与制剂生产企业责任，并符合药品注册法规规定和《生物制品分段生产质量检查指南》要求。

第四条【管理原则】药品委托双方应当建立健全药品质量管理体系，确保药品生产过程持续符合法规要求，按照药品生产质量管理规范、注册标准和核准的生产工艺及签订的质量协议要求组织生产，依法承担药品委托生产质量责任。

第五条【监管职责】上市后药品委托生产涉及药品生产许可证及其变更管理、药品生产场地等药品生产过程变更管理、委托方和受托方药品GMP符合性检查及其日常监管等职责，药品检查机构各部门应当协调配合、合力监管。有关药品委托生产监管职责规定如下：

（一）省药监局药品生产监管处负责组织制定药品委托生产监管及其检查相关政策、标准，组织实施药品委托生产监督检查及结果处置工作。

（二）省药监局行政审批处负责药品委托生产涉及药品生产许可证核发、增项及其变更审批管理工作。

（三）省药监局产品注册处负责药品委托生产涉及生产场地等药品生产过程变更管理及其技术指导原则制定和组织实施工作。

（四）省药监局稽查执法处负责药品委托生产品种风险抽样检验计划制定及其结果处置。

（五）省药监局药品审评检查中心负责药品委托生产有关GMP符合性检查实施及综合评定、整改跟踪工作等。

（六）省药监局各分局负责药品委托生产有关日常监督检查工作检查实施工作，并配合药品审评检查中心完成有关药品委托生产GMP符合性检查整改监督落实。

涉及药品委托生产有关GMP符合性检查其他职责按照《湖北省药品检查管理实施办法》《湖北省药品GMP符合性检查管理规定》及其配套管理规程执行。

第二章 委托生产及其变更管理

第六条【管理要求】持有人可以自行生产药品，也可以委托药品生产企业生产。即持有人药品生产场地包括持有人自有的生产场地或其委托生产药品生产企业相应的生产场地。

已上市药品委托生产一般涉及药品生产管理事项及其变更，以及药品生产场地或持有人主体变更等注册管理事项。

第七条【委托要求】持有人委托已上市药品生产应当与符合条件的药品生产企业签订委托协议和质量协议，并严格履行协议约定的义务。

持有人对受托生产的全过程进行指导和监督，督促受托方持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。定期对受托方的质量管理体系进行审核，负责委托生产药品的上市放行。

第八条【质量协议】质量协议双方应当遵守药品管理的法律法规、技术规范和国家局发布的药品委托生产质量协议指南现行版等要求，履行《药品生产质量管理规范》（以下简称GMP）规定的相关权利和义务，以及质量协议的各项规定，并各自依法承担相应的法律责任。

（一）持有人质量协议签订前，应当对受托方的生产条件、技术水平和质量管理情况进行质量审核和现场评估，确认受托方是否具有受托生产产品条件和能力，是否持续符合GMP以及委托生产产品的生产质量管理要求。

（二）签订委托协议和质量协议后，持有人应当向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件。持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责，不得通过质量协议将法定只能由持有人履行的义务和责任委托给受托方承担。

（三）质量协议双方应当按照持有人质量管理体系建立有效的沟通机制。当变更控制、偏差、检验结果超标/检验结果超趋势、质量投诉等方面工作出现争议时，双方应当及时开展沟通协调，确保在合法依规、风险可控的范围内妥善解决。沟通结果应当以书面的形式进行记录，并经双方签字确认后保存。

第九条【变更管理】药品上市后委托生产涉及持有人主体变更、生产场地及工艺变更、质量变更等药品生产过程变更。委托生产变更管理包括注册管理事项变更和生产监管事项变更。

（一）注册管理事项变更包括药品注册批准证明文件及其附件载明的技术内容和相应管理信息的变更，具体变更管理要求按照《药品注册管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》及相关技术指导原则有关规定执行。

（二）生产监管事项变更包括药品生产许可证载明的许可事项变更和登记事项变更，具体变更管理要求按照《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》及药品生产质量管理规范的有关规定执行。

第十条【技术转移】持有人向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，应当通过药品技术转移方式进行。

省药监局制定《药品生产技术转移指南》，指导、规范药品委托双方技术工艺和质量文件交接，并实现生产场地“受控状态”和数据可靠性管理。

第十一条【委托生产基本流程】已上市药品委托生产申请批准基本流程：

（一）持有人具有委托药品的生产范围B证，受托企业具有相同药品生产范围的C证，符合委托生产基本规定的可直接申请药品GMP符合性检查和行政许可。

（二）持有人B证和（或）受托方C证核发及变更分别按照省药监局制定的《B类许可证核发和变更管理规程》《C类许可证核发和变更管理规程》执行，以满足（一）条件。

（三）上述许可变更事项涉及药品注册证书及其附件载明内容的，由省药监局批准后，报国家局药品审评中心审评和（或）更新药品注册证书及其附件相关内容。

涉及生产场地变更、持有人主体变更等注册管理事项，按照《药品上市后管理办法（试行）》《已上市药品生产场地变更管理指南》及其药学研究技术指导原则、指南等规定进行。

第十二条【许可及其变更规定一】申请人拟委托生产药品、申请办理B证或者申请B证许可事项变更的，省药监局按照《 B类许可证核发和变更管理规程》（见附件1），以及受托方所在地省级药品监管部门出具的药品GMP符合性检查告知书、同意受托生产的意见等，经药品GMP符合性检查符合要求后办理B证或B证许可事项变更。

