为贯彻实施《中华人民共和国中医药法》《中华人民共和国药品管理法》等法律法规规定，依据原国家食品药品监督管理总局《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》（2018年第19号）要求，现通告如下：一、结合我区实际，制定了《西藏自治区医疗机构应用传统工艺配制藏药制剂备案管理实施细则（试行）》（以下简称《细则》），现予发布，自发布之日起施行。二、自本《细则》施行之日起，不再受理应用传统工艺配制藏药制剂的注册申请；对已受理注册申请的，申请人应主动撤回申请。对本《细则》施行之前已取得批准文号的传统工艺配制藏药制剂，该批准文号有效期届满后，不予再注册；符合本《细则》要求的，申请人可申请备案。特此通告。附件：《西藏自治区医疗机构应用传统工艺配制藏药制剂备案管理实施细则（试行）》 西藏自治区药品监督管理局2019年12月23日附件下载：《西藏自治区医疗机构应用传统工艺配制藏药制剂备案管理实施细则（试行）》第一章 总则第一条 为贯彻实施《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国中医药法》，促进我区医疗机构应用传统工艺配制藏药制剂（以下简称“医院制剂”）健康有序发展，规范藏药制剂备案管理工作，依据原国家食品药品监督管理总局《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》（2018年第19号，以下简称《公告》)，结合我区实际，制定本细则。第二条 本细则所指的医院制剂备案，是指西藏自治区内符合《公告》规定的相关医疗机构依照法定程序和要求，提交表明医院制剂的安全性、有效性、科学性、合理性、必要性和质量可控性的相关备案资料、变更研究资料以及年度报告等,并存档、备查的过程。第三条 自治区药品监督管理部门负责全区医院制剂备案管理和信息公开工作。地（市）和县级主管药品监督管理部门负责本辖区已备案医院制剂监督管理工作。医疗机构应确保备案资料真实、完整和规范，并对其配制、使用的藏药制剂实施全过程质量管理，对藏药制剂的安全性、有效性负总责。第二章 备案品种范围第四条 本《细则》所规定的应用传统工艺配制的藏药制剂包括：（一）由藏药中药饮片经粉碎或仅经水或油提取制成的固体（丸剂、散剂等）、半固体（膏滋、膏药等）和液体等传统剂型；（二）由藏药中药饮片经水提取制成的颗粒剂以及由藏药中药饮片经粉碎后制成的胶囊剂；（三）由藏药中药饮片用传统方法提取制成的酒剂、酊剂；（四）藏医临床使用的其它特色剂型。第五条 医疗机构所备案的藏药制剂品种应与其《医疗机构执业许可证》所载明的诊疗范围一致。属于下列情形之一的，不得备案。（一）《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》中规定的不得作为医疗机构制剂申报的情形；（二）其他不符合国家有关规定的制剂。临床急需而市场供应不足的品种，由自治区药品监督管理局另行规定。第三章 备案程序和说明第六条 藏药制剂备案主体应当是西藏自治区内依法取得《医疗机构执业许可证》并具备独立法人资格，能够独立承担法律责任的医疗机构(以下简称申请人)，且应具备以下条件：（一）申请人应当取得《医疗机构制剂许可证》。（二）未取得《医疗机构制剂许可证》，或者《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的医疗机构，在申请备案的同时，须申请委托配制许可。（三）申请人在藏药制剂备案前应充分开展研究工作，严格论证藏药制剂的安全性、有效性、科学性、合理性、必要性和质量可控性。第七条 申请人在申请备案时需登录西藏自治区政务服务网（http://www.xzzwfw.gov.cn），进入“行政审批”点击“药监局”，进入“西藏自治区医疗机构应用传统工艺配制藏药制剂备案”平台(http://10.148.8.227:8080/ZJBA,以该地址为准)，注册账户并获取备案信息平台登录帐号。第八条 申请人登录备案平台后，认真阅读并按照相关要求，逐项填写藏药制剂备案品种相关信息，下载并打印系统自动生成的备案申请表，连同其他备案材料，加盖骑缝章后，将所有备案纸质材料清晰扫描成彩色电子版（PDF格式）上传至备案平台，确认后提交。第九条 自治区药品监督管理局收到备案资料后，对符合要求的，应当在30日内将藏药制剂备案信息予以公开；不符合要求的，不予备案。备案号格式为：藏药制备字Z+4位年号+4位顺序号+3位变更顺序号（首次备案3位变更顺序号为000）。质量标准编号：质量标准编号与备案号一致，如变更涉及质量标准信息的，则质量标准编号随备案号变更；其他信息发生变更的，质量标准编号不变。公开信息包括：配制制剂名称、医疗机构名称、配制单位名称、配制地址、备案时间、备案号、配制工艺路线、剂型、不良反应监测信息。第四章 变更备案与年度报告第十条 藏药制剂的处方不得变更。已备案藏药制剂涉及藏药中药药材标准、藏药中药饮片标准或者炮制规范、炮制及生产工艺（含辅料）、包装材料、制剂质量标准、配制地址和委托配制单位等影响制剂质量的信息发生变更的，申请人应当提交变更情况的说明及相关证明文件、研究资料，按程序进行备案变更。符合要求的予以变更。其他备案信息发生变更的，医疗机构可通过备案信息平台自行更新相应的备案信息。变更备案完成后，可获取新的备案号。第十一条 藏药制剂实施年度报告备案制。申请人应当于每年1月10日前，按备案程序和要求向自治区药品监督管理部门提交上一年度情况的报告，包括所配制的应用传统工艺配制藏药制剂变更情形、临床使用数据、质量状况、不良反应监测等内容，并附相关说明。年度报告备案完成后，应用传统工艺配制藏药制剂备案号不变。第五章 监督管理第十二条 藏药制剂不得在市场上销售或者变相销售，不得发布医疗机构制剂广告。藏药制剂限于取得该制剂品种备案号的医疗机构使用，原则上不得调剂使用。确因临床需要进行调剂使用的，按照《西藏自治区医疗机构藏药制剂调剂使用管理办法（试行）》相关规定执行。第十三条 申请人应当保留一份完整的备案材料（原件）存档备查，并应当注意收集临床使用中的有效性数据，严格履行不良反应报告职责，建立不良反应监测及风险控制体系。第十四条 对监督检查和日常监管中发现存在以下情形之一的， 自治区药品监督管理部门应撤销藏药制剂品种的备案号，并公开相关信息。（一）备案资料与配制实际不一致的；（二）属本《细则》第五条规定不得备案情形的；（三）质量不稳定、疗效不确切、不良反应严重或者风险大于效益的；（四）不按要求备案变更信息或履行年度报告的；（五）其他不符合规定的。第十五条 申请人的备案资料不真实，以及未按备案资料的要求进行配制的，应当依据《中医药法》第五十六条进行查处。第六章 附则第十六条 应用传统工艺配制的其他中药制剂，应按照《公告》实施备案，备案程序按照本《细则》执行。第十七条本《细则》自印发之日起施行。第十八条 本《细则》由西藏自治区药品监督管理局负责解释。附件：1.西藏自治区医疗机构应用传统工艺配制藏药制剂备案资料要求 2.西藏自治区医疗机构应用传统工艺配制藏药制剂变更备案申报资料项目及要求 3.西藏自治区医疗机构应用传统工艺配制藏药制剂年度报告备案资料项目及要求 4.西藏自治区医疗机构应用传统工艺配制藏药制剂备案表 5.西藏自治区医疗机构应用传统工艺配制藏药制剂备案专家论证报告表附件1西藏自治区医疗机构应用传统工艺配制藏药制剂备案资料要求一、备案资料项目（一）《西藏自治区医疗机构应用传统工艺配制藏药制剂备案表》。（二）制剂名称及命名依据。（三）立题目的和依据；同品种及该品种其他剂型的市场供应情况。（四）证明性文件。（五）说明书及标签设计样稿。（六）处方组成、来源、理论依据及使用背景情况。（七）详细的配制工艺及工艺研究资料。包括工艺路线、所有工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料。（八）质量研究的试验资料及文献资料。（九）制剂标准及起草说明。（十）制剂的稳定性试验资料。(十一) 连续三批样品的自检报告。（十二）原、辅料的来源及质量标准，包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等。（十三）直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。（十四）主要药效学试验资料及文献资料。（十五）单次给药毒性试验资料及文献资料。（十六）重复给药毒性试验资料及文献资料。二、申报资料要求（一）《西藏自治区医疗机构应用传统工艺配制藏药制剂备案表》须加盖申报单位公章。应登录西藏自治区政务服务网（网址：http://www.xzzwfw.gov.cn），进入“行政审批”点击“药监局”，进入“西藏自治区医疗机构应用传统工艺配制藏药制剂备案”平台(http://10.148.8.227:8080/ZJBA,以该地址为准)，注册账户并获取备案信息平台登录帐号后下载表格。（二）制剂命名应遵守以下原则：1.申请人应当按照《西藏自治区医疗机构藏（中）药制剂质量标准制定指导原则》命名。医院制剂名称应包括藏文名、中文名、汉语拼音名。2.制剂名称应明确、简短、规范，不得使用商品名称，不得使用含糊不清、代号和外文的命名。3.制剂名称应避免使用“同名异方”或“异名同方”。（三）应提供处方来源和选题依据，申报制剂品种的基本情况、背景、依据以及临床用药特点，古代经典名方应用传统工艺配制的藏药制剂，须提供处方出处，即可免报申报资料项目（三）、（八）、（十）、（十四）至（十六）；应如实提交同品种及该品种其他剂型的市场供应情况说明；（四）证明性文件应包括：1.《医疗机构执业许可证》复印件、《医疗机构制剂许可证》复印件。2.医院制剂或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。3.直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件或核准编号。4.未取得《医疗机构制剂许可证》，或《医疗机构制剂许可证》无相应医院制剂剂型拟委托配制医院制剂的，还应当提供申请人与医院制剂受托配制单位签订的委托配制合同复印件以及受托方的《医疗机构制剂许可证》或《药品生产许可证》复印件。5.备案材料真实性及承担相应法律责任的承诺书。6.已取得医疗机构制剂批准文号而拟进行备案的，应提交相关批准证明性文件及其附件的复印件。（五）说明书及标签设计样稿应包括：1.说明书和标签应符合《药品说明书和标签管理规定（局令第24号）》的要求。应当按照国家局《中药、天然药物处方药说明书撰写指导原则》的有关规定印制并附设计样稿。2.说明书应至少包括：【制剂名称】（包括藏文名、中文名称和汉语拼音）、【成份】、【性状】、【功能主治】、【规格】、【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【贮藏】、【包装】、【有效期】、【备案号】、【配制单位】（此项内容包括配制单位名称、生产地址、邮政编码、电话号码、传真号码。如有委托配制单位，应增加【委托配制单位】项，列出委托配制单位相应的上述信息）。3.药品规格及包装规格制定应与用法用量相适应；散剂品种包装规格应以一次服用量作为最小包装。4.含兴奋剂类药材及药品的制剂应在警示语位置标注“运动员慎用”。5.含毒性药材医院制剂的标签标识上必须具有明显标识，样式为椭圆形或条形，底色为绿色，标有红色的警示语，警示语内容为“请在医师指导下服用”或“慎用”。6.标签应当以说明书为依据，不得超出说明书的范围，标签至少应标注制剂名称、规格、有效期、配制日期、配制批号等内容。7.说明书和标签均需标注“本制剂仅限本医疗机构使用”字样。8.说明书和标签中的中文与藏文内容应一致。9.标签代替说明书的，应至少包括：【制剂名称】（包括藏文名、中文名称）、【成份】、【性状】、【功能主治】、【规格】、【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【贮藏】、【有效期】、【备案号】、【配制单位】（如有委托配制单位，应增加【委托配制单位】项）。10.说明书和标签中处方组成十二味以下的须列出全部药味，处方组成十二味以上的须列出主要十二味，并按处方的基本配伍原则（如君、臣、佐、使等）进行书写。（六）处方组成、来源、理论依据及使用背景应包括：1.处方组成须列出全部药味，组成药物加以分析，提供配方的配比及功能主治来源依据，说明组方的合理性。处方中药味用量应采用法定计量单位，一般以制成1000制剂单位计算；重量以“g”、容量以“ml”表示。2.处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的属于验方的藏药制剂，申请人出具临床使用年限的证明性文件并组织召开专家论证会，在证明其安全有效前提下提交专家论证报告表，即可免报申报资料项目（八）、（十）、（十四）至（十六）。专家论证会须5名以上（含5名）专家组成，参会专家应具有藏医药相关领域副高专业技术职称（或中级专业技术职称并具有至少10年以上从事藏医药相关专业领域的实践经验）。（七）详细的配制工艺及工艺研究资料。包括工艺路线、所有工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料。配制工艺应遵循传统藏医药理论，对工艺参数设定的合理性、可行性、科学性等进行阐述。配制的制剂应安全、有效，质量可控稳定。包括处方、制法、工艺流程、工艺参数等内容。（八）质量研究的试验资料及文献资料。1.处方中的药材，应具有法定标准，包括现行《中国药典》、《中华人民共和国卫生部药品标准》藏药（第一册）、西藏自治区地方药材标准等。无法标的药材应建立企业内控质量标准。2.医院制剂应处方固定、制备工艺稳定，拟定的质量标准应能确实反映和控制最终产品质量。质量研究的内容一般包括性状、鉴别、检查等项目。其他应参照现行《中国药典》及相关通则。（九）制剂质量标准及起草说明。制剂的质量标准及起草说明按照《西藏自治区医疗机构藏（中）药制剂质量标准制定指导原则》编写。（十）制剂的稳定性试验资料。制剂的稳定性试验资料参照《西藏自治区医疗机构藏（中）药制剂稳定性试验技术指导原则》编写。(十一)三批样品的自检报告。1.医疗机构应对连续配制的三批制剂样品进行检验并出具自检报告。2.未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型许可范围的医疗机构，应将制剂进行委托并提供受委托配制单位出具的检验报告。3.对于常年临床需求不高，用量达不到3批的藏药制剂品种（应以配制产量或临床数据说明），可仅提供一批样品的自检报告，但应在配制3批样品过程中，按照有关要求开展稳定性试验并在年度报告中单独报告。