为规范和指导含铝佐剂疫苗的研发，加强铝佐剂及含铝佐剂疫苗的生产和质量控制，国家药品监督管理局组织制定了《预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则》，现予发布。特此通告。附件：1.预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则　　 2.《预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则》起草说明国家药监局2019年12月9日附件1预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则一、前言为指导含铝佐剂疫苗的研发，加强铝佐剂及含铝佐剂疫苗的生产和质量控制，进一步提升疫苗的安全、有效和质量可控性，特起草本指导原则。佐剂是指能够辅助抗原应答，调节免疫反应强度和类型的物质。佐剂的作用包括在制品中提高抗原的免疫原性、改变免疫应答性质、减少免疫成功所需的抗原量及免疫剂次数、提高免疫功能低下人群的免疫应答等[1，2]。铝佐剂是迄今为止使用最广泛的人用疫苗佐剂，在已上市疫苗中显示了可接受的安全性和有效性。疫苗中常用的铝佐剂包括氢氧化铝佐剂、磷酸铝佐剂；此外，还包括上述铝佐剂的混合系统，以及铝佐剂与其他佐剂成分组成的佐剂系统，如AS04佐剂系统等。目前铝佐剂的作用机理尚未完全确定，已有的研究结果认为可能的作用方式主要有[3]：抗原储存作用；提高机体固有免疫应答；增强抗原递呈；增强Th2细胞介导的适应性免疫应答；激活B细胞诱导抗体产生；激活补体作用等。含铝佐剂的疫苗是一种较为复杂的制剂体系，其研发和生产控制均有较多特殊性。必须对疫苗添加佐剂的必要性进行严格论证[2]。如需添加佐剂，应保证添加的佐剂不会引起不可接受的毒性[2，4，5]，且佐剂的使用所带来的增强免疫应答的潜在利益， 必须超过其所带来的风险[2]。国际上采用法规或通则的形式明确提出了铝佐剂的安全性限度标准，均以铝离子含量为单位计，世界卫生组织及欧盟为不高于1.25mg /剂[6]，美国要求为不高于0.85mg/剂[7]。而目前上市疫苗铝佐剂多为0.3—0.5mg/剂，个别疫苗采用的0.85mg/剂是上市疫苗使用铝佐剂的最高剂量。在我国药典的各论中[8]，多个疫苗均以氢氧化铝含量计算，为0.35—3.0mg/ml，该标准以已上市疫苗铝佐剂含量范围拟定。如疫苗需使用铝佐剂，需参考国际通用的铝佐剂上限要求、已上市疫苗大规模人群使用经验（普遍选用不超过0.5mg/剂）等，上述备选参考剂量只是一个推荐的参考范围，针对具体疫苗及其适用的最优剂量，还需要通过必要的临床前研究和临床研究筛选确定，以求能够达到预期目的的最小使用剂量。既往同类品种铝佐剂使用信息可作为铝佐剂添加的依据。含铝佐剂疫苗的质量评价涉及的诸多特殊考虑包括佐剂与疫苗抗原组分的相互作用及相容性、佐剂对于抗原组分检测时产生的影响、整个货架期期间的稳定性等。含铝佐剂疫苗均应开展必要的临床前研究和临床研究。一般在非临床研究阶段，首先应对铝佐剂或铝佐剂系统的类型、佐剂与抗原的剂量及疫苗安全性和有效性进行全面系统的研究（包括铝佐剂和其他佐剂联合应用的组合）；初步确定拟用于临床试验的制剂处方。如果缺乏可靠的动物模型或者免疫学指标预测免疫效果，则应考虑在早期临床试验中完成相关的探索性研究。在研发联合疫苗时，对于联合疫苗的每种抗原成分均应提供添加或者不添加铝佐剂的充分证据。同类产品已有研究数据可为非临床和临床研究提供重要指导信息[2，4，5]。二、适用范围本指导原则根据国内外常见铝佐剂和含佐剂疫苗的研究经验和结果，以及相关技术指导原则的科学共识，提出含铝佐剂疫苗相关的药学、临床前研究、临床研究及上市后的生产质量控制等方面的技术要求。适用于含单一类型铝盐或不同类型铝盐组合的人用预防性疫苗的研发及上市后变更，包括单价疫苗、联合疫苗等。对于已上市含铝佐剂的疫苗也参照该指导原则，即已上市铝佐剂疫苗生产企业应参照本指导原则，加强对铝佐剂和含佐剂疫苗的生产工艺和质量标准的研究和监测，不断改进和提高铝佐剂疫苗的质控水平，开展佐剂质量研究、稳定性研究，提高疫苗质量水平。对于铝佐剂与其他佐剂成分（如，CpG、MPL等）形成的佐剂系统[9]，在借鉴本指导原则时还需根据产品特点和特定佐剂的性质开展相应研究。铝佐剂及铝佐剂疫苗的研发一般应满足现行药典通用要求及相关指导原则要求。对于创新疫苗或改良疫苗，铝佐剂的类型及用量等不宜简单理解和套用《中国药典》各论，还需通过充分的研究和风险-效益评估以最终确定。铝佐剂及含铝佐剂疫苗的生产应符合现行GMP的相关要求。三、药学研究目前疫苗中使用的铝佐剂包括外购和疫苗企业自行制备两种来源，无论何种来源，在佐剂及疫苗研究过程中均应参照本指导原则的对应部分，对佐剂、佐剂-抗原结合物、疫苗成品，从原材料、制备工艺、质量控制、有效性和安全性进行全面的研究分析。（一）铝佐剂1.铝佐剂描述应详细描述佐剂的性质和化学组成。若适用，应提供佐剂分子式/化学式。当应用一种或多种佐剂和/或佐剂含有一种以上的成分时，必须根据已获取的产品知识描述每种佐剂和/或每种佐剂成分的功能[2]。不同类型的铝佐剂在结构形态、抗原吸附选择性、体内代谢清除时间等方面存在显著差异。同时，铝佐剂的质量特性高度依赖于生产工艺，不同工艺制备出的铝佐剂在粒径大小和分布、等电点等方面的质量属性也不同。应根据充分的研究结果，提供铝佐剂的相关基本信息。2.来源及制备（1）生产用原材料及质量控制铝佐剂制备的原材料为无机盐，原则上应符合《中国药典》“生物制品生产用原材料和辅料质量控制规程”相关规定。（2）制备及生产工艺应提供铝佐剂生产工艺的详细信息，包括但不限于工艺研究的相关数据、过程控制及工艺验证数据。严格的质量属性设计和工艺参数设计是工艺开发的重要前提。铝佐剂的工艺开发可参照ICH Q8[10]等国际通行原则，以铝佐剂和/或疫苗的候选关键质量属性确定工艺路线、工艺参数并明确工艺过程控制策略。常见的氢氧化铝佐剂制备方法有氢氧化钠法和氨水法。常见的磷酸铝佐剂制备方法为铝盐/磷酸盐混合液与氢氧化钠溶液进行反应，或铝盐和磷酸盐进行反应。铝佐剂制备可能包括铝盐的生成反应、反应终止、沉淀洗涤、铝佐剂浓度调整、无菌处理等步骤[11]。工艺开发阶段，应进行各步工艺参数对铝佐剂质量特性影响的研究。铝盐生产反应研究需考察的工艺参数例如：反应温度、pH值、物料的混合/添加速度和方式、反应时的搅拌速度或气体流量、反应时间、反应罐容积、每批次的生产量等；反应终点研究需考察的工艺参数例如：反应终点pH值或其他指标等；铝佐剂沉淀洗涤需考察的工艺参数例如：沉淀洗涤液选择、沉淀和洗涤液比例、洗涤次数等；铝佐剂浓度调整需考察的工艺参数例如：稀释剂的选择（如，考虑与成品的相容性等）、铝佐剂目标浓度；在佐剂的无菌处理方面，对于采用灭菌工艺的，需关注灭菌条件、灭菌次数对佐剂质量特性的影响；对于采用无菌工艺制备的，应对佐剂制备、使用过程的无菌保障控制进行全面的风险评估和验证。研发阶段应通过上述工艺参数的研究和优化，确立铝佐剂的生产工艺。上市生产开始前应明确影响铝佐剂制备的关键工艺参数，在此基础上建立充分的生产工艺过程控制策略，包括关键及主要工艺操作参数控制、中间产品性能参数检测等。上市生产开始前应参照国内外技术指南，通过连续生产批次关键工艺参数和关键质量属性等指标的评价进行充分的工艺验证，证实铝佐剂生产工艺连续、稳定、可控。工艺验证批次除放行检测项目外，还应包括重要的铝佐剂质量特性研究项目，如零电荷点等。工艺验证中需关注铝佐剂的无菌生产验证，证实拟定的无菌处理工艺可达到预期的无菌保障，并且不会对铝佐剂的质量属性带来不利影响。3.质量研究（1）质量特性研究在铝佐剂生产工艺开发、初步的工艺确证等阶段应对铝佐剂进行全面特性研究，确定关键质量属性（CQA），以作为质量标准建立的基础。此外，在发生重大药学变更或进行偏差批次溯源性研究时也应根据产品特点、生产工艺等特点选择适宜的检测项目进行全面的质量特性研究。铝佐剂质量研究可包括但不限于：1）化学成分，包括定性和定量检测；2）理化特性，如外观、粘度、pH、沉降率、粒径大小及分布、表面电荷；3）生物化学特性（如，吸附率等）；4）纯度，如内毒素含量、生物限度、工艺杂质检测。通常认为，氢氧化铝佐剂及磷酸铝佐剂均需表征的质量特性指标包括：化学组成、铝含量、pH、等电点、电镜结构、粒径大小及分布、吸附率、对相关抗原的最大吸附能力、工艺相关杂质、无菌检查等。由于两种类型铝佐剂性质不同，氢氧化铝佐剂的质量特性研究还包括沉降率、比表面积、X射线衍射图谱等；磷酸铝佐剂的质量特性研究还包括磷/铝摩尔比等。铝佐剂全面的质量特性研究不限于上述研究项目，鼓励使用先进方法进行铝佐剂质量特性研究。（2）质量标准铝佐剂质量标准的建立可参照ICH Q6A[12]和ICH Q6B[13]的相关要求。氢氧化铝佐剂的质量标准需符合《中国药典》的相关要求。此外，建议将等电点、粒径大小及分布作为工艺表征及工艺验证批次的检测项目，并进行日常控制。磷酸铝佐剂的常规放行检测项目通常包括：外观、铝含量、氯化钠含量、pH值、无菌检查、内毒素、鉴别（磷酸盐、铝盐）；根据工艺路线及工艺控制情况考虑是否纳入相关重金属、硫酸盐、过氧化物、砷检测等。建议将磷/铝摩尔比、粒径大小及分布、等电点作为工艺表征及工艺验证批次的检测项目，并进行日常控制。4.稳定性研究通常认为，铝佐剂可以在无菌密闭容器中于2—8℃或室温保存，不可冷冻。铝佐剂的贮存时间可能影响佐剂-抗原的相互作用，因此，铝佐剂的稳定性研究条件应充分考虑到贮存、运输及其使用的整个过程。除常规放行指标外，稳定性研究的考察项目需包含与佐剂结构和抗原吸附/结合特性相关的指标，如pH值、粒径大小及分布、抗原吸附率、免疫学活性等，鼓励将X-射线衍射图谱等新技术引入到铝佐剂的稳定性研究中。应在稳定性研究基础上，结合佐剂出厂/制备时间、转移运输情况、佐剂疫苗的整体效期及企业质量要求，制定佐剂母液及稀释液的保存温度、时间和效期。5.外购铝佐剂的特殊考虑对于外购铝佐剂，需明确并固定佐剂的生产商，建立全面的质控体系。疫苗生产商需按照相应审计要求开展对铝佐剂供应商的外部审计。除外部审计外，疫苗生产商需结合佐剂生产商提供的质控项目、《中国药典》相关要求及本指导原则制定铝佐剂的内控质量标准并进行批放行检验。在佐剂首次选用、供应商变更、佐剂生产变更（如生产工艺、生产地点等）时，建议在常规放行检验的基础上，采用适宜方法对铝佐剂进行扩展的质量特性研究，以积累对铝佐剂的特性认知，确保变更对产品质量不会产生负面影响，如X射线衍射图谱、零电荷点测定、比表面积等研究[14]。（二）佐剂-抗原结合物1.制剂处方开发和吸附工艺研究含铝佐剂疫苗的制剂处方中含有抗原、佐剂、缓冲液/辅料、防腐剂、稳定剂等，存在多种抗原、佐剂、缓冲液/辅料之间的相互作用。疫苗制剂需要通过抗原配制、缓冲液配制、佐剂配制、抗原-佐剂吸附、最终配制等多步工艺实现。需基于对相关机理的理解、抗原性质和产品需求进行制剂处方开发和吸附工艺研究。（1）制剂处方开发：由于不同抗原特性不同、铝佐剂与抗原作用机理多种、在不同缓冲体系条件下铝佐剂表面微环境存在显著差异，特定抗原吸附至特定佐剂最适制剂处方仍需基于具体问题具体分析。应明确制剂处方中每种组分的作用及含量，提供佐剂、缓冲液、盐浓度、pH以及其他辅料的选择依据，考察其对佐剂-抗原相互作用、结合效率、免疫原性、疫苗效力及稳定性的影响，分析抗原和佐剂的结合机理。通常抗原含量、佐剂含量、抗原/佐剂配比的确定包括临床前和临床研究两个阶段，临床前主要考察不同制剂处方对成品吸附率、动物免疫原性、生产工艺可控性等方面的影响，后续通过临床试验以进一步筛选和确定制剂处方。需要强调的是，吸附率与免疫原性的关系因产品而异。佐剂吸附抗原的免疫原性受多种因素的影响：吸附率、吸附强度、暴露于体内后解吸附速率等[15]。因此，应综合工艺验证、临床前/临床研究、稳定性等数据确定吸附率范围。（2）吸附及配制工艺研究：佐剂-抗原结合可以是半成品配制前的独立工序（如，首先形成单价吸附原液），也可以与半成品配制过程同时进行。佐剂-抗原吸附生产方式主要采用抗原与制备完成的铝佐剂（预制或外购）进行吸附，需要研究并明确的吸附工艺参数可能包括：抗原浓度、铝浓度、吸附的缓冲体系、盐离子浓度、PH值、加样顺序、加样速度、吸附时间、温度、搅拌时间、搅拌速度等。佐剂-抗原吸附也可采用原位吸附。由于原位吸附工艺涉及佐剂、佐剂-抗原复合物的同时生成和控制，难以分步进行工艺表征和生产过程控制，因此，如拟采用原位吸附工艺方式，应提供充分的选择依据。原位吸附的工艺开发和过程控制除前述吸附工艺参数外，还需关注更多影响抗原-佐剂结合的工艺操作参数，如，洗涤缓冲液类型、沉淀和洗涤液比例、洗涤次数等。此外，在工艺开发和表征过程中，建议关注原位吸附化学反应局部放热对抗原-佐剂结合物质量属性及免疫原性的影响。建议在制剂处方研究、吸附工艺研究及吸附工艺验证中开展抗原-佐剂吸附动力学的研究。通过动力学研究确定结合速度及吸附的工艺条件（如，pH、离子强度、缓冲系统、佐剂和抗原配比、吸附时间和吸附温度等）。在工艺验证过程中通过对吸附动力学的研究对工艺性能进行进一步确证。鼓励采用新技术进行相关研究。在工艺确认的基础上，应识别吸附及配制关键工艺步骤，建立适宜的过程控制策略，确保工艺一致性[10]。抗原和佐剂吸附后的单价吸附原液等产物可作为中间产品在适当条件下保存，后续进行制剂配制和灌装。应对含铝佐剂疫苗灌装工艺进行充分的研究，如，灌装前中间产物的重悬条件、灌装期间产品均一性的保持条件（包括连续灌装和意外情况下的中断等），建立明确、可控的灌装工艺参数，进行充分验证以保证灌装成品的均一性。应明确中间产品的保存阶段、保存条件和保存时间[2]。应对中间产品开展充分的稳定性研究。2.佐剂-抗原结合物质量特性研究整体上，应评价佐剂和抗原之间、佐剂之间（如使用佐剂系统）的相容性和干扰[4]。对于佐剂-抗原结合物质量特性研究一般需关注：佐剂-抗原结合水平及其一致性，如，吸附后及整个货架期的佐剂-抗原吸附率、吸附强度及其保持状态等。吸附前后结合物中的抗原完整性，如，吸附前后及解吸附后抗原结构变化，吸附后的抗原聚集，吸附对蛋白抗原和多糖抗原稳定性（降解）的影响，吸附对佐剂-抗原复合物其他的理化特性影响研究，如，粒径等理化参数[2]。鼓励采用先进的技术方法研究吸附对抗原结构的影响[14]。佐剂-抗原复合物的生物学活性（采用生物学方法的检测）是最关键的综合性指标，尤其是在无法完全理解佐剂疫苗组分/理化特性与疫苗免疫原性/有效性相关性的情况下，可作为理化特性研究的补充，如进行体内/体外效力研究，进行总抗原/游离抗原含量及吸附强度对效力的影响研究等。如果疫苗是采用与佐剂预混合后共同包装的，应进行成品的效力检测；如果抗原组分、佐剂组分采用了单独包装，除进行吸附后的成品效力检测外，还需进行吸附前抗原中间产物的效力和抗原含量检测。3.佐剂-抗原结合物的稳定性研究佐剂-抗原结合物、成品的稳定性研究可参照《生物制品稳定性研究指导原则》，并根据产品自身特点结合保存、包装和运输的情况设计合理的研究方案。货架期抗原解吸附可能会对产品的免疫原性和安全性带来影响。因此，除常规放行指标外，佐剂-抗原结合物的稳定性研究应特别关注抗原从佐剂上解离的程度、抗原降解及完整性（如抗原分子量变化、游离多糖变化）[2，16]、效力等方面的考察。（三）容器和密闭系统可参照《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》[17]、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》[18]对选择的包装容器和密闭系统进行评估和相容性研究。在联合疫苗的开发过程中，应研究佐剂与其他组分间的相容性及对每一成分的药效和稳定性的影响，从而确定组分的包装形式，如，单一包装还是组合包装。（四）放行质量标准1.检测项目根据疫苗的组分组成、生产工艺等具体情况，佐剂-抗原结合物的质控可能包括吸附前中间产物的控制、吸附单价原液（如有）、半成品和成品的质量控制，上述各个阶段的检测是保证最终疫苗成品质量的必要基础，但具体检测阶段的检测项目可根据各个阶段的检测项目要求、检测方法的可行性、批签发要求综合考虑，一些在成品无法检测的项目（如纯度、杂质残留等）可在早期阶段进行检测。对吸附后产物的质控一般包括以下几个阶段：（1）单价吸附原液单价吸附原液质控指标可能包括但不限于抗原含量、蛋白含量、吸附率、佐剂含量、pH值、细菌内毒素、无菌等检定项目。（2）半成品半成品检定一般应至少包括无菌试验，对于佐剂含量、吸附率等检定项目，可在成品中予以检定。（3）成品成品质控指标通常包括体内效价、体外效价、吸附完全性试验及药典要求的其他必要项目。2.检测方法铝佐剂吸附对于抗原组分检测将产生特定的影响，应研究配制后相关的检测方法和检测结果是否会受到影响[19]，一些特殊的关注点列举如下： 铝吸附后成品无法准确的进行一些工艺相关杂质的检测，如，残留DNA、宿主细胞蛋白等。应在适宜的敏感步骤予以检测。铝吸附后成品的一些检测项目（如，体外效价检测等）往往需要进行解吸附的处理，需要进行相应的方法学研究和方法学验证。解吸附方法建立在对抗原佐剂吸附机制的理解基础之上，应选用适宜、可行的解吸附方法，方法学验证应包括解吸附过程对抗原构象的影响、解吸附后的抗原回收率等研究。对于含铝佐剂的疫苗，成品体外效力试验主要反映抗原对成品效力的影响，因此，通常成品应进行佐剂含量检测、吸附率检测及体内效力检测。上市后可通过足够批次的体内和体外效力数据及其与临床批次的对比分析，评价体外效力代替体内效力的可行性。（五）联合疫苗本原则应与《联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则》联合考虑。联合疫苗可包含多种佐剂-抗原结合物，其制剂研发应综合考虑抗原、佐剂、缓冲体系、辅料的相容性以及对检测方法的影响等多个方面。应研究佐剂与其他组分间的相容性及对每种组分的吸附能力。考虑多个组分同时吸附时的吸附效率和动力学[16]。若有配制前不进行吸附的抗原组分，需评估佐剂对这种非吸附抗原的影响（如配制后是否会被吸附）、以及这种非吸附抗原对佐剂-抗原复合物的影响（如已吸附的组分在配制后是否有解吸附）[2，16]。联合疫苗制剂的研发过程中，需选用对各个抗原-佐剂吸附产物均适用的缓冲体系。建议采用矩阵分析的方法，研究不同制剂处方对于各个抗原的吸附、竞争以及相互作用等方面，可能产生的影响。联合疫苗生产过程中不同抗原成分的混合策略主要有共同吸附、顺序吸附、平行分别吸附，需根据工艺可控程度和抗原竞争程度选择适宜的混合策略，以保证联合疫苗各抗原较好的免疫原性及生产的可重复性。（六）含多种佐剂组分的疫苗疫苗制剂中可能存在多种佐剂，如，不同抗原组分采用不同佐剂、采用佐剂系统（如已上市的AS佐剂系统等）[6]、虽采用一种铝佐剂但在制剂处方中实际以几种铝佐剂的形式存在等。此类佐剂系统中铝佐剂药学研究部分可参照本指导原则相关内容。对于铝佐剂以外的其他佐剂成分，相关药学研究可参照国外新佐剂相关技术指南等要求，申报资料格式及内容可参考药用辅料研究要求。除上述每种佐剂的单独药学研究外，对于含有佐剂系统的疫苗，还需对佐剂间的相互结合及干扰[4]、每种佐剂与每个抗原的相互干扰、佐剂-抗原结合物间的相互干扰情况进行研究，应通过pH变化等考察指标证明制剂中佐剂已经达到化学平衡，或后续的平衡不影响产品品质，并保证整个货架期期间上述相互作用处于持续的稳定状态。四、非临床研究整体上，非临床研究需采用相关动物模型研究佐剂/抗原的适宜比例、免疫程序、免疫途径等影响疫苗有效性、安全性的因素。理想的相关动物模型应能对病原体（感染性疾病）的致命性攻击表现出保护作用。如果没有相关动物模型，可选择一种可以诱导与预期的人类免疫反应类似的动物模型[2]。非临床有效性关注疫苗的免疫原性、效价及保护力等方面的作用；非临床安全性对于确定合适的佐剂/抗原比例和安全剂量、免疫程序与途径，以及确定临床试验初期需检测的未知或潜在不良反应非常重要。由于抗原、佐剂以及疫苗成品均有可能导致安全问题，佐剂疫苗的安全性评价应包括佐剂和疫苗成品的毒性研究。非临床安全性研究应按药品非临床研究质量管理规范（GLP）进行。对于传统铝佐剂一般不要求进行单独佐剂的非临床有效性、安全性和药代动力学研究。铝佐剂与目标抗原组合的非临床研究应符合疫苗药理学和安全性研究的相关指导原则。为了降低临床人群使用的风险，根据铝佐剂与抗原的特性，基于“具体情况具体分析”的原则，科学评价铝佐剂的安全性和有效性。1.对于不改变已上市疫苗所含铝佐剂与抗原的疫苗：首先应进行与已上市疫苗对比的免疫原性、效价及保护力等研究；如铝佐剂与抗原类型及含量与上市疫苗相同，可进行局部耐受性、过敏性等安全性研究，并与已上市疫苗进行对比。2. 对于与已上市疫苗相比，铝佐剂类型和/或含量、抗原含量发生改变的疫苗：应进行与已上市疫苗对比的免疫原性、效价及保护力、局部耐受性、过敏性等研究，并与已上市疫苗进行对比；若有可能增加安全性的风险时，应考虑进行重复给药毒性试验。3.对于铝佐剂与新抗原结合的疫苗：应进行系统的非临床安全性与有效性研究，包括添加佐剂的必要性、佐剂与疫苗的配比、免疫原性（包括探索免疫程序及免疫途径等）、效价及保护力等有效性研究，及免疫毒性、一种敏感动物种属的单次与重复给药毒性、局部耐受性及过敏性安全性研究等。根据抗原作用机制与适应人群，判断开展生殖毒性试验的必要性。如果抗原存在心血管、呼吸及神经系统的安全性风险时，需进行相关安全药理学研究。五、临床研究预防用含铝佐剂疫苗的临床试验应符合我国《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）以及疫苗通用技术指导原则的相关要求[20-22]。尽管铝佐剂与疫苗抗原组合使用有多年的人用经验，但目前尚无可直接应用的选择和/或配制模式适用于所有疫苗；合理的佐剂-抗原筛选和优化疫苗配方是改进疫苗免疫应答和提高保护效力的关键。由于每种佐剂-抗原组合是独特的，研发含铝佐剂疫苗应首先通过充分的非临床研究，了解各类佐剂的作用机制及对免疫应答的影响。一般在非临床研究阶段，应根据产品分类对铝佐剂的类型、铝佐剂-抗原的最佳剂量配比及疫苗安全性和有效性进行相应的研究，并确定拟用于临床试验的制剂配方。如果缺乏可靠的动物模型或者免疫学指标预测免疫效果，则应考虑在早期临床试验中完成相关的探索性研究[23]。在研发多联/多价疫苗时，对于其中每种抗原成分均应提供添加或者不添加铝佐剂的充分证据。含铝佐剂疫苗在临床研究中各类铝佐剂与疫苗抗原应作为一个整体进行安全性和有效性评价。在研发含铝佐剂疫苗时，应考虑加入铝佐剂后可以提高免疫应答，同时不会明显增加接种局部和全身的不良反应，即铝佐剂的使用所带来的增强免疫应答的潜在获益，必须超过其所带来的风险；且安全性风险对于临床可以接受。含铝佐剂疫苗的关键性临床试验应遵循随机、盲法、对照的原则；应根据抗原和佐剂成分的特性进行设计。对于大多数可采用免疫原性替代终点评价有效性的疫苗，临床试验需要重点评价与保护相关的免疫原性指标。如果不能采用免疫原性作为替代终点，则需要对含铝佐剂疫苗的临床保护效力进行评价。鼓励在目标人群中进行免疫原性与保护效力之间的相关性评价。如果年龄组的跨度较大，在研究设计时，应事先进行分层或者进行多个独立的临床试验。在本指导原则中，研发含铝佐剂疫苗可按以下分类考虑临床试验设计[2]：1）铝佐剂与已上市抗原结合的疫苗，包括不改变已上市疫苗抗原与铝佐剂种类及含量的疫苗，还包括与已上市疫苗相比，对抗原含量、铝佐剂类型和/或含量进行增减、替换的疫苗；2）铝佐剂与新抗原结合研发的疫苗。