第十三条【许可及其变更规定二】省药监局与相关省级药品监管部门应当通过事前沟通等方式，指导申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验等准备工作后，再提出药品生产许可证的核发申请或者增加生产范围的申请。

第十四条【许可及其变更规定三】派出检查单位按照省药监局《药品上市许可持有人委托生产检查指南》、双方签订质量协议、相关质量管理规范等进行药品GMP符合性检查，以评估持有人质量管理、风险防控、法律责任履行等能力，以及受托方相关责任履行能力，符合要求后核发B证或批准相关许可事项变更。

第十五条【上市许可与生产许可管理之一】根据药品上市注册需要，新核发的药品生产许可证或者药品生产许可证新增生产范围、相应生产范围暂无产品取得上市许可的，应当在药品生产许可证相应生产范围后标注“（仅限注册申报使用）”。    第十六条【上市许可与生产许可管理之二】药品委托生产申报上市许可的申请未能获得批准的，省药监局应当督促申请人在6个月内申请注销药品生产许可证或者申请核减相关生产范围。

第十七条【委托生产方式】已上市药品委托生产至少有以下药品生产管理事项及其变更：

（一）委托方持有人（B证）与受托方药品生产企业（C证）签订委托协议及质量协议，无需生产管理事项变更；

（二）受托方系持有人（A证），接受其他持有人委托生产(B证)，其自行生产场地变更为受托生产场地，且同时共线生产受托产品（即在A证基础上增加C证）；

（三）委托方系B证持有人，受托生产场地改变或新增，或同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建,即仅变更C证；

（四）委托药品涉及持有人主体变更，其自行生产场地变更为受托生产场地，接受持有人主体变更后的其他持有人委托生产（即B证持有人），仅需持有人A证变更为C证；

（五）委托药品持有人主体变更，其他持有人通过技术转移在新的生产场地进行受托生产。即变更为本条（一）款委托生产方式。

C证核发与变更管理体见《C类药品生产许可证核发和变更管理规程》（附件2）。

第十八条【特别规定之一】生物制品、中药注射剂、多组分生化药委托生产的，持有人应当成立技术转移项目组，制定技术转移方案，确保工艺、质量标准等文件完整转移；对受托方生产用原料供应商进行现场审核，确保多场地生产原料一致性；受托方应当按照技术转移方案，配合持有人完成验证工作并评估共线生产产品质量风险。此外，持有人应当持续提升全过程质量管理水平，对以下内容重点管理：

（一）应当建立覆盖生产用主要原料（包括生物材料、中药材、中药饮片、中药提取物、动物来源原材料等）生产过程的质量管理体系。

（二）应当每年对生产用主要原料的供应商进行现场审核；委托生产品种涉及多场地生产的，应当确保各场地生产用主要原料的产地、来源、供应商和质量标准等一致。

（三）委托生产药品期间，持有人应当选派具有相关领域生产和质量管理的实践经验、熟悉产品生产工艺和质量控制要求的人员入驻受托生产企业，对产品生产管理、质量管理全过程进行现场指导和监督，确保生产工艺、质量标准等符合法规要求；派驻人员工作职责应当在质量协议中予以明确。

（四）药品委托生产过程中，由受托生产企业对物料、中间产品（原液）、成品进行检验的，持有人应当自行或者委托第三方，定期对主要原料、中间产品（原液）、成品开展抽样检验。并按以下原则进行抽样检验：

①原则上，每生产10批次成品，对主要原料、中间产品（原液）、成品至少抽样检验1批次；

②生产成品不足10批次的年度，当年对主要原料、中间产品（原液）、成品至少抽样检验1批次；

③发生重大偏差或者存在重大不良趋势的，持有人应当对主要原料、中间产品（原液）、成品的相关批次逐批抽样检验，并开展持续稳定性考察；

④发生重大变更的，持有人应当在变更获批后至少对连续3批成品逐批抽样检验。相关要求应当在质量协议中予以明确。

第十九条【特别规定之二】疫苗委托生产应当按照《疫苗管理法》《疫苗生产流通管理规定》执行。

（一）持有人自身应当具备疫苗生产能力。超出持有人疫苗生产能力确需委托生产的，受托方应当为取得疫苗生产范围的药品生产企业。疫苗的包装、贴标签、分包装应当在取得疫苗生产范围的药品生产企业开展。