（十二）原、辅料的来源及质量标准，包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等。1.处方涉及的药材需经专家鉴定或进行检验，辅料应提供检验报告；应提供购进药材及辅料的购货发票等证明性文件。2.辅料应当是药品监督管理部门已经批准上市（备案）或同意使用的辅料。（十三）直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。1.简述直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准情况。包材选择应以制剂的性质、包材的性质及制剂稳定性考核的结果为依据。配制医院制剂使用的直接接触制剂的包装材料和容器，应当是药品监督管理部门已经批准上市（备案）或同意使用的药品包装材料和容器。2.存档直接接触医院制剂的包装材料和容器的来源、质量标准和检测报告书等证明性材料，用于事中事后备查。 （十四）主要药效学试验资料及文献资料根据对备案事项的不同要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要的国内外文献资料。医院制剂的药效研究，以藏医药理论为指导，运用现代科学方法，制定具有藏医药特点的试验方案，根据临床用药、处方组成、功能主治，选用或建立相应的动物模型和试验方法，其目的是对藏药有效性评价提供科学依据，并应遵循国家相关规定。备案资料应包括实验背景、理论基础、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、分析评价、参考文献等内容。（十五）单次给药毒性试验资料及文献资料1.单次给药毒性试验应参照《药物单次给药毒性研究技术指导原则》执行，并符合药物非临床研究质量管理规范有关要求。2.申请人应提供试验背景、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、试验结论、参考文献等内容。3.试验报告应有试验负责人签字及试验单位盖章。（十六）重复给药毒性试验资料及文献资料1.重复给药毒性试验应参照《药物重复给药毒性研究技术指导原则》执行，并符合药物非临床研究质量管理规范有关要求。2.医疗机构应提供试验背景、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、试验结论、参考文献等内容。3.试验报告应有试验负责人签字及试验单位盖章。（十七）有下列情形之一的，需报送资料项目（十五）、（十六）：情形一：处方中含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味；情形二：处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌。法定药材标准中标注为“剧毒”“大毒”药材是指国务院《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）颁布的毒性药材和历版《中国药典》、部颁标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材，各级标准藏药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。现代毒理学证明有明显毒性的药味可以参考国家药品不良反应监测中心《药品不良反应信息通报》中有明显不良反应的报道。（十八）免报（十五）（十六）项申报资料的，应符合以下规定：1.含毒性的药材必须严格按照西藏自治区药品监管局制定颁布的《藏药材炮制规范》要求进行炮制。该规范未收载的品种，必须按照藏医药理论及传统制剂生产要求制定医疗机构内控炮制规范。2.参照原西藏自治区食品药品监督管理局《关于精简优化藏药制剂注册审评审批有关事宜的通知》（藏食药监注〔2015〕361号）文件中藏药制剂注册有关要求执行。（十九）已取得医疗机构制剂批准文号的藏药制剂，到期转为备案时，可免报申报资料项目（二）、（三）、（六）、（八）、（十）、（十一）、（十四）至（十六）附件2西藏自治区医疗机构应用传统工艺配制藏药制剂变更备案申报资料项目及要求一、变更备案事项及要求(一)变更医院制剂质量标准涉及质量研究、医院制剂标准修改的事项,并提供相关资料。（二）变更医院制剂规格1.所申请的规格应当科学、合理、必要,且应不改变用法用量或者适用人群。2.所申请的规格应当根据医院制剂用法用量合理确定,一般不得小于单次最小用量,或者大于单次最大用量。（三）变更医院制剂处方中已有药用要求的辅料应提供变更前后辅料的工艺对比研究试验资料。（四）变更医院制剂配制工艺应符合传统工艺且不导致药用物质基础或体内过程的改变事项,提供变更前后的工艺对比试验研究资料。（五）变更直接接触医院制剂的包装材料和容器应提供变更的相关资料。（六）改变配制单位名称提供有关管理机构同意更名的文件复印件，更名前与更名后的《医疗机构执业许可证》、《医疗机构制剂许可证》等的复印件。（七）医院制剂配制单位内部改变制剂配制场地提供有关管理机构同意医院制剂配制单位变更生产场地的证明文件。（八）根据医院制剂标准或者西藏自治区药品监督管理局的要求修改医院制剂说明书。提供新的医院制剂质量标准或者西藏自治区药品监督管理局要求修改医院制剂说明书的文件。（九）补充完善医院制剂说明书安全性内容可提供毒理研究的试验资料或者文献资料。（十）按规定变更医院制剂包装标签按规定变更制剂包装标签者，应提供有关规定的文件内容。（十一）变更医院制剂的包装规格提供临床使用情况报告或文献；并应充分考虑制剂的用法用量和患者服用便利。（十二）变更医院制剂有效期对已备案医院制剂有效期进行延长或缩短。（十三）其他需要变更的其他内容。变更备案申报资料项目(一)变更备案资料项目1.《西藏自治区医疗机构应用传统工艺配制藏药制剂备案表》原件2.证明性文件包括：（1）《医疗机构执业许可证》、《医疗机构制剂许可证》复印（2）委托配制藏药制剂双方签订的委托配制合同复印件（3）制剂受托配制单位的《医疗机构制剂许可证》或《药品生产许可证》复印件。（4）历次制剂备案变更记录。（5）不侵权保证书。3.说明书及标签设计样稿。4.详细的配制工艺及工艺研究资料。包括工艺路线、所有工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料。5.质量研究的试验资料及文献资料。6.医院制剂质量标堆及起草说明。7.医院制剂的稳定性试验资料。8.连续3批样品的自检报告书。9.原、辅料的来源及质量标准,包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等。10.直接接触医院制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。二、变更备案需提供的资料表备案变更事项变更备案资料项目123456789101.变更制剂质量标准++1#1#2#++7#--2.变更制剂规格++++1#+-7#--3.变更制剂处方中已有药用要求的辅料++1#1#1#1#+7#+-4.改变影响制剂质量的配制工艺++-+1#1#+7#--5.变更直接接触制剂的包装材料或者容器+++--－+7#-+6.改变配制单位名称+++-－－－－--7.制剂配制单位内部改变制剂配制场地+++--－+7#--8.根据制剂标准或者西藏自治区药品监督管理局的要求修改制剂说明书+3#+-－－－－--9.补充完善制剂说明书安全性内容+++-4#1#-－--10.按规定变更制剂包装标签++5#-－－－－--11.变更制剂的包装规格+++1#6#－-7#--12.改变制剂有效期+++--－+7#--注：1#如有修改，应当提供。2#仅提供质量研究工作的试验资料及文献资料、连续3个批号的样品检验报告书。3#提供新的制剂标准或者西藏自治区药品监督管理局要求修改制剂说明书的文件。4#可提供毒理研究的试验资料或者文献资料。5#按规定变更制剂包装标签者，应提供有关规定的文件内容。6#提供临床使用情况报告或文献。7#对于常年临床需求不高，用量达不到3批的藏药制剂品种（应以配制产量或临床数据说明），可仅提供一批样品的自检报告，但应在配制3批样品过程中，按照要求开展稳定性试验并在年度报告中单独报告。附件3西藏自治区医疗机构应用传统工艺配制藏药制剂年度报告备案资料项目及要求一、变更情形年度汇总对已备案医院制剂上一年度的变更情形进行汇总,按变更时间先后顺序依次排列,包括变更时间、变更备案号、变更原因及其他说明。二、质量情况年度分析(一)对已备案医院制剂的质量稳定性进行汇总统计并分析。如出现质量问题,应及时报告并说明原因及处理结果。(二)对已备案医院制剂上一年度接受监督检查情况进行汇总,按接受检查时间先后顺序依次排列。三、使用、疗效情况年度分析（一）以表格形式对已备案医院制剂上一年度的配制时间、配制数量、使用情况进行统计汇总。使用情况应包括本医疗机构和调剂单位使用数量。(二)对已备案医院制剂临床应用情况、临床疗效进行统计分析。四、不良反应监测年度汇总对已备案医院制剂在临床使用中出现的不良反应情况进行年度汇总。包括患者基本信息,疾病、制剂用量、不良反应发生及报告时间,不良反应症状、出现不良反应采取的措施、处理结果等。出现多次不良反应的,按发生时间先后顺序依次排列。附件4西藏自治区医疗机构应用传统工艺配制藏药制剂备案表编号： 声明我们保证：①本次备案遵守《中华人民共和国中医药法》《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》等法律、法规和规章的规定；②备案内容及所有备案资料均真实、来源合法、未侵犯他人的权益；③一并提交的电子文件与打印文件内容完全一致。如有不实之处，我们承担由此导致的一切法律后果。备案事项备案类型□首次 □变更 □年度报告备案事由制剂基本信息制剂名称通用名称剂型规格有效期汉语拼音处方（含辅料）处方在本医疗机构是否具有5年以上（含5年）使用历史□是□否处方中药味是否存在以下情形含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味□是□否备注配制工艺（含辅料）功能主治用法用量辅料信息名称生产企业执行标准包装材料信息名称生产企业执行标准备案机构信息名称《医疗机构执业许可证》登记号有效期限年 月 日 至 年 月 日《医疗机构制剂许可证》□有有无此配制范围□有编号有效期限年 月 日至 年 月日□无□无制剂配制信息　是否委托配制□否制剂配制地址□是制剂配制单位名称《医疗机构制剂许可证》□是编号有效期限年 月 日至 年 月 日《药品生产许可证》□是制剂配制地址联系人电话制剂配制单位法人代表（签字）　（公章）年 月 日备案变更信息（变更备案时填写）序号历次备案号变更时间变更内容变更原因概述年度报告信息（年度报告时填写）报告年度 年 月 日 至 年 月 日配制的总批次数：内控制剂标准全检不合格的批次数：使用数量：变更情形汇总变更内容变更时间对应的备案号不良反应监测情况不良事件/反应报告□有报告例数：□无风险控制主要措施□有主要措施：　□无备案资料有无无需备注□《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》原件　□制剂名称及命名依据　□立题依据和目的、同品种及其他剂型中药制剂的市场供应情况　□证明性文件　□标签及说明书设计样稿　□处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况　□详细的配制工艺及工艺研究资料　□质量研究的试验资料及文献资料　□制剂的内控标准及起草说明　□制剂的稳定性试验资料　□连续3批样品的自检报告书　□原、辅料的来源及质量标准，包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等□直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准　□主要药效学试验资料及文献资料　□单次给药毒性试验资料及文献资料　□重复给药毒性试验资料及文献资料□变更研究资料□变更情形年度汇总□质量情况年度分析□使用、疗效情况年度分析□不良反应监测年度汇总□其他资料：具体资料名称：备案负责人职位电话联系人职位电话传真法定代表人（签名） （加盖公章处） 年 月 日附件5西藏自治区医疗机构应用传统工艺配制藏药制剂备案专家论证报告表品种名称规格配制单位（公章）专家论证意见： 年 月 日组长：组员：相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范医疗器械通用名称，指导医疗器械各专业领域命名指导原则的编制，国家药品监督管理局组织制定了《医疗器械通用名称命名指导原则》，现予发布。特此通告。附件：医疗器械通用名称命名指导原则国家药监局2019年12月16日附件医疗器械通用名称命名指导原则本指导原则依据《医疗器械通用名称命名规则》制定，是制定医疗器械通用名称和编制各专业领域命名指导原则的基本要求。本指导原则是对备案人、注册申请人、审查人员及各专业领域命名指导原则编写人员的指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，不作为法规强制执行。若有满足相关法规要求的其他方法，也可采用，并应提供充分的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，应在遵循相关法规的前提下使用。随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。一、适用范围本指导原则是制定医疗器械通用名称的基本技术要求，同时用于指导各专业领域的命名指导原则编制。对于各专业领域存在的特殊情形，由各专业领域命名指导原则进行具体说明。本原则不适用于按照医疗器械管理的体外诊断试剂。二、通用名称组成结构及要求（一）医疗器械通用名称由一个核心词和一般不超过三个特征词组成。（二）核心词是对具有相同或者相似的技术原理、结构组成或者预期目的的医疗器械的概括表述。（三）特征词是对医疗器械使用部位、结构特点、技术特点或者材料组成等特定属性的描述。（四）各领域根据专业领域特性和产品特点分别确定核心词和特征词选取原则。（五）对现有认知和技术具有重大影响的其他特定属性，视情况需要可增加特征词数量。（六）一般情况下，描述产品使用形式、提供形式等属性的特征词应放首位，其他类型的特征词应按其对核心词的修饰性从广义到狭义的顺序排列。（七）由两种及以上医疗器械组合而成，以实现某一临床预期用途的器械组合产品，由各领域根据产品实际情况进行命名，原则上其通用名称应体现组合形式和主要临床预期用途。