具体关注以下方面：1.对于研发铝佐剂与已上市抗原结合的疫苗，若不改变已上市疫苗抗原与佐剂种类及含量配比，通常含铝佐剂疫苗在临床研究期间不需要单独对铝佐剂与抗原配方进行剂量探索研究，铝佐剂-抗原的配方和剂量范围参考已上市同类产品。如需对铝佐剂含量进行增减调整或改变铝佐剂类型进行替换，应根据实际变化情况，在临床前研究数据支持的前提下，通过临床试验证实变更后的佐剂用量与抗原组合配方的合理性。在研究铝佐剂对抗原免疫应答的影响时，包括考虑不同类型的铝佐剂（如氢氧化铝、磷酸铝等）及其缓冲体系对含铝佐剂疫苗的有效性和安全性影响。2.对于研发铝佐剂与新抗原结合的疫苗，或已上市抗原/多种抗原疫苗中拟加入铝佐剂时，由于含铝佐剂疫苗的临床前研究难以充分预测对人体获益的免疫效果，则考虑在设计临床研发计划时应包含必要的对比性研究，如是否添加佐剂、不同佐剂-抗原配比含量、不同佐剂类型等，以探索和证实加入铝佐剂的必要性和佐剂-抗原配比的合理性。对于研发已上市抗原拟添加铝佐剂组合的疫苗，应选择已上市抗原疫苗作为对照，有效性应获得优效的结果，且未增加安全性风险，经利弊权衡后需体现临床优势。如果使用铝佐剂的目的是为了满足公共卫生的迫切需求，在特定条件下减少抗原的需要量，即应用有限的抗原剂量接种使尽可能多的人群达到免疫保护，可以考虑接受非劣效性设计的临床结果。在含铝佐剂疫苗的临床试验中，应采用标准化方法收集和提供重要的安全性研究数据[24，25]。不良反应通常应关注接种相关的局部反应，如疼痛、红肿、硬结、肉芽肿炎症、无菌性脓肿等，以及全身反应，如发热、过敏反应等。还应关注含铝佐剂疫苗其他未知或潜在的不良反应，如潜在的免疫介导性疾病（pIMD）等。在疫苗上市后应继续进行长期的安全性监测。在研究铝佐剂对免疫应答的影响和长期安全性时，应结合临床前研究结果，综合评估和阐明佐剂组分对抗原的作用。对于与铝佐剂系统或其他新型佐剂组合的含佐剂疫苗（包括已上市抗原或多种抗原与佐剂的组合）的临床研究，同样应参考《疫苗临床试验技术指导原则》、《联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则》等[20，21]国内外指导原则相关要求。六、已上市疫苗铝佐剂的变更已上市疫苗铝佐剂的原材料供应商、生产场地、制备工艺或外购铝佐剂供应商发生变更，可能会对疫苗的安全性、有效性产生不良影响。对于产品和工艺知识的全面认知是控制变更风险的重要基础。上市批准后，应持续监测铝佐剂生产工艺，通过对关键工艺参数及产品质量特性的监测以确保产品质量及生产工艺的稳定性，并不断提高对铝佐剂生产工艺及其对铝佐剂、疫苗成品质量影响的理解。在疫苗日常生产时，建议结合铝佐剂和疫苗质量的趋势分析对铝佐剂质量稳定性进行定期分析，结合实际生产经验确保铝佐剂质量特性和终产品有效性之间的相关性。对铝佐剂发生的变更应参照相关技术指南进行充分评估并展开可比性研究。除对变更前后的铝佐剂质量进行评估外，更为重要的是需对佐剂变更给吸附产物、疫苗成品带来的影响进行可比性研究，以证明铝佐剂的变更未对吸附产物及疫苗成品的安全、有效、质量可控性产生不良影响。如质量可比性研究结果不能证明质量可比，变更可能影响产品的有效性和/或安全性，则需要开展与变更前产品对比的动物安全有效性研究。可根据不同疫苗的特点，选择安全性、有效性的评价方法和/或指标，有效性方面可考虑进行扩展的免疫原性试验，安全性方面通常考虑进行局部耐受性及过敏性试验，必要时开展重复给药毒性研究[26]。如上述临床前研究结果不能证实铝佐剂变更未对疫苗有效性和/或安全性产生不利影响，则需开展必要的桥接临床研究，进一步验证变更前后含铝佐剂疫苗的安全性和有效性。名词解释佐剂：是指能够辅助抗原应答，调节免疫反应强度和类型的物质。佐剂系统：是指由多种免疫调控分子和递呈系统组合形成的特定组合，通过有效调整先天免疫或/和获得性免疫反应，获得针对特定病原体及目标人群更好、更广的疫苗保护效力。铝佐剂：指发挥佐剂作用的铝盐或者铝盐混合物，如，氢氧化铝、磷酸铝、无定型羟基磷酸铝以及上述铝佐剂的混合系统等。含铝佐剂系统：是指以铝佐剂为基础，与其他佐剂成分或递呈系统（如，CpG、MPL、脂质体、QS21等）共同形成的复合佐剂系统，如，AS04佐剂系统。含铝佐剂疫苗：是指铝佐剂以吸附、结合或混合等方式与抗原一起配制形成的疫苗。疫苗中除铝佐剂外，可能同时包括佐剂系统，但本指南中“含铝佐剂疫苗”除特殊注明外，仅针对铝佐剂和抗原配制形成的疫苗。共同吸附：多种抗原与佐剂共同混合进行吸附。该方法生产步骤简单，但可能因不同抗原间的吸附竞争导致部分抗原吸附率较低并可能影响批间一致性。顺序吸附：在铝佐剂及缓冲液中顺序加入单个抗原。抗原加入顺序可能对各抗原的吸附率产生影响。平行分别吸附：单一抗原分别与佐剂吸附，然后混合，或与不需事先吸附的抗原混合。该方法可以较好控制单个抗原的吸附程度，减少吸附率的批间差异；单独吸附的佐剂-抗原结合物稳定性较好并按需使用。但需要更多的过程控制和放行检验。参考文献：[1]王军志.《疫苗的质量控制与评价》， 北京：人民卫生出版社，2013：166-175.[2]EMA. 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各市、沈抚新区市场监督管理局：《辽宁省医疗器械注册人制度试点工作实施方案》经局务会审议通过，现印发给你们，请遵照执行。辽宁省药品监督管理局2019年12月9日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

　为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《肿瘤相关突变基因检测试剂（高通量测序法）性能评价通用注册技术审查指导原则》和《CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂注册技术审查指导原则》，现予发布。　　特此通告。　　附件：1.肿瘤相关突变基因检测试剂（高通量测序法）性能评价通用注册技术审查指导原则　　　　　2.CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂注册技术审查指导原则　　国家药监局　　2019年11月12日附件1肿瘤相关突变基因检测试剂（高通量测序法）性能评价通用注册技术审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对肿瘤相关基因检测试剂分析性能评价注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。本指导原则是针对肿瘤相关基因检测试剂分析性能评价的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要详细阐明理由，并对其科学合理性进行验证，提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则所述肿瘤相关基因检测试剂分析性能评价主要是指基于高通量测序（high-throughput sequencing）即下一代测序（next generation sequencing，NGS），又称为大规模平行测序（massively parallel sequencing，MPS），体外检测人体组织肿瘤细胞中的肿瘤相关基因变异。用于检测体细胞突变的NGS正在广泛用于肿瘤诊疗相关的分子检测，包括对特定基因的DNA/RNA进行测序，以寻找与肿瘤临床诊疗相关的基因变异。肿瘤基因突变类型包括点突变、插入、缺失、基因重排、拷贝数异常等广义的基因突变。基于NGS测序原理的体外诊断（In Vitro Diagnosis，IVD）检测可能包括以下步骤：样本收集、处理和保存、核酸提取及处理、文库制备、测序和碱基识别、序列比对、变异识别和过滤、变异注释和解读以及检测报告的生成。同时，某些产品还可能会包括软件部分，但上述相关步骤并不一定被全部包括，应根据产品的具体设计流程来进行判断。对于每个检测步骤，申请人需要结合产品设计和临床意义来建立特定的可接受的质量评价指标和合格判断标准。此外，为满足产品特定预期用途，申请人需通过科学和适当的检测性能研究来确定适用的试剂、消耗品、仪器和软件。基于上述考虑因素，NGS检测产品的设计和工作流程中的任何差异均可能导致结果的不同，因此申请人需要清楚地描述相关检测性能指标。分析性能评价的初衷在于提出产品性能有效性、安全性相关问题的假设，然后通过研究进行确认。NGS在测序通量及发现未知基因变异方面具有优势，但是在NGS技术应用需求及使用中存在包括相关临床样本收集处理、NGS检测内容、测序流程、数据分析、结果报告等各方面的挑战。本指导原则将重点关注实体瘤中检测具有临床意义的体细胞变异和确保高质量的检测结果。申请人应以患者的利益为中心，充分整合临床肿瘤学家对于精准诊治的观点，并充分考虑在我国推广应用的可操作性。申请人可采用多样化的靶向基因组合检测。由靶向基因产生的信息可能会被用于诊断分类，指导治疗决策，和/或为特定肿瘤提供预后评价，不同产品包含的基因数量可能存在较大差异。本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。本指导原则不适用于全外显子检测、肿瘤全基因组测序、从头测序、游离DNA检测、RNA直接测序、病原体微生物及宏基因组学测序、胚胎植入前检测、疾病风险（含遗传风险）评估与预测、直接面向消费者测序及健康人群筛查。二、NGS性能评价（一）综述资料综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容。 申请人在计划开发一个有针对性的基因检测试剂时，需确定其预期用途、待测基因数量、检测突变位点或者突变类型，包括将要检测的样本类型、适用人群以及哪些类型的检测信息将被评估和报告。还应考虑影响检测的设计、验证和质量控制的其他因素，并在试剂组成说明书中详细说明该产品包含的试剂组分及需要但未提供的试剂、设备及耗材。作为IVD检测一般原则，申请人应首先定义申报产品的预期用途和检测性能，产品的预期用途将直接影响检测设计和检测性能以及测序和/或报告的基因类型。申请人需要前瞻性地确定应进行的研究指标（例如准确性）以及每种研究指标应该满足的标准。在设计和开发完成之后，验证研究其是否满足预定义的性能。如果检测不符合任何预定义的性能标准，则应分析原因、重新验证或修改预定义的性能指标。通过反复的设计、开发和验证，直到检测满足设定需求。在整个过程中申请人需要记录所有研究方案、研究过程和结果以及每项研究设计的理由。建议申请人列出样本处理、文库制备、测序、生信分析等环节主要质量控制参数。如文库浓度及片段长度、碱基识别质量值（Base Call Quality scores）、过滤后有效Reads数、有效测序深度（如经过去重处理等）、符合最低测序深度和平均测序深度要求的区域（%）等。申请人应提供整个检测流程的标准操作程序文件（Standard Operating Procedure，SOP），对NGS技术检测全过程包括的样本收集处理、文库制备、测序、数据分析、结果报告等过程进行描述。生物信息学分析方面描述和记录数据处理和分析，包括变异识别、过滤和注释的所有过程。明确所有要使用的软件，包括来源（例如：内部开发以及第三方）以及主要修改。建议以列表形式描述所有需要的软件和/或数据库名称、版本及其功能。（二）主要原材料的研究资料NGS检测过程主要包括样本收集处理、文库制备、测序、数据分析、结果报告等。1.样本收集处理（如适用）样本收集处理过程是保证样本具有能如实反映患者体征的关键环节。申请人需提交涉及样本收集及处理相关试剂主要原材料信息，如样本前处理试剂、样本运输保存试剂、核酸提取试剂的主要组成成分等。2.文库制备及测序测序文库构建及测序过程中所需试剂主要包含脱氧核糖核苷三磷酸、连接酶、聚合酶、逆转录酶、限制性内切酶、引物、探针、接头等；如为申请人自行研究的主要原材料，申请人应对测序文库构建的实验过程予以详述；并提供对各主要原材料的功能性研究。并对制备完成的原料成品进行质量检验以确认其符合标准要求，且整个生产工艺应稳定可控。如为申请人外购的主要原材料，应详述每一种原材料外购方来源，提交外购方出具的每种原材料性能指标及质量控制资料，并详述申请人对外购主要原材料的各指标质量要求以及确定该原材料作为本产品主要原材料的详细依据。核酸类检测试剂的包装材料和耗材应无脱氧核糖核酸酶（Deoxyribonuclease,DNase）和核糖核酸酶（Ribonuclease，RNase）污染。3.生物信息分析及数据库要求NGS的数据分析流程或生物信息学流程一般可以分为碱基识别、序列比对、变异识别和变异注释等。明确参考序列类型，不同突变类型可能需要开发不同的变异/突变检测算法。其次，应根据产品设计类型提供软件工具的范围和所需的验证类型。如涉及数据库使用，建议申请人提交数据库的溯源信息、数据库类型、完整性、实时性、维护以及分析软件的版本、性能验证等资料。4.参考品要求内部参考品是保证产品性能稳定性以及检测值可溯源的重要构成之一。参考品研究应包括原料选择、制备过程、定值研究及评价指标等。申请人应对内部阳性/阴性参考品的来源、基因序列设置等信息进行验证，并提供参考品溯源过程的测量程序或参考方法的相关信息及详细的验证资料。具体要求如下：4.1阳性参考品及阳性质控品：4.1.1阳性参考品理想状态下，阳性参考品应当包括对所申报产品每个基因型的质控样本。但考虑到基于NGS技术的可检测基因数量较多，申请人应结合产品预期用途、临床意义及基因类型等因素进行针对性和代表性的设计。对于有明确肿瘤伴随诊断相关的基因，应考虑该类基因参考品设置的合理性和完整性，需包括伴随诊断相关的全部热点基因，建议采用临床样本或细胞系提取的核酸储备液作为原料。对于具有显著临床意义或潜在临床意义的基因，应考虑代表性问题，明确具有临床诊断意义的基因类型及基因型中不同的变异类型。突变频率、变异类型的选取应具有代表性，包括不同外显子，不同基因变异突变等。如检测编码区较大且存在非热点区域设计（如大于1M），建议在阳性参考品中考虑对检测整体区域的灵敏度验证（主要关注SNV等），如混合的永生化正常人白细胞DNA储存液等。不同突变/变异的变异丰度及突变频率，浓度范围设置应具有代表性并提供这样设定的依据。阳性参考品的突变形式及拷贝数需采用有效方法进行确认，并明确接受标准。申请人在设计阳性参考品时可一并考虑检测限参考品的设置及确认方式，并提供相关的依据。4.1.2阳性质控品模拟病人样本的目标核酸序列，并用于质控整个检测过程，包括核酸提取（如适用）、文库构建、测序和数据分析。目前阳性质控检测和分析过程应与临床样本方式一致。4.2阴性参考品及阴性质控品阴性参考品及阴性质控品建议为正常临床样本的混合物或细胞系，应明确不含有目标区域肿瘤突变基因。4.3精密度参考品精密度参考品设置要求可参考阳性/阴性参考品。4.4 PCR 试剂无模板质控品（No Template Control，NTC）（如适用）申请人应根据申报产品特点设置NTC质控品及检测接受标准，监测检测过程中是否存在污染。 （三）主要生产工艺及反应体系的研究资料NGS检测是一个复杂的工作流程，它由很多独立步骤组合而成。一般而言，对于每个检测组成部分，申请人应建立其特定检测的指标和验收标准。必须对NGS每个操作流程的性能表现进行一个内部的验证。每步流程都需要分别优化到一个最佳经验值，以此来综合决定最佳的实验操作条件及各参数的设置。1.应能对反应体系涉及到的基本内容，如临床样本用量、试剂用量、反应条件、质控体系设置等，提供确切的依据，配制工作液的各种原材料及其配比应符合要求。2.主要生产工艺、反应原理介绍。逆转录过程（如涉及）及最佳反应体系的研究资料，包括酶浓度、引物/探针浓度、脱氧核糖核苷三磷酸（deoxy-ribonucleotide triphosphate，dNTP）浓度、阳离子浓度等。3.申报产品如包含核酸分离/纯化试剂，应提交对核酸分离/纯化过程进行工艺优化的研究资料。如包括但不限于核酸体积、质量、浓度、纯度及完整性等。核酸浓度、纯度检测方法包括但不限于荧光法等；核酸完整性检测方法包括但不限于琼脂糖凝胶法等。（四）分析性能评估资料分析性能评估是反映产品主要原材料选择，生产工艺及反应体系等多方面因素设置是否合理的客观评价指标。检测试剂性能的研究方案应结合产品的反应原理，临床预期用途，使用条件等综合因素进行设计。性能研究应涵盖产品研制阶段对试剂盒进行的所有性能验证的研究资料，包括具体研究方法、内控标准、实验数据、统计分析等详细资料。本部分内容将从NGS检验流程中的质量控制要求和主要性能指标两部分进行阐述：1.NGS检验流程检测方法中，应明确所有检测要素（如仪器、软件、消耗品、试剂）。确定设计方案和标准并详细记录设计研究过程。对于基于NGS的检测的每个组成，应该确定规范并记录。记录每个检测组成对于关键因素（如覆盖率、碱基质量等）的局限性。确定并记录基因组的检测区域，包括基因和变异类型，如果关键的测序区域不符合最低性能要求（如最小覆盖标准等），则应修改检测并重新验证以达到最低性能要求。同时，应在产品说明书和/或标签中明确可能影响或限制产品检测性能情形。1.1样本制备申请人需考虑可接受检测的样本类型对检测结果的影响，应明确组织样本采集标准依据。用于肿瘤组织突变基因检测的标本，在进行检测前，须对肿瘤细胞进行评估。肿瘤细胞所占比例需达到后续检测方法的要求。在NGS检测试剂的设计开发过程中，申请人应对配套使用的核酸提取、分离、纯化及富集试剂进行验证并提供验证方案的依据，应明确样品质量（包括但不限于核酸浓度、纯度及完整性）的最低要求并进行质量控制。如分离/纯化后的核酸储备液质量（如浓度范围）不符合要求，应重新取材或扩大样本量再进行核酸分离/纯化。1.2测序文库制备文库制备是产生特定大小范围的DNA或cDNA片段的过程。文库质量非常重要，申请人应建立文库构建浓度、文库片段大小要求，文库浓度检测方法包括但不限于实时荧光定量PCR法；文库片段大小检测方法包括但不限于毛细管电泳法等。申请人应关注不同测序平台的性能特点，确保片段长度分布符合后续测序要求。如需要进行片段化处理。申请人应制定核酸序列片段化操作流程及质量控制方案。对经过片段化的核酸短序列的浓度及片段分布等参数进行验证。文库制备的关键步骤是在DNA片段的两端连接测序接头，接头序列是一段人为设计的序列，包含用于测序过程的多个目的的多个序列组分。如启动测序反应的通用测序引物序列，用于PCR扩增引物序列、锚定序列、索引（条形码）序列等。如申请人采用自定义序列，应提供设计依据及研究资料。加接头可以是独立的步骤，也可以在靶向序列富集过程中添加。申请人使用条码或标签时，需充分验证并满足测序的质量要求，如测序深度、覆盖度等条件。申请人应报告有效的条码或标签数量，并对每个条码或标签的序列及其位置有详细、清晰的记录。1.3测序及碱基读取目前可用的测序平台具有不同的测序方法，包括联合探针锚定聚合测序法、边合成边测序和离子半导体测序，以及不同的检测方法。尽管技术性能相似，但平台之间存在差异，特别是不同的DNA输入量要求、不同的测序通量、运行时间、测序读长和不同的碱基识别技术。这些差异会影响仪器处理低质量样本的能力、检测插入/缺失/融合等变异类型的能力以及样本通量。申请人应根据所选用的测序平台，选择合适的参数指标对测序质量进行监控，制定相应的管理制度及质量标准，并明确失控情况下的纠正措施。申请人应根据具体应用情况，如测序区域的大小及序列特征等因素确定测序所需要的覆盖度及深度。在测序过程中，申请人应建立标准操作流程及质量控制方案监控整个测序过程中的测序质量。申请人应描述清晰，如在确立测序深度时需要明确指出是平均测序深度还是最低测序深度；还需要说明测序数据类型，如原始测序数据（原始reads数）、过滤之后的高质量测序数据或去除重复之后的测序深度。碱基识别是指识别一段基因序列片段每一个位点的核苷酸的过程。不同测序平台具有不同的测序偏好性，可影响碱基读取过程中的错误类型与比率。碱基读取后，申请人应对每个碱基读取的质量进行评估。1.4生物信息学分析申请人应对生物信息学分析流程有完整的记录，建立完善的生物信息学分析软件的版本控制方案。申请人应建立生物信息学分析标准操作流程及质量控制方案，保证测序数据的分析、解读及报告的准确性与严谨性。生物信息学分析流程应描述清晰，包括每一步骤使用软件的名称、版本、参数设置要求，包括但不限以下指标：说明检查每个位点的碱基质量值和每个读段的平均质量值，碱基的频率分布，读长分布及是否存在重复序列和人工序列的评价方法，以保证按照该流程生物信息学分析结果可复现。生物信息学分析应至少报告具有明确临床指导意义的结果。生物信息学分析一般包括但不限于数据预处理、数据比对及质控、变异识别和变异注释。根据测序类型和检测报告的变异类型选择生物信息流程，并考虑变异识别和评估流程过程中的限制因素以及第三方生物信息学工具对整个生物信息流程的影响。1.4.1数据预处理：申请人应说明分析流程使用的软件类型及数据预处理步骤。数据文件（如FASTQ格式文件）应包含质控参数，如每个位点碱基质量值的控制参数、GC含量以及序列长度分布等。明确测序碱基质量值（Base Call Quality，如质量值Q值得分）的阈值。明确判定实验有效的符合碱基质量值的最低百分比。如采用其他方法，应提供研究资料及选择依据。1.4.2数据比对及质控：申请人应提供BAM （Sequence Alignment/Map）文件生成过程软件类型，每个样本数据参数标准以及判定实验有效的最低接受标准。提供参考序列的选择依据，如为特殊序列，应提供采用该序列的依据。1.4.3突变分析：根据申报产品可检测的基因类型，申请人应确认软件工具类型及选择依据。明确不同基因类型质控标准以及判定实验有效的最低接受标准。1.4.4突变注释：申请人应提供每个突变预测的功能性作用以及临床解释注释的形成过程及数据来源依据。1.5软件研究（如适用）根据申报产品预期用途，可能存在一些软件产品不包含在申报产品组成成分中，但生物信息分析过程中需要用到该软件，则该软件被视为检测系统一部分，申请人应提供该部分软件相关适用性研究资料。1.6 NGS数据的存储、传输与共享（如适用）用于储存原始和经过分析后的检测结果。建议申请人提交数据存储中心的安全性、稳定性、维护与升级方案以及异常情况处置方案等资料。1.7公共/内部数据库应用（如适用）如申报产品的测序结果需要借助公共/内部数据库进行结果注释或报告解读，申请人需提供所使用的公共/内部数据库在产品检测中起到的作用说明，公共/内部数据库类型、功能介绍、版本号、标准操作流程及质量控制方案等。2.主要性能指标分析性能验证包括通过一组预定义性能评价方式，以证明性能是否足以满足其预期用途并符合预定义的性能标准。通常涉及是否符合统计学评价要求，或检测是否存在与患者的疾病相关的变异等。2.1分析性能用样本设置要求申请人应提供用于评估各项性能研究的标本数量和类型设定的依据。根据产品预期用途，样本研究应包括代表性变异和变异类型。研究应考虑与检测适应症相关的临床意义区域，跨不同基因区域的变异、难以测序或难以比对的基因区域，人工混合嵌合体以及任何其他变异类型、检测区域。例如：如果检测旨在用于检测和报告插入、缺失位点等，应包括但不限于不同大小的基因片段、突变所在区域等。应在研究中使用含有与检测适应症相关的临床样本，临床样本应具有适当的代表性，确保可覆盖申报产品声称的临床相关序列变异等。