（二）满足以下情形之一的疫苗品种，持有人可提出疫苗委托生产申请：

①国务院工业和信息化管理部门提出储备需要，且认为持有人现有生产能力无法满足需求的；

②国务院卫生健康管理部门提出疾病预防、控制急需，且认为持有人现有生产能力无法满足需求的；

③生产多联多价疫苗的。

（二）疫苗委托生产范围原则上应为全工序委托。经国家药监局批准多联多价疫苗分阶段委托的（如原液+制剂分段），受托方不得再次转委托。

经批准分段委托生产的，原液与制剂受托企业应当建立双向追溯系统，按照《药品实施许可持有人质量管理体系建立指南》要求实现生产质量信息可交互，包括实时共享生产工艺偏差、原液检验数据。

（四）疫苗委托生产申请、变更管理及GMP符合性检查、审核批准等，按照《疫苗委托生产管理规程》（附件3）执行。

第二十条【特别规定之三】血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品依法不得委托生产；含麻醉药品复方制剂、含精神药品复方制剂以及含药品类易制毒化学品复方制剂依照有关规定不得委托生产。疗效不确切、易滥用或长期未生产的品种原则上不得委托生产。

第二十一条【特别规定之四】药品委托双方应当签订委托协议，内容至少包括：

（一）物料采购及执行情况，包括运输包装、交货与质量保证；

（二）委托生产产品责任与赔偿、利益冲突、产品订单管理、货款结算、知识产权纠纷、保密协议、信息管理与发布、数据保护、纳税等；

（三）合同签订、协议修订、合同终止等。

受托生产企业应当严格执行质量协议和委托生产协议，积极配合持有人的现场审核和抽查检验，开放相关场所或者区域，提供真实、有效、完整的文件、记录、票据、凭证、电子数据等相关材料。

第三章 委托生产质量管理体系

第二十二条【质量管理系统（QMS）】持有人应当按照国家局《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》和本省《药品上市许可持有人质量管理体系建立指南》，结合企业实际，建立健全药品研制、生产、经营、使用全过程质量管理体系，质量管理体系应涵盖委托生产行为和相应品种，并通过签订质量协议，保证委托方和受托方有效实施《药品生产质量管理规范》《药品第三方实验室质量管理规范》。

第二十三条【QMS要求一：MAH】持有人应当设立职责清晰的管理部门，配备与药品生产经营规模相适应的管理人员，按规定建立覆盖药品生产全过程的质量管理体系。

（一）对受托生产企业的质量保证能力和风险管理能力进行评估，按规定与受托生产企业签订质量协议和委托生产协议；

（二）监督受托生产企业履行协议约定的义务，确保双方质量管理体系有效衔接；对受托生产企业的质量管理体系进行定期现场审核，确保生产过程持续符合法定要求。

（三）对物料供应商进行评估批准，定期对主要物料供应商的质量管理体系进行现场审核。持有人应当对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的进厂检验严格管理，定期对受托生产企业的入厂检验结果抽查审核，确保相关物料符合药用要求和法定标准。

（四）持有人应确认受托生产企业是否存在《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号）第（七）款中不良信用记录情形，如有不良信用情况，持有人应向所在地省级药品监管部门如实报告。持有人应每年向省级药品监管部门定期提交对受托生产企业GMP持续符合情况的现场评估报告和检验能力、前期违法违规行为整改情况的评估报告。

（五）持有人应建立符合委托生产药品质量管理要求的质量目标，并结合相应指标对质量体系运行情况进行监测、评价，持续改进质量管理体系。如：来料合格率、成品合格率、稳定性考察及时率、成品和长期稳定性无效OOS率、产品质量投诉率、CAPA及时完成率、药品不良反应自主上报率等。

（六）持有人应按照相关规定开展药物警戒工作，建立完善的药物警戒体系，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制，及时完成GVP检查缺陷整改。

（七）持有人应建立年度报告制度，并按规定实施（包括变更事项报告、风险管理报告等）。持有人的年度报告应经过法定代表人或者企业负责人（或者其书面授权人）批准。

（八）持有人应建立责任赔偿相关管理制度和程序，并具备与产品的风险程度、市场规模和人身损害赔偿标准等因素相匹配的责任赔偿能力。

（九）持有人应制定药品安全事件相关管理文件，明确安全事件类别和分级标准、应急响应流程、相关部门职责，根据风险管控要求制定药品安全事件处置方案，定期开展培训和应急演练要求。

（十）持有人应制定药品上市后风险管理计划，主动开展上市后研究，基于对药品安全性、有效性、质量可控性等上市后研究情况，定期开展上市后评价，对药品的获益和风险进行综合分析评估，并根据评价结果，依法采取相应质量提升或风险防控措施。