按医疗器械管理的药械组合产品，根据其专业领域要求，其通用名称宜体现药械组合特性。三、命名指导原则编制指南（一）基于现有技术发展情况，以技术为主线，从医疗器械的功能和临床使用的角度，按不同专业领域分别编制命名指导原则。按照专科服从通用、分领域服从总领域、全面覆盖、避免重复的原则，做好各领域内的统一、领域间的协调衔接。（二）在各专业领域体系框架下，按照第二条第二款要求确定核心词概念范畴，确定需要在通用名称中体现产品特点的特征词，按照第二条第六款要求进行排序，形成固定的共有结构，编制医疗器械产品通用名称的核心词和特征词的可选术语。（三）各专业领域命名指导原则主要内容为：该领域适用范围、核心词及特征词制定原则、通用名称确定原则、命名术语表、利用术语表确定通用名称的方法、参考资料等。（四）通用名称中未能包含的其他特征可考虑在产品型号、规格、标识、说明书等制造商信息中加以体现，如确有其他特征需在通用名称中体现，或有未能包含的产品，可对命名指导原则进行调整或增补。四、命名术语表编制（一）命名术语表包含序号、产品类别、术语类型、术语名称和术语描述五项内容。（二）术语类型分为核心词和特征词。特征词应标明顺序（特征词1、特征词2、特征词3）和类别（如使用形式、提供形式、使用部位、结构特点、技术特点或者材料组成等）。（三）术语名称应优先选用专业术语，对个别沿用已久或广泛专业共识的特定用词也可以使用。术语名称原则上不得使用字母词，在确实无法定名，并有相关标准等规范性文件依据的情况下，可以采用包含字母的用词，但核心词不得完全由字母构成。（四）术语描述应明晰、准确、客观、符合逻辑。要反映被描述的命名术语在本领域概念体系中与上位概念及同位概念间的关系。要言简意赅，只需描述概念的本质特征或一个概念的外延，不需给出其他说明性、知识性的解释。避免循环定义和同语反复，一般不采用否定式描述。描述中所用的词汇，应是已定义过的或是众所周知的。描述项与被描述项之间的概念应是等同关系，不可过宽或过窄。五、常用命名术语说明（一）当以使用部位、材料组成等作为特征词时，若存在多个命名术语的情形，应明确其在通用名称中的位置，列出需要缺省的术语，其他特定部位或材料的命名术语可在术语表中列举，也可不一一列举而由指南应用方根据产品实际情况，自行选用相应的专业术语。（二）一般情况下，当器械以不同形式使用或提供时，应在通用名称中体现，并参考如下描述根据产品实际情况对术语进行规范。可重复使用医疗器械指处理后可再次使用的医疗器械。一次性使用医疗器械指仅供一次性使用，或在一次医疗操作过程中只能用于一例患者的医疗器械。植入式医疗器械指借助手术全部或者部分进入人体内或腔道（口）中，或者用于替代人体上皮表面或眼表面，并且在手术过程结束后留在人体内30日（含）以上或者被人体吸收的医疗器械。无菌医疗器械指以无菌形式提供，直接使用的医疗器械产品。（三）当以使用时限作为特征词，宜参考《医疗器械分类规则》对术语进行规范：暂时，医疗器械预期的连续使用时间在24小时以内；短期，医疗器械预期的连续使用时间在24小时（含）以上、30日以内；长期，医疗器械预期的连续使用时间在30日（含）以上。如有特殊情形，由各领域根据产品实际情况进行说明。（四）对某一特征词项下的惯常使用或公认的某一特性，其术语名称可设置为“缺省”，并在术语描述中明确其所指概念。缺省的术语在通用名称中不体现，以遵从惯例、简化名称及方便表达。如对以不同形式使用或提供的手术器械等产品，特征词应体现“一次性使用”和“无菌”，“可重复使用”和“非无菌”可“缺省”。如一次性使用无菌阴道扩张器、（可重复使用）（非无菌）阴道扩张器。如对具备两个以上（含两个）术语的特征词，各领域也可根据表达习惯，将相对较普遍、较通用，或对该特征无限制的那一个术语设置为缺省。如植入式再同步治疗心脏起搏器、植入式（非再同步治疗）心脏起搏器。六、命名术语表及通用名称示例以有源植入器械领域中植入式神经刺激器产品为例，可参考以下格式和内容形成命名术语表：植入式神经刺激器命名术语表序号产品类别术语类型术语名称术语描述1植入式神经刺激器核心词神经刺激器通过将电脉冲施加在脑部或神经系统的特殊部位来治疗帕金森病、控制癫痫、躯干和/或四肢的慢性顽固性疼痛或肠道控制以及排尿控制、肌张力障碍等神经调控类疾病。特征词1-使用形式植入式植入于人体。特征词2-技术特点不可充电（缺省）电池不可充电。可充电电池可体外无线充电。特征词3-使用部位脑深部刺激输出作用于脑深部。脊髓刺激输出作用于脊髓。骶刺激输出作用于骶神经。迷走刺激输出作用于迷走神经。选择典型产品，在术语表特征词和核心词项下选择适宜的术语，形成通用名称示例：植入式（特征词1）+不可充电（特征词2，缺省）+脑深部（特征词3）+神经刺激器（核心词）→植入式脑深部神经刺激器植入式（特征词1）+可充电（特征词2）+脊髓（特征词3）+神经刺激器（核心词）→植入式可充电脊髓神经刺激器七、参考文献[1]医疗器械分类规则（国家食品药品监督管理总局令 第15号）[2]国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械分类目录的公告（2017年第104号）[3]国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告[4]全国科学技术名词审定委员会科学技术名词审定原则及方法[5]GB/T 15237.1-2000术语工作 词汇 第1部分 理论与应用[6]GB/T 19971-2015 医疗保健产品灭菌 术语[7]YY/T 1623-2018 可重复使用医疗器械灭菌过程有效性的试验方法八、起草单位本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械标准管理中心编写并负责解释。

第一条为加强药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告监督管理，规范广告审查工作，维护广告市场秩序，保护消费者合法权益，根据《中华人民共和国广告法》等法律、行政法规，制定本办法。第二条药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告的审查适用本办法。未经审查不得发布药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告。第三条药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告应当真实、合法，不得含有虚假或者引人误解的内容。广告主应当对药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告内容的真实性和合法性负责。第四条国家市场监督管理总局负责组织指导药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告审查工作。各省、自治区、直辖市市场监督管理部门、药品监督管理部门（以下称广告审查机关）负责药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告审查，依法可以委托其他行政机关具体实施广告审查。第五条药品广告的内容应当以国务院药品监督管理部门核准的说明书为准。药品广告涉及药品名称、药品适应症或者功能主治、药理作用等内容的，不得超出说明书范围。药品广告应当显著标明禁忌、不良反应，处方药广告还应当显著标明“本广告仅供医学药学专业人士阅读”，非处方药广告还应当显著标明非处方药标识（OTC）和“请按药品说明书或者在药师指导下购买和使用”。第六条医疗器械广告的内容应当以药品监督管理部门批准的注册证书或者备案凭证、注册或者备案的产品说明书内容为准。医疗器械广告涉及医疗器械名称、适用范围、作用机理或者结构及组成等内容的，不得超出注册证书或者备案凭证、注册或者备案的产品说明书范围。推荐给个人自用的医疗器械的广告，应当显著标明“请仔细阅读产品说明书或者在医务人员的指导下购买和使用”。医疗器械产品注册证书中有禁忌内容、注意事项的，广告应当显著标明“禁忌内容或者注意事项详见说明书”。第七条保健食品广告的内容应当以市场监督管理部门批准的注册证书或者备案凭证、注册或者备案的产品说明书内容为准，不得涉及疾病预防、治疗功能。保健食品广告涉及保健功能、产品功效成分或者标志性成分及含量、适宜人群或者食用量等内容的，不得超出注册证书或者备案凭证、注册或者备案的产品说明书范围。保健食品广告应当显著标明“保健食品不是药物，不能代替药物治疗疾病”，声明本品不能代替药物，并显著标明保健食品标志、适宜人群和不适宜人群。第八条特殊医学用途配方食品广告的内容应当以国家市场监督管理总局批准的注册证书和产品标签、说明书为准。特殊医学用途配方食品广告涉及产品名称、配方、营养学特征、适用人群等内容的，不得超出注册证书、产品标签、说明书范围。特殊医学用途配方食品广告应当显著标明适用人群、“不适用于非目标人群使用”“请在医生或者临床营养师指导下使用”。第九条药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告应当显著标明广告批准文号。第十条药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告中应当显著标明的内容，其字体和颜色必须清晰可见、易于辨认，在视频广告中应当持续显示。第十一条药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告不得违反《中华人民共和国广告法》第九条、第十六条、第十七条、第十八条、第十九条规定，不得包含下列情形：（一）使用或者变相使用国家机关、国家机关工作人员、军队单位或者军队人员的名义或者形象，或者利用军队装备、设施等从事广告宣传；（二）使用科研单位、学术机构、行业协会或者专家、学者、医师、药师、临床营养师、患者等的名义或者形象作推荐、证明；（三）违反科学规律，明示或者暗示可以治疗所有疾病、适应所有症状、适应所有人群，或者正常生活和治疗病症所必需等内容；（四）引起公众对所处健康状况和所患疾病产生不必要的担忧和恐惧，或者使公众误解不使用该产品会患某种疾病或者加重病情的内容；（五）含有“安全”“安全无毒副作用”“毒副作用小”；明示或者暗示成分为“天然”，因而安全性有保证等内容；（六）含有“热销、抢购、试用”“家庭必备、免费治疗、免费赠送”等诱导性内容，“评比、排序、推荐、指定、选用、获奖”等综合性评价内容，“无效退款、保险公司保险”等保证性内容，怂恿消费者任意、过量使用药品、保健食品和特殊医学用途配方食品的内容;（七）含有医疗机构的名称、地址、联系方式、诊疗项目、诊疗方法以及有关义诊、医疗咨询电话、开设特约门诊等医疗服务的内容;（八）法律、行政法规规定不得含有的其他内容。第十二条药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品注册证明文件或者备案凭证持有人及其授权同意的生产、经营企业为广告申请人（以下简称申请人）。申请人可以委托代理人办理药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告审查申请。第十三条药品、特殊医学用途配方食品广告审查申请应当依法向生产企业或者进口代理人等广告主所在地广告审查机关提出。医疗器械、保健食品广告审查申请应当依法向生产企业或者进口代理人所在地广告审查机关提出。第十四条申请药品、医疗器械、保健食品、特殊医学用途配方食品广告审查，应当依法提交《广告审查表》、与发布内容一致的广告样件，以及下列合法有效的材料：（一）申请人的主体资格相关材料，或者合法有效的登记文件；（二）产品注册证明文件或者备案凭证、注册或者备案的产品标签和说明书，以及生产许可文件；（三）广告中涉及的知识产权相关有效证明材料。经授权同意作为申请人的生产、经营企业，还应当提交合法的授权文件；委托代理人进行申请的，还应当提交委托书和代理人的主体资格相关材料。第十五条申请人可以到广告审查机关受理窗口提出申请，也可以通过信函、传真、电子邮件或者电子政务平台提交药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告申请。广告审查机关收到申请人提交的申请后，应当在五个工作日内作出受理或者不予受理决定。申请材料齐全、符合法定形式的，应当予以受理，出具《广告审查受理通知书》。申请材料不齐全、不符合法定形式的，应当一次性告知申请人需要补正的全部内容。第十六条广告审查机关应当对申请人提交的材料进行审查，自受理之日起十个工作日内完成审查工作。经审查，对符合法律、行政法规和本办法规定的广告，应当作出审查批准的决定，编发广告批准文号。对不符合法律、行政法规和本办法规定的广告，应当作出不予批准的决定，送达申请人并说明理由，同时告知其享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。第十七条经审查批准的药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告，广告审查机关应当通过本部门网站以及其他方便公众查询的方式，在十个工作日内向社会公开。公开的信息应当包括广告批准文号、申请人名称、广告发布内容、广告批准文号有效期、广告类别、产品名称、产品注册证明文件或者备案凭证编号等内容。第十八条药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告批准文号的有效期与产品注册证明文件、备案凭证或者生产许可文件最短的有效期一致。产品注册证明文件、备案凭证或者生产许可文件未规定有效期的，广告批准文号有效期为两年。第十九条申请人有下列情形的，不得继续发布审查批准的广告，并应当主动申请注销药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告批准文号：（一）主体资格证照被吊销、撤销、注销的；（二）产品注册证明文件、备案凭证或者生产许可文件被撤销、注销的；（三）法律、行政法规规定应当注销的其他情形。广告审查机关发现申请人有前款情形的，应当依法注销其药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告批准文号。第二十条广告主、广告经营者、广告发布者应当严格按照审查通过的内容发布药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告，不得进行剪辑、拼接、修改。已经审查通过的广告内容需要改动的，应当重新申请广告审查。