为进一步推动药品（含医疗器械、化妆品，下同）研制、生产、经营等单位落实质量安全主体责任，现将我局起草的《江苏省药品监督管理局推动企业落实质量安全主体责任的激励和约束措施管理规定（试行）（征求意见稿）》向社会公开征求意见，公众可通过以下途径和方式提出意见：1. 通过电子邮件将意见发送至：jsfdafkc@163.com。邮件主题请注明“《江苏省药品监督管理局推动企业落实质量安全主体责任的激励和约束措施管理规定（试行）（征求意见稿）》公开征求意见”字样。2. 通过信函将意见邮寄至：江苏省南京市鼓楼区鼓楼街5号江苏省药品监督管理局政策法规处，邮政编码：210008。信封上请注明“《江苏省药品监督管理局推动企业落实质量安全主体责任的激励和约束措施管理规定（试行）（征求意见稿）》公开征求意见”字样。意见反馈截止日期为2024年3月23日。附件：1.江苏省药品监督管理局推动企业落实质量安全主体责任的激励和约束措施管理规定（试行）（征求意见稿）.doc 2.关于《江苏省药品监督管理局推动企业落实质量安全主体责任的激励和约束措施管理规定（试行）（征求意见稿）》的起草说明.docx江苏省药品监督管理局2024年2月23日附件1江苏省药品监督管理局推动企业落实质量安全主体责任的激励和约束措施管理规定（试行）（征求意见稿）第一条 为进一步推动药品（含医疗器械、化妆品，下同）研制、生产、经营等单位（以下统称企业）落实质量安全主体责任，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《医疗器械监督管理条例》《化妆品监督管理条例》等规定，结合我省实际，制定本规定。第二条 全省各级承担药品监督管理职责的部门（以下称药品监督管理部门）在依法监督企业落实质量安全主体责任工作中实施激励和约束措施，适用本规定。第三条 药品监督管理部门实施激励和约束措施，应当遵循依法依规、公正公开、保障权益的原则。第四条 省药品监督管理局负责制定推动企业落实质量安全主体责任的激励和约束措施并适时评估调整。各级药品监督管理部门按照职责权限依法实施激励和约束措施。第五条 各级药品监督管理部门职能监管处室应当对企业落实质量安全主体责任进行年度评估，按照评估体系评出A、B、C三级，并将评估结果及时抄送实施激励和约束措施的相关职能处室、单位。各相关职能处室、单位应当依据评估结果及时对企业实施相应的激励和约束措施。第六条 对评估结果为A级的企业，药品监督管理部门可以在权限范围内给予下列激励：（一）在行政许可、确认、备案等政务服务中，给予容缺受理、快速办理（含检验检测、核查、审评等）便利；（二）在日常监督管理和专项检查中，合理降低抽查比例、减少检查频次或内容；（三）在医药产业科技创新中，同等条件下给予重点支持；（四）在药品安全信用评价中，予以加分；（五）对充分履行主体责任仍出现非主观因素所致的违法行行为，视情形减轻或者免予行政处罚；（六）其他依法可以给予的激励。第七条 对评估结果为C级的企业，药品监督管理部门可以在权限范围内给予下列约束：（一）依法约谈企业的法定代表人、主要负责人或者其他负责人员，指出问题、明确要求、督促整改；（二）在日常监督管理和专项检查中，列为重点监督管理对象，提高抽查比例、增加检查频次，加强现场检查；（三）在药品安全信用评价中，予以减分；（四）发生违法行为的，依法从严处理；（五）其他依法可以给予的约束。第八条 药品监督管理部门应当在评估结果明确后的二十个工作日内告知企业可以享受的激励措施和可能受到的约束措施。实施激励措施后，企业发生重大违法行为或者因药品质量安全造成重大社会影响的，药品监督管理部门应当及时停止实施。第九条 药品监督管理部门在实施激励和约束措施时，应当依法保障企业的合法权益，推动企业自觉持续落实质量安全主体责任。第十条 本措施自2024年月日起施行，有效期至2026年 月 日。附件2关于《江苏省药品监督管理局推动企业落实质量安全主体责任的激励和约束措施管理规定（试行）（征求意见稿）》的起草说明一、起草背景为深入实施“科学监管工程”，进一步推动全省药品（含医疗器械、化妆品，下同）研制、生产、经营等单位（以下统称企业）落实质量安全主体责任，从源头防范风险隐患，切实保障药品质量安全，不断增强人民群众满意度和获得感，根据《中华人民共和国药品管理法》《医疗器械监督管理条例》《化妆品监督管理条例》等规定，我局于2023年8月制定了《江苏省药品监督管理局推动企业落实质量安全主体责任工作方案》，明确了九项主要工作任务，其中之一为“健全长效机制，出台一项奖优罚劣政策措施”。为完成此项任务，我局决定制定推动企业落实质量安全主体责任的激励和约束措施。