2.2准确性2.2.1总体要求准确性包括对比检测值与被检测值之间一致性。对于基于NGS测序原理的检测，通过与适当的对比方法比较，如核酸测序或其他经过验证的方法，评估申报产品准确性能。根据检测的性能指标，准确性研究应包括代表性变异和变异类型验证（准确性研究样本要求详见2.1分析性能用样本设置要求）。对于每种变异类型以及代表性临床相关变异，应考虑变异频率。对于变异类型，为了确定检测的变异类型以及检测它们的测序区域（不管变异是否具有致病性），可以使用具有代表性的参考物质或具有高置信度的样本进行研究。对于临床相关的变异，准确性计算包含使用基于临床样本的研究数据与临床样本相关的指标。准确性研究中应含有代表性临床相关变异与检测适应症的临床样本，以确保临床相关序列变异被检测和报告。准确性评估如采用前瞻性临床样本时，收集和处理的方式应与产品预期用途一致。如果前瞻性的临床样本不可用，则可以使用临床相关区域中含有特定变异的冻存临床样本或人类细胞系样本替代或补充研究。根据待评价方法和对比方法对所有变异的检测结果分别计算阳性符合率（Positive Percent Agreement，PPA）、阴性符合率（Negative Percent Agreement，NPA）、阳性预测值（Positive Predictive Value，PPV）。通过检测评估的每种类型的变异，如单核苷酸多态性（Single Nucleotide Variant，SNV）、插入、结构变异，和测序区域范围（如高度同源、高度多态或其他困难的区域），分别计算PPA、NPA等。表1 准确性评估方法表1注：PPA通过将A（真阳性结果数）除以（A+C）、NPA通过将D（真阴性结果数）除以（B+D）。这些计算不应包含任何无应答或无效应答，无应答或无效应答结果应被单独列出（见表2）。根据适用情况计算每种变体类型以及临床相关变异PPA、NPA等。表2 准确性评估方法表2注：准确性研究中无应答或无效应答的百分比应该被估计为（E + F）/ N以及95％的双侧置信区间。此外，应评价阳性结果中的无应答或无效应答E /（A + C + E）和阴性结果中的无应答或无效应答F /（B + D + F）。申请人应设定无应答或无效应答的最小可接受标准并提供依据。样本总数（N = A + B + C + D + E + F）。申请人应对无应答或无效应答产生原因进行分析，注意区分无应答或无效结果与模棱两可结果，如质控正常但结果无法识别的情况等。 2.2.2参考品准确性各水平、各突变位点的阳性参考品均应按要求检出阳性，考虑到浓度梯度或突变梯度的不同，应对各水平阳性参考品设置相应检出要求；阴性参考品在各个引物探针组合的检测条件下均应检出为阴性。2.3检测限明确可接受的最低检测限（Limit of Detection，LoD），并明确无效应答或无应答检测结果的可接受标准。为预期用途中包含的每种变异类型建立LoD。如果检测人工混合的样本（如嵌合样本），需要考虑不同的等位基因比率，确定检测限。试剂LoD的研究中应在常规临床实验室条件和确定的样本类型下进行。通常，LoD值采用分析物最低浓度计算得出，在此浓度下，可从相应检测重复中获得至少95%的阳性检出和可接受水平的无应答或无效应答。当不同的变异类型可能具有不同的LoD时，需要计算不同的序列被测区域范围中的每个变异类型的LoD。NGS检测方法可以同时检测多种类型突变基因，因此灵敏度的设置应根据不同突变基因类型及判读方式进行验证。2.4空白限（检测基线）应确认不会对报告区域的质量分数或覆盖率产生负面影响。应包含具有代表性的基因区域、变异类型和序列背景进行验证研究。设置空白检测限检测标准，设定评价方案及方法。2.5分析特异性分析特异性是评估产品仅可检测到预期待测变异的能力。根据预期用途和产品设计，一些潜在的内源性或外源性物质干扰和交叉反应或交叉污染可能会对产品检测性能产生影响。交叉反应（如同源区域、假基因和其他类型的交叉反应序列）可能导致错误检测，从而产生假阳性结果。患者标本的交叉污染可能将其他不正常的序列引入到检测中，从而导致假阳性或假阴性结果。因此，应选择产品预期用途所覆盖样本或样本类型以及DNA提取方法中相关的干扰物质开展研究。同时，应对已知交叉反应的等位基因和同源区域进行评估。2.6精密度精密度研究主要是指使用相同的样本（包括检测临界值附近的样本）在各种特定条件下进行检测（如不同操作员，不同操作条件，不同检测天数，不同仪器等），并考虑检测中主要的变异来源。申请人应评估变异和野生型基因的精密度，其中应分别报告不同检测区域和变异类型的检测值。申请人应使用客观证据和有效的统计方法来验证这些指标设定标准。对可能导致检测结果多样性的主要因素进行评价，包括但不限于检测多个样本、不同检测批间、不同适用机型、试剂批次、检测天数和操作员。此外，申请人应考虑外部因素相同的情况下，应进行申报试剂在相同或相似被测物的重复性检测以评价检测结果。申请人需对每个检测条件和检测区域下每个变异类型精密度分别进行报告，还应报告无应答或无效应答的百分比。2.7体细胞与胚系突变鉴别研究（如适用）申请人需提交资料明确申报产品如何有效鉴别胚系突变，申请人无论使用何种方法，都应遵循保证准确检测的原则。如：对肿瘤样本进行检测的同时对该患者正常配对样本（正常癌旁组织或外周血白细胞）进行检测，根据配对样本与癌组织样本中鉴定出的突变信息进行鉴别筛选，应确认样本中特有的基因多态性，并明确混合后的每个多态性位点的预期频率。当无配对样本时，申请人需提供如何有效区分体细胞突变和胚系突变鉴定标准并提供相关研究资料。2.8批次互通性（如适用）NGS的检测通常包括试剂，消耗品，仪器和软件。各部分相对独立，申请人需对各批次之间是否互通进行研究。2.9生物分析流程的性能补充研究（如适用）当临床样本、细胞系或生物合成材料不可用或无法完全覆盖生物分析流程时，可以使用含有各种要求类型的已知序列变异（如：SNV、插入、缺失、结构变异等）的计算机构建的序列标本。申请人可采用软件编辑满足验证需要的模拟样本或数学模型，对生物分析流程进行补充验证。这些数据文件应使用与申报产品相同的预分析和分析方法来生成。需要注意，编辑样本不能替代生物学样本，只能作为生物学样本不能满足所有验证条件下的补充情形。2.10其他评估检测局限性时，申请人应采用特殊样本，如大于特定大小的插入或缺失或重排，并确定检测无法以预期的准确度和精确度检测到的序列变化类型。如果这些区域是申报产品检测预期用途的一部分，则需要验证高度同源、高度多态或其他困难区域的变异的检测性能。如果被检测的基因区域的一部分难以测序并且不能达到性能阈值，则应该将其报告为检测局限性。如适用，申请人应记录申报产品不会报告的检测类型。在设计和验证过程中，申请人应记录所有检测失败情况并分析原因。例如，由于未能满足其一个或多个检测运行质量指标等。不符合质量标准的检测区域不应报告变异结果。由于未能达到检测运行质量标准而未被检测到的区域，则应如实报告。申报产品上市后，通过上市后临床数据收集和分析或药品说明书中明确具有伴随诊断用途的基因，在不改变原有反应体系和检测方式等情况，申请人可通过收集本产品临床有效性资料申请变更其临床用途。三、名称解释通量测序（High-throughput sequencing）：又称下一代测序技术（Next-generation sequencing），可以一次性对数百万条核酸分子进行大规模平行测序。全基因组测序：对某种生物基因组中的全部碱基进行测序，即把细胞内完整的基因组序列从第一个DNA分子开始直到最后一个DNA分子完整检出，并按顺序排列。从头测序（de novo sequencing）：即不依赖于任何已知的基因组参考序列和其他序列信息，而直接对某个物种的全基因组DNA进行测序，然后利用生物信息学工具对下机序列进行拼接和组装，从而获得该基因组的全序列或连续的大片段。永生化正常人白细胞：将正常人的白细胞进行体外培养，并通过基因转染等技术将外源性永生化基因，如病毒、原癌基因和抑癌基因突变体等，导入目的细胞内以增加永生化的发生率，从而得到的永生化细胞株。变异丰度：变异基因型在所有基因型中所占的比例，计算方式为变异基因型数量除以野生型和变异型基因总量。变异频率：变异基因型在总人群中的基因频率。原始reads数：经过高通量测序后，测序下机数据总reads数。有效测序深度（如经过去重处理等）：去除PCR重复等后的平均深度。符合最低测序深度和平均测序深度要求的区域（%）：最低测序深度和平均测序深度均大于阈值的区域数与区域总数的比值。GC含量（GC content）：在测序所得的所有碱基中G（鸟嘌呤）和C（胞嘧啶）两种碱基数与所有碱基数的比值。覆盖率：测序覆盖区域占总目标区域的比例。最小覆盖标准：测序覆盖区域占总目标区域的最小比例阈值。碱基识别质量值（base call quality scores）：衡量测序质量的重要指标，指测序得到的碱基的可靠性程度，基因的高通量测序中，每测一个碱基会给出一个相应的质量值（base call quality，Q），用于衡量测序准确度。质量值越高表示碱基识别越可靠，碱基被测错的概率越小。锚定序列：测序芯片上随机分布的两种不同的寡核苷酸序列，用于与测序文库结合。索引（条形码）序列：index标签序列或barcode标签序列，指在文库构建过程中引入的一段标签序列，用于多样品同时测序时区分不同样本的序列。 无应答或无效应答：测序结果失败或测序数据低于质量控制标准判定结果无效。四、参考文献1.李金明等.高通量测序技术，科学出版社 2018.122.王忻琨.新一代测序数据分析，科学出版社 2018.23.Stuart M.Brown.第二代测序信息处理，科学出版社 2017.14.步宏、叶丰等.临床分子病理NGS100问简明问答（第一版）5.中国食品药品检定研究院，第二代测序技术检测试剂质量评价通用技术指导原则6. EVALUATION OF AUTOMATIC CLASS III DESIGNATION FOR MSK-IMPACT （Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets）7. The Association for Molecular Pathology，American Society of Clinical Oncology,and College of American Pathologists Standards and Guidelines for the Interpretation and Reporting of Sequence Variants in Cancer The Journal of Molecular Diagnostics，Vol. 19，No. 1，January 20178.Verification and Validation of Multiplex Nucleic Acid Assays；Approved Guideline. Clinical and Laboratory Standards Institute. NCCLS，MM17-A，Vol.28 No.9，ISBN 1-56238-661-1。9.Guidelines for Diagnostic Next-Generation Sequencing. European Journal of Human Genetics，2015，24（1）：1584-1589。10.ACMG Clinical Laboratory Standards for Next-Generation Sequencing. Genetics in Medicine，2013，15（9）。11.Ewing AD，Houlahan KE，Hu Y，Ellrott K，Caloian C，Yamaguchi TN，Bare JC，P'ng C，Waggott D，Sabelnykova VY et al：Combining tumor genome simulation with crowdsourcing to benchmark somatic single-nucleotide-variant detection. Nature methods 2015，12（7）：623-630.12.FDA.Considerations for Design,Development，and Analytical Validation of Next Generation Sequencing （NGS）–Based In Vitro Diagnostics （IVDs）Intended to Aid in the Diagnosis of Suspected Germline Diseases13.FDA.Use of public human genetic variant databases to support clinical validity for genetic and genomic-based in vitro diagnostics，Document issued on April 13，2018.14. FoundationFocus™ CDxBRCA Technical Information Summary15.中国肿瘤驱动基因分析联盟（CAGC），中国临床肿瘤学会（CSCO）二代测序（NGS）技术应用于临床肿瘤精准医学诊断的共识第一版（试行）2016.04.2316.中国临床肿瘤学会肿瘤标志物专家委员会，中国肿瘤驱动基因分析联盟二代测序技术在肿瘤精准医学诊断中的应用专家共识 中华医学杂志98（26）2018.7.10五、起草单位国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心。附件2CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂注册技术审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。本指导原则是对CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，也不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围药物代谢酶在药物体内代谢过程中起着重要作用，其活性强弱是药物代谢速率的重要影响因素，直接决定了药物作用的强度和持久性。人体内的药物代谢酶主要有细胞色素P450（CYP450）同工酶和N-乙酰转移酶（NAT）等。CYP2C19酶是一种重要的CYP450同工酶，临床以CYP2C19酶为主要代谢酶的药物包括抗血小板药物（如：氯吡格雷）和质子泵抑制剂等。氯吡格雷是一种抗血小板药物，广泛用于：急性冠脉综合征（ACS）患者，包括非ST段抬高性ACS（不稳定性心绞痛UA或非Q波心肌梗死）和ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）患者，其中，非ST段抬高性ACS包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者；外周动脉性疾病患者；近期心肌梗死或近期缺血性卒中患者。氯吡格雷作为一种前体药物，本身并无药理活性，主要经CYP2C19酶代谢活化，产生活性代谢产物，后者与血小板表面的P2Y12受体不可逆结合，抑制血小板聚集，干扰ADP介导的血小板活化，发挥抗血小板效应。CYP2C19酶的编码基因为CYP2C19基因，位于人类10号染色体上。CYP2C19基因含有42个等位基因，CYP2C19*1为野生型等位基因，其编码的酶具有正常活性。CYP2C19*2（rs4244285，c.681G>A）和CYP2C19*3（rs4986893，c.636G>A）编码的CYP2C19酶活性降低，是中国人群中存在的2种主要的等位基因，在中国人群的发生频率分别为23.1%～35%和2%～7%。CYP2C19*17（rs12248560,c.-806C>T）编码的CYP2C19酶活性增强，在中国人群的发生频率约为0.5%～4%。除CYP2C19*2/*3/*17之外，可能影响CYP2C19酶活性的CYP2C19等位基因还包括CYP2C19*4～CYP2C19*8等，但这些等位基因在中国人群的发生频率低，其功能与临床意义有待进一步研究。CYP2C19基因的遗传变异导致CYP2C19酶活性的个体差异，使人群出现超快代谢者（UM）、快代谢者（EM）、中间代谢者（IM）和慢代谢者（PM）4种表型。CYP2C19 UM患者应用常规剂量的氯吡格雷后体内生成的活性代谢产物增多，对血小板的抑制作用升高，抗血小板功能增强，出血风险增大。而CYP2C19 PM患者应用常规剂量的氯吡格雷后体内生成的活性代谢产物减少，对血小板的抑制作用下降，抗血小板功能减弱，血栓风险增大。UM个体的基因型可为CYP2C19*17/*17纯合型或CYP2C19*1/*17杂合型；EM个体的基因型可为CYP2C19*1/*1纯合型；IM个体的基因型可为CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3、CYP2C19*2/*17或CYP2C19*3/*17杂合型；PM个体的基因型可为CYP2C19*2/*3、CYP2C19*2/*2和CYP2C19*3/*3杂合型或纯合型。通过CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测，可将服药人群分为上述4类氯吡格雷代谢患者，从而用于氯吡格雷的用药指导。美国FDA在氯吡格雷药物说明书中建议：对于CYP2C19 PM患者，可考虑使用其他血小板P2Y12抑制剂。遗传药理学知识库以及临床遗传药理学实施联盟（CPIC）发布的CYP2C19基因型和氯吡格雷用药指导文件建议：对于CYP2C19 PM患者和IM患者，可选用其它抗血小板药物（如：普拉格雷或替格瑞洛）进行治疗。2015年，原国家卫生计生委发布的《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》也建议：对于CYP2C19 PM患者的抗血小板治疗，可增加氯吡格雷的剂量或选用其他不经CYP2C19代谢的抗血小板药物（如替格瑞洛）等。然而，对于哪些氯吡格雷服药人群需进行CYP2C19基因型检测，国内外尚无统一意见。2013年发布的《抗血小板治疗中国专家共识》建议：CYP2C19基因型检测临床应用价值有限，不推荐常规进行。CPIC在随后发布的CYP2C19基因型和氯吡格雷用药指导文件中建议：基于CYP2C19基因型的氯吡格雷抗血小板治疗主要用于进行经皮冠状动脉介入治疗的急性冠脉综合征患者（简称为ACS/PCI患者），尚无证据表明CYP2C19基因型可用于指导氯吡格雷在其他患者中的抗血小板治疗。2014年发布的《抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议》建议：不推荐常规进行CYP2C19基因型检测，仅对PCI术后血栓高危、且计划调整P2Y12抑制剂治疗方案的患者，推荐进行血小板功能检测和CYP2C19基因型检测。2017年发布的《基因多态性与抗栓药物临床应用专家建议》建议：CYP2C19基因型检测主要对缺血高风险/出血高风险患者选用P2Y12抑制剂有参考价值。综合考虑上述意见并结合中国实际情况，建议将本指导原则的预期适用人群限定为：正在服用或将要服用氯吡格雷进行抗血小板治疗的冠心病患者，主要为急性冠脉综合征（ACS）且进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者（ACS/PCI患者）、PCI术后血栓高危且计划调整P2Y12抑制剂治疗方案的患者、缺血高风险或出血高风险患者等。其中，PCI术后血栓高危患者以及缺血高风险/出血高风险患者的人群限定可参考相关指南。本指导原则所述CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂是指：利用分子生物学检测技术，如聚合酶链反应（PCR）等，以CYP2C19基因特定序列为检测靶标，对接受氯吡格雷治疗患者的外周静脉全血或口腔拭子等样本基因组DNA中的CYP2C19基因多态性进行体外定性检测的试剂，用于氯吡格雷的用药指导。本指导原则的技术要求是基于荧光探针PCR方法建立的，对于其他分子生物学检测技术，可能部分要求不完全适用或本文所述技术指标不够全面，申请人可以根据产品特性对不适用部分进行或补充其他的评价和验证，但需阐述不适用的理由，并验证替代方法的科学合理性。本指导原则仅对用于氯吡格雷用药指导的CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂的相关要求进行了说明，由于CYP2C19参与了多种不同药物的代谢，对用于其他药物用药指导的CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述技术指标不够全面，申请人可以根据产品特性对不适用部分进行修订或补充其他的评价和验证。本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。二、注册申报资料要求（一）综述资料综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及国内外同类产品上市情况介绍等内容。其中，同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、检验原理、最低检测限及被测靶标（基因多态性位点）等方面详细说明申报产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的主要区别。除此之外，还应说明被测靶标纯合型和杂合型在中国人群的发生频率。若被测靶标为新的多态性位点，申请人还应提交支持资料，以证明：1.携带新位点等位基因所编码的CYP2C19酶对氯吡格雷具有预期的代谢活性；2.携带新位点等位基因的患者，其血小板功能具有预期的差异；3.接受氯吡格雷治疗且携带新位点等位基因的患者表现出预期的主要不良心血管事件；4.根据基因型调整抗血小板治疗方案后，携带新位点等位基因的患者预后获得改善。上述资料应为体内临床试验数据，如：在预期适用人群体内进行的酶速率研究试验，基因型与预期适用人群的主要不良心血管事件关联试验，基因型导向的抗血小板治疗试验等。上述资料必须包括基于中国人群的充分的临床数据。如新位点可用于氯吡格雷用药指导的结论已获得行业认可，应同时提交证明其获得行业认可的支持资料。综述资料应符合《体外诊断试剂注册管理办法》（原国家食品药品监督管理总局令第5号，以下简称《办法》）和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（原国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号），以下简称《44号公告》的要求。（二）主要原材料的研究资料CYP2C19基因多态性检测试剂主要原材料研究资料包括主要反应成分、质控品及企业参考品的研究资料。1. 此类产品的主要反应成分一般包括人基因组核酸提取/纯化试剂、检测所需引物、探针、酶、dNTP、反应缓冲液等。申请人应提交相关原材料的选择、制备和质量标准研究资料。