第二十一条下列药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品不得发布广告：（一）麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品，以及戒毒治疗的药品、医器械；（二）军队特需药品、军队医疗机构配制的制剂；（三）医疗机构配制的制剂；（四）依法停止或者禁止生产、销售或者使用的药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品;（五）法律、行政法规禁止发布广告的情形。第二十二条本办法第二十一条规定以外的处方药和特殊医学用途配方食品中的特定全营养配方食品广告只能在国务院卫生行政部门和国务院药品监督管理部门共同指定的医学、药学专业刊物上发布。不得利用处方药或者特定全营养配方食品的名称为各种活动冠名进行广告宣传。不得使用与处方药名称或者特定全营养配方食品名称相同的商标、企业字号在医学、药学专业刊物以外的媒介变相发布广告，也不得利用该商标、企业字号为各种活动冠名进行广告宣传。特殊医学用途婴儿配方食品广告不得在大众传播媒介或者公共场所发布。第二十三条药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告中只宣传产品名称（含药品通用名称和药品商品名称）的，不再对其内容进行审查。第二十四条经广告审查机关审查通过并向社会公开的药品广告，可以依法在全国范围内发布。第二十五条违反本办法第十条规定，未显著、清晰表示广告中应当显著标明内容的，按照《中华人民共和国广告法》第五十九条处罚。第二十六条有下列情形之一的，按照《中华人民共和国广告法》第五十八条处罚：（一）违反本办法第二条第二款规定，未经审查发布药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告；（二）违反本办法第十九条规定或者广告批准文号已超过有效期，仍继续发布药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告；（三）违反本办法第二十条规定，未按照审查通过的内容发布药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告。第二十七条违反本办法第十一条第二项至第五项规定，发布药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告的，依照《中华人民共和国广告法》第五十八条的规定处罚；构成虚假广告的，依照《中华人民共和国广告法》第五十五条的规定处罚。第二十八条违反本办法第十一条第六项至第八项规定，发布药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告的，《中华人民共和国广告法》及其他法律法规有规定的，依照相关规定处罚，没有规定的，由县级以上市场监督管理部门责令改正；对负有责任的广告主、广告经营者、广告发布者处以违法所得三倍以下罚款，但最高不超过三万元；没有违法所得的，可处一万元以下罚款。第二十九条违反本办法第十一条第一项、第二十一条、第二十二条规定的，按照《中华人民共和国广告法》第五十七条处罚。第三十条有下列情形之一的，按照《中华人民共和国广告法》第六十五条处罚：（一）隐瞒真实情况或者提供虚假材料申请药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告审查的；（二）以欺骗、贿赂等不正当手段取得药品、医疗器械、保健食品和特殊医学用途配方食品广告批准文号的。第三十一条市场监督管理部门对违反本办法规定的行为作出行政处罚决定后，应当依法通过国家企业信用信息公示系统向社会公示。第三十二条广告审查机关的工作人员玩忽职守、滥用职权、徇私舞弊的，依法给予处分。构成犯罪的，依法追究刑事责任。第三十三条本办法涉及的文书格式范本由国家市场监督管理总局统一制定。第三十四条本办法自2020年3月1日起施行。1996年12月30日原国家工商行政管理局令第72号公布的《食品广告发布暂行规定》，2007年3月3日原国家工商行政管理总局、原国家食品药品监督管理局令第27号公布的《药品广告审查发布标准》，2007年3月13日原国家食品药品监督管理局、原国家工商行政管理总局令第27号发布的《药品广告审查办法》，2009年4月7日原卫生部、原国家工商行政管理总局、原国家食品药品监督管理局令第65号发布的《医疗器械广告审查办法》，2009年4月28日原国家工商行政管理总局、原卫生部、原国家食品药品监督管理局令第40号公布的《医疗器械广告审查发布标准》同时废止。

为进一步规范和提高疫苗临床研发水平，加强疫苗质量安全监管，国家药品监督管理局组织制定了《预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则》，现予发布。　　特此通告。　　附件：1.预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则　　　　　2.预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则起草说明　　 国家药监局　　　　　　　　　　　　　　　　2019年12月18日附件1预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则一、前言为进一步规范预防用疫苗（以下简称疫苗）临床试验和提高临床研发水平，保证同类疫苗注册上市时具有相似的安全有效性，指导非创新性疫苗的临床研发和评价，特制定本指导原则。本指导原则所述非创新性疫苗是指已有同类疫苗在中国境内上市，其在质量、安全性和有效性方面与已上市同类疫苗具有可比性的疫苗。本指导原则适用于采用免疫原性替代终点进行有效性评价的非创新性疫苗。对涉及处方和生产工艺等变更的疫苗，如需要通过临床可比性研究进一步评价其变更可行性的，也可参考本指导原则。疫苗临床试验应严格遵守《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》，执行《药品注册管理办法》的相关规定，按照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）、《疫苗临床试验质量管理指导原则》、《疫苗临床试验技术指导原则》、《预防用疫苗临床试验的不良事件分级标准指导原则》等相关要求进行。本指导原则仅代表当前的观点和认识，随着研究和认识的深入将不断修订和完善。二、临床试验前的考虑对于非创新性疫苗，在研发立项时应充分评估已上市同类疫苗临床使用的有效性和安全性。通常应首先进行候选疫苗（或称试验疫苗）与已上市同类疫苗（或称对照疫苗）在药学和非临床方面的比对研究，其比较数据结合临床试验结果用于评价两种疫苗的可比性。上市疫苗关键质量标准项目的可接受限度（如抗原含量/效价、病毒滴度、产品及工艺相关杂质等），不仅须根据生产工艺能力、稳定性研究等药学研究数据确定，还需结合非临床研究批次和结果、注册临床试验批次的核定结果及临床试验安全有效性结果分析论证其合理性。因此，应在充分考虑生产规模的预期放大、生产工艺地址变更、生产参数调整及产品关键质量属性的变异度、产品货架期降解等因素基础上，选取在上述因素方面可代表上市生产的试验疫苗进入注册临床试验。建议采用商业化规模生产的疫苗用于申请上市许可的关键性注册临床试验（含加强免疫）。三、临床试验设计的一般考虑对于非创新性疫苗，临床试验的主要目的是评价该疫苗与对照疫苗在安全有效性方面的可比性。临床可比性研究方案的设计在符合伦理和科学要求的同时，还要考虑近期疾病流行病学特征（传播途径、发病率等）、已上市同类疫苗的应用对所预防疾病流行病学特征的影响，疫苗应用的覆盖率以及人群免疫水平等。当不同人群的免疫程序、免疫原性特征、评价标准等存在差异时，应单独设计临床试验，分别评价安全有效性。（一）随机对照临床试验 对照疫苗的选择对照疫苗是指已获得批准在境内上市，拟在临床试验中作为参比对照的疫苗。选择对照疫苗须考虑其具有充分的安全有效性数据，并已在临床广泛应用。一般应选择原研产品作为对照疫苗。选择非原研产品时应提供充分、合理的依据。原则上，试验疫苗研发过程的各阶段应使用相同的对照疫苗（包括药学和非临床研究），以保证研究结果分析的严谨性。对照疫苗应符合国家相关法律法规要求，通常应具有中国的批签发检验报告等必要的证明性文件，且抗原含量/效价数值确定。还需考虑试验疫苗与对照疫苗在目标接种人群、免疫程序、接种途径/方式等方面的一致性，综合分析两者在种子批（菌毒种、基因型和血清型）、细胞基质、剂型、试验前抗原/效价检测结果等方面的差异对临床数据的影响。鼓励采用循证医学的方法对拟选用对照疫苗的临床研究数据进行科学、客观的分析并作为制定临床试验方案的依据。对涉及处方和生产工艺等变更的已上市疫苗，如需开展临床试验,对照疫苗应考虑选择变更前的疫苗，进行变更前后疫苗的比较研究。2. 研究疫苗的管理和质量控制按法规要求提供的临床试验用样品（即：研究疫苗，包括试验疫苗和对照疫苗）应编码清晰、易于辨识，并具备法定的实验室检测机构出具的复核检验报告或批签发报告，疫苗的名称、批号、规格、制备或生产日期等应与报告一致。建立研究疫苗合规性管理制度，涵盖疫苗的接收、保管、配制、回收、退还/销毁、疫苗冷链管理以及冷链中断的疫苗处置等各环节，详细记录并体现有效和可追溯的质量控制措施。设盲试验应全程维持盲态管理。建议对注册临床试验现场所使用的试验疫苗和对照疫苗同步进行抗原含量/效价的复测检验。试验疫苗和对照疫苗的有效期应尽可能保持可比。试验疫苗的抗原含量/效价测定结果可以为制定其质量标准中检定项目的安全性上限和有效性下限提供参考以及积累技术数据。3. 免疫原性替代终点对于大多数免疫原性与临床保护效力相关性明确的疫苗，可采用免疫原性作为有效性评价替代终点，借助可靠的实验室检测方法并确定合理的临床有效性判定标准进行可比性判断。在缺少可靠的免疫原性替代终点时，通常应进行临床保护效力试验，无法提供保护效力试验时应阐明理由，并提供支持注册的其他证据。当免疫原性评价指标作为主要的有效性判定终点时，应合理选择有代表性的受试人群，并尽可能与临床应用的目标人群保持一致。有效样本量应根据试验目的和研究设计确定，同时应考虑免疫原性检测方法的差异性和受试人群免疫反应的变异程度。免疫原性替代终点评价标准的制定应考虑受试人群的基线情况，如人口学特征、流行病学本底（易感和非易感人群）等。为准确评价疫苗诱导的免疫应答水平，在试验设计时应基于试验疫苗的特征，充分考虑疫苗所针对病原在本地区人群中的感染状况，原则上应选择易感者作为研究对象，并作为主要评价人群；评估拟定临床研究现场的易感者比例，以期获得符合相关技术要求的可评价数据。免疫原性评价还应在全面分析对照疫苗免疫应答动态规律的基础上，选择能较好反映该类疫苗免疫原性特征的时点采集生物样本，免疫程序和样本采集时间应与对照疫苗一致，全面反映试验疫苗免疫成功率和免疫持久性（或免疫记忆反应）。若有明确的长期保护性替代终点和应答水平，原则上应以此作为主要终点和判定标准。以体液免疫为主的疫苗，其免疫原性替代终点通常采用接种后免疫应答率（包括抗体阳转率等）和抗体几何平均滴度（GMT）/几何平均浓度（GMC）及其增长倍数。鉴于免疫学理论及检测方法的进展迅速，鼓励同时开展细胞免疫学指标的探索，更全面地反映疫苗诱导的免疫应答反应。4. 安全性临床试验方案中，应参照国家局发布的相应指导原则制定统一的安全性评价标准与方法,主动监测和随访疫苗的安全性。原则上安全性监测应持续到最后一次疫苗接种后至少6个月，必要时可在整个研究人群或研究亚组中进行长期随访。试验方案中应事先确定疫苗接种后的安全性监测时间、随访点和期限。基于疫苗的特点和类型确定监测时间，接种灭活和重组疫苗主动监测期通常不少于7天，减毒活疫苗不少于14天；主动和被动监测结合收集30天（必要时更长时间随访点）的安全性数据。安全性观察内容应至少包含已上市同类疫苗临床试验中的不良反应、临床应用或文献中报告的常见不良反应、预期偶见和非预期不良反应。安全性分析内容一般包括总体不良事件、总体不良反应、局部/全身（接种部位/非接种部位）不良反应、其它不良事件（与疫苗无关的不良事件）、单个症状（体征、疾病、临床指标等）、严重不良事件等；部分疫苗还需关注特定的不良事件、非预期的严重不良反应（SUSAR）等。分析指标一般包括发生频率和严重程度。必要时还应按照发生时间、接种剂次、亚组人群（如特定年龄段）进行单独分析。可参考国内外同类疫苗安全性相关研究数据、文献或报告，密切监测和报告研究疫苗发生的SUSAR和潜在的安全性风险；如已有重大安全性风险警示或报告，应制定风险控制计划和采取必要措施，以保护受试者安全。应按照相关要求定期汇总和分析临床试验中安全性监测资料。（二）批（次）间一致性临床研究批（次）间一致性临床研究，即采用商业化规模产品，通过人体接种后的免疫原性指标来评价试验疫苗连续批次的质量稳定及工艺可重复性，保证注册上市的疫苗质量可控。通常情况下，应首先使用足够批次的商业化规模生产的试验疫苗，针对批次间生产工艺的一致性和质量稳定性，与临床试验用批次疫苗进行充分的药学比对研究。对于生产工艺变异度高、或拟上市生产产品与临床样品存在一定程度质量差异的试验疫苗，还应对试验疫苗进行多批次间一致性的临床比较研究。批间一致性临床研究应包括至少连续三批商业化规模疫苗，以证明商业化规模生产的疫苗与临床试验用批次疫苗或上市对照疫苗的临床可比性，并证明各批次疫苗均能够诱导产生相同的免疫应答。临床一致性比较批次研究数据将为质量标准中关键检定项目的限度（如抗原含量/效价、病毒滴度上下限的范围等）的有效性下限和安全性上限提供支持，保证质量标准科学、合理，从而进一步保证上市疫苗安全有效，质量可控。免疫原性评价的指标和标准参照前述的随机对照临床试验。（三）生物样本检测的基本要求为保证临床试验中免疫原性实验室检测结果源数据的准确性、可重复性、可核实性和不同实验室间的可比性，生物样本检测分析的全过程应遵循临床实验室质量管理规范的相关要求。临床试验生物样本检测应采用经过方法学验证的分析技术和方法，保证有足够的能力可检出试验疫苗与对照疫苗之间可能存在的差异。所有实验室指标（如血清学、细胞学、病原学等）检测应按照临床试验方案确定的方法和要求在通过国家实验室认可或具备实验室资质认定的检测机构进行。应提供所有实验室检测方法和分析技术的选择依据并进行方法学验证，严格执行实验室检测标准操作规程（SOP）和质量控制规程。具体要求可参考国家局发布的《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）》和国内外相关指导原则。四、临床试验设计的统计学考虑疫苗注册申请的关键性临床试验应采用随机、对照、盲法的试验设计。