CIO专家-山丹
药物使用中稳定性试验(in-use stability)的主要目的是确定使用中的放置条件和开启后的使用期限,保证使用中药物的安全性。《中国药典》2020年版通则9001《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》指出:部分药物制剂还应考察临用时配制和使用过程中的稳定性。ICH、EMA和WHO等各国指南亦提出了类似要求。
注射剂使用过程的配伍稳定性研究,CDE已于2023年发布《化学药品注射剂配伍稳定性药学研究技术指导原则(征求意见稿)》,明确了基本研究思路。口服固体制剂的使用中稳定性研究容易被忽视,且目前国内外指南均未给出具体的研究方法,因此本文围绕口服固体制剂使用中稳定性研究展开讨论。
一、研究的主要对象
《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》指出,“对临用现配的制剂,或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂,应进行开启后使用的稳定性试验。”,以下几类口服固体制剂应开展使用中稳定性研究。
1.1 多剂量包装制剂
多剂量干混悬剂,使用前需加入一定量的水混悬后分多次用药,常规稳定性以固体为考察对象,而药物加水后其理化特性、微生物指标等的变化情况与固体不同。
使用HDPE、LDPE、PP、PET等材质的塑料瓶的大包装片剂、胶囊剂等,开启后瓶口密封膜被破坏,多次开瓶后瓶盖的密封性能下降,瓶内外多次水气交换可能使瓶内湿度显著高于长期稳定性条件,均可能影响产品质量。
对于医疗机构将多剂量药品重新包装于单剂量包装,可参考FDA指南《Expiration Dating of Unit-Dose Repackaged Solid Oral Dosage Form Drug Products》确定有效期限,不在本文讨论范围内。
1.2 临用现配制剂
需加入水或果汁、牛奶等介质分散后再服用的单剂量干混悬剂、颗粒剂、散剂等,分散于介质后质量风险增加。孟鲁司特钠颗粒说明书中明确:本品可与一勺室温或冷的软性食物(如苹果酱)混合服用,或溶解于一茶匙室温或冷的婴儿配方奶粉或母乳服用。
1.3 剂量分割后服用制剂
带有功能性刻痕的片剂,可参考《仿制口服片剂功能性刻痕设计和研究的一般要求》开展研究,考察分割后部分在25℃±2℃/ 60%RH±5%RH条件下90天的稳定性,也可根据产品的贮藏条件、包装形式、临床使用情况,拟定合理的稳定性考察条件和时限。
部分单剂量干混悬剂、颗粒剂、散剂等用于儿童时,需根年龄、体重调节给药量,例如阿莫西林克拉维酸钾颗粒,3个月~1岁儿童每次半包;头孢克肟颗粒,儿童一次1.5~3.0mg/kg。此类制剂使用时可能存在剂量分割,应结合用法用量开展使用中稳定性研究。
1.4 具有保护功能次级包装的药物
CDE化学仿制药共性问题指出,“采用了具有保护功能次级包装的药物,应进行使用中稳定性研究”。例如,铝塑泡罩外加铝袋包装的片剂和胶囊剂,PE袋外加铝袋及干燥剂的颗粒剂等,外加的高阻隔包装通常是为了防潮避光,当铝袋、铝袋内干燥剂去除后其保护作用减弱,增大了药品质量不合格的风险。
1.5 特殊人群用药
特殊人群生理、病例特点与一般成人不同,用药方式可能存在差异。例如,儿童服用双歧杆菌三联活菌胶囊时,说明书中指出可将胶囊内药粉用温开水或温牛奶冲服;阿哌沙班片说明书中指出,如患者不能整片吞咽,可压碎后悬于水或5%葡萄糖溶液、或苹果汁、或与苹果酱混合及时口服;替格瑞洛片说明书中指出,可将本品碾碎成细粉末并与半杯水混合,立即饮服或通过鼻胃管给药。此类药物应根据给药方式开展使用中稳定性考察。
二、试验设计的关注点
2.1 试验样品
结合EMA、WHO、ICH和国内相关指南,推荐采用至少2批中试以上规模的样品开展使用中稳定性研究,建议优选采用注册批/工艺验证批样品,且其中1批为长期稳定性试验货架期末样品。对于稳定性差的新药,货架期末样品建议采用3批。对于仿制药,应与参比制剂进行平行对比研究,考察指标变化趋势应不差于参比制剂,必要时可增加参比制剂批次,或增加近效期参比制剂对比研究。
ICH Q1A规定,“如果申报前不能提供整个货架期试验数据,应提供第12个月或最近一次测定的数据”;CDE常见发补意见:“请提供稳定性末期样品的使用中稳定性考察结果”。因此,建议在常规稳定性留样时预留使用中稳定性考察用样品(如申报时间点、发补时间点、末效期等)。
2.2 试验方式、条件和周期
应根据说明书中的用法用量、使用和贮藏条件等设计试验,尽可能模拟药物使用的实际过程,并覆盖最差使用条件和最长用药周期,取样时间点建议至少3个点,对于变化趋势明显的建议适当增加。
对光照、湿度等因素敏感的药物,在方案设计时应一并考虑。例如孟鲁司特钠对光敏感,分散在水后在光照下易转化为顺式异构体,因此参比制剂采用苹果酱、母乳等遮光性较好的介质分散服用,且规定打开包装袋后应在15min内服用全部的剂量。
单剂量颗粒剂、干混悬剂、散剂等应考察不同温度的水冲服(水的体积可结合说明书及BE试验方案制定)时产品质量的变化情况,或药物与不同介质的相容性,必要时应根据考察结果在说明书中予以明确,如阿莫西林颗粒说明书中明确用凉开水冲服,利巴韦林颗粒用温开水溶解后服用。