如为申请人自制，应提交详细的工艺稳定性研究资料；如为外购，还应提交供应商筛选资料以及供应商提供的原材料质量检定报告。1.1 核酸提取/纯化试剂（如有）的主要组成、原理介绍及相关的验证资料。1.2 引物、探针本文所述CYP2C19基因多态性检测一般针对等位基因CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C19*17。申请人应详述引物、探针的设计原则，提供引物、探针核酸序列、模板核酸序列及两者的对应情况。建议设计两套或多套引物探针以供筛选，针对待测位点的检测灵敏度和特异性等进行评价，选择最佳设计，并提交详细的筛选研究数据。同时应针对引物、探针核酸序列及检测靶序列进行同源性比对，如有同源序列应着重评价是否会有交叉反应。申请人应针对选定的引物、探针原材料进行质量评价，一般包括：分子量、纯度（HPLC等）、浓度、探针荧光标记基团的激发波长和发射波长，以及功能性试验等，并依据评价结果建立合理的质量标准。1.3酶CYP2C19基因多态性检测试剂可能涉及到的酶包括DNA聚合酶和尿嘧啶DNA糖基化酶（UDG/UNG）。申请人应针对各种酶的活性进行验证，提交功能性试验资料，并确定酶的质量标准。DNA聚合酶应具有DNA聚合酶活性，无核酸内切酶活性，具热稳定性。UDG/UNG应具有水解尿嘧啶糖苷键的活性，无核酸外切酶及核酸内切酶活性。1.4脱氧三磷酸核苷（dNTP）包括dATP、dCTP、dGTP、dTTP或dUTP；应提交对其纯度、浓度、保存稳定性等的验证资料，以及功能性试验资料，并确定质量标准。2.质控品试剂盒的质控体系通过设置各种试剂盒质控品来实现。CYP2C19基因多态性检测试剂的质控品可分别设置野生型、杂合型及纯合突变型DNA样品（至少包含常见的多态性位点），同时设置不含待测靶序列的空白质控品用于交叉污染的质控；亦可直接采用常见多态性位点的杂合型样品及空白质控品进行质量控制。对于此类产品，一般情况下，反应体系中野生型序列和突变型序列均有阳性反应，可以对管内抑制导致的假阴性结果进行质量控制，则试剂盒中可不另外设置内标对照；否则，应另外设置内标对照。质控体系应能够对检测全过程进行有效的质量控制，包括试剂及仪器性能、可能的扩增反应抑制物（管内抑制）、交叉污染等因素造成的假阴性或假阳性结果。质控品可采用质粒或临床样本的核酸提取液等。空白质控品应参与样本核酸的平行提取。申请人应针对质控品原料选择、制备、定值过程等提供详细的研究数据，并对质控品的检测结果做出明确的范围要求。3.企业参考品企业参考品主要包括阳性参考品、阴性参考品、检测限参考品、精密度参考品等。申请人应提交有关企业参考品原料选择、制备方法、基因序列确认及检验标准的研究资料，包括所用到的参考方法等。3.1阳性参考品：可采用临床样本或其核酸提取液，样本类型与待测样本一致。应至少包含野生型和所有多态性位点的杂合型样本，同时尽量纳入纯合突变型样本。对于某些稀有基因型，需要时也可采用细胞系代替。3.2阴性参考品：应考虑检测特异性的评价，纳入同源序列交叉反应样本、干扰样本等。3.3检测限参考品可选择最低检测限浓度（例如：95%检出率水平）或接近最低检测限浓度（例如100%检出率水平）的临床样本或其核酸提取液，至少包含所有多态性位点的杂合型样本。3.4精密度参考品应至少包括所有多态性位点的低浓度杂合突变型临床样本或其核酸提取液。如CYP2C19基因多态性检测试剂已有国家参考品，企业参考品的要求应不低于国家参考品要求。（三）主要生产工艺及反应体系的研究资料主要生产工艺研究资料包括工作液配制（引物、探针浓度、酶浓度、dNTP浓度、缓冲液离子浓度等）、分装和冻干（如有）、荧光标记等工艺过程的描述及确定依据。生产过程应对关键参数进行有效控制，可采用流程图方式描述生产工艺，标明关键工艺质控步骤，并详细说明该步骤的质控方法及质控标准。反应体系研究指最佳反应条件的选择确定过程，包括样本采集预处理、样本保存、样本用量、试剂用量、核酸提取纯化步骤（如有）、PCR反应条件、阈值循环数（Ct值）等的确定。不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述。（四）分析性能评估资料申请人应针对下述各项分析性能提交详细的评估资料，包括试验方法、试验样本（类型、来源、数量、处理方法、基因型和浓度确认）、试验可接受标准、统计方法、试验数据及结论等。有关背景信息也应在资料中有所体现，包括实验地点、适用仪器、试剂规格、批号等。分析性能评估的实验方法可以参考相关国内或国外有关体外诊断产品性能评估的指导原则进行。每项性能评估应尽量采用与适用样本类型一致的临床样本，对于某些稀有基因型也可采用细胞系等。如产品适用样本类型不止一种，申请人应针对不同样本类型分别完成性能评估。1. 核酸提取/纯化性能（如有）在进行靶核酸检测前，应有适当的核酸提取/纯化步骤。该步骤除最大量分离出目的核酸外，还应有相应的纯化作用，尽可能去除PCR抑制物。无论检测试剂是否含有核酸提取/纯化的组分，企业都应结合检测试剂的特性，对配合使用的核酸提取/纯化方法的提取效率、提取核酸纯度等做充分的验证，并评价该方法能否满足CYP2C19基因多态性检测试剂的要求，提供详细的评价资料。2. 检测准确性建议采用若干份临床样本验证CYP2C19基因多态性试剂的检测准确性，样本类型与产品适用范围一致；样本应涵盖野生型和所有多态性位点的杂合突变、纯合突变情况，并包含不同基因组DNA浓度。对于某些基因型样本较为稀有的情况，亦可采用细胞系代替。3. 检测限和可报告范围CYP2C19基因多态性检测试剂的最低检测限可定义为：在满足一定的检测准确性和精密度的条件下，能够检出目标基因的最低人基因组DNA浓度。检测限评价建议采用临床样本或细胞系，并至少包含所有多态性位点的杂合突变型。可采用梯度浓度的人基因组DNA样本进行多次重复检测，确定适当检出率水平（如：95%）下的最低人基因组DNA浓度，即为最低检测限。系列稀释度应能够覆盖大部分检出概率区间（0～100%），可根据各浓度梯度检测结果直接判定，也可通过概率计算或其他适当方法进行测算。同时，申请人亦应评价CYP2C19基因多态性试剂可准确检出的人基因组DNA浓度上限，即适当检出率水平下的最高人基因组DNA浓度。4. 分析特异性4.1 应针对同源性序列（例如CYP2C19的其他突变序列、CYP2C9基因序列等）进行交叉反应验证，说明交叉反应样本的制备方法、核酸序列确认方法，提交详细的验证资料。4.2 应针对可能的内源和外源性干扰物进行干扰试验研究。干扰物的选择与所用样本类型有关，例如：全血样本，内源干扰物主要涉及血脂、胆红素、血红蛋白和白蛋白等，外源干扰物主要包括血液样本采集可能用到的抗凝剂、常用药物等；对于口腔拭子样本，干扰物需考虑全血、口腔定植菌以及口腔可能接触到的抗菌漱口液、牙膏、食物、药物、烟草等。干扰试验可通过在临床样本中人工添加干扰物质的方式，评价干扰物质对目标基因检测的影响，也可直接采集暴露于干扰因素后的受试者样本，进行干扰试验评价。建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）条件下进行评价；如有干扰，应确定不产生干扰的最高浓度。5. 精密度精密度评价应采用临床样本进行试验，试验操作完全按照说明书执行，包含核酸提取/纯化等样本处理步骤。样本应至少涵盖所有多态性位点的杂合突变型。精密度评价需满足如下要求：5.1对可能影响检测精密度的主要因素进行验证，除检测试剂（包括核酸提取/纯化组分）本身外，还包括分析仪、操作者、地点、时间、检测轮次、试剂批次等。5.2设定合理的精密度评价周期，对批内/批间、日内/日间以及不同操作者之间的精密度进行综合评价。如有条件，申请人应选择不同的实验室进行重复实验以对室间重复性进行评价。5.3用于精密度评价的临床样本应根据可报告范围的基因组DNA浓度至少设置低浓度和中/高浓度水平。5.4精密度指标可设置为检测成功率等，申请人应对精密度指标评价标准做出合理要求。精密度评价资料应详述试验设计、试验数据、统计分析及试验结果，列出有关试剂、仪器、实验室、人员、样本的相关信息。（五）阳性判断值确定资料对于此类试剂，阳性判断值即为能够获得理想的检测准确性的临界值（Cut-off）。建议纳入一定数量的临床样本，涵盖野生型和所有多态性位点的突变型，采用受试者工作特征（ROC）曲线的方式进行研究。相关资料中应详述试验方案、样本来源、样本量、样本入组标准及试验结果等。应针对不同样本类型（如有）分别进行阳性判断值研究，明确是否有差异。如果试剂判读存在灰区，应解释说明灰区范围的确定方法。对于某些检测方法学，阳性判断值研究可能不适用，申请人应说明理由。（六）稳定性研究资料稳定性研究资料主要包括申报产品的稳定性研究和适用样本的稳定性研究两部分。前者主要包括申报产品的实时稳定性、开瓶稳定性、复溶稳定性、运输稳定性及冻融次数限制的研究等；后者则是指适用样本的保存条件、保存时间等方面的研究，如果包括多种样本类型，则需分别完成相关研究。申报产品实时稳定性研究中，应采用至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后，选取多个时间点进行产品性能评价，从而确定产品保存条件和有效期。样本稳定性研究中，如核酸提取液不一定立即进行检测，则还需对核酸提取液的保存条件和稳定性进行研究。申请人应提交有关稳定性研究方案的确定依据、具体的试验方法及详细的研究数据、结论。（七）临床试验应满足《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（原国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）的要求，下面仅说明本类试剂临床试验中应关注的重点问题。1.临床试验机构申请人应当选定不少于3家（含3家）临床试验机构，按照相关规定开展临床试验。申请人应根据产品特点及预期用途，综合不同地区人种和流行病学背景等因素选择临床试验机构。2.临床试验人群正在服用或将要服用氯吡格雷进行抗血小板治疗的冠心病患者，主要为急性冠脉综合征（ACS）且进行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者（ACS/PCI患者）、PCI术后血栓高危且计划调整P2Y12抑制剂治疗方案的患者、缺血高风险或出血高风险患者等。其中，PCI术后血栓高危患者以及缺血高风险/出血高风险患者的人群限定可参考相关指南。3.临床样本应为临床原始样本，如静脉抗凝全血等，不应直接采用提取的基因组DNA进行试验。临床样本的采集、处理、保存和提取等应同时满足申报产品说明书以及对比试剂说明书（如适用）的相关要求。4.临床试验样本量如申报产品同时适用于静脉全血或口腔拭子等不同基质的样本类型，则每种样本类型的例数应分别满足法规要求。5. 临床检测准确性验证5.1 对比试剂5.1.1已有同类产品上市的申报产品对于已批准的CYP2C19*2（rs4244285，c.681G>A）、CYP2C19*3（rs4986893，c.636G>A）以及CYP2C19*17（rs12248560,c.-806C>T）多态性位点，可选择已上市同类试剂作为对比试剂。5.1.2 无同类产品上市的申报产品对于新的多态性位点，可选择基因测序作为对比方法。5.1.3基因测序应提交临床试验机构和测序机构签章的委托测序协议。应对选用的测序方法做详细介绍，应提供以下关于测序的详细试验资料，该部分资料需由临床试验机构签章。5.1.3.1测序原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信息。5.1.3.2测序方法所用引物信息，如核酸序列、分子量、纯度、功能性实验等资料。引物设计应涵盖申报产品扩增的被测靶标。5.1.3.3 测序方法的性能验证，尤其是最低检测限的确认，建议将所选测序方法与申报产品的性能进行比对分析。5.1.3.4 测序方法应建立合理的阳性和阴性质控，以对临床样本的检测结果进行质量控制。5.1.3.5 提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。6. 氯吡格雷指导用药临床有效性的验证6.1 已有同类产品上市的申报产品已批准的CYP2C19*2（rs4244285，c.681G>A）、CYP2C19*3（rs4986893，c.636G>A）以及CYP2C19*17（rs12248560,c.-806C>T）多态性位点，无需进行该部分验证。6.2 无同类产品上市的申报产品6.2.1如新多态性位点用于氯吡格雷用药指导已获行业认可（包括：CPIC、国内相关指南或专家共识、相关药物说明书以及临床应用等的认可），且有充分的中国人群的体内临床数据，无需进行该部分验证。6.2.2如新多态性位点用于氯吡格雷用药指导未获行业认可，应提交基于中国人群的充分的体内临床数据，包括但不限于：6.2.2.1新的多态性位点等位基因编码的CYP2C19酶对氯吡格雷的代谢动力学验证资料。6.2.2.2血小板功能检测。比较不同基因型患者血小板功能的差异。6.2.2.3基因型与主要不良心血管事件关联性的体内临床试验。6.2.2.4基因型可指导氯吡格雷用药的有效性证据。6.2.3 需要强调的是，对于6.2所述申报产品（包括6.2.1和6.2.2），申请人应在临床试验资料部分提交声称的新多态性位点已获行业认可的相关资料以及基于中国人群的充分的体内临床数据等，以证明申报产品可指导氯吡格雷用药。7. 临床试验方法、数据及统计分析7.1应在临床试验方案或报告中描述申报产品和对比试剂/方法的试验方法。7.2临床试验原始数据应以列表方式表示，包括申报产品的结果、对比试剂/方法的结果、临床诊断、年龄、性别以及是否进行PCI等。7.3应总结野生型、各多态性位点杂合型和纯合突变型的例数，以交叉四格表分别总结两种试剂对各多态性位点的定性检测结果，并分别计算各多态性位点基因型的阳性符合率、阴性符合率、总体符合率及其95%置信区间，对定性结果分别进行四格表卡方或kappa检验，以验证两种试剂检测结果的一致性。7.4 结果差异样本的验证在数据收集过程中，对于两种试剂检测结果不一致的样本，应采用合理方法进行复核，并对差异原因进行分析。如无需复核，应说明理由。8. 临床试验方案各临床试验机构的方案设置应基本一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案，不可随意改动。整个试验过程应在临床试验机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程。试验方案应确定严格的入选/排除标准，任何已入选的样本被排除出临床试验都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程和结果判定时应采用盲法以保证试验结果的客观性。各临床试验机构选用的对比试剂/方法应保持一致，以便进行合理的统计学分析。另外，申报产品的样本类型不应超越对比试剂/方法对样本类型的要求。9. 临床试验报告应对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的数据和统计分析方法。（八）产品技术要求产品技术要求应符合《办法》《44号公告》和《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（原国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的相关要求。该类产品作为三类体外诊断试剂，应将主要原材料、生产工艺及半成品要求等内容作为附录附于技术要求正文后。如果申报产品已有相应的国家/行业标准发布，则企业标准的要求不得低于上述标准要求。（九）产品检验报告根据《办法》的要求，第三类体外诊断试剂申请注册时应提交连续三个生产批次样品的检验报告。如有国家标准品/参考品的检验项目，应在产品检验时采用。（十）产品说明书产品说明书应满足《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（原国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求，产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致。下面对CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂说明书的重点内容进行阐述。1.【预期用途】 应至少包括以下几部分内容：1.1本产品用于体外定性检测人体xx样本中的yy基因多态性，可检测的多态性类型包括aa，本产品用于氯吡格雷的用药指导。本产品不能预测患者对氯吡格雷的应答情况，仅能辅助医生确定氯吡格雷治疗策略。本产品检测结果仅供临床参考，不应作为患者是否用药的唯一依据，临床医生应结合患者病情、疗效及其他实验室检测指标等对本产品的检测结果进行综合判断。1.2介绍被测靶标（基因多态性位点），明确各多态性杂合型和纯合型的临床发生频率，明确可进行氯吡格雷用药指导的适用人群，明确不同基因型与氯吡格雷的关系。2.【主要组成成分】2.1说明试剂盒包含组分的名称、数量、比例或浓度等信息，说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。2.2试剂盒中不包含但对该项检测必须的组分，企业应列出相关试剂/耗材的名称、货号及其他相关信息。2.3如果试剂盒中不包含用于核酸提取纯化的试剂组分，则应在此注明经过验证后配合使用的商品化核酸提取纯化试剂盒的生产企业、产品名称以及产品货号和医疗器械备案号（如有）等详细信息。3.【检验原理】3.1对试剂盒的被测靶标进行详细描述（基因位置、多态性位点及相关特征等），对试剂盒所用探针、引物、多态性的判定终点等进行详细的介绍；对不同样本反应管组合、质控品设置及荧光信号检测原理等进行介绍。3.2试剂盒技术原理的详细介绍，建议结合适当图示进行说明。如反应体系中添加了相关的防污染组分（如UNG酶），也应对其作用机理进行适当介绍。4.【储存条件及有效期】说明试剂盒的效期稳定性等，应明确具体的储存条件及有效期等信息。5.【样本要求】样本的采集、处理、运送和保存：明确样本采集、核酸提取纯化前的处理（如离心和洗涤等）、保存条件及期限（短期和长期）以及运送条件等。冷藏/冷冻样本检测前是否需要恢复至室温，冻融次数的限制等。6.【适用仪器】所有适用的仪器型号，并提供与仪器有关的重要信息以指导用户操作。7.【检验方法】详细说明实验操作的各个步骤，包括：7.1实验条件：实验室分区、实验环境的温度、湿度和空调气流方向控制等注意事项。7.2试剂配制方法和注意事项。7.3详述核酸提取纯化的条件、步骤及注意事项（如适用），对核酸提取纯化环节进行合理的质量控制，明确提取核酸的浓度纯度等质量要求。7.4扩增反应前准备：加样体积、顺序等。7.5 PCR各阶段的温度、时间设置、循环数设置或相应的自动化检测程序及相关注意事项。7.6仪器设置（如适用）：特殊参数、探针的荧光素标记情况、对待测多态性及其他质控品的荧光通道选择等。8.【检验结果的解释】结合质控品、样本管检测结果以及多态性类型与氯吡格雷表型之间的关系，以列表形式详述所有可能出现的结果及相应的解释。如存在检测灰区，应详述对于灰区结果的处理方式。9.【检验方法的局限性】9.1申报产品仅对下述多态性类型xx进行了验证。9.2有关假阴性结果的可能性分析9.2.1不合理的样本采集、运送及处理或核酸过度降解均有可能导致假阴性结果。9.2.2未经验证的其他干扰或PCR抑制因子等可能会导致假阴性结果（如有）。10.【产品性能指标】简述以下性能指标：10.1最低检测限：简单介绍最低检测限的确定方法，并明确最低检测限结果。10.2阳性/阴性参考品符合率。10.3精密度：简单介绍精密度的确定方法，并明确精密度结果。10.4分析特异性10.4.1交叉反应验证：同源性序列等交叉反应验证。10.4.2干扰物质验证：样本中常见干扰物质对检测结果的影响。10.5对比试验研究（如有）：简要介绍对比试剂（方法）的信息、所采用的统计学方法及统计分析结果。11.【注意事项】应至少包括以下内容：11.1如该产品含有人源或动物源性物质，应给出具有潜在感染性的警告。11.2临床实验室应严格按照《医疗机构临床基因扩增实验室管理办法》（卫办医政发〔2010〕194号或现行有效版本）等有关分子生物学实验室、临床基因扩增实验室的管理规范执行。三、起草单位国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心。