统计学假设检验类型和检验假设应在临床试验方案和统计分析计划中事先明确；原则上，不良事件的归因、临床终点事件（如致病病例等）的判定、免疫原性检测、统计分析计划的制订均应在盲态下开展，统计分析应基于统计分析计划进行。疫苗临床可比性研究通常采用非劣效性的试验设计，疫苗的临床批（次）间一致性评价则采用等效性检验。等效/非劣效性检验一般采用置信区间法，计算率差（绝对风险差异，RD）、率比（相对风险比，RR）或组间GMT（或GMC）比值的双侧95%置信区间。（一）免疫原性比较研究设计非劣效/等效界值的确定是试验设计的关键参数之一。应根据对照疫苗的既往循证医学证据由申办方、主要研究者和统计师共同商定，确定的界值应不超过临床上能接受的最大差别范围且相对保守。如果采用抗体阳转率作为主要评价指标，可综合分析对照疫苗既往临床研究结果对抗体阳转率进行保守估计，一般取其双侧95%置信区间下限的1/20至1/10作为率差的等效/非劣效界值。若采用率比法，抗体阳转率率比（试验疫苗/对照疫苗）的双侧95%置信区间（等效区间）应包含在（0.8,1.25）内；抗体阳转率率比（试验疫苗/对照疫苗）的单侧97.5%置信区间（非劣效区间）下限应不低于0.8。如果采用GMT（或GMC）作为主要评价指标，一般试验疫苗/对照疫苗GMT或GMC比值的双侧95%置信区间下限（等效区间）应包含在（0.67,1.5）内；试验疫苗/对照疫苗GMT或GMC比值的单侧97.5%置信区间下限（非劣效区间）应不低于0.67。若试验中涉及多个主要研究终点（如多价疫苗的临床试验等），试验设计时应根据检验假设考虑是否对统计学Ⅰ类错误进行调整。对于多价疫苗，等效/非劣效界值可在遵循保守原则的基础上适度放宽，可采用（0.5，2）。（二）批间一致性临床研究设计疫苗批（次）间一致性临床研究通常应对各批次试验疫苗的免疫原性两两比较，其结果应达到等效标准，即批次间的差别在临床可以接受的范围（等效界值）内。一般要求各批间GMT或GMC比值的95%置信区间落在（1/Δ，Δ）等效界值范围内（Δ主要为GMT的实验室允许的最大检测误差）。依据疫苗特点各批间GMT或GMC比值的95%置信区间通常选择（0.67，1.5）或（0.5，2）作为等效界值；应提供选择等效界值的依据。批次间一致性试验的样本量估算时应注意Ⅱ类错误膨胀所致检验功效的降低。 （三）样本量样本量的估算应符合统计学和技术评价相关要求。样本量的确定与设计类型、主要评价指标、等效/非劣效界值、检验方法、Ⅰ类和Ⅱ类错误有关。具体计算方法和过程中涉及统计量的估计值及依据应在临床试验方案中详细列出。疫苗临床可比性研究一般应结合对照疫苗的抗体阳转率和/或抗体水平及置信区间进行估计。需要注意的是，多价疫苗临床试验中当研究目的为疫苗各价抗体均须满足非劣效性要求时，样本量的估算应注意对Ⅱ类错误的调整，以保证试验有足够的把握度。样本量的估算还应兼顾考虑安全性，其中试验疫苗组的样本量一般应不少于500例。若有同类疫苗安全性信号提示存在特定的安全性风险时样本量估算应尽量保守。（四）统计分析人群和缺失值统计分析人群应在试验方案中明确定义。在等效性或非劣效性试验统计分析时，可以用符合方案集和全分析集作为分析人群，两个分析集所得出的结论通常应一致，否则应分析并合理解释导致不一致的原因。对于以免疫原性作为评价指标的等效/非劣效试验，一般应基于易感人群的全分析集和符合方案集的统计分析结果进行综合评价。必要的亚组分析（如年龄层、易感和非易感人群的亚组分析等）应在试验方案中事先列出。注册临床试验中只有主要终点的统计学检验成立时亚组分析结果才可以作为支持性结论，否则应该在设计时考虑对I类错误的控制。免疫原性数据中缺失值的填补应遵循保守的原则，低于检测限未检出的数值的填补方法应在方案中注明。免疫原性低于/高于检测限的数据和疫苗免疫前后抗体倒置等的处理原则上应保守并在试验方案中事先明确。五、数据管理和质量保证临床试验的数据质量是评价临床研究结果的基础。数据管理过程包括数据接收、录入、清理、编码、一致性核查、数据锁定和转换等环节，所有涉及数据管理的各步骤均需记录在案，以保证临床试验源数据的可核实性。数据管理应建立和实施质量保障与评估的措施，明确责任和权限，制定SOP，完善内部质量审核和稽查机制，保证质量。临床试验数据的收集和管理可采用多种形式，但须提供相关资料体现整个临床试验过程有良好的质量控制，如编盲、盲底保存、随机分配、紧急解盲、数据核查、数据锁定、盲态审核和揭盲的SOP和原始记录等。从试验数据的采集到数据库的完成，均应符合GCP的相关规定，及国家局发布的《临床试验数据管理工作技术指南》和《临床试验的电子数据采集（EDC）技术指导原则》的相关要求。按现行注册法规要求应提交所有的临床试验数据库（即锁定的原始和分析数据库），并附数据库结构以及变量赋值说明。鼓励疫苗临床试验中采用电子数据采集系统（EDC）以保证数据采集的及时、准确和完整性。六、临床试验结果评价疫苗临床试验的方案设计、实施过程和统计分析均应科学可行并符合相关法律法规和管理要求。采用免疫原性替代终点进行疫苗临床可比性评价时，还须考虑：（一）免疫原性免疫原性检测方法和结果的评价应与公认的标准一致，在进行试验疫苗和对照疫苗免疫原性结果的比较分析和总结时，应提供包括免疫前、免疫后血清抗体阳转率、GMT/GMC及其置信区间的数据，还须分析免疫后抗体增长倍数。推荐使用反向累积分布曲线（也称逆向累积分布曲线；Reverse cumulative distribution curve，RCDC）的形式呈现完整的抗体滴度分布和比较情况，如接种前/后抗体滴度，试验与对照两组抗体滴度等。（二）安全性安全性也是疫苗临床试验的重要评价终点之一。应全面分析试验疫苗在研究中获得的安全性数据，评价疫苗相关的预期不良事件（不良反应）的特征是否与对照疫苗趋同，在不良反应发生率和严重程度方面应体现优势或与对照疫苗相似；还应与上市同类疫苗临床研究历史数据进行分析比较。七、名词解释1. 注册临床试验：以疫苗上市注册为目的而进行的临床试验。2. 研究疫苗：指疫苗临床研发中所使用的任何疫苗，包括试验疫苗和对照疫苗。3. 等效性试验（Equivalence Trial）：是指主要目的为确认两种或多种疫苗预防效果的差别大小在临床上并无重要意义的试验。通常以真正的效果差异落在临床上可接受的等效性界值上下限之间来表明等效性。4. 非劣效性试验（Non-Inferiority Trial，NI）：是指主要目的为显示疫苗作用在临床上不劣于对照疫苗的试验。5. 全分析集（Full Analysis Set，FAS）和易感者全分析集（mFAS）：FAS是指尽可能接近符合意向性治疗原则的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中以最少的和合理的方法剔除受试者后得到。mFAS是指由FAS集中所有易感者构成的数据集。6. 符合方案数据集（PPS）和易感者符合方案数据集（mPPS）：PPS是指由所有随机化入组且充分依从于试验方案者构成的数据集；mPPS是指由所有PPS集中易感者构成的数据集。7. 源数据核查确认（Source Data Verification，SDV）：是指评价记录在临床试验病例报告表中的数据与源数据一致性的行为，以确保所采集数据的完整性、准确性和可靠性，使得临床试验项目日后重现成为可能。【参考文献】1.全国人大常委会. 《中华人民共和国疫苗管理法》，2019年6月29日.（http://www.npc.gov.cn/npc/c30834/201907/11447c85e05840b9b12c62b5b645fe9d.shtml）2.ICH.E2A-E2F. （https://www.ich.org/products/guidelines/efficacy/article/efficacy-guidelines.html）3.NMPA. CDE. E2A - E2F Pharmacovigilance/药物警戒（中文版）.（http://www.cde.org.cn/guide.do?method=getIchTypeList&type1=3）4.WHO.Guidelines on clinical evaluation of vaccines: regulatory expectations; TRS 1004，Annex9，June 2017. （https://www.who.int/biologicals/expert_committee/WHO_TRS_1004_web_Annex_9.pdf?ua=1）5.CFDA. 关于进一步加强疫苗质量安全监管工作的通知. 国食药监注[2010]498号，2010年12月31日. （http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0844/57856.html）6.CFDA. 药品临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP），2003年08月06日. （http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0053/24473.html）7.CFDA. 疫苗临床试验技术指导原则（更新修订中），2004年12月03日.（http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1616/83398.html）8.CFDA. 预防用疫苗临床试验的不良事件分级标准指导原则（待发布）.9.CFDA. 药品注册管理办法，2007年07月10日. （http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0053/24529.html）10.CFDA. 疫苗临床试验质量管理指导原则（试行），2013年10月31日.（http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0844/93865.html）11.CFDA. 疫苗临床试验严重不良事件报告管理规定（试行），2014年01月17日.（http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0844/96405.html）12.CDE. 生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则. 2005年12月08日.（http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=288）13.CFDA. 药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行），2011年12月02日. （http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0844/67395.html）14.CFDA. 药品定期安全性更新报告撰写规范，2012年09月06日. （http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0844/74864.html）15.CFDA. 疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则，2014年01月08日. （http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0844/95968.html）16.CFDA. 药物临床试验的生物统计学指导原则，2016年06月03日. （http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0087/154780.html）17.CFDA. 临床试验数据管理工作技术指南，2016年07月29日. （http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0087/160961.html）18.CFDA. 临床试验的电子数据采集（EDC）技术指导原则，2016年07月29日.（http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0087/160963.html）19.CFDA. 药物临床试验数据管理和统计分析的计划和报告指导原则，2016年07月29日. （http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0087/160962.html）20.Jos Nauta，Statistics in Clinical Vaccine Trials. ISBN978-3-642-1469-9，2010.21.ICH. PHARMACEUTICAL QUALITY SYSTEM Q10，June 2008.（https://database.ich.org/sites/default/files/Q10_Guideline.pdf）22.EMA. Guideline on process validation for the manufacture of biotechnology-derived active substances and data to be provided in the regulatory submission，April 2016.（https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-process-validation-manufacture-biotechnology-derived-active-substances-data-be-provided_en.pdf）23.FDA. Bioanalytical Method Validation. 2018 （https://www.fda.gov/media/70858/download）附件2预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则起草说明一、起草背景近年，随着经济和产业发展，预防用疫苗类产品的申报量逐年增多，包括非创新性疫苗的研发也在不断增加。《中华人民共和国疫苗管理法》的颁布实施，对疫苗也提出更高的监管需求。但目前我国临床研发质量和水平参差不齐，给疫苗的有效性和安全性评价带来了诸多挑战。为进一步规范和提高疫苗临床研发水平，落实国家关于加强疫苗质量安全监管工作的要求，明确和统一临床技术标准，保证同类疫苗注册上市时具有相似的安全性和有效性，指导非创新性疫苗的临床研发和评价，国家药品监督管理局决定制订相关技术指导原则。药审中心专门成立了起草小组，针对各类疫苗（灭活、减毒、重组、联合或结合疫苗等）进行了广泛调研，起草了技术要求框架并确定了核心内容，并多次召开专题研讨会，广泛听取各界意见，形成征求意见稿并在中心网站公开征求意见。之后，在对征集的意见汇总分析基础上，对指导原则进行了修改和完善，正式上报国家局。国家局两次组织有关单位进行了讨论修改，并根据《中华人民共和国疫苗管理法》有关规定更新了相关技术要求。二、主要内容与说明本指导原则系在调研国内外研发生产企业和国外评价机构相关技术要求的基础上，结合当前国内疫苗临床研发的实际针对非创新疫苗特点制定，主体内容共分六个部分。第一部分“前言”，说明本指导原则的起草背景，明确了适用范围。第二部分“临床试验前的考虑”，简要介绍了开展临床可比性研究前，在疫苗临床研发立题、药学和非临床研发方面的考虑。第三部分“临床试验设计的一般考虑”，详细阐述了临床可比性研究中对照疫苗的选择、研究疫苗管理及免疫原性替代指标的具体要求，重申了安全性评价的考虑。对批间临床一致性研究和临床试验生物标本检测的要求也进行了详细介绍。第四部分“临床试验设计的统计学考虑”，详细介绍了疫苗临床可比性研究中统计处理应遵循的一般原则，并重点介绍了非劣效、等效研究设计的具体考虑，包括界值的确定、样本量估算及缺失数据处理等。第五部分“数据管理和质量保证”，针对临床试验数据管理和质量保证诸多环节明确了技术要求。对于数据库提交的标准也进行了说明。第六部分“临床试验结果评价”，从安全性和免疫原性两个方面结合临床可比性研究的特点，阐明了技术评价的标准，强调了对临床结果可评价性的要求。指导原则结束部分是本文相关的名词解释和参考文献。