2.3 考察指标和限度
考察指标和限度可参考产品质量标准,并根据不同剂型的质量要求设置特殊考察指标,或修改控制限度。
(1)含抗氧剂、螯合剂等的多剂量包装药物,应考察使用期间的含量变化情况。
(2)鼻胃管给药的药物、塑料瓶包装的多剂量干混悬剂等应关注给药容器或包材迁移至药物中的元素、增塑剂、抗氧剂、高毒性物质等杂质。
(3)多剂量包装产品应关注微生物变化情况,口服干混悬剂限度可参考《中国药典》2020年版通则1107中口服给药-液体及半固体制剂的限度制定,与成品限度略有不同。
(4)多剂量塑料瓶装片剂、具有保护功能次级包装的药物、刻痕片等,还需重点关注使用中稳定性考察期间产品溶出曲线的变化情况。
(5)服用前以水冲服或加水混悬的抗生素制剂,加水后加速了聚合物的生成,应关注聚合物含量变化情况。
2.4 分析方法要求
使用中稳定性研究分析方法可参考常规稳定性研究,必要时应进行分析方法验证,对于一些特殊情况应重新开发分析方法并进行验证。
(1)与果汁、果酱、牛奶等同服的制剂,应关注基质对检测方法专属性、准确度的影响,必要时调整分析方法并重新进行验证。
(2)临床服用方式配制后药物浓度可能低于检测浓度,应关注杂质检测方法的灵敏度,并评估是否在验证范围内,必要时可加大进样量以增强灵敏度。
(3)溶解供试品的稀释剂发生变化后可能产生溶剂效应,必要时可使用溶剂效应消除器;溶液稳定性情况可能也会发生变化,应重新进行考察,杂质发生二次降解的应关注其降解产物,确保分析方法可有效检出。
(4)多剂量干混悬剂需重新开发微生物检测并进行验证,含量、有关物质等测定前应按说明书充分摇匀样品,应避免气泡导致取样体积不准确,必要时也可采用称重法,并通过密度折算体积。
(5)药物临床冲服的介质可能无法完全溶解API,但低含量的杂质可能被完全提取,采用自身对照法测定杂质含量时检出结果可能偏高,且自研制剂和参比制剂溶出量可能不同,使得结果存在差异,可采用多种计算方法平行对比,选取更加接近真实结果的计算方法。
三、案例分享
案例1:
某塑料瓶装头孢类片剂,规格为0.25g,一次1~2片,一日4次。设计考察方案如下表。同时,本品裸片的影响因素试验可作为佐证数据。
案例2:颗粒剂临床使用和剂量分割
某单剂量颗粒剂,规格为50mg,成人1次1~2包,儿童2.5~5mg/kg,一日2次,以水冲服。根据其用法用量,开展冲服稳定性和开袋后稳定性考察。
(1)冲服稳定性考察
冲服稳定性试验方案如下:取本品1包,加入150ml [参考BE试验方法]温水(40~50℃)或热水(70~80℃),搅拌2min,分别于15min和30min取样检测有关物质,0min数据引用成品检测结果。
由于本品有关物质检测供试品浓度为1mg/ml,并采用主成分自身对照法计算杂质含量,而在临床服用方法下主成分浓度仅为0.34mg/ml,且主成分仅有约60%溶出。增大进样量后没有明显的溶剂效应,检出灵敏度显著提高,因此将进样量由10μL调整为30μL。按照质量标准进行成品检测时,主成分自身对照法和主成分外标法计算结果基本一致,因此将杂质含量计算方法改为主成分外标法。
检测结果显示,15min和30min杂质I均未检出,但0min的检出量为0.13%,推测在水溶液状态下杂质I发生降解。取杂质I对照品,考察其在水溶液中的稳定性情况,发现杂质I在水溶液状态迅速降解为RRT=1.3的未知杂质,证实了上述猜想。
(2)开袋后稳定性考察
根据本品用法用量,儿童服用本品可能存在剂量分割,按照新生儿平均体重为3kg、每次使用2.5mg/kg、每日2次计算,本品1袋50mg规格可使用不超过4天。因此,本品开启内袋后稳定性考察方案如下:取本品,撕开内包装袋口,敞口置于30℃±2℃/65%RH±5%RH的恒温恒湿箱中,分别于3d和7d取样,按照成品质量标准检测性状、有关物质、水分、含量和微生物限度。
四、总结
部分制剂的常规稳定性考察具有一定的局限性,无法涵盖临床使用时的情形,使用中稳定性考察可为药物的临床应用提供参考信息,应结合制剂的特点和临床使用要求,尽可能模拟真实使用情形合理设计研究方案,以指导临床安全用药。本文总结了常见的需开展使用中稳定性考察的几类口服固体制剂,并对试验中的关注点进行了总结,供同行参考。
参考文献:
1. 赵娜. 药物使用中稳定性研究的技术要求及方法探讨. 中国临床药理学杂志, 2021, 37(15): 2108-2112.
2. 陈海峰. 药物使用期间稳定性试验的技术要求探讨. 中国新药杂志, 2010(3): 184-189.
3. EMA. Note for guidance on in-use stability testing of human medical products.
4. ICH. Q1A Stability testing of new drug substances and products.
5. WHO. Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products.
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