药品上市许可持有人药物警戒年度报告撰写指南（试行）为规范药品上市许可持有人（以下简称持有人）撰写药物警戒年度报告（以下简称年度报告）工作，根据《药品管理法》《药品不良反应报告和监测管理办法》《国家药品监督管理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》（2018年第66号，以下简称66号公告），制定本指南。一、总体要求(一)持有人应当认真总结上市后药物警戒工作开展情况，包括药物警戒体系建设、个例药品不良反应收集和报告、监测数据定期分析评价、药品风险评估和控制等情况，真实、准确、规范撰写年度报告。(二)年度报告以结构化格式进行撰写，分为国产药品持有人年度报告（模板见附件1）和进口药品持有人年度报告（模板见附件2），分别由国产药品持有人和进口药品（包括港、澳、台地区进口）持有人或其代理人按本指南要求进行撰写。原则上一个持有人撰写一份年度报告。(三)年度报告中第1项、第2项（药品信息列表）、第3.1项和第3.2项应根据撰写年度报告时的“当前”信息填写，其他部分按上一自然年度（以下简称报告年度）情况填写。报告年度内信息如果发生变化，应填写年度末的信息。如有附件，应随年度报告一并提交。(四)年度报告应以中文撰写。选择项均可多选。要求填写“是否ⅩⅩ”，仅填“是”或“否”。日期按照年/月/日格式填写，如2018/10/01。涉及百分比均保留小数点后1位，负增长格式如-1.1%。如果本项内容不适用，填写“不适用”；如果本项内容缺失或持有人无法获得，填写“不详”；备注栏如果无内容不填写。其他格式按照本指南附件提供的模板填写。(五)如果报告年度内持有人发生变更，应由当前持有人汇总报告年度全年的监测数据，并提交年度报告。双方应做好监测数据的交接工作。(六)如果持有人信息及其产品信息发生了变更，持有人/代理人应自变更之日起30日内对“药品上市许可持有人药品不良反应直接报告系统”（以下简称直报系统）中“用户注册”和“产品信息维护”中相应的信息进行更新，并在年度报告中填写变更情况。药品说明书因任何原因对任何部分进行了变更，也应在取得批准证明文件或备案后30日内向直报系统提交更新的说明书。(七)疫苗的药物警戒年度报告撰写指南另行制定。二、撰写要求（一）国产药品持有人年度报告撰写要求1 持有人信息药品上市许可持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。本项持有人信息填写撰写年度报告时“当前”信息。1.1持有人名称：按照监管部门已批准注册或已批准变更的名称准确填写。1.2持有人地址：按当前真实地址填写。1.3持有人类型：按当前情况勾选“企业”“药品研制机构”或“其他”。如果勾选“企业”，需填写1.3.1-1.3.3项目。1.3.1企业分类：内资企业是指由我国境内投资者投资举办的企业；外资企业是指由境外投资者独自投资经营的企业；中外合资企业是指中国合营者与外国合营者共同投资经营的企业。港、澳、台资企业参照外资/中外合资企业填写。1.3.2 企业规模：按照《关于印发中小企业划型标准规定的通知》（工信部联企业〔2011〕300号）中“工业行业”的划分标准，从业人员1000人以下或营业收入4亿元以下的为中小微型企业。其中，从业人员300人及以上，且营业收入2000万元及以上的为中型企业；从业人员20人及以上，且营业收入300万元及以上的为小型企业；从业人员20人以下或营业收入300万元以下的为微型企业。从业人员1000人以上且营业收入4亿元以上按大型企业算。其他行业类型企业参照此标准。1.3.3集团公司性质：持有人不属于任何集团公司的，选择“非集团公司”；持有人本身为集团公司母公司的，选择“集团公司母公司”；持有人为某集团公司子公司的，选择“集团公司子公司”，并填写母公司名称。1.3.4 持有人联系方式：填写负责与监管部门联络的人员联系方式。1.4 用户注册信息变更情况：指自上一次撰写年度报告至本次撰写年度报告期间，直报系统中“用户注册”信息实际发生变更的情况，无论持有人是否已经在直报系统中进行了更新。变更项目名称按直报系统中的项目名称填写。首次撰写年度报告应填写自直报系统注册时至本次撰写年度报告期间的所有变更。“是否在系统中更新”指持有人自上次撰写年度报告后，是否已经在直报系统中提交了更新信息。2 药品信息2.1 药品信息列表及产销情况药品信息列表填写截至撰写年度报告时持有人所持有效药品批准证明文件的药品情况。药品信息列表应按药品首次注册日期由近及远的顺序排列，即最近时间批准的药品排在前面；如果同一通用名称下有不同规格产品且注册日期不同，则该药品排序以最近批准注册的日期为准。药品通用名：准确、完整填写药品批准证明文件中的名称，不得使用简称。批准文号：同一药品通用名有不同批准文号，填写在不同行。包装规格：同一批准文号有多个包装规格均需填写，同一行可填写多个药品包装规格。首次注册日期：指首次获得该规格通用名药批准证明文件的日期。注册分类：按药品批准证明文件上的注册分类填写，没有明确注册分类填写“未分类”。是否生产：指报告年度内持有人在境内是否生产（包括委托生产）过该药品。销量及单位：销量指报告年度内持有人或其经销商在境内销售的药品数量。没有销售填“未销售”。销量单位按制剂单位填写，如片、粒、支、袋等。销量如以万位计，保留至少三位有效数字，如1234万片、12.3万片。是否出口：指境内生产的药品是否出口到境外（含港、澳、台地区），包括委托其他单位出口本持有人药品。以报告年度内完成出口通关手续为标准。2.2药品信息变更情况是指自上一次撰写年度报告至本次撰写年度报告期间，直报系统中持有人维护的药品信息（“产品信息维护”模块）实际发生变更的情况，无论持有人是否在直报系统中进行了更新。一个通用名药有多个项目变更，填写多行。首次撰写年度报告应该填写自持有人在直报系统中注册至本次撰写年度报告期间，直报系统中持有人维护的药品信息发生变更的情况。药品通用名：该名称如果发生变更，填写变更后的名称。直报系统项目名称：按直报系统中“产品信息维护”的项目名称填写。变更前（后）内容：如果药品是报告年度内新批准注册的，变更前内容应填写“无”，变更后内容应填写“所有”；如果是报告年度内注销药品注册证书的药品，变更前的内容应填写“所有”，变更后的内容应填写“无”。是否在系统中更新：指持有人自上次撰写年度报告后，是否已经在直报系统中提交了更新信息。变更原因：简述变更原因以及其他需要说明的问题。3 药物警戒体系3.1药物警戒负责人：填写当前信息。“药物警戒负责人”指持有人指定的具有一定领导职务，具备多年从事药物警戒工作经验，熟悉相关法律法规及政策，能够负责药物警戒体系的建立、运行和维护，确保药物警戒工作持续合规的人员，且该人员长期居住在中国境内。“职务”指在本持有人单位所任职务，如有多种职务，仅填写与药物警戒相关的职务。“药物警戒累计从业年限”指在任何地点从事药物警戒工作的累积年限。3.2药物警戒专门机构：填写当前信息。“药物警戒专门机构”指持有人在境内设立的专门从事药物警戒工作的机构或部门。“机构设置”中独立设置一般是指该机构直接由公司负责人负责，非独立设置指机构设在质量部门、销售部门、医学部门等部门下，由这些部门的负责人兼职负责药物警戒工作。3.3 药物警戒管理制度：填写报告年度信息。指持有人在报告年度是否建立了与药物警戒工作相关的管理制度。已有相关管理制度，不仅包括制定了制度文件，还包括对制度文件进行了落实，即制度已经实施。3.4报告年度内接受监管部门检查情况：检查指报告年度内监管部门按照《药品不良反应报告和监测管理办法》《药品不良反应报告和监测检查指南》进行的检查。如有多次检查，填写报告年度内最近一次检查的情况。如果对持有人的检查延伸至委托机构，“检查类别”同时勾选“延伸检查”，并填写被检查单位名称。如有问题清单、整改报告，应随年度报告一并提交。3.5委托工作及其他情况：“委托工作情况”指持有人委托其他单位开展药物警戒相关工作的情况，请填写委托单位名称全称，简要填写委托内容，如“不良反应收集”“不良反应报告提交”“不良反应文献检索”等。境内外个例ADR上报方式中，“个例报告表”指通过在线填写《上市许可持有人药品不良反应/事件报告表》方式上报；“E2B传输”指按照ICH E2B格式传输上报；“行列表”是指按照《药品不良反应报告和监测管理办法》对境外报告的要求上报。3.6药物警戒体系自评：对现有的药物警戒体系能否保障警戒工作有效开展进行自评，并简述报告年度内药物警戒体系已经改善的方面。4 个例药品不良反应报告4.1境内信息自主收集途径：指持有人建立的自主收集境内药品不良反应信息的途径，不包括监管部门反馈信息包含的来源途径，例如持有人虽然收到监管部门反馈的医疗机构和经营企业的报告，但自主收集不包括这两个渠道，不能算建立了该途径。4.2-4.3境内（外）报告本部分汇总持有人所持国产药品的不良反应报告情况。境内报告是指国产药品在中国境内发生的不良反应报告；境外报告是指国产药品在境外（包括港、澳、台地区）发生的不良反应报告。以行列表形式提交的境外报告也应汇总。境内（外）报告表应按通用名填写，同一通用名药填写一行。报告年度无论是否生产或销售，只要表中某项报告不为零，均应填写该表，所有项目均为零的药品无需填写该表。报告数量按病例计，跟踪报告不另计数。某项没有报告不填写。自主收集的报告数量：指持有人从各种途径自主收集的个例报告数量的总和，不包括监管部门反馈的报告数量。境内监管部门反馈的报告数量：指持有人通过直报系统接收的监管部门反馈的所有不良反应报告数量。填写年度反馈的总报告数量，以及持有人对反馈报告进行处理后又提交至直报系统中的报告数量。报告年度反馈给持有人的报告无论何时向直报系统提交，皆应算在本报告年度的报告数量中。备注：持有人需要说明的其他问题。5 定期分析评价66号公告规定，持有人应定期对药品不良反应监测数据、临床研究、文献等资料进行评价，并按规定要求做好定期安全性更新报告（PSUR）的撰写及上报工作。5.1 定期分析评价定期分析评价是持有人发现药品风险的重要方式，持有人应根据药品上市时间、风险特征或监管部门要求，制定年度定期分析评价计划，并按计划开展工作。应综合所有安全性数据进行分析评价，包括全球数据。对于报告年度内已经开展了定期分析评价的药品（有分析报告支持），填写定期分析评价表。定期分析评价表按首次注册日期由近及远排序。PSUR相关情况不在此表中汇总。药品名称：一般填写药品通用名称或活性成份名称，根据实际开展情况填写。首次注册日期：如果该药品有多个首次注册日期，填写最早批准的日期。计划分析周期：指持有人根据药品上市时间长短、药品风险特征或监管部门要求制定的分析评价周期。实际分析次数：报告年度实际开展分析评价的次数。是否发现重要风险：重要风险包括持有人自主发现或境内外监管部门告之的。重要风险可参考ICH E2C(R2)对重要已识别风险（Important identified risk）和重要的潜在风险（Important potential risk）的解释。发现的重要风险在第6项中进行描述。备注：需要说明的其他内容，如未按计划开展分析评价的原因等。5.2 定期安全性更新报告本表汇总报告年度内应提交定期安全性报告（PSUR）的所有药品，应提交但未提交的也应列入。药品名称：一般填写药品通用名称或活性成份名称，根据实际开展情况填写。首次注册日期：如果该药品有多个首次注册日期，填写最早批准的日期。提交PSUR的日期：指报告年度内向直报系统提交PSUR的日期。提交频率小于一年的，按实际情况填写多个提交日期，并在备注中说明原因。PSUR被退回后再次提交，仅填写第一次提交的日期。是否按时提交：指PSUR是否按《药品不良反应报告和监测管理办法》要求的时限提交。按国际诞生日提交公司统一PSUR的，应在备注中说明，未延期提交，填写“是”。是否发现重要风险：重要风险包括持有人自主发现或境内外监管部门告之的，重要风险可参考ICH E2C(R2)对重要已识别风险（Important identified risk）和重要的潜在风险（Important potential risk）的解释。发现的重要风险在第6项中进行描述。备注：需要说明的其他内容，如未按时提交PSUR的原因。6 风险评估和控制填写报告年度新发现的重要风险（参见第5部分）以及既往重要风险的评估状态和控制情况的更新信息。未发现新风险或无更新信息，仅勾选“无新信息”，其他内容不填写。编号：按四位年份（发现风险年份）+四位顺序号填写，如20180001。一个药品有多个风险，填写多个编号，一个编号占一行。某个药品的某个风险，其编号应始终保持不变。药品名称：填写与重要风险相关的药品名称。风险简述：简述重要风险的内容，可填写不良反应/事件名称。评估状态：填写报告年度结束时该风险的评估状态。其中，“正在进行中”指正在开展分析评估、正在累积监测数据、正在开展安全性研究、正在制定风险控制措施等；“无需采取措施”指已经完成评估，但评估结果认为无需采取或更新风险控制措施；“已经采取措施”指已经完成评估，并已经采取或更新了风险控制措施；“后效评估中”指正在对风险控制措施的执行效果进行评估，以确定是否需要更新风险管理措施；“其他”指评估状态的其他情况，请简要叙述。风险控制措施和控制措施描述：评估状态选择“已经采取措施”时，填写这两项。指针对重要风险持有人在中国已经采取的风险控制措施，勾选相应选项，并进行简单描述，有附件请注明。“说明书变更”指持有人因重要风险变更药品说明书的情况，且为已经批准或备案的变更；描述变更内容，如果内容过长，以附件形式提交变更说明表，包括变更的项目、变更前后内容对比、变更的详细原因；如果尚未在直报系统中提交更新的说明书，应在年度报告中以附件形式提交更新的说明书。“风险警示或沟通”指持有人通过适当的形式将风险信息有效传递给医务人员和患者，以达到风险告知和指导临床合理用药的目的；描述风险警示和沟通的方式，风险沟通内容应作为附件提交。“召回药品”指持有人主动或按监管部门要求采取的药品召回措施；描述召回原因、召回范围、召回批号和数量等。“暂停生产销售使用”指持有人主动或按监管部门要求暂停药品生产、销售或使用的情况；描述原因、暂停时间和范围等。“注销注册证书”指持有人主动注销或被监管部门注销药品注册证书的情况，描述注销原因、时间等。“其他”指除上述措施外持有人采取的其他措施，包括实施以药品限制性使用、受控使用为目的风险控制计划等；描述风险控制措施的主要内容，风险控制计划应作为附件提交。信息公开情况：指向社会公开风险控制措施的情况，描述公开的时间、方式和平台。未公开不填写。7 上市后安全性研究年度报告中应汇总的上市后安全性研究包括持有人发起或赞助的，在全球任何地点开展的，以药品安全性为主要目的和终点的研究，如非临床研究、临床研究、流行病学研究、主动监测、对临床试验的荟萃分析等，但对文献不良反应的综述除外。上市后安全性研究列表应填写报告年度启动的研究情况，并更新既往研究的状态及相关信息。未启动新研究或既往研究无更新信息，仅勾选“无新信息”，其他内容不填写。研究编号：公司为研究分配的编号，无编号的可以填写顺序号。研究标题：填写研究标题的中文全称。研究标题应包括主要研究药品的名称，或在备注中说明研究的药品。研究动因：简述促使企业开展研究的原因，如按法规要求开展重点监测、注册批件要求、监管部门要求、主动开展、上市后承诺等。启动时间：“启动”指报告年度已经制定了研究方案并且开始实施（如开始入组病例）。启动时间具体到月份。研究状态：选择截至报告年度末研究处于的状态；因任何原因暂停或中止（研究未完成但不再继续）研究，在备注中简要说明原因；“完成”指报告年度研究已经结束并完成了最终的研究报告。研究地点：在境内开展的研究填写研究涉及的省份，涉及省份较多可填写省份数量；境外开展的研究填写开展的国家或地区。研究结论：研究状态选择“完成”的，概括重要的安全性研究结论，未完成不填写。备注：研究状态选择“暂停或中止”的应在备注中说明原因，并填写需要说明的其他问题。8 药物警戒工作自评持有人对报告年度境内开展的药物警戒工作进行自评，简要叙述报告年度在不良反应收集、报告、评价、控制等方面取得的主要进展和存在的主要问题，以及下一年度有何改进计划。9 其他说明持有人对年度报告中填写的内容需要说明的其他问题，没有填写“无”。10 附件列表与年度报告一起提交的附件列表。（二）进口药品持有人年度报告撰写要求1 持有人/代理人信息持有人/代理人信息填写撰写年度报告时“当前”信息。1.1 持有人名称：按照监管部门已批准注册或已批准变更的名称准确填写。1.2 持有人所在国家/地区：填写持有人所在国家或地区，地区指香港、澳门、台湾。1.3代理人名称：根据66号公告，持有人应指定在我国境内设立的代表机构或者企业法人作为代理人（以下均简称代理人），具体承担进口药品的不良反应监测、评价、风险控制等工作。代理人名称应按照书面证明材料准确填写。1.4 代理人地址：按当前真实地址填写。1.5 代理人性质：选择代理人性质，如果没有合适的选择项，选择“其他”，并简要描述代表人性质或代理人业务范围。1.6 代理人联系方式：填写负责与监管部门联络的人员联系方式。1.7 用户注册信息变更情况：指上一次撰写年度报告至本次撰写年度报告期间，直报系统中“用户注册”信息实际发生变更的情况，无论持有人是否在直报系统中进行了更新。变更项目名称按直报系统中的项目名称填写。首次撰写年度报告应填写自直报系统注册时至本次撰写年度报告期间的所有变更。“是否在系统中更新”指持有人自上次撰写年度报告后，是否已经在直报系统中提交了更新信息。2 药品信息2.1 药品信息列表及销售情况药品信息列表填写截至撰写年度报告时持有人所持有效药品批准证明文件的药品情况。药品信息列表应按药品首次注册日期由近及远的顺序排列，即最近时间批准的药品排在前面；如果同一通用名称下有不同规格产品且注册日期不同，则该药品排序以最近批准注册的日期为准。药品通用名：准确、完整填写药品批准证明文件中的名称，不得使用简称。批准文号：同一药品通用名有不同批准文号，填写在不同行。如果没有批准文号，填写注册证号。包装规格：同一批准文号有多个包装规格均需填写，同一行可填写多个药品包装规格。国内首次注册日期：指在中国首次获得该规格通用名药批准证明文件的日期。注册分类：按药品批准证明文件上的注册分类填写，没有明确注册分类填写“未分类”。是否进口：指报告年度内药品是否进口，以报告年度内完成进口通关手续为标准。销量及单位：销量指报告年度内持有人或其经销商在境内销售的药品数量。没有销售填“未销售”。销量单位按制剂单位填写，如片、粒、支、袋等。销量如以万位计，保留至少三位有效数字，如1234万片、12.3万片。2.2药品信息变更情况是指自上一次撰写年度报告至本次撰写年度报告期间，直报系统中持有人维护的药品信息（“产品信息维护”模块）实际发生变更的情况，无论持有人是否在直报系统中进行了更新。一个通用名药有多个项目变更，填写多行。首次撰写年度报告应该填写自持有人在直报系统中注册至本次撰写年度报告期间，直报系统中持有人维护的药品信息发生变更的情况。药品通用名：该名称如果发生变更，填写变更后的名称。直报系统项目名称：按直报系统中“产品信息维护”的项目名称填写。变更前（后）内容：如果药品是报告年度内新批准注册的，变更前内容应填写“无”，变更后内容应填写“所有”；如果是报告年度内注销药品注册证书的药品，变更前的内容应填写“所有”，变更后的内容应填写“无”。是否在系统中更新：指持有人自上次撰写年度报告后，是否已经在直报系统中提交了更新信息。变更原因：简述变更原因以及其他需要说明的问题。3 药物警戒体系3.1境内药物警戒负责人：填写当前信息。“药物警戒负责人”指持有人指定的具有一定领导职务，具备多年从事药物警戒工作经验，熟悉相关法律法规及政策，能够负责药物警戒体系的建立、运行和维护，确保药物警戒工作持续合规的人员，且该人员长期居住在中国境内。“职务”指在本持有人/代理人单位所任职务，如有多种职务，仅填写与药物警戒相关的职务。“药物警戒累计从业年限”指在任何地点从事药物警戒工作的累积年限。3.2境内药物警戒专门机构：填写当前信息。“境内药物警戒专门机构”指持有人在境内指定的专门从事药物警戒工作的机构或部门。“同代理人”指代理人即是持有人指定的专门机构；“代理人相关部门”指专门机构是代理人内设的相关部门；“其他委托机构”指代理人委托的其他独立法人或机构。3.3 药物警戒管理制度：填写报告年度信息。指持有人在报告年度是否建立了与境内药物警戒工作相关的管理制度。已有相关管理制度，不仅包括制定了制度文件，还包括对制度文件进行了落实，即制度已经实施。3.4报告度内接受监管部门检查情况：检查是指报告年度内监管部门按照《药品不良反应报告和监测管理办法》《药品不良反应报告和监测检查指南》对境外持有人/代理人进行的检查。如有多次检查，填写报告年度内最近一次检查的情况。如果对代理人/境外持有人的检查延伸至委托机构，“检查类别”同时勾选“延伸检查”,并填写被检查单位名称。如果对持有人开展了境外检查，勾选“境外检查”。如有问题清单、整改报告，应随年度报告一并提交。3.5 委托工作及其他情况：“委托工作情况”指持有人/代理人委托其他单位开展境内药物警戒相关工作的情况，请填写委托单位名称全称，简要填写委托内容，如“不良反应收集”“不良反应报告提交”“不良反应文献检索”等。境内外个例ADR上报方式中，“个例报告表”指通过在线填写《上市许可持有人药品不良反应/事件报告表》方式上报；“E2B传输”指按照ICH E2B格式传输上报；“行列表”是指按照《药品不良反应报告和监测管理办法》对境外报告的要求上报。3.6药物警戒体系自评：持有人对其现有的药物警戒体系能否保障境内警戒工作有效开展进行自评，并简述报告年度内药物警戒体系已经改善的方面。4 个例药品不良反应报告4.1境内信息自主收集途径：指持有人根据《个例药品不良反应收集和报告指导原则》建立的自主收集境内药品不良反应信息的途径，不包括监管部门反馈信息包含的来源途径，例如持有人虽然收到监管部门反馈的医疗机构和经营企业的报告，但自主收集不包括这两个渠道，不能算建立了该途径。4.2-4.3境内（外）报告本部分汇总持有人所持进口药品的不良反应报告情况。境内报告是指进口药品在中国境内发生的不良反应报告；境外报告是指进口药品在境外（包括港、澳、台地区）发生的不良反应报告。以行列表形式提交的境外报告也应汇总。境内（外）报告表应按通用名填写，同一通用名药填写一行。报告年度无论是否生产或销售，只要表中某项报告不为零，均应填写该表，所有项目均为零的药品无需填写该表。报告数量按病例计，跟踪报告不另计数。某项没有报告不填写。自主收集的报告数量：指持有人从各种途径自主收集的个例报告数量的总和，不包括监管部门反馈的报告数量。境内监管部门反馈的报告数量：指持有人通过直报系统接收的境内监管部门反馈的所有不良反应报告数量。填写年度反馈的总报告数量，以及持有人对反馈报告进行处理后又提交至直报系统中的报告数量。报告年度反馈给持有人的报告无论何时向直报系统提交，皆应算在本报告年度的报告数量中。备注：持有人需要说明的其他问题。5 定期分析评价66号公告规定，持有人应定期对药品不良反应监测数据、临床研究、文献等资料进行评价，并按规定要求做好定期安全性更新报告（PSUR）的撰写及上报工作。5.1 定期分析评价定期分析评价是持有人发现药品风险的重要方式，持有人应根据药品上市时间、风险特征或监管部门要求，制定年度定期分析评价计划，并按计划开展工作。应综合所有安全性数据进行分析评价，包括全球数据。对于报告年度内已经开展了定期分析评价的药品（有分析报告支持），填写定期分析评价表。定期分析评价表按首次注册日期由近及远排序。PSUR相关情况不在此表中汇总。药品名称：一般填写药品通用名称或活性成份名称，根据实际开展情况填写。首次注册日期：如果该药品有多个首次注册日期，填写最早批准的日期。计划分析周期：指持有人根据药品上市时间长短、药品风险特征或监管部门要求制定的分析评价周期。实际分析次数：报告年度实际开展分析评价的次数。是否发现重要风险：重要风险包括持有人自主发现或境内外监管部门告之的。重要风险可参考ICH E2C(R2)对重要已识别风险（Important identified risk）和重要的潜在风险（Important potential risk）的解释。发现的重要风险在第6项中进行描述。备注：需要说明的其他内容，如未按计划开展分析评价的原因等。5.2 定期安全性更新报告本表汇总报告年度内应提交定期安全性报告（PSUR）的所有药品，应提交但未提交的也应列入。药品名称：一般填写药品通用名称或活性成份名称，根据实际开展情况填写。首次注册日期：如果该药品有多个首次注册日期，填写最早批准的日期。提交PSUR的日期：指报告年度内向直报系统提交PSUR的日期。提交频率小于一年的，按实际情况填写多个提交日期，并在备注中说明原因。PSUR被退回后再次提交，仅填写第一次提交的日期。是否按时提交：指PSUR是否按《药品不良反应报告和监测管理办法》要求的时限提交。按国际诞生日提交公司统一PSUR的，应在备注中说明，如果未延期提交，填写“是”。是否发现重要风险：重要风险包括持有人自主发现或境内外监管部门告之的，重要风险可参考ICH E2C(R2)对重要已识别风险（Important identified risk）和重要的潜在风险（Important potential risk）的解释。发现的重要风险在第6项中进行描述。备注：需要说明的其他内容，如未按时提交PSUR的原因。6 风险评估和控制填写报告年度新发现的重要风险（参见第5部分）以及既往重要风险的评估状态和控制情况的更新信息。未发现新风险或无更新信息，仅勾选“无新信息”，其他内容不填写。编号：按四位年份（发现风险年份）+四位顺序号填写，如20180001。一个药品有多个风险，填写多个编号，一个编号占一行。某个药品的某个风险，其编号应始终保持不变。药品名称：填写与重要风险相关的药品名称。风险简述：简述重要风险的内容，可填写不良反应/事件名称。评估状态：填写报告年度结束时该风险的评估状态。其中，“正在进行中”指正在开展分析评估、正在累积监测数据、正在开展安全性研究、正在制定风险控制措施等；“无需采取措施”指已经完成评估，但评估结果认为无需采取或更新风险控制措施；“已经采取措施”指已经完成评估，并已经采取或更新了风险控制措施；“后效评估中”指正在对风险控制措施的执行效果进行评估，以确定是否需要更新风险管理措施；“其他”指评估状态的其他情况，请简要叙述。风险控制措施和控制措施描述：评估状态选择“已经采取措施”时，填写这两项。指针对重要风险持有人在中国已经采取的风险控制措施，勾选相应选项，并进行简单描述，有附件请注明。“说明书变更”指持有人因重要风险变更药品说明书的情况，且为已经批准或备案的变更；描述变更内容，如果内容过长，以附件形式提交变更说明表，包括变更的项目、变更前后内容对比、变更的详细原因；如果尚未在直报系统中提交更新的说明书，应在年度报告中以附件形式提交更新的说明书。“风险警示或沟通”指持有人通过适当的形式将风险信息有效传递给医务人员和患者，以达到风险告知和指导临床合理用药的目的；描述风险警示和沟通的方式，风险沟通内容应作为附件提交。“召回药品”指持有人主动或按监管部门要求采取的药品召回措施；描述召回原因、召回范围、召回批号和数量等。“暂停生产销售使用”指持有人主动或按监管部门要求暂停药品生产、销售或使用的情况；描述原因、暂停时间和范围等。“注销注册证书”指持有人主动注销或被监管部门注销药品注册证书的情况，描述注销原因、时间等。“其他”指除上述措施外持有人采取的其他措施，包括实施以药品限制性使用、受控使用为目的风险控制计划等；描述风险控制措施的主要内容，风险控制计划应作为附件提交。信息公开情况：指向社会公开风险控制措施的情况，描述公开的时间、方式和平台。未公开不填写。7 上市后安全性研究年度报告中应汇总的上市后安全性研究包括持有人发起或赞助的，在全球任何地点开展的,以药品安全性为主要目的和终点的研究，如非临床研究、临床研究、流行病学研究、主动监测、对临床试验的荟萃分析等，但对文献不良反应的综述除外。上市后安全性研究列表应填写报告年度启动的研究情况，并更新既往研究的状态及相关信息。未启动新研究或既往研究无更新信息，仅勾选“无新信息”，其他内容不填写。研究编号：公司为研究分配的编号，无编号的可以填写顺序号。研究标题：填写研究标题的中文全称。研究标题应包括主要研究药品的名称，或在备注中说明研究的药品。研究动因：简述促使企业开展研究的原因，如按法规要求开展重点监测、注册批件要求、监管部门要求、主动开展、上市后承诺等。启动时间：“启动”指报告年度已经制定了研究方案并且开始实施（如开始入组病例）。启动时间具体到月份。研究状态：选择截至报告年度末研究处于的状态；因任何原因暂停或中止（研究未完成但不再继续）研究，在备注中简要说明原因；“完成”指报告年度研究已经结束并完成了最终的研究报告。研究地点：在境内开展的研究填写研究涉及的省份，涉及省份较多可填写省份数量；境外开展的研究填写开展的国家或地区。研究结论：研究状态选择“完成”的，概括重要的安全性研究结论，未完成不填写。备注：研究状态选择 “暂停或中止”的应在备注中说明原因，并填写需要说明的其他问题。8 药物警戒工作自评持有人对报告年度境内开展的药物警戒工作进行自评，简要叙述报告年度在不良反应收集、报告、评价、控制等方面取得的主要进展和存在的主要问题，以及下一年度有何改进计划。9 其他说明持有人/代理人对年度报告中填写的内容需要说明的其他问题，没有填写“无”。10 附件列表与年度报告一起提交的附件列表。附件：1.国产药品持有人年度报告模板附件2进口药品持有人年度报告模板