一、制定目的和依据 为进一步推动药品生产经营企业主体责任的落实，根据《药品管理法》及其实施条例等法律法规和《国务院关于加强和规范事中事后监管的指导意见》(国发〔2019〕18号)的要求，结合实际，制定本办法。二、起草背景和过程2018年8月16日，习近平总书记主持中共中央政治局常务委员会会议，会议强调要督促企业履行主体责任义务，落实产品风险报告制度。8月下旬，原省食药局印发了《关于印发全省药品医疗器械安全风险隐患排查化解实施方案的通知》，要求企业认真自查自纠，及时发现并解决相关风险问题。方案提出，企业风险隐患自查要实现常态化，实行定期报告制度。为此，我局开发了全省药品风险自查报告信息化系统，实行每月定期报告。为将风险自查报告工作规范化、制度化，我局起草了《山东省药品生产经营企业风险自查报告管理办法》（征求意见稿），广泛征求了省内企业和监管部门的意见。近期，我们根据新修订《药品管理法》《国务院关于加强和规范事中事后监管的指导意见》关于强化市场主体责任的规定与要求，以及正在征求意见的《药品生产监督管理办法》《药品经营监督管理办法》等相关要求进行了修改完善。三、几个需说明的问题（一）风险自查报告定义和原则要求。一是明确定义。企业依据相关法律、法规、规章、标准和规范，定期对生产经营活动开展的全面自查，对排查的风险采取有效整改措施，对存在重大质量安全风险隐患的，立即停止生产经营活动，并向监管部门报告的制度。二是明确适用范围。本办法适用于山东省行政区域内取得药品生产许可证的企业和药品批发企业（包括药品零售连锁总部），同时，医疗机构制剂室和药品零售企业的风险自查报告参照本办法执行。三是明确主体责任。企业应当履行药品安全风险定期自查和报告义务，对其质量安全负主体责任，保证生产经营全过程持续符合法定要求。企业法定代表人、主要负责人应当落实风险自查报告制度。四是明确基本原则。企业应当遵循预防为主、风险管理、全程管控、自我纠错的原则，严格执行风险自查和定期报告制度。（二）企业风险自查报告的具体要求。一是明确企业应当建立自查体系，健全风险自查、风险评估、风险自纠、风险控制、风险报告的闭环运行机制。二是明确自查内容。自查可以是定期的全面风险自查，也可以是专项风险自查。三是明确自查方式。企业在自查基础上，可委托第三方专业机构对自身生产质量管理体系进行评价和分析。四是明确自查频次。疫苗、血液制品、中药注射剂、无菌药品、特殊药品等高风险药品生产企业每季度一次,其他生产企业每半年一次。麻醉药品、第一类精神药品经营企业每季度一次，第二类精神药品等其他特药经营企业及疫苗配送企业每半年一次，其他药品批发企业每年一次。五是建立产品质量安全事故强制报告制度。发生重大药品质量安全事故，企业应当及时报告并按企业制定的风险管理计划开展风险处置，确保风险得到及时控制。六是明确风险分级。企业应当采用科学的风险分析工具和分析方法，对排查出的风险划分风险等级。七是明确整改期限和要求。整改期限原则上不超过一个月，并对整改效果及时进行评估。八是明确自查和报告要求。企业风险自查，由企业主要负责人签字后，通过全省药品风险自查报告信息化系统上报。（三）规定了监督检查和问题处置要求。一是明确监管部门责任。监管部门应当将企业风险自查情况纳入监督检查范围，督促企业执行好风险自查报告制度。二是明确问题处置方式。包括依法从轻处罚情形和限期改正、约谈、依法查处等处置措施。

　为指导和规范非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验，国家药品监督管理局组织制定了《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验指导原则（试行）》，现予发布。　　特此通告。　　附件：非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验指导原则（试行）国家药监局2019年12月17日国家药品监督管理局2019年第92号通告附件.doc附件非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（试行）一、适用范围本指导原则由药品监督管理部门与临床研究者共同讨论制定，为非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）治疗药物的研发提供技术建议。本指导原则只针对NASH伴有显著肝纤维化（F2~F4）（包括代偿期肝硬化）的成人患者，不涉及失代偿期肝硬化或儿童患者。本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议。在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。本指导原则将基于科学研究进展进一步更新。鉴于NASH治疗药物临床研发中关键要素的进展和更新迅速，本指导原则仅代表当前建议。二、概述本指导原则主要讨论NASH治疗药物研发中临床试验设计的重点关注内容。关于临床试验设计或统计学分析的一般性问题可参考其他相关指导原则。（一）定义非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变（Nonalcoholic Hepatic Steatosis）（等同非酒精性脂肪肝NAFL〔Nonalcoholic fatty liver〕）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。NASH表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。（二）流行病学NAFLD是全球流行的主要肝脏疾病之一，有文献报道，全球患病率为25.24%（95% CI ：22.10-28.65），且患病率逐年增加。来自上海、北京等地区的流行病学调查结果显示，普通成人B型超声诊断的NAFLD患病率10年期间从15％增加到31％以上。NASH在合并代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD患者中检出率高。NASH是导致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%。心血管疾病、恶性肿瘤和肝硬化失代偿是引起NASH患者死亡的常见原因。（三）治疗药物治疗目标：最终目的是延缓、阻止、逆转NASH的进展，改善临床结局，包括降低肝硬化及其并发症的发生，降低肝移植的需求，提高存活率，改善生活质量等。治疗药物：目前尚无通过随机对照临床试验确证有效性和安全性的治疗药物上市。三、临床试验设计（一）总体考虑药物研发临床试验的设计基于临床试验目的而定。根据治疗NASH药物靶点不同，制定临床试验方案。1.受试者NASH诊断：尽管肝组织学检查存在有创性、取样和评价误差等局限性，但仍然是目前NASH诊断的“金标准”。在NASH 药物研发中，肝组织病理学是确证性临床试验中受试者诊断及主要终点的评价指标。NAFLD/NASH的组织学评价系统主要包括 Brunt系统、美国NASH临床研究网络评分系统（NASH-CRN）、欧洲脂肪肝进展阻断组织学评分系统（Fatty Liver Inhibition of Progression，FLIP-SAF）等。鼓励探索无创标志物作为早期初步筛选NASH受试者的方法，其中包括ALT等血清生化指标和腹部超声、核磁共振成像等影像学指标。2.终点指标评价有效性评价终点包括临床结局终点和肝组织学替代终点，以及血清生化检查、影像学检查等其他探索性终点。（1）临床结局评价对于NASH无肝硬化的患者，临床终点包括进展至肝硬化、出现失代偿事件（腹水、食管胃底静脉曲张出血或肝性脑病等）、肝移植、肝细胞癌或肝病相关死亡/全因死亡等事件。对于NASH肝硬化代偿期的患者，临床终点包括出现失代偿事件、肝移植、肝细胞癌或肝病相关死亡/全因死亡等事件。（2）肝组织病理学评价肝组织病理学评价指标包括脂肪性肝炎、纤维化的改善。组织病理学评价质量受多种因素影响，包括活检方式、活检类型（粗针穿刺/楔形活检）、穿刺部位、穿刺针规格以及病理学专家评估等。为保证组织学样本的处理质量，要求严格遵循病理样本SOP（Standard Operation Procedure）。为减少组织病理学评价的差异，病理读片应采用中心阅片，建议由两名及以上肝脏病理专家进行双盲读片。肝组织病理学样本SOP可参考相关指导原则，如：《肝纤维化诊断及治疗共识》等。（3）影像学评价磁共振质子密度脂肪分数（Magnetic Resonance Imaging–derived Proton Density Fat Fraction，MRI-PDFF）可定量评价肝脏脂肪含量。在培训和良好质控的前提下，可以用MRI-PDFF改变的绝对值或者相对百分比评价以肝脂肪变为治疗靶点的药物。 磁共振弹性成像（Magnetic Resonance Elastography，MRE）和瞬时弹性成像（Transient Elastography，TE）等无创技术可以用于评价肝纤维化改变。其中TE同时联合检测控制衰减参数（Controlled Attenuation Parameter，CAP）可以协助评价肝脂肪变。但是由于受到肝脏炎症、胆汁淤积、操作规范等因素影响，在诊断NASH纤维化程度和判断治疗前后疗效方面，仍不能替代组织病理学评价。（4）血清学评价无创指标中，与评价糖脂代谢相关的有体重、体质量指数（BMI）、腰臀比、空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗（如HOMA-IR）、血脂等。与肝脏炎症/损伤相关的有ALT、AST、CK18片段等。与评价肝纤维化相关的有Fibro Test、ELF（Enhanced Liver Fibrosis）、NAFLD纤维化评分（NAFLD Fibrosis Score，NFS）、Pro-C3、FIB-4、AST与PLT比值指数 （AST/PLT Ratio Index，APRI）等。（5）其他用于评价肝硬化临床结局的指标包括肝静脉压力梯度（Hepatic Venous Pressure Gradient，HVPG）和肝功能Child-Pugh评分、终末期肝病模型（Model for End-stage Liver Disease，MELD）评分的变化。3.方法学考虑既接受传统的临床研发设计，也接受新颖设计，如：适应性设计等，但应在方案中事先说明。如采用新颖设计，建议与药品监督管理部门事先沟通。随机分组时可以考虑采用分层随机化的方法，如：考虑糖尿病等并存疾病因素。应该提供明确证据证明患者在随机入组前6~8周体重和代谢参数保持稳定。稳定的体重定义为变化不超过5%。建议避免使用可能影响疗效评价的合并用药，如果使用，建议至少有3个月的稳定剂量。如研究中涉及多个药物多靶点联合治疗或固定剂量复方制剂，需要提供联合用药的充分依据。如研究中涉及合并用药，包括中药等，需要在研究方案中明确规定，并详细记录相关信息。在国际多中心临床试验中，因NASH与饮食等生活方式及遗传代谢因素相关，应关注种族差异（包括临床药理学和临床实践方面的差异）。建议在早期阶段加入全球研发，以保证受试者能够充分代表中国人群。（二）不同研发阶段具体考虑1.临床药理学研究通常，临床药理学研究包括人体耐受性试验、人体药代动力学和药动学/药效学试验。由于治疗NASH的药物多需较长时间给药，因此，除非受药物的毒性或药理作用所禁忌，在多次给药耐受性试验中给药的时间应足够长。对于可能涉及到肝脏代谢的药物，在早期研发阶段应开展肝功能损害对药物药代动力学的影响研究，为后续临床试验中合理的给药方案及剂量调整提供支持。在药物的早期研发阶段，可以考虑以影像学、血清学、NASH肝纤维化无创判别模型等作为药效学指标，进行小样本、短疗程的药动学/药效学评估，全面了解药物的暴露/效应作用特点，为后续临床试验提供指导。早期研发阶段应针对药物体内处置过程关键环节，如关键代谢酶或转运体的底物、诱导剂或抑制剂等，开展药物相互作用研究。NASH患者常同时合并糖尿病、高血压、高脂血症、痛风等代谢相关疾病，而且，此类患者的心脑血管事件风险增加。应重点关注与以上疾病常用药物合并用药的药物相互作用。基于群体药代动力学分析也有助于描述已知或新确定相互作用的临床影响，并提供剂量调整的建议。2.探索性临床试验（1）早期概念验证NASH药物的早期概念验证应符合该期的一般原则。提供初步的证据支持后续的临床试验，包括入组标准、临床试验的周期以及终点的设置。受试者的入选可采用血清生化检查或影像学方法。主要疗效指标可采用无创性标志物，包括MRI-PDFF、MRE等影像学改变，以及肝脏疾病特异性的血清生化指标的变化等，也可结合组织病理学、影像学和血清生化检查等无创标志物的变化共同评价肝脏脂肪含量、炎症和纤维化。给药剂量和治疗持续时间要根据作用机制及对于所选疗效指标的预期作用来设计，应有足够长的终点观察时间。