第二十四条【QMS要求二:CMO（合同生产企业）】受托生产企业应当根据委托生产协议、质量协议和持有人转移的技术文档建立受托生产质量管理文件体系，指定专人负责与持有人的质量管理体系衔接工作：

（一）确保受托生产符合法律法规、技术规范以及持有人质量管理等要求。

（二）委托双方应当利用信息化系统开展生产、检验全过程文件和记录的审核、传递、数据归档等工作。

（三）委托双方应当采取是因技术或措施确保质量管理体系有效衔接，强化药品记录和数据管理，保证受托生产信息真实、准确、完整和可追溯。

（四）与受托生产活动直接相关的管理制度和操作规程，生效前须经持有人审核确认。

（五）委托双方应采用符合《药品记录与数据管理规范》的电子数据系统，确保生产检验数据实时同步、审计追踪功能开启，数据存储位置应在质量协议中明确（境内服务器优先）。

第二十五条【QMS要求三:质量沟通】按照风险管理原则，持有人与受托生产企业应当按照《药品上市许可持有人质量管理规范指南》建立并实施质量信息沟通程序，明确沟通人员名单和职责、沟通方式、沟通时限，及时、主动地就质量协议执行过程中遇到的问题与持有人沟通协调，并保存质量信息沟通记录。

第二十六条【QMS要求四:双向预警管理】药品委托双方应当与所在地省级药品监管部门建立双向预警管理系统。监管方和被监管方应当按照《132号公告》及本省《药品质量安全双向预警管理指南》及其配套管理规程、指南，对药品质量缺陷或问题进行年度报告和快速报告，及时风险分级并采取相应的预警管理措施。

第二十七条【QMS要求四：放行管理】持有人应当制定药品上市放行规程，对受托生产企业的检验结果、关键生产记录和偏差控制情况严格审核，符合有关规定的，经质量受权人签字后方可放行上市。

持有人应当结合产品风险定期组织对委托生产质量管理、生产管理等情况进行回顾分析，原则上每季度不少于一次风险研判，制定纠正预防措施，持续健全质量管理体系。

第二十八条【QMS要求五：变更管理】持有人应当承担变更管理的责任主体，按照药品监管有关规定和药品生产质量管理规范等要求建立药品上市后变更控制体系。

（一）药品上市后委托生产涉及的相关变更不得对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响。

（二）根据国家药品监督管理局有关技术指导原则和国际人用药注册协调组织（ICH）有关技术指导原则制定实施持有人内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求，并认真实施；

（三）应当结合产品特点，联合受托生产企业开展相关研究、评估和必要的验证后，确定变更管理类别，经批准、备案后实施或者在年度报告中载明。

第二十九条【QMS要求六：质量检验】持有人可以自建质量控制实验室开展检验，也可以委托受托生产企业进行检验，但应当按照省药监局制定的《药品第三方实验室质量管理规范指南》，对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场考核。

（一）持有人应当对受托检验的全过程进行监督。

（二）受托生产企业一般不得再委托第三方检验；但个别检验项目涉及使用成本高昂、使用频次较少的专业检验设备，持有人可以委托具有资质的第三方检验机构进行检验。

（三）持有人应当对第三方检验机构资质和能力进行审核，签订委托检验协议，并向持有人所在地省级药品监管部门报告。

（四）鼓励持有人与受托生产企业同时具备委托生产品种相适应的检验能力。对无菌药品等重点品种，持有人委托受托生产企业进行检验的，每年应当至少抽取委托生产批次的10%(至少3批，不足3批的批批抽检）自行检验或者送至具有资质的第三方检验机构进行检验。

第三十条【QMS要求七：共线生产管理】对于同一生产线生产其他产品的，持有人和受托生产企业应当根据《药品共线生产质量风险管理指南》，基于风险制定防控污染和交叉污染措施。

（一）持有人应当定期对受托生产企业实施污染控制策略情况进行质量审核，并基于风险进行质量监测，包括设置必要的检验项目。受托生产企业应当积极配合，并在委托生产协议中明确双方责任义务。

（二）受托生产企业应当对所有生产线上的共线生产品种情况，包括已批准上市药品、临床试验用药品、试制样品等，综合考虑产品特性、物料性质、生产规模、生产工艺等因素进行清洁矩阵分析，评估共线生产风险并制定产品共线生产策略。

（三）共线生产风险控制策略包括但不仅限于采取独立空调控制系统、专用生产设备或配件、阶段性生产等，以控制污染和交叉污染、混淆与差错、超负荷生产等风险。针对高活性、高毒性、高致敏性产品，应当采取特别防护措施并有必要的验证数据支持。