四川省中医药条例（1997年2月21日四川省第八届人民代表大会常务委员会第二十五次会议通过根据2001年3月30日四川省第九届人民代表大会常务委员会第二十二次会议《关于修改〈四川省中医条例〉的决定》第一次修正根据2004年9月24日四川省第十届人民代表大会常务委员会第十一次会议《关于修改〈四川省中医条例〉的决定》第二次修正2009年11月27日四川省第十一届人民代表大会常务委员会第十二次会议第一次修订2019年11月28日四川省第十三届人民代表大会常务委员会第十四次会议第二次修订）第一章 总 则第一条 为保障和促进中医药传承创新发展，保护人民健康，根据《中华人民共和国中医药法》和有关法律、法规，结合四川省实际，制定本条例。第二条 本条例所称中医药，是包括汉族和少数民族医药在内的我国各民族医药的统称，是反映中华民族对生命、健康和疾病的认识，具有悠久历史传统和独特理论及技术方法的医药学体系。第三条 在四川省行政区域内从事中医药活动的单位和个人，应当遵守本条例。第四条 县级以上地方人民政府应当坚持中西医并重的方针，将中医药发展纳入国民经济和社会发展规划，统筹中医药区域发展布局，健全预防保健、疾病治疗和康复相结合的中医药服务体系，完善管理体制和政策机制，传承发展川派中医药，推进中医药与经济社会协调发展。第五条 省人民政府中医药主管部门负责全省的中医药管理工作。县级以上地方人民政府承担中医药管理职责的部门负责本行政区域内的中医药管理工作。县级以上地方人民政府其他有关部门在各自职责范围内负责与中医药有关的工作。第六条 县级以上地方人民政府应当建立健全中医药宣传工作机制，加大中医药文化宣传力度，加强和规范中医药防病治病知识传播普及。每年10月22日世界传统医药日为四川省中医药宣传日。中医药常识应当纳入中小学健康教育课程和社会卫生健康知识宣传范围。第二章 中医药服务第七条 县级以上地方人民政府应当合理规划和配置中医医疗机构，建立健全中医医疗服务体系：（一）县级以上行政区域应当设置相应规模的中医医疗机构；（二）政府举办的综合医院、妇幼保健机构和有条件的专科医院应当设置中医科或者中西医结合科并配备中药房，中医及中西医结合床位应当占医院床位总数的一定比例；（三）乡镇卫生院和社区卫生服务中心应当设置中医科并配备中药房；（四）社区卫生服务站和村卫生室应当提供中医药服务。中医医疗机构应当规范使用医院名称和临床科室名称。第八条 合并、撤销政府举办的中医医疗机构或者改变其性质的，应当征求上一级人民政府中医药主管部门意见，并向省人民政府中医药主管部门报告。第九条 中医医疗机构的中医药人员占医药人员总数的比例不低于百分之六十，主要提供中医药服务。社区卫生服务中心、乡镇卫生院、社区卫生服务站以及有条件的村卫生室应当合理配备中医药专业技术人员，并运用和推广中医药适宜技术。第十条 县级以上地方人民政府应当制定措施，鼓励高等、中等中医药院（校）毕业生和取得中医类别执业医（药）师资格的医（药）学人员到基层和艰苦边远地区从事中医药工作。建立对乡村基层中医药人员的补偿机制。第十一条 以师承方式学习中医或者经多年实践、医术确有专长的人员，医师资格考核注册管理按照国家有关规定执行，具体实施细则由省人民政府中医药主管部门制定。第十二条 具有高等、中等院（校）中医专业学历并经考试取得中医类别医师资格的医师按照国家有关规定，经培训、考核合格后，可以运用现代医学诊疗技术开展医疗活动。在医疗活动中采用现代医学诊疗技术的，应当有利于保持和发挥中医药特色和优势。鼓励取得非中医类别医师资格的医师学习研究和运用中医理论与诊疗技术，促进中医药的传承创新发展。非中医类别医师的中医药处方权限和护理人员运用中医药适宜技术的具体办法由省人民政府中医药主管部门制定。第十三条 县级以上地方人民政府应当将中医药统筹纳入本地区重大疾病和传染病防治体系，依托中医医疗机构和中医药防治机构建立临床治疗与预防保健融合机制。第十四条 县级以上地方人民政府应当将中医药服务纳入公共医疗卫生服务体系，发挥中医药在疾病预防与控制、应对突发公共卫生事件中的作用。县级以上地方人民政府应当将中医医疗机构和中医药人员纳入突发公共卫生事件应急和院前急救体系。各级各类医疗卫生机构应当在疾病预防与控制中积极应用中医药理论和技术方法。第十五条 支持中医医疗机构牵头组建或者参与各类医疗联合体建设，支持探索建立中医医疗联合体网络。中医医疗联合体内医疗机构可以通过临床带教、业务指导、教学查房、科研和项目协作等多种方式，提升基层医疗机构服务能力。第十六条 实行分级诊疗制度应当遵循中医药特点。中医医疗机构首诊条件和中医优势病种目录由省人民政府卫生健康主管部门会同中医药主管部门确定。第十七条 县级以上地方人民政府应当发展中医药预防、保健服务，并按照国家有关规定将其纳入基本公共卫生服务项目统筹实施，扩大中医药在基本公共卫生服务中的服务范围。支持医疗机构开展中医知识普及、健康咨询评估、干预调理、随访管理等治未病服务。鼓励中医药人员牵头或者参与家庭医生签约服务，将中医药服务纳入家庭医生签约服务内容。第十八条 支持依托现有资源建设中医治未病中心和康复中心，推动各级各类医疗机构开展中医特色治未病和康复服务，提高乡镇卫生院、社区卫生服务中心的中医药治未病和康复服务能力。第十九条 县级以上地方人民政府应当充分发挥当地中医药资源优势，发展中医药健康服务业，推动中医药与健康和养老服务、旅游、文化等产业融合发展。第三章 中药保护与发展第二十条 省人民政府应当组织开展中药材资源普查，建立中药材数据库、特有药材种质资源基因库等，完善中药材资源分级保护、野生中药材物种分级保护制度。县级以上地方人民政府应当掌握本行政区域中药材资源状况，加强野生中药材资源保护。第二十一条 县级以上地方人民政府有关部门应当支持依法开展珍稀濒危野生药用动植物资源的保护、繁育以及研究、开发和利用，完善中药材良种繁育体系，推动规范化基地建设。开展珍稀濒危野生药用动植物资源采集、繁育、开发和利用，需要行政许可的，应当依法取得许可，并按照规定向社会公开。第二十二条 省人民政府有关部门应当建立川产道地中药材保护体系和质量评价体系，制定并发布川产道地中药材目录和具有川产道地特色的省级中药材标准，支持川产道地中药材品种选育和产地保护，确定川产道地中药材适宜种植、养殖区域，建立川产道地中药材质量溯源体系。县级以上地方人民政府有关部门应当加强川产道地中药材产区环境保护，扶持川产道地中药材生产基地规范化、规模化建设，鼓励川产道地、特色中药材品种申报地理标志保护产品，培育和保护区域中药材知名品牌。第二十三条 鼓励支持利用药食同源的川产道地中药材开展药膳、食疗的研究、开发。第二十四条 县级以上地方人民政府有关部门应当加强中药质量管理，推动建立中药材、中药饮片、中成药生产流通使用全过程追溯体系，推动中药企业诚信体系建设。第二十五条 中药材的种植养殖、采集、贮存、初加工、包装、仓储和运输应当符合相关技术规范和标准，保障中药材质量安全。第二十六条 支持中药生产企业装备升级、技术集成和工艺创新，建设标准化和现代化的中药生产工艺、流程，运用现代质量控制技术，提高中药饮片、中成药质量。第二十七条 县级以上地方人民政府承担药品监督管理职责的部门应当加强对医疗机构炮制中药饮片、配制中药制剂以及使用中药饮片、中药制剂的监督管理。医疗机构应当规范进药渠道，建立中药材、中药饮片质量验收制度和来源去向追溯制度，规范中药饮片的加工炮制和中药制剂的配制行为，保证中药饮片和中药制剂的质量。第二十八条 医疗机构配制的中药制剂应当按照规定进行质量检验。经依法批准后，医疗机构配制的中药制剂可以在指定的医疗机构之间调剂使用。第四章 传承与创新第二十九条 鼓励支持中医药理论研究与应用研究，推进中医药人才发展，培养中医药基础、临床、产业、健康服务业等领域的中医药技能人才和紧缺人才。鼓励按照传统中医药理论和传统工艺技术，培养中医药人才。第三十条 实行中医药教育的全行业管理。申请开办中医学历教育，由省人民政府教育主管部门会同卫生健康、中医药主管部门按照有关规定审批。第三十一条 建立中医药院校教育、毕业后教育、继续教育相结合，师承教育贯穿始终的中医药人才培养体系。建设中医药临床教学基地和继续教育基地。完善中医药职业教育体系。第三十二条 建立中医住院医师规范化培训体系，所有新进医疗岗位的本科及以上学历中医临床医师均应当接受住院医师规范化培训。县级以上地方人民政府卫生健康主管部门和承担中医药管理职责的部门应当完善适应行业特点的中医全科医生培养制度，创新中医全科医生激励机制。鼓励有条件的医疗机构和高等学校开展西医学习中医培训，培养高层次中西医结合人才，促进中西医相互借鉴、共同发展。第三十三条 县级以上地方人民政府应当注重名中医（药）专家的培养工作，培养和引进知名中医（药）、中西医结合学科带头人。鼓励名中医（药）专家开展师承教育。师承教育继承人可以按照相关规定申请中医专业学位。第三十四条 县级以上地方人民政府应当支持中医药科技工作，组织有关部门和单位加强中医药理论、临床技术、中医中药标准和规范、中药新药的研究，以及中医药在预防保健、重大疾病、疑难疾病、突发公共卫生事件等方面的应用研究，推广应用中医药适宜技术，促进中医药事业发展。第三十五条 县级以上地方人民政府承担中医药管理职责的部门应当加强名老中医（药）专家学术思想、临床经验的总结和传承工作，整理、出版名老中医学术思想和临床诊治经验文献。第三十六条 县级以上地方人民政府承担中医药管理职责的部门应当搜集、整理、研究、保护中医药经典名方、民间验方等。加强对经典名方、民间验方的药理研究和使用情况总结。支持按照中医药传统工艺技术生产中药制剂，支持研发以经典名方、民间验方为基础的中药新药。省中医药主管部门会同药品监督主管部门制定本省中医药民间验方目录。第三十七条 加强对医疗机构配制的中药制剂的药理研究和使用情况总结，鼓励医疗机构根据本医疗机构临床用药需要配制和使用中药制剂，支持应用传统工艺配制中药制剂，支持以中药制剂为基础研制中药新药。支持中药配方颗粒等中药饮片的研究、生产和使用。第三十八条 县级以上地方人民政府承担中医药管理职责的部门应当搜集、整理、研究、保护加强传统疗法、传统中药炮制工艺技术及老药工经验。第三十九条 加强中西医结合研究，推进中西医资源整合、优势互补、协同创新。鼓励建立重大疑难疾病中西医临床协作机制，形成具有中医特点的中西医结合诊疗方案，提升中西医结合治疗效果。第四十条 县级以上地方人民政府承担中医药管理职责的部门应当建立名中医、中医药重点学（专）科和中医等级医院等评审制度，定期组织评审。开展下列评审、评价、鉴定活动，应当成立有中医药专家参加的中医药评审、鉴定的专门组织：（一）中医药科研课题的立项评审、成果鉴定和评奖；（二）中医药专业技术职务任职资格的评审；（三）中医医疗技术责任的鉴定；（四）中医药医疗、教学、科研机构的评审；（五）其他与中医药相关项目的评审、鉴定。第四十一条 县级以上地方人民政府文化和旅游主管部门应当加强中医药非物质文化遗产的保护与传承，鼓励具有传统川派特色的中医药项目申报非物质文化遗产和认定代表性传承人，并为传承活动提供必要条件。第四十二条 加强中医药对外交流与合作，推动中医药文化海外传播，可以采用以下方式：（一）支持建设中医药海外中心、国际合作基地和服务出口基地；（二）推动中医药医疗、教育、科研、文化等方面的对外合作；（三）鼓励中医药机构积极参与国际传统医学相关规则制定、中医中药国际标准制定；（四）其他中医药交流传播方式。第五章 保障与促进第四十三条 县级以上地方人民政府应当加强中医药工作的组织领导和统筹协调，建立和完善中医药工作协调机制，主要解决以下重大事项：（一）研究制定中医药发展规划；（二）提出促进中医药发展政策措施，审议促进中医药发展重大决策；（三）协调解决中医药发展重大问题，指导、督促、检查中医药发展工作；（四）其他与发展中医药有关的重大事项。第四十四条 县级以上地方人民政府应当为中医药事业发展提供政策支持和条件保障，将中医药事业发展经费纳入预算。市州以上地方人民政府应当设立发展中医药专项资金，用于中医基本医疗、教学、科研以及中药材种质资源保护、良种繁育等方面。第四十五条　建立政府对符合条件的中医医疗机构的补偿机制，制定有利于促进中医医疗机构发挥中医药特色医疗服务的补偿办法。对符合条件的中医医疗机构的建设用地，按照有关法律、法规规定，符合《划拨用地目录》的，依法以划拨方式取得。第四十六条　实行政府指导价的中医医疗服务项目收费标准，按照国家相关规定，由市州以上地方人民政府医疗保障主管部门制定。中医医疗服务项目收费标准应当体现中医药服务成本和技术劳务价值。第四十七条　县级以上地方人民政府医疗保障主管部门应当按照国家规定，将符合条件的中医医疗机构纳入基本医疗保险定点医疗机构范围，将符合基本医疗需求的中医诊疗项目、中成药、中药饮片和医疗机构中药制剂纳入基本医疗保险支付范围。获得定点资格的中医医疗机构应当按照规定与医疗保险经办机构签订服务协议，向参保人员提供基本医疗服务。第四十八条 市州以上地方人民政府医疗保障主管部门应当建立中医诊疗项目动态调整机制，规范中医特色服务项目、中医医疗技术项目使用频次和使用范围。第四十九条　支持中医医疗机构和从业人员加强中医药创新成果和经典名方、民间验方等专利、商标、地理标志、植物新品种权、商业秘密等知识产权保护。鼓励中医药知识产权转化实施。第五十条　鼓励单位和个人支持、资助中医药事业的发展。支持社会力量举办中医医疗机构，优先支持社会力量举办非营利性中医医疗机构，鼓励有条件的医疗机构设置中医药科室。第五十一条 建立中医药统计监测制度、绩效评估制度和监督考核制度。第五十二条 加强中医药信息化建设，建立中医药数据中心平台，促进互联网技术在中医药各领域的运用。第五十三条　县级以上地方人民政府卫生监督执法机构应当配备中医药执法人员，加强中医药监督管理。第五十四条 省人民政府应当采取措施支持少数民族医药事业的发展，加大对少数民族医药的传承创新、应用发展和人才培养的扶持力度，推进少数民族医药科研和资源保护开发，加强少数民族医药文献整理工作，提高少数民族医药服务能力。第五十五条 省人民政府应当将中医药发展与农村扶贫开发工作相结合，加大对贫困地区中医药发展的扶持力度，优先保障贫困地区的资金、项目、技术、服务等需要。第五十六条 县级以上地方人民政府及有关部门应当结合川产道地中药材适宜种植、养殖区域，将中药材产业发展纳入本行政区域乡村特色产业规划，加强川产道地中药材基地建设，科学合理开发利用中医药资源，支持开展区域中医药合作。第六章 法律责任第五十七条 违反本条例规定的行为，法律、法规已有法律责任规定的，从其规定。第五十八条 违反本条例规定，中医医疗机构不规范使用医院名称和临床科室名称，由所在地县级人民政府承担中医药管理职责的部门责令改正，予以警告；拒不改正的，处一万元以上三万元以下罚款。第五十九条 违反本条例规定，炮制中药饮片、委托配制中药制剂应当备案而未备案，或者备案时提供虚假材料的，由承担药品监督管理职责的部门责令改正，没收违法所得，并处一万元以上三万元以下罚款，向社会公告相关信息；拒不改正的，责令停止炮制中药饮片、委托配制中药制剂活动，其直接责任人员五年内不得从事中医药相关活动。第七章 附 则第六十条 取得盲人医疗按摩人员资格的，可以以个人开业的方式或者在医疗机构内提供医疗按摩服务。第六十一条 本条例自2019年12月1日起施行。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、起草背景与目的药品化妆品不良反应监测是药品化妆品安全监管的重要组成部分，而医疗机构的不良反应监测工作，尤其是医疗机构药品化妆品不良反应报告的收集一直以来都是我国药品化妆品上市后安全监测的最主要力量，进一步加强医疗机构监测工作，规范提升医疗机构监测工作能力水平，对于发挥监测工作支持作用，强化药品化妆品安全监管具有十分重要作用。《“十三五”国家药品安全规划》计划“在综合医院设立300个药品不良反应和医疗器械不良事件监测哨点”，目前国家药品不良反应监测中心已经在全国部署认定了近170家药品哨点。《山东省食品药品安全“十三五”规划》计划“在全省建立50家药品安全监测哨点，30家化妆品不良反应监测哨点”，《国家药品监督管理局办公室关于公布第一批国家化妆品不良反应监测评价基地的通知》（药监办〔2018〕12号）公布了包括山东省皮肤病医院在内的全国12家国家化妆品不良反应监测评价基地。做好医疗机构药品化妆品不良反应监测哨点建设工作，是落实《山东省食品药品安全“十三五”规划》的要求，也是落实国家层面关于药品化妆品不良反应监测新的导向和新的要求。为此，省药品监督管理局、省卫生健康委员会于2018年12月印发《关于公布山东省药品化妆品监测哨点的通知》（鲁药监办〔2018〕10号），认定并发布了50家山东省药品不良反应监测哨点和30家山东省化妆品不良反应监测哨点，确立了我省药品化妆品不良反应监测哨点体系。为了规范药品化妆品不良反应监测哨点工作，强化哨点管理，发挥哨点作用，有必要制定《山东省药品化妆品不良反应监测哨点管理办法》。二、拟解决的主要问题目前河南、广东、安徽、江苏等多个省份均开展了药品化妆品不良反应监测哨点的建设，但是从国家到地方尚缺乏哨点的管理制度，哨点的管理还存在一些突出问题。一是职责和权利不清晰。哨点的职责不明确，定位不清晰，易造成哨点与普通的药品化妆品不良反应报告单位区别性不大问题。另外哨点应有的权利与职责不对等，或者相应的权利缺失，造成哨点的工作积极性不高，制约哨点工作的开展。二是管理各方职责不明确。哨点的管理涉及药品监督管理、卫生健康管理等部门，以及药品化妆品不良反应监测机构，各部门间的职责划分尚不明确。三是哨点日常管理不明确。哨点应达到什么样的工作目标不清晰，不同阶段应该完成什么工作任务不明确，对于确认为哨点后工作开展不积极或者后期达不到哨点要求的医疗机构如何处理没有明确。四是哨点认定流程缺乏规范。对于有意愿加入哨点的医疗机构，应该如何申报哨点，申报的流程和要求缺乏统一规范。三、起草过程及主要内容说明按照《药品不良反应报告和监测管理办法》相关规定，以及国家药品监督管理局、国家药品不良反应监测中心对药品哨点和化妆品监测评价基地的相关要求，结合我省药品化妆品不良反应监测工作实际情况，按照明确职责、优化流程、加强管理、发挥作用的原则，起草了《山东省药品化妆品不良反应监测哨点管理办法（征求意见稿）》，并征求了部分哨点的意见。文件经省局政策法规处审核后，提交省局局务会审议通过，并经省卫生健康委员会会签。主要内容。第一章总则主要包括办法制定目的、哨点的概念、哨点建设目标和办法适用范围。第二章认定程序主要包括哨点计划发布、哨点条件、申报材料要求、哨点审核审批以及现有国家哨点的管理等内容。第三章职责和权利主要包括省药监局、省卫生健康委、省中心、市中心有关哨点管理和技术指导的职责，还包括哨点的职责和权利，以及哨点工作委员会的设立和职责。第四章哨点质量管理体系主要包括哨点工作领导小组、哨点质量管理、报告质量管理、哨点奖励机制、资料管理等要求。第五章监督管理主要包括哨点应按年度提交工作总结、哨点动态管理、监测机构总结报告等内容。第六章附则主要包括相关概念名词解释、办法归口解释部门以及施行日期等。创新点。一是明确了相关方的职责和权利；二是将中国医院药物警戒系统作为药品哨点医院的标配条件；三是提出建立哨点工作委员会，实现哨点自治，激发哨点自我管理的积极性；四是优化明确哨点申报程序；五是提出哨点动态管理模式；六是明确哨点内部管理要求。

为配合新修订《药品注册管理办法》的贯彻实施，我中心组织起草了《药品注册审评结论争议解决程序》，现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议，欢迎各界提出宝贵意见和建议，并请及时反馈给我们。 公示日期为：2019年11月26日—2019年12月10日。 联系人及邮箱：陆建 luj@cde.org.cn 国家药品监督管理局药品审评中心 2019年11月26日相关附件1药品注册审评结论争议解决程序（征求意见稿）.docx2《药品注册审评结论争议解决程序》（征求意见稿）起草说明.docx相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