建议该阶段探索多个剂量作为后续设计的选择。（2）后期探索设计：安慰剂对照、随机、双盲设计。受试者：入选需考虑年龄、性别、诊断标准、疾病严重程度、合并疾病等。建议纳入经肝组织病理学确诊的NASH患者，肝组织活检至入组的时间窗一般不超过6个月，在该时间窗内需注意患者是否接受可能影响肝组织学变化的干预。对于NASH无肝硬化的患者，目前建议的主要入组标准：NAS评分≥4分，其中炎症和气球样变各至少1分；同时，F2≤CRN纤维化＜F4。对于NASH肝硬化代偿期的患者，在肝组织病理学确诊NASH的基础上，还应有肝硬化的组织病理学证据。主要排除标准：ALT和AST升高超过正常上限（ULN）的5倍，胆红素升高超过1.5倍ULN，MELD评分＞12分，CTP评分＞6分，合并其他肝脏疾病的NASH。主要疗效指标：以组织学改善为主要疗效指标时，推荐：①NASH改善，同时纤维化无恶化；或者，②肝组织纤维化改善1分及以上，同时NASH无恶化；或者，③NASH改善同时肝组织纤维化改善1分及以上。NASH改善定义为NAS评分至少降低2分，其中气球样变至少降低1分，脂肪变评分不增加。NASH无恶化定义为在NAS评分中的炎症、气球样变和脂肪变评分均不增加。对于NASH肝硬化代偿期的患者，也可以选择临床结局终点作为主要疗效指标。给药剂量和治疗持续时间：可设置多个剂量组，评价药物的量效关系。应保证足够长的研究时间以观察组织学改善，至少要达到12～18月。3.确证性临床试验设计：安慰剂对照、随机、双盲设计。受试者、给药剂量和治疗持续时间同后期探索性临床试验。主要疗效指标：对于NASH无肝硬化的患者，目前可接受的肝组织病理学替代终点包括脂肪性肝炎和/或纤维化的改善。对于NASH肝硬化代偿期的患者，如果选择肝组织病理学作为替代终点，应有充分的科学依据，并事先与药品监督管理部门进行沟通。以组织学改善为主要疗效指标时，推荐：①NASH缓解同时，纤维化无恶化；或者，②肝组织纤维化改善1分及以上，同时NASH无恶化；或者，③NASH缓解同时肝组织纤维化改善1分及以上。NASH缓解定义为NAS评分中炎症评分为0-1分，气球样变评分为0分，脂肪变评分不增加。NASH无恶化定义为在NAS评分中的炎症、气球样变和脂肪变评分均不增加。由于NASH的治疗可能需要长期服药，应考虑停药后随访。在确证性临床试验同时可进行群体药代动力学研究、药物基因组学研究等。4.确证临床获益的试验鉴于组织学改善的替代终点与临床结局的相关性尚未确立，应进行临床试验确证临床结局的获益。推荐以下复合终点：出现失代偿事件（腹水、食管胃底静脉曲张出血或肝性脑病）、肝移植、MELD评分≥15、肝细胞癌、全因死亡。对于NASH无肝硬化的患者，还包括进展至肝硬化。（三）安全性评价由于NASH需要长时间的连续服药，因此需要有足够的暴露量和暴露时间进行安全性观察。建议在长期试验中设立独立的科学委员会。NASH临床试验中应特别关注以下可能的不良事件：1.肝脏不良事件：由于NASH患者对药物所致的肝损伤敏感性增加，有时药物可能诱发肝损伤加重，设计临床试验时应将这一可能性考虑在内。应尽量确定肝损伤加重的原因，还应特别关注停药后反跳性肝功能异常。对于有潜在肝脏毒性的药物，应在临床试验中设立监测计划。2.肾脏不良事件：由于NASH本身会增加慢性肾脏疾病的风险，在试验前和试验过程中要全面评估和监测受试者的肾脏功能。3.心血管不良事件：心血管事件是NASH患者的主要死因，应根据药物的特点，监测药物对心血管系统的影响。4.代谢和内分泌不良事件：NASH常合并代谢综合征，应根据药物的特点，监测对体重、血糖等代谢指标的影响。四、参考文献1.非酒精性脂肪性肝病诊疗防治指南（2018更新版）.中华肝脏病杂志，2018，26（3）：195-203.2.肝纤维化诊断及治疗共识（2019年）.临床肝胆病杂志，2019，35（10）：2163-2172.3.NMPA.药物临床试验的一般考虑指导原则.2017年1月4.Sanyal AJ, Friedman SL, McCullough AJ, et al. Challenges and opportunities in drug and biomarker development for nonalcoholic steatohepatitis: findings and recommendations from an American Association for the Study of Liver Diseases–U.S. Food and Drug Administration Joint Workshop [J]. Hepatology, 2015，61（4）:1392-1405.5.Angulo P, Kleiner DE, Dam-Larsen S，et al. Liver fibrosis, but no other histologic features, is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease [J]. Gastroenterology, 2015,149:389–397.6.Younossi ZM，Koenig AB，Abdelatif D，et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—meta-analytic assessment of prevalence，incidence，and outcome [J].Hepatology，2016，64（1）：73-84.7.Sanyal AJ，Miller V. Regulatory science and drug approval for alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis [J]. Gastroenterology, 2016,150（8）:1723–1727.8.Hannah WN, Torres DM, Harrison SA. Nonalcoholic steatohepatitis and endpoints in clinical trials [J]. Gastroenterology & Hepatology，2016,12（12）:756-763.9.Patel YA, Imperial JC, Muir AJ，et al. Baseline parameters in clinical trials for nonalcoholic steatohepatitis : Recommendations from the Liver Forum [J]. Gastroenterology, 2017,153:621–625.10.Siddiqui M S, Harrison S A, Abdelmalek MF, et al. Case definitions for inclusion and analysis of endpoints in clinical trials for nonalcoholic steatohepatitis through the lens of regulatory science [J]. Hepatology, 2018,67（5）:2001-2012.11.Cheung A, Neuschwander‐Tetri BA, Kleiner DE, et al. Defining improvement in nonalcoholic steatohepatitis for treatment trial endpoints: Recommendations from the Liver Forum [J]. Hepatology, 2019,70（5）:1841-1855.

　为贯彻落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，解决严重危及生命疾病的临床治疗需求，加快相关医疗器械的审评审批，国家药品监督管理局组织制定了医疗器械附条件批准上市指导原则（见附件），现予发布。　　特此通告。　　附件：医疗器械附条件批准上市指导原则　　 国家药监局　　　　　　　　　　　　　　　2019年12月17日附件医疗器械附条件批准上市指导原则为贯彻落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，解决严重危及生命疾病的临床治疗需求，加快相关医疗器械的审评审批，根据《医疗器械监督管理条例》，结合我国医疗器械注册管理相关要求及审评工作实践，制定本指导原则。一、范围本指导原则适用于拟申请附条件批准上市的医疗器械注册。二、基本原则对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的医疗器械，应当充分考虑医疗器械上市后预期收集的数据与上市前已收集的数据之间的平衡性，综合评估产品的风险受益。上市前已收集的数据应当能够证明医疗器械已显示疗效并能合理预测或者判断其临床价值，可附条件批准该医疗器械上市。医疗器械附条件批准上市应当有助于增加患有严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的患者及时使用新器械的机会。从可附条件批准上市的论证、所附条件的设立，到上市后数据的收集，附条件批准上市对医疗器械临床试验的要求有灵活性，但不得降低医疗器械安全性有效性综合评价的要求。三、基本要求申请人应当充分评估申报产品附条件批准上市的受益风险比和剩余风险，且风险评估结果应当表明受益大于风险。在申报产品注册申请过程中及附条件批准上市后，申请人、注册人应当按照既定临床试验方案继续开展临床试验和完成其他研究工作及要求。注册申报资料除满足本指导原则要求的资料外，还应当符合医疗器械注册申请其他要求。四、沟通交流医疗器械上市前和上市后，申请人、注册人可针对重大技术问题、重大安全性问题、临床试验方案、注册证中附条件的完成情况等向技术审评机构提交沟通交流申请。五、临床前研究要求（一）临床试验前研究资料应当合理验证申报产品的安全性和有效性，申请人应当对可能存在的风险进行充分评定。（二）临床试验前研究资料包括但不限于申请人的科学研究结果，如实验室数据、动物实验、细胞试验、模拟试验等，和/或相关文献资料的总结，以及性能研究、生物相容性评价研究、稳定性研究、软件研究资料等。六、上市前临床试验要求（一）临床试验资料至少包括：临床试验方案、伦理委员会意见、必须接受治疗的情况说明、受试者知情同意书（文本）、临床试验报告等，如有特殊情况应当具体说明。（二）临床试验方案设计与统计分析方法应当科学合理，并符合我国医疗器械注册相关法规、规章、指导原则的要求。（三）申请人可在临床试验方案设计时将替代指标纳入到研究设计中，通过分析替代指标来评估产品安全性和有效性，注意评估的科学性，如统计学考量。（四）临床试验替代指标是指可显示疗效并合理评估产品临床价值的指标，可不是临床试验主要评价指标，不直接衡量长期临床获益。（五）临床试验替代指标的确定需要根据疾病、长期终点和预期作用之间关系的合理性以及支持这种关系的科学证据进行判断。申请人应当提供证据证明替代指标与临床试验主要评价指标的关联性和可评价性。（六）临床试验数据应当证明申报产品已显示疗效并能合理评估或者判断其临床价值。（七）申请人可与技术审评机构沟通并确定申请附条件批准上市产品的评价指标，以及临床试验数据要求、可合理评估或者判断其临床获益的标准、临床试验的设计及其他内容。（八）申请人应当充分评估提交的临床试验数据显示申报产品可能存在的风险。如不良事件的严重程度、类型、数量和发生率，不良事件对受试者造成伤害的持续时间、手术相关并发症的类型、数量和发生率等。（九）临床试验数据应当符合医疗器械注册相关要求，科学、真实、准确、完整、可追溯，且不得筛选。申请人应当确保临床试验中受试者的权益得到保障，其他人员可能遭受的风险得以控制。七、附条件要求（一）医疗器械注册人应当在规定的时限内完成医疗器械注册证备注栏载明的上市批准附带条件的要求。附条件批准上市的医疗器械注册证的有效期与注册证注明的附带条件的完成时限一致。（二）附带条件可包括以下内容：1.继续完成上市前临床试验；2.新的上市后临床研究；3.上市后产品的临床使用信息；4.其他要求，包括产品上市后规定时限内应当继续完成的其他工作和要求，如使用该医疗器械的医疗机构范围、使用者的能力要求、使用前应当经伦理委员会同意、相关研究的时限等。（三）注册人应当在产品标签、说明书中提示产品的风险。八、上市后监测（一）注册人应当加强对附条件批准上市的医疗器械的不良事件监测，并符合《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》相关规定。（二）注册人应当在医疗器械全生命周期收集受益和风险相关数据，持续对申报产品的受益和风险开展监测与评估。（三）发生以下情形时，注册人应当及时主动申请注销医疗器械注册证：1.注册人按注册证载明附带条件要求获取的相关证据表明风险大于受益；2.经再评价不能证明产品的安全性和有效性。