（四）受托生产企业拟在生产线引入新品种、物料共线生产时，应当将共线生产风险评估报告及时报告所有共线品种持有人，经所有持有人审核完成后予以实施。

受托生产企业应当定期审核和回顾各阶段共线生产策略，并向所有共线品种持有人报告管理回顾情况。

（五）受托生产企业应当对共线生产实际产能进行充分评估，根据生产线设计的实际产能合理确定接受委托生产的品种数量，不得超负荷生产。

（六）接受不同持有人委托生产同一品种的受托生产企业，应当加强药品共线生产管理，对持有品种共线生产可行性和可控性负主体责任，最大限度降低药品共线生产过程中混淆和差错等风险。

（七）同一药品生产企业接受多家持有人委托生产同一品种的，应当分别制定相应的工艺规程，物料管理和生产过程应当相互独立、严格区分。

第三十一条【QMS要求八：留样管理】持有人、受托生产企业对委托生产的物料和制剂产品均应当按照药品GMP要求进行留样。持有人和受托生产企业应当分别按照药品GMP要求对制剂产品开展稳定性考察，确保满足委托生产药品的追溯和调查要求。

第四章 委托生产监督管理

第三十二条【委托生产许可管理】药品委托生产许可证管理及检查应当符合以下要求：

（一）申请人拟申请办理委托生产药品生产许可证（以下称B类许可证）核发的或者申请B类许可证许可事项变更的，省药监局行政审批处应当按照《B类药品生产许可证核发和变更管理规程》（附件1）办理。

（二）申请人拟申请办理受托生产药品生产许可证（以下称C类许可证）核发的或者申请C类许可证许可事项变更的，省药监局行政审批处应当按照《C类药品生产许可证核发和变更管理规程》（附件2）办理。

（三）对委托生产许可证检查，省药监局药品审评检查中心应当严格执行应当按照《药品检查标准选择及结果评定规程》，重点检查申请人关键岗位人员配备和在职在岗情况、质量管理体系建设和运行情况，确认申请人具备履行药品质量安全主体责任的能力。

（四）省药监局行政审批处办理药品委托生产许可时，需审核并不得有以下情形之一：

1.持有人相关剂型近三年未发生产品抽检不合格、监督检查结论不符合药品GMP要求等违法违规情形；

2.受托生产企业相关剂型和生产线近三年未发生产品抽检不合格、监督检查结论不符合药品GMP要求等违法违规情形；

3. 无菌药品委托生产的，持有人和受托生产企业双方至少有一方具有三年以上同剂型药品实际生产经验。

（五）因技术转移失败或存在重大质量风险致使不能进行商业化生产、委托生产品种未获批上市许可、商务合作等因素终止受托活动的，药品生产委托方和受托方应当主动报告所在地省级药品监督管理部门，并申请注销或核减相应生产范围。

第三十三条【关键人员管理】省药监局制定《制药企业生产关键岗位人员管理办法》，建立关键岗位人员从业管理系统，强化日常监督管理。

（一）在审批许可事项时应当严格审核有关人员资质。拟受托生产无菌药品的，生产负责人、质量负责人、质量受权人均应当具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，且其中至少三年为无菌药品生产和质量管理的实践经验。受托生产中药注射剂、多组分生化药的，生产负责人、质量负责人、质量受权人应当具备同类型制剂产品三年以上生产和质量管理的实践经验。

（二）在监督检查中，应当重点评估药品委托生产双方企业关键人员履职能力，并根据评估情况采取不予许可、约谈、告诫、限期整改等措施，必要时可进一步采取暂停生产销售等风险暂控措施。

（三）关键岗位人员在许可登记事项发生变更时，应当结合评估结果，严格审核有关关键人员人员历史记录、资质及履职能力考核结果。

第三十四条【技术转移管理】持有人委托生产的，应当联合受托生产企业开展相关研究、评估和必要的验证，并通过产品技术转移明确产品控制策略及其技术协议。

（一）技术协议应当包括目标产品质量概况、关键质量属性、关键工艺参数及其设计空间、以及关键物料等。

（二）双方签订的技术协议应当作为持有人与受托方签订的质量协议单独组成部分。

（三）对于持有人主体变更的，受托生产企业所在地省级药品监督管理部门应当严格审查，对于以下情形原则上不得出具《同意受托生产的意见》：

1.近三年内转让品种多批次不合格或生产环抽检不合格、监督检查被发现严重缺陷、出现药品不良反应聚集性事件的；

2.受让方已持有相同通用名和相同规格的品种；持有人持有同一品种多种规格，仅转出部分规格的；

3.距离上一次持有人变更时间不超过三年的。

第三十五条【受托生产申请】拟接受委托生产的，应当向所在地省级药品监督管理部门提出申请。

（一）受托生产企业所在地省级药品监督管理部门应当严格审核受托生产企业提交的申请资料（清单见附件4)，按照审查要求（附件5)，结合受托品种的剂型和生产线通过药品GMP符合性检查情况出具《同意受托生产意见书》（模板见附件6)。