说明：1.产品分类界定结果是基于申请人提供的资料得出，不代表对其产品安全性和有效性的认可，仅作为医疗器械产品注册和备案的参考；结果中产品描述和预期用途是用于判定产品的管理属性和类别，不代表相关产品注册或备案内容的完整表述。2.《医疗器械分类目录》中暂无对应一级产品类别的“分类编码”以“00”表示，如“食管扩张系统”的分类编码：01-00。一、按照Ⅲ类医疗器械管理的产品（11个）1.机械臂系统：主要由臂、万向接头、持镜夹、箍圈组成。在需要使用内窥镜的腹部外科、泌尿外科或妇科手术中，医生操控机械臂系统，可对内窥镜进行定位，辅助手术。分类编码：01-07。2.一次性使用电凝切割吻合器：主要由电极片、抵钉座、吻合钉、钉仓、保护罩、外套、切割刀、外壳和手柄组成。配合高频手术设备使用，电极片作用于人体组织，作为高频手术设备的附件对目标组织实施电凝和切割；通过人工挤压手柄将吻合钉击入组织，实现对于胃肠道、消化道、食道等组织的切割、止血和吻合。分类编码：01-10。3.头戴式呼吸训练仪：主要由主机、头戴式眼镜、设备固定装置和蓝牙收发器组成。通过蓝牙与呼吸门控系统连接，采集患者呼吸波形并显示，指导患者进行有节奏的平稳自由呼吸或屏气。在放疗或穿刺过程中，指导患者进行呼吸训练，达到平稳自由呼吸或屏气。产品直接参与穿刺和/或放疗，分类编码：05-04。4.共聚焦显微内窥镜：主要由主机、工作站、微探头组成。主机由微型图像传感器（CCD）影像单元、照明系统、物镜系统等组成；工作站由显示器、嵌入软件的工控机、电缆线等组成；微探头由光纤、光学镜片组成。微探头通过光学内窥镜的工作通道进入人体自然体腔，主机中LED光源发出的光经显微镜物镜聚焦于微探头的光纤端面，再将光信号转换成电信号。用于在内窥镜诊断和/或治疗/手术中，对体腔视场区域内组织的细微结构进行图像采集、处理、传输。分类编码：06-17。5.心电监护装置：由心电采集器和软件组成。用于连续采集、记录、存储和分析人体的心电图信息。产品监测的心电参数包含ST段。分类编码：07-04。6.体外热电场治疗机：主要由主机、电极板、操作系统和床体组成。患者躺在床体上，电极板作用于人体盆腔处。设备产生电磁波，通过空气耦合将电极板之间的人体组织及病变组织加热。用于对慢性前列腺炎、良性前列腺增生和盆腔炎等炎症疾病的辅助治疗。产品产生的热量作用于盆腔和前列腺（组织深部），风险较高。分类编码：09-07。7.体外电容场热疗机：主要由主机、电极板、控制台和床体组成。患者躺在床体上，电极板作用于人体盆腔处。设备产生电磁波，通过空气耦合，在患者病灶处转化为热能，使组织温度升高。用于对慢性前列腺炎、慢性盆腔炎的辅助治疗。产品产生的热量作用于盆腔和前列腺（组织深部），风险较高。分类编码：09-07。8.等离子皮肤治疗仪：主要由主机、电极和涂抹器组成，不含凝胶或精华液。设备产生的火花放电和等离子流作用于患者面部、低颈部、乳房、手、腹部、大腿和臀部等皮肤，用于去除皱纹、紧致皮肤，缓解微静脉扩张，以及对痤疮的辅助治疗。使用前涂抹于皮肤上的凝胶或精华液，用于提高皮肤电导率。产品采用等离子技术，具有对痤疮辅助治疗的功能，符合医疗器械定义。分类编码：09-08。9.聚谷氨酸无纺布贴敷料：由纯化水、聚谷氨酸钠、聚二甲基硅氧烷、卡波姆、丙烯酸（酯）类/C10-30 烷醇丙烯酸酯交联聚合物、1,2-戊二醇、氨甲基丙醇和无纺布组成。为被润湿的无纺布贴膜。声称使用时可在皮肤表面形成以聚谷氨酸为主的保护膜，抵御外界细菌、致敏源的伤害，并保持微创面的湿润环境。用于面部激光、光子嫩肤、微晶磨削、果酸活肤术等微创术后创面的保护与护理。所含聚谷氨酸钠可被人体吸收。分类编码：14-10。10.聚谷氨酸液体敷料：由纯化水、卡波姆、甘油、聚谷氨酸钠、羟乙基纤维素、聚二甲基硅氧烷、1、2-戊二醇和氨甲基丙醇组成的液体。无菌提供。使用时声称可在皮肤表面形成以聚谷氨酸为主的保护膜，抵御外界细菌、致敏源的伤害，并保持微创面的湿润环境。用于面部激光、光子嫩肤、微晶磨削、果酸活肤术等微创术后创面的保护与护理。所含聚谷氨酸钠可被人体吸收。分类编码：14-10。11.一次性使用脱落细胞采样胶囊 ：由医用空心胶囊（主要成分：药用明胶）、医用海绵、棉线组成。无菌提供。产品进入人体上消化道后胶囊溶解，医用海绵涨开，提拉棉线，医用海绵可吸附上消化道表面的脱落细胞。用于上消化道脱落细胞的采集，采集后的细胞用于细胞学检查。分类编码：22-11。二、按照Ⅱ类医疗器械管理的产品（26个） 1.食管扩张系统：主要由主机、扩张导管、显示终端、台车和生理盐水组成，生理盐水用于充盈/排空导管。使用时，生理盐水不接触患者。用于扩张因食管手术、原发性胃食管反流和放射性治疗所引起的食管狭窄，实现食管狭窄和失弛缓症的辅助治疗。分类编码：01-00。2.电子气囊测压调压器：主要由主机、压力传感器、显示器、气囊充气管连接头和充气阀手柄组成。通过气囊充气管连接头连接到气管插管、气管切开导管或喉罩气管上，用于对气囊压力进行检测以及充放气调压。适用于需要建立人工气道进行有创机械通气的患者（非新生儿和婴幼儿）。该产品为通用配件。分类编码：08-05。3.冷热敷袋：由敷袋和绑带组成。敷袋的外包装袋由塑料膜组成，内容物成分为羧甲基纤维素、水、丙二醇和食用色素。使用前冷藏或加热，用于关节或其他部位手术后的冷敷或热敷。冷敷时可以局部物理降温、减少疼痛、冷敷理疗；热敷时促进血液循环、缓解疼痛。产品不直接接触创面，仅作用于人体外表面闭合性软组织。考虑到产品加热采用的方式为“放在热水或微波炉里加热”，具有一定的风险。分类编码：09-02。4.负压乳头矫治器：主要由负压装置、乳托、一体化三通、气囊、乳液收集器和平衡导管组成。患者将乳托直接贴合压在乳房上，负压装置产生负压对乳房进行吸引、牵拉。用于缓解哺乳期患者因乳液淤积产生的疼痛以及对乳腺炎疾病的辅助治疗，分类编码：09-04。5.压力冷敷袋：由冰囊（致冷剂和外袋）、气囊组件（气囊、压力球囊、直通阀、空气导管）、固定外套组成。致冷剂由聚丙烯酰胺、丙三醇、纯净水制成。产品在冰箱冷冻后，使用固定外套将其固定于冷敷部位。通过捏压压力球，使气囊充气，以达到加压、冷敷以及缓解疼痛的目的。用于闭合性软组织局部冷敷理疗和固定保护关节部位。根据该产品的使用形式（冷敷、加压）和接触人体时间（30至60分钟），该产品具有一定的风险，同时丙三醇虽然被2015版《中华人民共和国药典》收录，但其不接触人体，专家认为不发挥药理作用，建议按照医疗器械管理，分类编码：09-00。6.多功能皮肤治疗仪：主要由主机和治疗手柄组成。使用时手柄接触人体完好皮肤表面，设备输出的射频能量、微电流作用于皮肤，改善血液循环和组织代谢，促进新陈代谢。用于紧致松弛皮肤、减少皮肤皱纹、改善皮肤外观。产品采用射频、微电流作用于皮肤浅表部位，对于人体具有生理过程的调节等相关功能。分类编码：09-00。7.关节训练系统：主要由软件和夹角检测系统组成。通过测量腿部或者手臂的角度，医生根据测量结果在配套软件中选择对应的视频教程，指导患者进行康复训练。分类编码：19-02。8.喉肌康复训练器：主要由机体、压力传感器、扶手、弹力架（选配）组成。通过压力传感器测量喉部压力,评估喉肌功能，并确定不同的训练方式，以改善喉肌功能障碍。用于中枢及周围神经损伤引起的喉肌功能障碍的评估及康复治疗。分类编码：19-02。9.舌肌康复训练器：主要由舌压力测定机、空气传感器、软管、阀门、舌下气囊、手握气囊组成。将舌下气囊置于舌部，通过压迫舌下气囊测量舌肌压力，评估舌肌功能，并确定不同的训练方式，以提高舌肌功能。用于中枢及周围神经损伤引起的舌肌功能障碍的评估及康复治疗。分类编码：19-02。10.足弓矫治器：主要由足弓垫板（带有螺纹孔）和螺栓组成。通过调整螺栓高度，可相应调节足弓曲度，用于对扁平足的辅助治疗。分类编码：19-0411.康复训练用支架：主要由围框、侧架、手柄、底架、足托和限步杆组成。患者借助本产品可以由坐姿实现站立，在站立状态下，进行身体的左右摇摆，实现设备重心左右偏移，侧架和底架因左右摇晃而实现左右交替离地，离地后配合手柄与围框处轴承进行省力转动，从而实现左右交替迈步运动。用于中枢神（脑、脊髓）经损伤后的躯体康复训练。产品整体风险高于普通助行器。该产品使用方式为“左右交替离地”，且用于“中枢神经损伤患者的康复训练”，具有一定的风险，分类编码：19-02。12.远红外坐式熏蒸仪：主要由远红外治疗系统和蒸汽热疗系统组成。不含中药。产品主要用途为中药熏蒸治疗，远红外线功能为用于辅助熏蒸治疗、消毒杀菌、辅助局部复温等。分类编码：20-02。13.灸疗装置：主要由灸材、灸材固定装置、内罩体、外罩体、底座和医用胶贴组成。通过灸材燃烧对人体产生的温热作用施灸于人体穴位。灸材不发挥药理作用。分类编码：20-03。14.一次性使用微创筋膜闭合器：由内针按键、手柄、外针推制、外针、内针和接头组成。内针按键、手柄、外针推制、接头采用高分子材料制成；外针、内针采用不锈钢材料制成。无菌提供，一次性使用。配合缝合线使用，用于内窥镜手术中辅助收拢组织、缝合筋膜，以闭合筋膜瘘口或手术造成的筋膜切口。分类编码：02-15。15.3D打印定制式踝上截骨手术导板：由定位截骨座、前髁力线套、后髁力线套、楔形撑开器、外侧合页固定板组成。采用聚十二内酰胺经3D打印工艺制造。非无菌提供。使用前由使用单位进行灭菌处理。用于踝上截骨手术，提供截骨定位和导向。分类编码：04-16。16.专用药物混溶连接器：为一高分子材质的连接器，两头可分别与含有药粉和溶剂的注射器连接，不含药粉和溶剂。在一独立的无菌包装中，再和相关药品放置在另一大包装中统一销售给医疗机构，用于将大包装中的药品粉剂和溶剂的相互混合和复溶，之后将混合溶解后的药液肌肉或皮下注射至患者体内。分类编码：14-02。17.辅助静脉穿刺用的加压袖带系统：由主机、袖带、电源线（选配）、电源适配器（选配）组成，主机部分主要由显示屏、控制电路、传感器、充气泵、气阀、电池、按键、外壳组成。通过控制电路控制充气泵对袖带充气，充气后的袖带压迫静脉血管，用于静脉输液或抽血时短暂阻断静脉回流，使静脉血管扩张，利于静脉穿刺。分类编码：14-04。18.脑外科术后引流装置的固定恒压器：由底座、标尺、角度尺、指示杆、延伸尺、卡扣和挂钩组成。非无菌提供。使用时，可固定在病床边，引流瓶可固定在本产品的卡扣或挂钩上，通过调节卡扣或挂钩的高度可调整引流量，维持引流过程中患者颅内压的稳定。用于脑外科手术后引流装置的固定和维持颅内引流过程中病人颅内压的稳定。分类编码：14-06。19.口对口人工呼吸膜：由聚苯乙烯阀体、EVA面膜、无纺布组成。无菌提供，一次性使用。带有单向阀，使空气只能沿一个方向流动，不许反方向倒流。用于紧急人工呼吸施救时，隔离救助者与被施救者，防止两者交叉感染。分类编码：14-16。20.一次性使用医用口罩：通常采用无纺布或无纺布复合材料制成，可为二层或三层结构，可有可塑性鼻夹，口罩带可为弹性或非弹性，具有过滤颗粒物和细菌等特性。用于临床各类人员在非有创操作过程中佩带，覆盖住使用者的口、鼻及下颌，为防止病原体微生物、颗粒物等的直接透过提供一定的物理屏障。分类编码：14-14。21.医用睑板腺疏通按摩板：由滑动板和柄部组成。采用不锈钢或聚碳酸酯（PC）材料组合制成。非无菌提供，一次性使用。使用前由医疗机构灭菌。用于通过按摩疏通堵塞的睑板腺，使睑脂得以分泌，以缓解干眼症症状。分类编码：16-05。22.眼科全景房角镜：由主机、多镜棱镜、标准附件（电源线、防尘罩、下颌托垫纸、下颌托销钉、额头臂、模拟眼、棱镜盒、棱镜夹、棱镜盖）以及可选配附件（条形码扫描仪、磁卡读卡器、屏蔽LAN电缆、外部固视灯、头带）组成。使用时，在多镜棱镜上涂抹适量配套用凝胶，然后用手提起被检眼眼皮，将涂抹了凝胶的装置本体轻触患者眼球部，照准、对焦后进行拍摄，拍摄后擦除附着于被检眼的凝胶，清洗眼部。用于拍摄、显示以及储存前房角以及其周边部分的图像，以此图像确认前房角的开放以及色素沉着的程度，主要用于青光眼的诊断。分类编码：16-04。23.碳氢呼气联合分析系统：主要由13C呼气试验单元（进样装置、空气净化干燥系统、光学分析系统、测量控制电路和显示电路等）、氢呼气试验单元（进样装置、稳流装置、测量电路、控制电路和显示电路等）、测试专用软件、电源线组成。临床上用于幽门螺旋杆菌感染引起的疾病及小肠疾病的辅助诊断。分类编码：22-06。24.耐药菌三联检显色平板：由耐药菌三联检显色平板（耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）显色培养基、耐万古霉素的肠球菌（VRE）显色培养基、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（KPC）显色培养基）和说明书组成。用于耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素的肠球菌（VRE）和耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（KPC）的培养、分离、鉴定。分类编码：6840。25.涎液化糖链抗原(KL-6)测定试剂盒（化学发光免疫分析法）：主要由抗KL-6抗体磁珠包被物、抗KL-6抗体吖啶酯标记物、校准品复融液、KL-6校准品C1、KL-6校准品C2组成。体外定量检测人血清中涎液化糖链抗原（KL-6）的含量，结合其他检测方法临床上用于间质性肺疾病的辅助诊断和病情监测。分类编码：6840。26. 1,5-脱水-D-山梨醇测定试剂盒（吡喃糖氧化酶法）：主要由R1（Tris-HCl缓冲液、4-氨基安替比林、三磷酸腺苷、磷酸烯醇式丙酮酸、己糖激酶、丙酮酸激酶、抗坏血酸氧化酶、防腐剂）、R2（Tris-HCl缓冲液、3,5-二氯-2-羟基苯磺酸钠、吡喃糖氧化酶、过氧化物酶、防腐剂）、校准品、质控品组成。定量测定人血清中1,5-脱水-D-山梨醇的含量，临床上主要用于糖尿病患者血糖水平的短期监控。分类编码：6840。三、按照Ⅰ类医疗器械管理的产品（9个）1.一次性氧疗袋：由聚氯乙烯（PVC）材料制成。使用时，产品一端与氧气源（制氧机）连接，另一端罩在患者躯干、四肢（不包含头部）的伤口处，预期用于氧疗时辅助氧气导入。产品为耗材，非无菌提供，不接触创面，能与多种氧气源（制氧机）连接，作用类似管路，分类编码：09-08。2.海绵式鼻腔给药器：由鼻插状海绵体构成，采用聚酯海绵材料制成。非无菌提供。不含药物。与治疗鼻炎的药物配合使用。通过海绵体吸附治疗鼻炎的液体药物/药油后，插入鼻腔，患者通过呼吸，将吸附在产品上的药物成分吸入鼻腔。用于患者鼻腔给药。使用时间为20到60分钟。分类编码：14-16。3.人工牙龈模型材料：是一种基于丙烯酸酯的单体。非无菌提供，一次性使用。与3D打印机配合使用，采用3D打印工艺，用于制作牙科人工牙龈模型。牙科人工牙龈模型与牙科模型配合使用，为牙科模型提供软性牙龈。不与人体接触。分类编码：17-09。4.牙科模型材料：是一种基于丙烯酸酯的单体。非无菌提供，一次性使用。与3D打印机配合使用，采用3D打印工艺，用于制作牙科修复体铸造模型。牙科修复体铸造模型在加工牙科修复体时经高温加热后可以完全挥发，不与人体接触。分类编码：17-09。5.悬吊康复训练系统：主要由轨道、滑块、基本训练器、支撑架及相关配件组成，不含床体。通过配件中的绳索和悬带等，把患者躯干或肢体悬吊起来，提供减重和支撑，供患者进行悬吊康复训练。在医护人员的指导下，患者进行主动训练。分类编码：19-02。6.成人用悬吊训练系统：主要由悬吊组件、训练手环、窄悬带、中分带、T型带、长悬带、脸部悬带、宽悬带、滚筒和坐垫组成。产品将成人患者躯干或肢体悬吊起来，用于辅助脑中风、脑外伤等成人患者进行肢体运动康复训练。在医护人员的指导下，患者进行主动训练。分类编码：19-02。7.儿童用悬吊训练系统：主要由悬吊组件、训练手环、窄悬带、中分带、T型带、长悬带、脸部悬带、宽悬带、滚筒和坐垫组成。产品将儿童患者躯干或肢体悬吊起来，用于辅助儿童脑瘫及其他疾病造成患儿肢体运动障碍的康复训练。在医护人员的指导下，患者进行主动训练。分类编码：19-02。8.睾丸核蛋白（NUT）抗体试剂（免疫组织化学法）：由睾丸核蛋白（NUT）抗体、缓冲液组成。在常规染色基础上进行免疫组织化学染色，为医师提供诊断的辅助信息。分类编码：6840。9.抗广谱原肌球蛋白受体激酶(TRK) 兔单克隆抗体试剂（免疫组织化学法）：由兔抗人原肌球蛋白受体激酶(TRK)单克隆单体试剂、含有载体蛋白和叠氮钠（防腐剂）的 Tris 缓冲盐溶液、 EDTA、Brij-35组成。在常规染色基础上进行免疫组织化学染色，为医师提供诊断的辅助信息。分类编码：6840。四、不作为医疗器械管理的产品（29个）1.电子温水坐便器：主要由坐便器、坐便盖、导联线和扶手组成。产品通过导联线与心率、血糖、血压等人体参数检测设备连接（均为外购的注册证产品，不包括在申请的产品中）。产品自身无检测功能，仅为连接的检测设备供电。建议不按照医疗器械管理。2.氩气减压器：主要由送气管、释放阀、压力表、螺帽、气瓶接头阀钉、压力控制部件、压力传感器电缆和扣环组成。与氩气控制器配合使用，用于连接氩气控制器和氩气源，对氩气减压并输送氩气至氩气控制器。产品仅用于连接氩气源与氩气控制器，属于氩气源的配件，建议不作为医疗器械管理。3.手术烟雾净化器：主要由废气收集管路、壳体、贵金属催化器、外接气体接头、活性炭筒、过滤网体、外排气筒和气体自检装置组成。废气收集管路收集外科手术中高频电刀切割或电凝组织、肌肉产生的废气，通过管路进入贵金属催化器、活性炭筒以及过滤网体，对废气进行净化。用于排除并过滤外科手术中手术工具与人体组织接触后产生的手术烟雾和气体。建议不作为医疗器械管理，不得宣称医疗相关作用。4.洗澡椅：主要由座板、靠背板、主架管、脚管和脚垫组成。无源产品。用于行动困难的残疾人、病人、年老体弱者及儿童洗浴时使用。该产品不具有医疗目的，建议不作为医疗器械管理，不得宣称医疗相关作用。5.马桶椅：主要由主架管、脚管、马桶、扶手和脚垫组成。无源产品。用于行动困难的残疾人、病人、年老体弱者及儿童座便时使用。该产品不具有医疗目的，建议不作为医疗器械管理，不得宣称医疗相关作用。6.胃粘液清洗剂：主要由碱性蛋白酶、碳酸氢钠、碳酸钠组成。手术前，由护理人员配制。用于清洗胃黏膜上的粘液，改善内窥镜下染色效果。建议不作为医疗器械管理。7.运动辅导设备：主要由传感器和软件组成。通过度传感器采集健康人群运动中产生的加速度信号，用于监测其运动范围和运动步数。该产品不符合医疗器械定义，建议不作为医疗器械管理，不得宣称医疗相关作用。8.多功能按摩仪：主要由主机和手柄组成。通过产生机械振动，作用于健康人群的肌肉、组织，采用敲、推、压的方式实现放松肌肉、缓解疲劳的目的。产品不用于缓解疼痛等医用目的，建议不作为医疗器械管理，不得宣称医疗相关作用。9.电子按摩仪 JCE-1018：主要主机、纽扣线、按摩贴片、彩盒和USB导线组成。通过产生电子脉冲，作用于健康人群的肩部、颈部、背部、手腿及脚部等部位的完好皮肤，采用按摩的方式实现缓解疲劳的目的。产品不用于缓解疼痛等医用目的，建议不作为医疗器械管理，不得宣称医疗相关作用。10.香薰加热装置：主要由加热仓、加热仓门、控制面板组成。用于香薰和御寒。该产品不含艾草等加热物，不用于灸疗，建议不作为医疗器械管理，不得宣称医疗相关作用。11.灸疗排烟装置：主要由烟箱、排烟管、隔烟罩、燃烧室及支架组成，不含灸材。用于艾灸过程中，排除烟雾，保障室内环境清洁。建议不作为医疗器械管理，不得宣称医疗相关作用。12.膏摩按摩膏：主要为水、三乙醇胺、甘油酯、芳香剂，经均匀搅拌灌装而成的乳白色膏状物，非无菌提供。用于中医推拿、按摩过程中，对皮肤的润滑保湿作用。建议不作为医疗器械管理，不得宣称医疗相关作用。13.医用导尿管球囊充起用水：由注射器和注射器中的无菌纯化水组成。无菌提供。用于医疗单位使用球囊导尿管时，充起导尿管球囊。14.保湿液：由卡波姆、β-葡聚糖、戊二醇、辛甘醇、甘油组成的溶液。通过在皮肤表面形成复合润湿保护膜，防止皮肤水分流失。用于预防和改善皮炎湿疹、敏感性皮肤、激素依赖性皮炎、痤疮等造成的脱皮、红斑、瘙痒、刺痛、色沉等症状；用于美容整形术后的保湿护理、放疗后皮肤护理及晒后护理。不用于创面。15.保湿膏：膏状，由卡波姆、角鲨烷、甜杏仁油、鲸蜡硬脂基葡糖苷、甘油、对羟基苯乙酮组成。通过在皮肤表面形成保护层，防止皮肤水分流失。用于预防并减缓不良刺激引起的皮肤屏障损伤，预防皮肤干燥、色沉、过敏和瘙痒。也用于皮肤隔离保湿，以抵御外界细菌、致敏原伤害，保护皮肤屏障。不用于创面。16.羧甲基纤维素钠手术冲洗液：由羧甲基纤维素钠和注射用水组成。用于腹、盆腔手术中，润滑保护裸露脏器表面及手术创面，预防手术期间肠管和脏器表面干燥，减少手术操作时因肠管和脏器表面干燥引起的损伤。也用于手术中清洗创面，将创口带菌组织、碎屑及手术残留物通过负压引流系统引流至体外。17.电切手术、创面冲洗液：由海藻酸钠、氯化钠、甘氨酸、葡萄柚果胶液（有效成分：复合联苯酚羟基苯）、注射用水配置成的溶液。无菌提供。用于皮肤粘膜及腔道粘膜创面清创冲洗。也用于前列腺汽化电切镜，妇产科宫腔电切镜手术创面清洁冲洗、物理性降温、保持手术视野清晰。还用于膀胱、尿道、阴道、直肠及肛门周围皮肤黏膜常规护理的清洁冲洗。18.牙科比色板：楔形，采用牙科高分子树脂制成。用于对比患者的牙釉质和牙本质的颜色，以便选择相似颜色的牙科比色板所示牙科树脂材料制造牙科修复体，来满足患者美观方面的需求。19.牙釉质清洁剂：由清洁液、中和液、刷子、镊子、混合盘、橡皮障组成，其中清洁液由盐酸、柠檬酸、纯净水组成；中和液由氢氧化钙、纯净水组成。用于清除氟斑牙造成的牙渍；也用于清除由吸烟或咖啡引起的牙渍。使用时用棉签或镊子夹取棉花，将清洁液涂覆到牙齿表面，以圆周运动用力摩擦，直至污渍被清除。通过离子交换反应，表面的牙齿暴露在盐酸溶液中，盐酸溶液与吸收到磷灰石晶体（污渍）中的氟发生反应。使磷灰石晶体中的氟离子分离，形成易从牙釉质表面去除的可溶性盐。一旦污渍被清除，氢氧化钙溶液被用于中和盐酸溶液。最后，用水冲洗牙齿。20.皮肤创面诱导凝胶：由重组人表皮生长因子、卡波姆、纯化水组成。通过所含有的重组人表皮生长因子，促进表皮细胞生长增殖，从而加速伤口愈合。用于浅表外伤、一度烫伤、褥疮、粘膜溃疡创面的护创。21.液体止鼾剂：由水、山茶油、薄荷油、葵花籽油、芝麻油、甜杏仁油、甘油、大豆卵磷脂、山梨酸钾组成。使用时喷于咽喉部，通过润滑浸透喉后部的软组织来减轻导致打鼾的振动及口腔干燥，保持口腔湿润和气流通畅，声称用于缓解打鼾症所引起的呼吸紊乱及口腔干燥症状。无法证明所含成分不具有药理学作用。22.皮褶管理用吸湿巾：为聚氨酯涂层聚酯织物（含银复合物涂层）。非无菌提供。通过吸收皮肤表层水分，保持皮肤干燥。用于管理皮肤褶皱以及其他皮肤与皮肤接触区域。23.一次性使用包皮术后防水套：由可收缩束缚口和防水套主体组成。采用高分子材料制成。非无菌提供。通过对包皮术后的辅助包扎敷料进行整体覆盖保护，用于包皮术后创面防水。在洗澡前佩戴，在洗澡后取下，或者在其他需要进行包皮术后防水条件下使用。24.避光罩：采用单层避光材料制成，避光材料为避光剂加聚氯乙烯材料。非无菌提供，可重复使用。使用时将输液瓶或输液袋等医疗器具放入产品内，用于医疗机构输液瓶或输液袋等医疗器具避光。25.口腔内美容牙齿罩：由基座和枢轴组成。采用高分子材料制成。非无菌提供。通过佩戴在牙齿上，增加息止牙合间隙，用于紧致面部、颈部和下颌肌肉，以使下颌停留在新的位置。声称随着肌肉开始适应此新位置，肌肉可变得更加紧致，并触发身体自然愈合过程，从而消减面部衰老效应。26.家用喷水式洁牙器：由水泵、水箱、外壳、电路板、充电池组成。采用高分子材料制成。