各市（地）市场监督管理局：为规范我省医疗器械物流产业，促进医疗器械流通行业健康发展，按照《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械经营监督管理办法》、《医疗器械经营质量管理规范》等法规要求，我局制定了《黑龙江省医疗器械第三方物流企业监督管理办法（试行）》。已经第13次局长办公会审议通过，现印发给你们，请遵照执行。黑龙江省药品监督管理局2019年12月17日黑龙江省医疗器械第三方物流企业监督管理办法（试行）第一章 总 则　　第一条 为加强医疗器械经营质量监督管理，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械经营监督管理办法》《医疗器械经营质量管理规范》等相关规定，结合黑龙江省医疗器械经营监管实际，制定本办法。　　第二条 本办法所称医疗器械第三方物流企业（以下简称第三方物流企业）是指所持《医疗器械经营许可证》包括“医疗器械第三方物流储存配送服务”范围的企业。　　第三条 各市（地）局负责本行政区域的第三方物流企业监督管理工作。　　第四条 第三方物流服务企业以及委托第三方物流企业提供服务的企业，应当符合本办法。第二章 开办条件　　第五条 省内持有《医疗器械经营许可证》和《第二类医疗器械经营备案凭证》企业，符合《医疗器械经营质量管理规范》及本办法要求的可申请开办。　　第六条 第三方物流企业应当建立覆盖物流储运全过程的医疗器械质量管理体系，制定管理制度、工作规范、操作流程和相关记录。　　第七条 应当配备与所提供贮存、配送服务规模相适应的质量管理、收货、查验、上架、检查、拣选、复核、包装、运输、送货等岗位的人员，并明确各岗位职责。　　第八条 应当配备与所提供贮存、配送服务规模相适应的计算机信息管理平台。具有与委托方开展实施电子数据交换和实现产品经营全过程可追溯、可追溯管理的计算机信息平台和技术手段。　　第九条 应当配备与所提供贮存、配送服务规模相适应独立的存储场所和设施设备。其中包括（0℃～30℃）常温库、（2℃～8℃）冷藏库、（－15℃～－25℃）冷冻库、托盘货位、拆零拣选货位。　　第十条申请开办第三方物流企业的，经属市（地）药品监督管理部门审查，对符合《医疗器械经营质量管理规范》及《黑龙江省医疗器械第三方物流企业检查验收标准》规定的，在《医疗器械经营许可证》上增加“医疗器械第三方物流储存配送服务”内容。第三章 委托与受托监督管理　　第十一条 第三方物流企业接受医疗器械生产、经营企业委托为其提供医疗器械储存配送服务的，双方应当签订“委托合同”。委托合同应当明确双方承担的质量责任、权利及义务，包括产品验收、存储、配货与运输等方面质量管理内容，并且明确委托期限和委托储运产品名录。　　第十二条 采用委托第三方物流企业提供医疗器械储存配送服务的企业（以下简称委托方）仅能对列入本企业生产、经营范围内的产品委托第三方物流企业提供储存配送服务，且所委托产品范围应在受托企业依法认可的经营范围内。　　第十三条 委托方在申请《医疗器械经营许可证》或变更《医疗器械经营许可证》库房地址时，在提交的申请材料中“委托合同”视同为库房租赁协议。《医疗器械经营许可证》所载库房地址为被委托的第三方物流企业名称。　　第十四条 委托方需另设库房的，以及外省企业委托省内第三方物流企业提供储存配送服务的，应当符合《医疗器械经营监督管理办法》规定。　　第十五条 委托方所在市（地）局应当在核发《医疗器械经营许可证》或《第二类医疗器械经营备案凭证》后10个工作日内，将相关情况通报第三方物流企业所在地的同级药品监督管理部门。　　第十六条 第三方物流企业应当每季度将委托企业基本情况上报属地市（地）局。　　第十七条 各市（地）局应当加强第三方物流企业及委托第三方物流企业提供储存配送服务企业监督检查，重点查处委托期间无委托业务发生的虚假委托、挂靠办证行为。第四章 附 则　　第十八条 本办法下列用语的含义是：　　委托方：委托已取得“医疗器械第三方物流储存配送服务”范围的医疗器械经营企业，为其提供医疗器械贮存、配送服务的企业；　　受托方：已取得“医疗器械第三方物流储存配送服务”范围的医疗器械经营企业，接受为其他医疗器械生产经营企业委托，为其提供医疗器械贮存、配送服务的企业。　　第十九条 本办法自发布之日起实施。　　附件：黑龙江省医疗器械第三方物流企业检查验收标准附件黑龙江省医疗器械第三方物流企业检查验收标准第一部分 范围和原则1.1 本标准适用于申请开办提供“医疗器械第三方物流储存配送服务”经营范围的医疗器械经营企业。1.2本标准是对提供医疗器械第三方物流储存配送服务经营企业的特殊要求。1.3医疗器械第三方物流储存配送服务经营企业应当同时符合《医疗器械经营质量管理规范》和本标准的要求。第二部分 特殊要求2.1人员2.1.1配备与所提供贮存、配送服务规模相适应的物流、计算机专业技术人员和设备设施维护保养人员，各类人员不得少于2名。2.1.2物流专业技术人员具有物流师资格（国家职业资格二级）或物流专业本科学历；计算机专业技术人员应具有计算机网络管理员职业资格（中级职称）或计算机相关专业本科学历。2.1.3从事医疗器械贮存、配送服务的工作人员经过贮存、配送服务工作流程、设备设施使用和计算机信息管理平台使用的企业内部培训合格上岗。2.1.4从事医疗器械贮存、配送服务的工作人员统一着装、标识，并符合劳动防护有关要求。2.2仓储设备2.2.1具有与贮存医疗器械要求和规模相适应的仓储设施设备，其中（0℃～30℃）常温库（不少于3000平方米）；（2℃～8℃）冷藏库不小于300立方米³；（-15℃～-25℃）冷冻库不小于50立方米；托盘货位不少于2000个；拆零拣选货位不少于3000个。2.2.2仓储设施设备由入库管理设备、货物信息自动识别设备、货架系统、装卸搬运及输送设备、分拣及出库设备、环境监测及控制设备、运输车辆及设备构成。2.2.3入库管理设备。可以采用包括但不限于条码编制、打印设备及计算机信息管理设备，在入库医疗器械无有效自动识别标签时对其进行赋码，实现入库医疗器械信息自动采集和贮存、配送过程可追溯。2.2.4货物信息自动识别设备。医疗器械入库、出库、分拣、检查、盘存、出库复核等环节应当使用电子识别系统管理（对于植入类医疗器械应能识别和记录产品序列号），可以采用包括但不限于条码和射频识别设备，实现对医疗器械贮存、配送环节的全程追溯。2.2.5货架系统。包括托盘货架、隔板货架及其他货架（如自动化立体货架、流利式货架等）。2.2.6装卸搬运及输送设备。包括推车、叉车（手动、电动）及其他设备（如堆垛机、输送机等）。输送设备应覆盖存储区、拣选作业区等作业环节。2.2.7分拣及出库设备。可以采用电子标签辅助拣货系统（DPS）、手持终端（RF）拣货系统等设备进行分拣。采用电子标签辅助拣货系统（DPS）的，电子标签数量应与拆零拣选业务相适应，应能实现对每个拣选货位的操作指示。2.2.8环境监测及控制设备。包括但不限于库房温湿度自动监测、记录、报警以及温湿度自动控制设备（阴凉库、冷藏库、冷冻库）、物流作业摄像监控设备，以达到对仓储条件和物流作业过程的监控和记录功能。阴凉库、冷藏库、冷冻库中每个独立空间至少配备2个温湿度监测探头，能够实时采集记录库房温湿度情况，并配备备用温度调控设备。2.3运输车辆及设备。2.3.1企业应配备与经营规模相适应的运输车辆，运输车辆应配备卫星定位系统（GPS），可实现对车辆运输监控。企业应根据运输医疗器械的数量、路程、运输时间、储存要求，选择适合的运储车辆。冷藏运输车辆应能够对运输医疗器械在途温度数据进行实时采集；冷藏箱（保温箱）应配备移动温湿度监测仪，实时采集、记录运输医疗器械在途温度数据，并具备温度外显的功能。2.3.2采取外包方式进行运输的企业，应建立相应的质量控制体系，定期对承运方进行质量体系考核并签订质量保证协议。2.3.3建立中央控制室。中央控制室具备库房温湿度监测，常温库、冷藏库、冷冻库、冷藏车温湿度监控，一般仓储作业区视频监控，仓储设备控制以及异常状况报警功能。2.3.4常温库至少每隔30分钟自动记录一次实时温湿度数据；阴凉库、冷藏库、冷冻库至少每隔10分钟自动记录一次实时温湿度数据；冷藏车至少每隔5分钟自动记录一次实时温度数据；当监测的温湿度值超出规定范围时，至少每隔2分钟记录一次实时温湿度数据。2.3.5贮存冷链医疗器械的企业配备备用供电设备或采用双路供电，具备突发情况下的电力保障功能。2.4计算机信息管理平台2.4.1计算机信息管理平台由仓库管理系统（WMS）、运输管理系统（TMS）组成，冷链运输医疗器械的，企业计算机信息管理平台还包括冷链运输追溯系统（CCTS）。计算机信息管理平台能对医疗器械的贮存、配送全环节质量信息实行动态管理和控制，对相关数据可进行收集、记录、查询。数据采集应完整、及时、准确，并可制作相关统计报表。2.4.2计算机信息管理平台中各岗位人员经过身份确认、设定操作权限，指定专门部门负责平台数据的维护和保存，未经授权不能更改任何数据；2.4.3计算机信息管理平台能实现委托方与受托方之间收货、查验、库存、发货等数据同步交换。2.5仓库管理系统具备下列功能：2.5.1具备委托方企业、医疗器械资质维护及自动跟踪、识别控制功能；2.5.2具备自动生成收货、查验、检查、发货、复核等工作记录功能；2.5.3仓库具备入库时能够通过信息化手段采集医疗器械基本信息，并根据医疗器械贮存条件自动分配货位功能；2.5.4仓库具备医疗器械收货、查验、上架、贮存、检查、拣选、复核、包装等各环节质量状况进行实时判断和控制功能；2.5.5仓库具备通过与原始出库信息（收货单位、生产企业、医疗器械名称、规格、批号/序列号生产日期、使用期限或失效日期等）相符性比对，控制退回医疗器械退库操作功能。2.6运输管理系统具备下列功能：2.6.1对运输车辆、运输医疗器械、承运人员、调度分配、送达状况等信息进行追踪管理的功能；2.6.2追踪记录数据包括：车号、司机姓名、订单、收货单位、医疗器械名称、数量、批号/序列号、发货时间和到货时间等要素。2.7冷链运输追溯系统具备以下功能：2.7.1医疗器械运输过程中的温度进行监测、记录、保存、查询功能；2.7.2医疗器械运输过程中异常温度进行自动报警功能；2.7.3医疗器械运输环节温度进行统计功能，并根据统计结果汇总形成温度曲线；2.7.4可供委托方查询医疗器械运输过程温度功能。2.7.5具备独立的服务器，采用安全可靠的方式运输存储记录各类数据，按日备份，备份数据分别存放于两个独立存储空间，防止数据损坏和丢失。2.8质量管理2.8.1按照部门设置和岗位职责建立提供贮存、配送服务的质量管理文件，至少包含以下内容：2.8.2委托方资质审核管理规定；2.8.3医疗器械收货、查验、入库、贮存、检查、出库、复核、配送、运输、退回环节操作规程及工作标准；2.8.4受托方计算机信息系统管理规定；2.8.5委托、受托双方质量协议及相关文件。2.8.6按照质量管理文件建立工作记录，记录医疗器械名称、型号、规格、生产企业、批号/序列号、生产日期、货主、使用期限或者失效日期等基本信息。2.8.7医疗器械收货记录。依据委托方确认的收货指令收货，收货完成后生成收货记录，记录包括收货日期、供货单位名称、包装单位、数量、收货结论、收货人员姓名等内容。2.8.8医疗器械查验记录。依据双方确认的查验标准，对医疗器械到货后的外观、包装、标签以及合格证明文件等内容进行查验，根据查验结果生成查验记录，记录包括查验日期、供货单位名称、注册证编号或备案凭证编号、到货数量、查验合格数量、查验结果、查验处理措施、查验人员姓名等内容。2.8.9医疗器械贮存检查记录。依据双方确认的检查计划对贮存的医疗器械进行定期检查，根据检查结果形成贮存检查记录，记录至少包括检查日期、货位号、货位数量、质量状况、处理意见、检查人员姓名等内容。2.8.10医疗器械发货记录和复核记录。依据委托方确认的发货指令形成发货记录，记录至少包括委托方名称、发货数量、收货单位、收货地址等内容；依据发货记录拣选、复核，形成出库复核记录，记录包括出库日期、货单号、出库数量、复核人员姓名及发货记录的内容。2.8.11医疗器械运输记录。依据委托方确认的配送指令配送至收货单位，至少记录货单号、货物数量、运输工具、发运时间、收货单位、收货地址、收货人员姓名等内容，并由收货单位确认。2.8.12冷链运输及到货温度记录，至少记录运输过程温度变化及到货温度数值。2.8.13库房温湿度监测记录。第三部分 附 则3.1本标准自发布之日起实施。延伸阅读：《黑龙江省医疗器械第三方物流企业监督管理办法（试行）》政策解读

为加强医疗器械流通环节监督管理，规范我省医疗器械第三方物流经营秩序，依据《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械经营监督管理办法》、《医疗器械经营质量管理规范》等相关规定，结合监管实际，制定了《黑龙江省医疗器械第三方物流企业监督管理办法（试行）》（以下简称《办法》），为方便理解，特作如下解读：一、为什么要制定《办法》随着信息技术和经济全球化的发展，越来越多的产品在全国范围内流通、生产和销售，传统的第一方、第二方物流组织和经营方式已经不能完全满足社会需求，在此背景下，第三方物流应运而生。近年来，我国医疗器械产业整体发展势头迅猛，为医疗器械专业物流带来了广阔的发展机遇，互联网、物联网等科学技术的加速应用和电子商务的繁荣进一步推动了医疗器械第三方物流发展。为进一步加强我省医疗器械流通环节监督管理，大力推进医疗器械第三方物流模式，将有利于监管部门对医疗器械在流通领域实施更加有效的追溯和监管，有利于医疗器械市场规范化，有利于实现传统医疗器械流通行业向现代化、集约化发展，对于发展壮大我省医疗器械产业，保障人民群众用械安全，具有十分重要的意义。二、《办法》的总体思路一是解决委托方困难。实施委托贮存配送医疗器械后，委托方不再设置库房以及与储运有关的设备、不再配备相关人员，降低了成本，解决了其实际难题，为大众创业万众创新提供政策支持。二是提升整体水平。受托方是具有现代化物流储运条件的大型企业，贮存及运输医疗器械行为较为规范，自身质量管控水平较高，实施委托贮存配送，能够使委托企业“自动跨入”现代化储运行列，在一定程度上提高了我省医疗器械经营行业整体水平；三是进一步保障器械产品质量。通过受托方的规范化储运，一定程度的规避了委托方不规范储运行为，有利于保障其医疗器械产品质量。三、医疗器械第三方物流的定义医疗器械第三方物流，是指具有现代物流基础的医疗器械经营企业为其他医疗器械企业提供贮存、配送等物流服务，并通过计算机信息管理系统与委托方建立密切联系，以达到对医疗器械的贮存、配送全环节质量信息实行动态管理和控制的一种物流运作管理模式。四、开展医疗器械第三方物流业务的条件开展医疗器械第三方物流业务的企业，除符合《医疗器械经营监督管理办法》《医疗器械经营质量管理规范》等法规、规章的规定，还应当符合《黑龙江省医疗器械第三方物流企业监督管理办法》的相关要求。五、医疗器械第三方物流许可（备案）部门拟开展医疗器械第三方物流业务的企业，应当向所在市（地）市场监督管理部门申请许可（备案）。六、委托方医疗器械生产经营企业应当满足什么条件才可以委托医疗器械第三方物流企业贮存、配送医疗器械委托方应当具有符合医疗器械经营质量管理要求的计算机信息管理系统，具备与医疗器械第三方物流受托方进行信息交换、数据对接功能，实现与受托方的货物、数据信息、票据管理无缝衔接，以及医疗器械信息的有效追溯。七、第三方物流受托方与委托方应当遵守的规定受托方、委托方双方应签订包含委托贮存、配送医疗器械的范围、委托期限、数据信息管理及维护等内容的合同和质量保证协议，明确医疗器械的质量责任及双方的权利义务，确保医疗器械质量安全。委托贮存、配送的范围及委托期限不得超出受托方和委托方的经营范围和许可认证证书有效期。受托方、委托方双方签订合同和协议后，受托方应当在10个工作日内向所在地市（地）市场监督管理部门上报受托方与委托方的相关信息。八、第三方物流受托方与委托方监督管理医疗器械第三方物流所在地市（地）市场监督管理部门应当与委托方所在地市（地）市场监督管理部门之间建立信息传递和协调沟通机制，确保有效履行监管职责。市（地）市场监督管理部门接到行政区域内医疗器械第三方物流企业上报的受托方与委托方相关信息，应当在10个工作日内将相关信息通报委托方所在地市场监督管理局。