（二）需重新组织开展药品GMP符合性检查的，应当在检查通过后出具《同意受托生产意见书》。

（三）对于委托品种获批后需要换发C类药品生产许可证的，可免于提供《同意受托生产意见书》。《同意受托生产意见书》有效期为6个月。

第三十六条【复产管理】对于长期停产（最后一批上市产品已过效期）的药品，如拟以委托生产的形式复产的，有关监管要求规定如下：

（一）委托方应当符合药品再注册关于长期停产药品复产的相关要求，并报请委托方所在地省级药品监督管理部门审核确认后，方可办理委托生产。

国家短缺药品和临床必须易短缺药品除外。

（二）拟受托生产的生产线长期未生产的（无菌生产线超过3年的，其他类型生产线超过5年的），受托企业应当开展复产前确认和验证，并向所在地省级药品监督管理部门申请药品GMP符合性检查 ，通过检查后方可接受委托生产。

第三十七条【委托管理一：品种风险】委托生产中药注射剂、多组分生化药的，持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人应当具备同类型制剂产品三年以上生产和质量管理的实践经验；产品应当具有近五年连续生产销售记录，且未发生过严重不良反应和抽检不合格的情况；受托生产企业应当具备同类型制剂产品近三年连续生产的记录。

（一）持有人应当按照现行技术要求，对拟委托生产的中药注射剂或者多组分生化药开展化学成分研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法研究、持续稳定性考察研究、全面毒理学研究和药品上市后研究。

（二）持有人应当对受托生产企业以及中药提取物、动物来源原材料制备过程的药品GMP符合情况进行现场审核，并对受托生产企业检验能力进行评估。

（三）持有人应当向所在地省级药品监管部门提交上述研究资料、药品GMP现场审核报告和检验能力评估报告、近五年产品生产销售记录、不良反应监测总结报告、关键岗位人员的资质证明材料及受托生产企业同类型制剂产品近三年连续生产的记录。

（四）持有人所在地省级药品监管部门应当对持有人提交的资料组织开展技术审评，确认有关情况符合要求的，方可批准委托生产。

（五）在委托生产期间，持有人应当每年对受托生产企业以及中药提取物、动物来源原材料制备过程的药品GMP符合情况进行现场审核，并对受托生产企业检验能力进行评估。

（六）持有人所在地省级药品监管部门应当每年组织对持有人开展全面监督检查，并对相关药品委托生产过程实施药品

GMP情况进行延伸检查。检查发现不符合要求的，应当依法采取风险控制措施；委托生产品种发生严重不良反应或者抽检发现不合格情况的，应当停止委托生产活动。

第三十八条【委托管理二：不良信用管理】受托生产企业存在以下不良信用记录情形的，持有人应当向所在地省级药品监管部门如实报告，并提交持有人对受托生产企业药品GMP符合情况的现场审核报告、对受托生产企业检验能力的评估报告以及对受托生产企业前期违法违规行为整改情况的评估报告。不良信用记录情形包括：