不含冲洗液。通过水泵运转，喷射出水流，清洁牙齿表面和牙刷无法触及的牙缝、牙窝沟等隐蔽部位，从而使口腔保持清洁卫生。用于普通人群日常清洁牙齿及牙刷无法触及的隐蔽部位，使口腔保持清洁卫生。27.家用喷水式洁牙器：由喷头、电子线路、泵体、按键、水箱、外壳组成。采用高分子材料制成。不含冲洗液。通过电子驱动控制泵体对水加压，产生每分钟上千次的超细高压脉冲水柱，使具有压力的水柱通过狭小通道冲出，冲洗到牙齿、缝隙等位置，使食物残留等附着物被冲洗出，用于普通人群日常去除积在牙齿表面和牙齿缝隙的附着物。28.纹眉针：由针体和针柄组成。针体部分由多根（至少一根）不锈钢针丝组成；针柄部分由塑料或金属材质制作而成。无菌提供，一次性使用。声称将纹绣针沾有染料后，刺入表皮层，色素植入皮肤组织内形成稳定的色块，由于表皮很薄，成半透明状，所以植入的色素通过表皮层呈现出植入色泽，以达到掩盖瑕疵、扬长避短、修饰美化的作用。用于美容行业中，纹眉、纹眼线时使用的针刺器械。29.实时镜下视野共享系统：由电子目镜、目镜附件、电源适配器、转接环、软件等组成。在临床病理科使用时，主要用于显微镜下进行视野共享，实现语音交流，同步标记，图片保存等功能。产品传递的医学图片或信息仅用于学习（教学、科研）、培训等非医疗用途，不用于辅助医生出具临床检验报告。五、视具体情况而定的产品（6个）1.一次性使用覆膜支架的定制式开窗导板：采用医用光敏树脂，根据主动脉瘤患者的CTA（CT血管成像）结构，通过3D打印技术，打印而成的吻合患者手术区动脉血管形状的产品。不是医疗机构内部自制产品。是由医疗机构委托生产方制作后配送至医疗机构中使用的产品。用于主动脉瘤介入手术前，通过体外操作，在需植入分支动脉覆膜支架上精确锚定标记预开窗的开窗中心点，提高覆膜支架开窗位置精准度，以辅助在覆膜支架上进行预开窗作业。建议视具体情况而定（1）如产品为医疗机构内部自制自用产品（不外销），建议不作为医疗器械管理。（2）否则，建议按Ⅱ类医疗器械管理，分类编码：03-13。2.美白牙贴：分为背衬层和基质层。背衬层为PET（聚对苯二甲酸乙二醇酯）材质，为基质层的载体。基质层由聚乙烯吡咯烷酮、甘油、羟丙基纤维素、水、乙醇、硝酸钾、过氧化氢、薄荷醇组成。不和牙科冷光美白仪配合使用。使用时贴于牙齿表面不超过30分钟。通过产品中所含过氧化氢释放的氧原子与牙齿表面色素产生化学作用，从而去除牙渍，用于正常成年人洁白牙齿、去除牙渍。建议视具体情况而定：（1）如牙齿美白材料产品中过氧化物含量（以H2O2计）大于3.0%，预期用于牙齿漂白或美白，建议按Ⅲ类医疗器械管理。分类编码： 17-10-06。（2）否则，建议不作为医疗器械管理。3.软性输卵管镜：由图像引导接头、光导接头及光学透镜组成。非无菌提供，可重复使用。使用前由使用单位进行灭菌处理。和球囊扩张导管、视频系统、软性输卵管镜目镜适配器、光源装置、光源电缆配合使用。用于输卵管疏通扩张术中，将球囊推进到输卵管内，扩张输卵管内腔，恢复输卵管通畅性。并通过软性输卵管镜对输卵管内腔进行观察，所得图像可通过光纤，从图像引导接头导出，显示在显示器上。建议视具体情况而定：（1）如与特定的专用球囊扩张导管、视频系统、软性输卵管镜目镜适配器、光源装置、光源电缆配合使用，建议不单独作为医疗器械管理。（2）如不与特定的专用球囊扩张导管、视频系统、软性输卵管镜目镜适配器、光源装置、光源电缆配合使用，建议按Ⅱ类医疗器械管理，分类编码：18-03。4.软性输卵管镜目镜适配器：由装卸柄、装卸接口、接目镜、聚焦环、玻璃盖片组成。装卸柄及聚焦环采用铝材料制成；装卸接口及玻璃盖片采用光学玻璃制成；接目镜采用聚醚醚酮制成。非无菌提供，可重复使用。使用前由使用单位进行灭菌处理。用于输卵管疏通扩张术中，连接内窥镜用成像系统和软性输卵管镜，进行图像的放大和焦点的调整（聚焦对焦）。建议视具体情况而定：（1）如与特定的输卵管疏通扩张术专用输卵管软镜和/或内窥镜用成像系统配合使用，建议不单独作为医疗器械管理；（2）如不是与特定的输卵管疏通扩张术专用输卵管软镜和/或内窥镜用成像系统配合使用，建议按Ⅱ类医疗器械管理，分类编码：18-03。5.含生物玻璃皮肤创面敷料：本品为推注器灌装的白色或浅黄色膏体，由生物玻璃粉体（含SiO2、CaO、P2O5、Na2O）和基质白凡士林组成，不含透明质酸钠或其他药物成分。无菌提供。用于体表创面的护理，为创面提供微环境。建议视情况而定：（1）如产品用于体表非慢性创面的护理，为创面提供微环境。建议按Ⅱ类医疗器械管理。分类编码：14-10。（2）如产品用于体表慢性创面的护理，为创面提供微环境。建议按Ⅲ类医疗器械管理。分类编码：14-10。6. 4%艾考糊精防粘连冲洗液：由艾考糊精、氯化钠、乳酸钠、氯化钙、氯化镁、水组成，为含4% w/v艾考糊精的电解质溶液。无菌提供。用于妇科腹腔内手术中，一方面，可注入腹腔，作为手术时的冲洗液；另一方面，在缝合腹腔或移除腹腔镜前，可注入腹腔，减少组织间的粘连。建议视具体情况而定：（1）如产品仅用于缝合腹腔或移除腹腔镜前，注入腹腔，减少组织间的粘连，与新目录14-08-02可吸收外科防粘连敷料的预期用途相似，建议按Ⅲ类医疗器械管理。（2）如产品还用于手术时注入腹腔进行冲洗，符合《中华人民共和国药典》（2015年版四部 通则0128中）对冲洗剂的定义：“用于冲洗开放性伤口或腔体的无菌溶液”，建议不作为医疗器械管理。六、不单独作为医疗器械管理的产品（12个）1.呼气分析仪采样管路：主要由插管、聚氯乙烯（PVC）管路、滑动套管、过滤器和连接口组成。与特定的呼气分析仪配合使用，用于收集和传导病人呼出的气体到呼气分析仪。建议随呼气分析仪一起注册。2.体温附件：由不同长度的温度电缆组成。用于连接特定的病人监护仪和不同的温度传感器。建议随病人监护仪一起注册。3.有创血压附件：由不同长度的有创血压电缆组成。用于连接特定的病人监护仪和不同的有创血压传感器。建议随病人监护仪一起注册。4.心输出量附件：由不同长度的心输出量电缆组成。用于连接特定的病人监护仪和不同的心输出量导管。建议随病人监护仪一起注册。5.头套和头带：由棉布和合成纤维制成的套状/带状产品。配合特定的婴儿呼吸机使用，在新生儿使用无创通气时，将婴儿呼吸机发生器及其组件固定于婴儿头部。建议随婴儿呼吸机一起注册。6.一次性用肢体氧疗袋：由聚氯乙烯（PVC）材料制成。配合特定的氧气调节器使用，将袋子套在伤口上，用于辅助氧气导入。建议随氧气调节器一起注册。7.刺激探头：由探头、手柄和导线组成。配合特定的术中神经监测仪使用，用于在手术中向运行神经输出电刺激。建议随神经监测仪一起注册。8.显微镜控制软件：软件产品。用于在手术中控制显微镜的照明和摄像头，建议随显微镜一起申报注册。9.可消毒的手术显微镜帽：主要由硅胶、塑料和铝合金制成。非无菌提供，使用前需经过灭菌处理，可反复消毒使用。手术期间可防止无菌操作人员通过触摸手术显微镜的非无菌控制装置造成的污染。遮盖在显微镜旋钮上，防止临床环境中的交叉污染。由于该产品与显微镜配套使用，考虑到其与显微镜旋钮的契合程度将直接影响操作效果，建议不单独作为医疗器械管理。10.控制器：主要由控制按钮、LED显示灯、控制转轮组成。采用USB线与摄像系统连接,通过操控控制按钮和控制转轮来控制摄像系统的菜单和图像。用于控制摄像系统的菜单和图像，其作用与键盘相同。该产品只能与本公司的设备配合使用。建议该产品随主机一起注册，不单独作为医疗器械管理。11.负压可调式平衡吸乳器/终端套件：主要由三通接头、乳头矫正器和导管组成。配合特定的负压可调式平衡吸乳器使用，用于产后乳房护理、收集乳液和乳头矫正。建议随吸乳器一起注册。12.交叉配血磁化液：由磷酸盐缓冲液、叠氮钠、糖类、去离子水、anti-GPA抗体、磁珠悬液及封闭剂组成。磁性微粒偶联的anti-GPA抗体可吸附在红细胞表面，实现红细胞的预磁化。用于红细胞样本或红细胞试剂的预磁化。

为规范进口化妆品境外检查工作，明确境外检查工作要求和内容，保证境外检查过程规范、公开、公平，检查结果客观、公正、有效，国家药品监督管理局组织起草了《化妆品境外检查暂行管理规定（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。公开征求意见的时间是2019年11月22日—12月22日。有关单位和个人可将意见反馈至hzpjgc@nmpa.gov.cn，请在电子邮件主题注明“化妆品境外检查暂行管理规定”。附件：1.化妆品境外检查暂行管理规定（征求意见稿）2.化妆品境外检查暂行管理规定（征求意见稿）起草说明3.意见建议反馈表国家药监局综合司2019年11月11日化妆品境外检查暂行管理规定（征求意见稿）第一章　总则第一条　为规范化妆品境外检查工作，制定本规定。第二条　本规定适用于已在中华人民共和国境内上市或者拟在境内上市化妆品的境外研制及生产相关过程的检查。第三条　化妆品境外检查是指国家药品监督管理局（以下简称国家局）为确认化妆品境外研制、生产相关过程及申报资料的真实性、可靠性和合规性所实施的境外现场检查。第四条　国家局负责化妆品境外检查管理工作；国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（以下称核查中心）负责化妆品境外检查的具体组织实施；化妆品的检验、审评、评价等相关部门协助配合境外检查工作。第五条　国家局按照政府信息公开的要求公开检查的基本情况和处理结果。第六条　检查员和被检查单位应当严格遵守廉政相关要求。第七条　检查员应当严格遵守法律法规、检查纪律，保守国家秘密、工作秘密和被检查单位的秘密。第八条　注册人或者备案人应当全面协调配合境外检查工作，确保检查顺利开展，不得拖延、阻碍、逃避或者拒绝检查。第二章　检查计划和准备第九条　国家局在上年度底根据各相关部门提出的拟检查品种及相关研制、生产场地的建议，通过风险评估和随机抽查方式，确定年度检查计划。根据监管需要确需对检查计划进行变更的，可按照国家局境外检查外事管理有关规定对检查计划进行调整。第十条　检查计划的确定，应当基于风险控制的原则，重点考虑化妆品注册备案、检查、检验、不良反应监测、投诉举报等发现的安全风险因素，包括：（一）审评审批过程发现潜在风险的；（二）检验结果不符合规定，提示质量体系存在安全风险的；（三）不良反应监测提示可能存在产品安全风险的；（四）投诉举报或其他线索提示存在违法违规行为的；（五）注册人或者备案人存在不良记录或失信行为的；（六）境外监管机构公开信息提示注册人或者备案人质量管理体系或产品存在较大风险的；（七）其他需要开展境外检查的。第十一条　根据国家局境外检查计划，核查中心应当将《境外检查告知书》（附1）发送注册人、备案人或者其代理人。注册人或者备案人应当在《境外检查告知书》送达之日起15个工作日内，向核查中心提交代理人授权书（有关要求见附2）和《境外检查产品基本情况表》（附3），30个工作日内按照生产场地主文件清单（附4）要求提交生产场地主文件和其他检查所需材料。注册人或者备案人须指定其进口产品注册或备案代理人作为境外检查代理人，并按照有关要求出具代理人授权书。代理人负责协助国家局开展对产品境外研制、生产场地的检查和违法违规行为的查处。第十二条　核查中心收到《境外检查产品基本情况表》后，根据检查工作总体安排，初步拟定检查时间，并下达《境外检查预通知》（附5）通知注册人或者备案人。核查中心根据检查需要可以调取与检查品种相关的技术资料，调取的技术资料应当采取必要的保密措施，检查结束后归入检查档案。第十三条　注册人或者备案人无正当理由不得拒绝或推迟检查。确有特殊情况需要推迟检查的，应当在《境外检查预通知》送达后10个工作日内向核查中心提出书面申请并说明理由，经核查中心结合检查工作实际综合评估，不存在阻碍检查情形的，再确定最终检查时间。第十四条　注册人或者备案人应当负责与相关被检查单位（包括境外生产工厂、研发机构等）沟通联系，协调检查相关事宜。第十五条　境外检查工作语言为中文，注册人或者备案人提交的申报资料、整改报告等材料应当为中文版本，检查期间应当配备可满足检查需要的翻译人员。第三章　检查实施第十六条　核查中心负责制定境外检查方案，内容包括企业相关信息、依据、人员组成及分工、日程安排等。第十七条　检查组一般由3至5名检查员组成，检查组实行组长负责制。检查人员应当是依法取得国家级检查员资格的监管人员。检查人员应当签署无利益冲突声明、检查员承诺书和保密承诺书；所从事的检查活动与其个人利益之间可能发生矛盾或冲突的，应当主动提出回避。检查员应当在出发前在核查中心集中，参加廉政纪律和外事纪律培训、熟悉企业技术资料和检查方案等。第十八条　检查组应当按照检查方案实施现场检查。需要变更检查方案时，检查组应当报告核查中心批准后实施。现场检查开始时，检查组长主持召开首次会议，向被检查单位通报检查人员组成、检查目的、检查范围、检查依据和检查日程安排，声明检查注意事项及检查纪律等。被检查单位应当向检查组简要介绍被检查产品注册、生产、质量管理等情况，明确检查现场配合人。第十九条　检查期间，被检查单位应当保持正常生产状态，向检查组开放相关场所和区域，配合对相关设施设备的检查，并根据检查日程，被检查单位应当安排被检查品种关键生产工序的动态生产，及时提供检查所需的文件、记录、电子数据等，如实回答检查组的询问。第二十条　根据检查需要，检查组可采取复印、拍照、摄像等方法收集相关证据材料。第二十一条　检查期间需要抽取样品的，检查组应当参照化妆品监督抽检相关工作规范抽样、封样并附抽样文件。封好的样品应当交由注册人或者备案人凭抽样文件寄回或安排人员带回境内检验。注册人或者备案人应当确保样品的包装和运输条件可以保证样品封签完整并且质量不受影响。第二十二条　检查组发现有重大安全风险的，应当立即向核查中心报告，并提出初步处置建议。核查中心收到报告后及时进行风险评估，并向国家局报告相关情况。第二十三条　检查结束前，检查组长应当主持召开末次会议，向注册人或者备案人口头反馈检查情况以及检查发现缺陷，注册人或者备案人可以陈述申辩，检查组应当做好记录。第二十四条　检查组回境之日起10个工作日内向核查中心提交检查报告，检查报告应经全体检查员签字确认。第四章　审核及处理第二十五条　核查中心应当在收到检查组提交的检查报告后20个工作日内，向注册人、备案人或其代理人书面反馈《境外检查结果告知书》（附6）。需要检验的，检验机构应当在收到样品之日起在法定时限内完成检验并向核查中心出具检验报告，检验时间不计入反馈《境外检查结果告知书》时限。第二十六条　注册人或者备案人对检查结果有异议的，可以在《境外检查结果告知书》送达注册人、备案人或其代理人后10个工作日内向核查中心书面提出陈述或说明，超过10个工作日未反馈的，视为无异议。第二十七条　注册人或者备案人应当在《境外检查结果告知书》送达之日起30个工作日内，向核查中心提交对检查发现缺陷的整改情况，在规定时限内不能完成整改的缺陷，应当提交详细的整改进度和后续计划，并按时提交相应的更新情况直至全部整改落实完毕。第二十八条　核查中心应当结合注册人或者备案人整改情况对现场检查报告进行综合评定，综合评定应当在收到整改报告后15个工作日内完成。注册人或者备案人有陈述或者说明的，可在综合评定时一并考虑。综合评定过程中需要进行集体会审，或注册人、备案人补充资料的，相关时间不计入时限。第二十九条　综合评定应当采用风险评估原则，综合考虑缺陷的性质、严重程度、频次以及产品的类别等。判定原则如下：（一）符合要求：现场检查未发现缺陷或仅发现轻微缺陷的。（二）整改后符合要求：现场检查发现的所有严重缺陷和一般缺陷的整改措施，表明注册人或者备案人能够采取有效措施进行改正，能够按照法律法规及技术规范要求组织生产的。（三）不符合要求：现场检查发现存在真实性问题、影响产品质量的关键要素与注册或备案资料不一致、生产质量体系存在《化妆品生产许可检查要点》5项以上（含5项）严重缺陷或者20项以上（含20项）一般缺陷、整改工作不到位等不符合法律法规及技术规范要求的。第三十条　有下列情形之一的，视为注册人或者备案人拖延、阻碍、限制或者拒绝检查，直接判定为“不符合要求”：（一）《境外检查告知书》送达后，未在规定时限内提供符合要求代理人授权文件或其他要求的文件、资料的；（二）注册人或者备案人拒绝或者两次推迟安排检查的；（三）不配合办理境外检查手续的；（四）拖延、阻碍、限制、拒绝检查人员进入被检查场所或者区域的，或者限制检查时间、设定不合理检查条件或者干扰检查的，或者不按照要求安排动态生产的；（五）拖延、拒绝提供或者故意隐藏关键检查信息的；（六）拒绝或者限制检查员收集证据相关资料的；（七）其他不配合检查的情形。第三十一条　核查中心应当在做出综合评定后，形成境外检查审核意见，与境外检查报告等一并报送国家局。核查中心收到检查组检查报告后或者经综合评定后发现存在重大安全风险、需采取紧急措施的，应当立即报国家局。第三十二条　对检查发现企业存在违法行为、产品存在安全隐患或综合判定为不符合要求的，国家局应当及时采取限期整改、发告诫信、暂停化妆品进口、暂停销售、监督召回产品等风险控制措施。第三十三条　对发现涉嫌违法的，检查人员应当及时固定证据，国家局组织依法立案调查处理。第五章　附则第三十四条　对香港特别行政区、澳门特别行政区和台湾地区注册人或者备案人的产品研制、生产相关过程进行现场检查的，参照本规定执行。第三十五条　本规定中化妆品生产场地主文件是描述化妆品注册人或者备案人生产工厂或委托生产工厂质量管理体系的文件（具体内容参见附4）。第三十六条　本规定自发布之日起施行。附：1.化妆品境外检查告知书2.化妆品注册人或者备案人授权境外检查事务代理人的有关要求3.化妆品境外检查产品基本情况表4.化妆品生产场地主文件清单5.化妆品境外检查预通知6.化妆品境外检查结果告知书化妆品境外检查暂行规定（征求意见稿）起草说明为规范化妆品境外检查工作，国家药监局起草形成《化妆品境外检查暂行规定（征求意见稿）》。现就有关情况说明如下：一、制定的必要性为加强对进口化妆品的监管，国家药监局将组织开展对进口化妆品生产企业现场检查工作。为明确境外检查工作要求和内容，本着公平竞争、国内国外一致原则，参照药品医疗器械境外检查相关工作程序，制定了《化妆品境外检查暂行规定》（以下简称《规定》），确保境外检查过程规范、公开、公平，检查结果客观、公正、有效。二、起草过程2019年5月，国家药监局着手起草《规定》，成立起草工作小组，组织核查中心和部分省局化妆品生产现场检查经验丰富的同志参与起草工作。起草过程中，深入研究国外化妆品相关监督检查制度，多次组织召开由省市两级监管部门人员以及行业协会、跨国企业代表参加的座谈会、研讨会，广泛听取意见建议，明确起草思路和重点内容，经过多次修改完善，形成了《规定》（征求意见稿）。三、主要内容和基本原则《规定》正文共5章，36条，并附6个辅助性文件。《规定》充分考虑了化妆品境外检查存在的实际问题，区别于国内企业飞行检查规定，重点规范境外检查的启动和处置环节，明确了相关外事程序要求，设定了对发现问题的判定原则和处置措施。《规定》强调了境外检查应当基于风险控制的原则，优先选择在产品注册备案、检验、不良反应监测、投诉举报等环节发现有关问题，以及产品进口量大、在国内市场有较多消费者和较高影响度的企业进行检查，确保检查的针对性和实效性。

为构建医疗器械生产、经营企业和医疗机构廉价、快捷、规范的新型医疗器械物流综合服务平台，加强医疗器械事中事后监管，进一步提升高风险医疗器械流通环节追溯能力和监管效能，防范医疗器械安全风险，促进医疗器械流通规范化发展，重庆市药品监督管理局制定了《医疗器械第三方物流监督管理暂行办法》（以下简称《办法》），自2019年11月13日起施行。一、背景依据（一）制定背景为深入贯彻落实市委市政府关于做好民生实事的要求，加强对我市医疗器械现代物流储运监督管理，规范新型医疗器械物流综合服务平台，进一步提升医疗器械监管工作科学管理水平，确保医疗器械质量，保障人民群众用械安全，维护社会和谐稳定，更好服务于重庆市经济建设和社会的发展。（二）制定依据按照《医疗器械监督管理条例》《医疗器械经营监督管理办法》《医疗器械经营质量管理规范》《国家食品药品监督管理总局办公厅关于医疗器械第三方物流监管问题的复函》（食药监办械监函〔2013〕266号）等有关法律法规制定出台本《办法》。二、主要内容（一）适用对象重庆市行政区域内开展医疗器械第三方物流储运服务的法人企业和医疗器械生产、经营企业，适用本《办法》。（二）核心举措重庆市行政区域合法医疗器械生产、经营企业，可以受医疗器械生产经营企业委托为其提供医疗器械仓储和配送服务的医疗器械经营。（三）注意事项1.申办条件。医疗器械第三方物流企业应按照医疗器械经营企业进行管理，企业应取得、持有《医疗器械经营企业许可证》，并符合《医疗器械经营质量管理规范》要求，申请医疗器械第三方物流储运的企业质量负责人具有3年以上相关从业经验；经营不需申请《医疗器械经营企业许可证》医疗器械产品的第三方物流企业，需具备相应产品的仓储条件。《办法》明确了医疗器械第三方物流企业应具备从事现代物流储运业务的相关要求和条件：一是应按照《医疗器械经营质量管理规范》要求，建立覆盖物流储运全过程的质量管理制度、质量管理体系、管理规范、操作规程和实施相关记录等；二是具有与委托方实施实时电子数据交换和实现产品经营全过程可追溯、可追踪管理的计算机信息平台和技术手段，以及接受药品监督管理部门电子监管的条件；三是具有与产品储运要求相适应的设施设备，储运体外诊断试剂及其他需冷藏或冷冻产品的，应当具备冷链运输条件；四是申请医疗器械第三方物流企业应配备与经营规模相适应的物流和计算机专业技术人员，物流相关专业毕业的专科及专科以上学历人员或国家认可的物流专业技术职称的人员不得少于1人，计算机相关专业毕业的本科及本科以上学历人员或计算机中级以上专业技术职称、获得计算机网络管理员资格证书不得少于1人；五是申请医疗器械第三方物流企业应具备不少于3000m2 的库房和与产品储运要求的仓储条件和设施设备；恒温库（15-25℃）不低于100m3，冷藏库（2-8℃）不低于400m3，冷冻库（-15-25℃）不低于100m3，托盘货位不少于2000个，托盘货架间高度不小于1.5米，托盘规格应符合国际《联运通用平托盘主要尺寸及公差》（GB/T2934-1996），拆零拣选货位应不少于5000个，平均每个拆零拣选货位规格为300mm*300mm*600mm。2.监督管理。重庆市药品监督管理局负责医疗器械第三方物流企业的审批和监督管理工作，区县市场监督管理局负责本辖区域内医疗器械第三方物流企业的日常监督管理工作；对委托医疗器械第三方物流储运的生产企业，由市药品监督管理局直属检查局负责，对委托医疗器械第三方物流储运的经营企业，由区县市场监督管理局负责。3.《办法》规定。医疗器械第三方物流储存配送遵循自愿申请原则，但必须符合开办条件。并鼓励本市医疗器械生产经营企业开展医疗器械第三方物流储运服务。三、政策中涉及的专业名词解释《医疗器械经营质量管理规范》于2014年12月12日以国家食品药品监督管理总局2014年第58号公告公布。该《规范》分总则、职责与制度、人员与培训等共9章66条。四、新旧政策差异对比申办医疗器械第三方物流企业应取得、持有《医疗器械经营企业许可证》，并符合《医疗器械经营质量管理规范》要求。医疗器械第三方物流作为医疗器械经营流通领域的现代化物流，实行许可管理，将促进医疗器械流通新模式、新业态规范化的发展。政策原文：重庆市药品监督管理局关于印发医疗器械第三方物流监督管理暂行办法的通知相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。