（一）近一年内存在两批次产品抽检不合格的；

（二）近三年内监督检查结论存在不符合药品GMP要求情况的；

（三）近五年内存在严重违反药品监管法规行为或者关键岗位人员存在失信记录的。

持有人所在地省级药品监管部门应当对上述审核报告和评估报告进行审查，确认受托生产企业质量管理体系健全、具备相应检验能力、符合各项法规要求的，方可批准委托生产。

第三十九条【委托管理三：不良信用管理】在委托生产药品期间，发现受托生产企业存在不良信用记录情形的，应当采取以下措施：

（一）持有人应当每年向所在地省级药品监管部门定期提交上述审核报告和评估报告；

（二）持有人派员驻厂对委托生产过程进行管理，确保生产过程持续符合药品GMP及法规要求。

（三）持有人所在地省级药品监管部门应当每年组织对持有人开展全面监督检查，并对相关药品委托生产过程实施药品

GMP情况进行延伸检查。检查发现不符合要求的，应当依法采取风险控制措施。

第四十条【受托管理一：生产条件】受托药品生产企业应当具备以下条件：

（一）与受托生产产品相匹配的机构人员及质量管理体系，保证与持有人质量管理体系有效衔接与质量信息沟通；

（二）具备较强的技术转移能力、质量保证能力、风险防控能力，具有同剂型产品丰富的生产经验、质量管理经验，能确保受托产品生产过程及药品质量持续符合法定要求，

（三）具有良好的信用状态、履约能力、运营管理能力及可持续发展能力。

第四十一条【受托管理二：风险评估】接受药品受托生产尚未签订委托合同、质量协议前，受托药品生产企业应当对委托方进行评估，至少包括以下内容：

（一）按照《药品上市许可持有人质量管理规范指南》评估持有人质量管理体系运行情况；

（二）持有人药品技术转移管理能力，包括生产技术转移、分析方法转移等；技术转移协议制定及产品控制能力，包括产品技术转移过程中风险识别、沟通、分析、评估和处置能力；

（三）接受委托生产产品风险因素、分析共线生产可行性等。

（四）受托生产企业应当评估持有人药物警戒体系，确认持有人开展药品不良反应的监测、识别、评估和控制工作的能力。

第四十二条【受托管理三：受托活动准备】受托生产企业在完成受托方风险评估后，应当做好以下准备工作：

（一）建立并实施产品技术转移方案，与持有人落实犯法那要求；

（二）配合委托方实施共线生产风险评估，依法依规做好设施设备确认、工艺验证、清洁验证、检验方法确认等；

（三）配合委托方汇总分析技术转移数据、记录、审核技术转移报告，确保技术转移记录和数据真实、准确、完整和可追溯。

第四十三条【受托管理四：受托生产监控】委托方应当对受托生产企业进行持续监控和回顾趋势，并通过监控数据和信息、识别和降低风险、预警和预防问题来实现。

（一）数据趋势分析是提供过程控制失效风险信号有效管理工具。委托方应当包括从质量监控监测、投诉处理、偏差和OOS快速警报或其它活动收集数据，基于风险采取适当频次追踪分析数据并预警、预防潜在的问题，以及时采取纠正和预防措施。

（二）委托方应当评估和确认工艺监控监测记录，全面对生产过程控制涉及的设施设备、软件系统、人员及现场操作、对药品生产中所用原辅材料质量风险等进行控制；如需对生产管理和质量控制等进行改进，应当以书面形式进行监控，受托企业应当采取预防和纠正措施并向持有人报告结果。

（三）必要时，委托方可以对受托企业进行现场质量审核，或选派具有相关领域生产和质量管理的实践经验、熟悉产品生产工艺和质量控制要求的人员入驻受托企业进行现场指导和监督，通过质量协议明确派驻管理职责，确保生产工艺、质量标准等符合法规要求。

第四十四条【受托管理五：拒绝或暂停委托】有下列情形之一的终止或暂停委托活动：

（一）在风险评估阶段，受托方应当优先选择组织机构健全、质量管理体系完备、掌握委托生产药品关键工艺技术、关键人员履职能力良好的持有人开展合作。否则终止委托合同及质量协议。

（二）委托双方在技术转移过程中，如发现对方在硬件条件、生产管理、质量管理等方面难以完成技术转移的、可能产生药品生产质量风险的，应当停止合作。

（三）在受托生产期间，受托生产企业应当基于品种类型、工艺特点、在产情况，定期协助持有人开展季度风险研判分析和年度产品质量回顾分析。根据质量协议和委托生产协议约定，对可能存在合规风险、质量风险的委托生产项目，会同持有人及时采取有效的风险控制措施，对存在重大合规风险或质量风险的应当立即停止合作，并向药品监督管理部门报告。

（四）受托生产企业应当充分评估药品共线生产风险，如发现药品共线生产风险评估不充分、物料混用、工艺混淆、标准误用等不符合药品GMP要求的情况。应当立即采取暂停生产等风险控制措施，并通报涉及的所有持有人。

第五章 委托生产监管其他规定

第四十五条【检查管理原则】基于药品委托生产方式固有风险，省药监局应当按照《药品GMP符合性检查管理规定》及其配套文件，加强药品委托生产常规检查、有因检查、延伸检查、联合检查以及检查结果处置等闭环管理，并与相关省级药品监督管理部门检查信息沟通和检查信赖，建立快速预警管理机制，防控委托生产药品质量安全风险。

（一）利用药品安全信用档案和国家药品抽检信息系统等平台，基于风险加强跨省委托生产品种监督检查信息和质量抽检信息传递。

（二）持有人或受托生产企业所在地省级药品监督管理部门发起联合、委托检查或质量抽检的协作需求的，本省药品监督管理部门收到需求后应当在2个工作日内对需求予以回应，确认配合开展检查或抽检的，应当于15个工作日内（检查、审查、整改、检验等时间不计入）反馈检查或抽检结果信息。需联合检查的，应同步启动现场检查。

（三）本省药品监督管理部门应当配合持有人开展现场审核工作，配合持有人或受托生产企业所在地省级药品监督管理部门开展延伸检查。在审核和检查期间制药企业不得隐瞒真实情况、提供虚假材料包括撰写评估报告。

第四十六条【检查实施要求】省药品监督管理局（以下简称省药监局）应当按照国家局相关规范性文件要求，制定《药品上市许可持有人委托生产检查指南》,对本行政区域内持有人（以下简称委托方）和药品生产企业（以下简称受托方）开展药品GMP符合性检查。

（一）药品委托生产检查按照《湖北省药品GMP符合性检查管理规定》及《依企业申请开展药品GMP符合性检查管理规程》执行。

（二）药品检查机构应当根据《药品GMP符合性检查启动原则和管理指南》决定采取现场检查、非现场检查或书面核查等方式。

（三）基于风险药品检查标准及报告可采取模块化管理方式进行，根据质量管理管理规范评估并综合评定。

（四）涉及跨区域委托生产的，应当与相关省级药品监督管理部门加强衔接配合和检查信息通报，采取联合检查、延伸检查或者商请开展委托检查等方式组织实施药品GMP符合性检查。

持有人和受托生产企业应当采用符合GMP要求的信息化系统记录保存生产、检验全过程数据，确保能够高效的进行质量信息沟通，以提供检查必需的质量记录和数据。

第四十七条【检查计划与抽检要求】受托生产企业所在地省级药品监督管理部门，应当将新接受委托生产的已上市品种年度检查计划重点实行全覆盖检查。

省药监局药品稽查执法处应当基于风险将委托生产品种纳入药品抽检计划。涉及跨省委托生产的，持有人所在地省药监局和受托生产企业所在地省药监局可通过生产、进口、流通（含网络）、使用等环节抽样，共同完成委托生产药品抽检。

第四十八条【监管管理档案】省药监局应当建立药品委托生产监督检查档案。及时将药品生产许可、监督检查、违法行为查处等监管信息纳入药品安全信用档案。

涉及变更持有人的，原持有人所在地省级药品监管部门应当在变更工作完成后30个工作日内，将该品种历次变更的备案、报告等结果数据汇集至国家药品监管数据共享平台，并关联至药品品种档案。

第四十九条【鼓励政策之一】鼓励以下药品委托生产活动：

（一）鼓励生物制品持有人具备自行生产能力；生物制品持有人委托生产的，鼓励优先选择应用信息化手段记录生产、检验过程所有数据的药品生产企业。

（二）鼓励多组分生化药的持有人自建生产用原料基地，加强对动物来源原材料的生产过程控制。

（三）鼓励中药注射剂生产企业使用符合中药材生产质量管理规范（GAP）要求的中药材，进一步保证生产用原料的质量安全和稳定供应。

（四）支持创新药、临床急需药品、应对突发公共事件急需药品和治疗罕见病药品委托生产；

（五）鼓励高水平、专业化合同研发生产型受托生产企业（CDMO）发展，支持其接受委托生产；

（六）支持持有人及受托药品生产企业接受WHO认定具有严格监管能力机构（SRA（严格监管机构）或WLA（列名监管机构））的监督检查。

第五十条【鼓励政策之二】鼓励持有人和受托生产企业按照《药品上市许可持有人质量管理体系建立指南》质量要素建立药品生产、检验全过程信息化管理系统。通过信息化手段加强委托生产过程的质量沟通交流，以切实落实持有人全过程质量管理主体责任。鼓励受托生产企业建立符合GMP的信息化管理系统，并确保数据存储优先境内服务器。有关信息化管理系统包括但不仅仅限于以下内容：

（一）质量管理系统(QMS)：变更管理、偏差/OOS管理、CAPAs管理、双向预警管理、管理回顾及趋势分析数据管理、验证计划管理、培训管理、放行管理等系统；

（二）制造管理系统（MES）；

（三）实验室信息管理系统（LIMS）；

（四）文件管理系统（DMS）

（五）仓储管理系统（WMS）。

第六章 附  则

第五十一条【违法行为处置二】药品监督管理部门发现持有人或者药品生产企业有以下行为的依法进行处理：

（一）有关与《132号公告》不一致的行为，省药监局应当督促持有人和受托生产企业限期整改；限期整改不到位的，依法暂停其委托生产活动；

拒不整改的，依法吊销药品生产许可证或者核减相关生产范围；发现产品存在质量问题或者其他安全隐患的，应当发出告诫信，并依法采取暂停生产、销售、使用等风险控制措施；

（一）在申请生产许可过程中，涉嫌提供虚假人员履历、提供虚假数据或者记录、编造现场评估报告等的，按照《药品管理法》第一百二十三条查处；

（二）受托生产企业在受托生产期间，涉嫌生产假劣药品、编造生产检验记录、未经批准擅自改变生产工艺或者受托生产行为未遵守《药品生产质量管理规范》等情形的，应当承担相应的法律责任，由受托方所在地省级药品监督管理部门按照《药品管理法》第一百一十六条、第一百一十七条、第一百二十四条和第一百二十六条等查处。

第五十二条【生效执行日期】本实施办法自2025年  月 日起试行。试行期间，如国家药监局发布新的规定与本实施办法不一致的，从其规定。

附件

附件1-1 B类许可证核发和变更管理规程

附件1-2 C类许可证核发和变更管理规程

附件1-3 疫苗委托生产管理规程

附件1-4 药品受托生产意见书申请资料清单

附件1-5 出具药品受托生产意见书审查要求

附件1-6 湖北省药品监督管理局药品受托生产意见书（模板）