二、起草主要过程为做好推动企业落实质量安全主体责任的激励和约束措施的起草工作，我局成立专班，进行专题讨论，在各监管处室提出具体措施意见建议的基础上，组织法律顾问草拟形成《关于推动企业落实质量安全主体责任的激励和约束措施（试行）（草案）》。之后，我局将草案稿在局机关和直属单位等范围内征求意见。在收集修改意见建议后，我局组织专班和法律顾问对草案稿进行了修改完善，形成《江苏省药品监督管理局推动企业落实质量安全主体责任的激励和约束措施管理规定（试行）（征求意见稿）》。三、起草主要依据1.《中华人民共和国药品管理法》（2019年8月26日第十三届全国人民代表大会常务委员会第十二次会议修订通过）；2.《中华人民共和国疫苗管理法》（2019年6月29日第十三届全国人民代表大会常务委员会第十一次会议通过）；3.《医疗器械监督管理条例》（2021年3月18日公布，国务院令第739号）；4.《化妆品监督管理条例》（2020年6月29日公布，国务院令第727号）；5.《中华人民共和国行政处罚法》（2021年1月22日第十三届全国人民代表大会常务委员会第二十五次会议修订通过）；6.《江苏省社会信用条例》（2021年7月29日江苏省第十三届人民代表大会常务委员会第二十四次会议通过）。四、征求意见稿的主要内容（一）明确措施的适用范围。征求意见稿在第二条拟定，全省各级承担药品监督管理职责的部门（以下称药品监督管理部门）在依法监督企业落实质量安全主体责任工作中实施激励和约束措施，适用本规定。（二）明确措施的实施原则和分工要求。征求意见稿在第三条拟定，药品监督管理部门实施激励和约束措施，应当遵循依法依规、公正公开、保障权益的原则。在第四条拟定，我局负责制定推动企业落实质量安全主体责任的激励和约束措施并适时评估调整；各级药品监督管理部门按照职责权限依法实施激励和约束措施。（三）明确实施激励和约束措施的依据。征求意见稿在第五条拟定，各级药品监督管理部门职能监管处室应当对企业落实质量安全主体责任进行年度评估，按照评估体系评出A、B、C三级，并将评估结果及时抄送实施激励和约束措施的相关职能处室、单位；各相关职能处室、单位应当依据评估结果及时对企业实施相应的激励和约束措施。（四）明确可以给予企业的激励。征求意见稿在第六条拟定，对评估结果为A级的企业，药品监督管理部门可以在权限范围内给予下列激励：（一）在行政许可、确认、备案等政务服务中，给予容缺受理、快速办理（含检验检测、核查、审评等）便利；（二）在日常监督管理和专项检查中，合理降低抽查比例、减少检查频次或内容；（三）在医药产业科技创新中，同等条件下给予重点支持；（四）在药品安全信用评价中，予以加分；（五）对充分履行主体责任仍出现非主观因素所致的违法行行为，视情形减轻或者免予行政处罚；（六）其他依法可以给予的激励。（五）明确可以给予企业的约束。征求意见稿在第七条拟定，对评估结果为C级的企业，药品监督管理部门可以在权限范围内给予下列约束：（一）依法约谈企业的法定代表人、主要负责人或者其他负责人员，指出问题、明确要求、督促整改；（二）在日常监督管理和专项检查中，列为重点监督管理对象，提高抽查比例、增加检查频次，加强现场检查；（三）在药品安全信用评价中，予以减分；（四）发生违法行为的，依法从严处理；（五）其他依法可以给予的约束。（六）明确激励约束的告知和实施要求。征求意见稿在第八条拟定，药品监督管理部门应当在评估结果明确后的二十个工作日内告知企业可以享受的激励措施和可能受到的约束措施。实施激励措施后，企业发生重大违法行为或者因药品质量安全造成重大社会影响的，药品监督管理部门应当及时停止实施。（七）明确其他方面。征求意见稿在第九条中拟定，药品监督管理部门在实施激励和约束措施时，应当依法保障企业的合法权益，推动企业自觉持续落实质量安全主体责任。在第十条中拟定，本措施的开始施行日期、有效期。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市、县市场监管局、卫生健康委 （局），宁东市场监管局，宁东社会事务管理局，局 （委）机关各处室、直属各事业单位 ：为进一步加强全区医疗机构药品、医疗器械使用质量管理工作，提高药品、医疗器械管理规范化水平，切实保障公众用药用械安全。自治区药品监督管局、自治区卫生健康委员会制定了《宁夏回族自治区医疗机构药品使用质量管理规范》《宁夏回族自治区医疗机构医疗器械使用质量管理规范 》，现印发给你们，请认真组织实施。附件通知：关于印发《宁夏回族自治区医疗机构药品 使用质量管理规范》《宁夏回族自治区医疗机构医疗器械使用质量管理规范》的通知宁夏回族自治区　宁夏回族自治区药品监督管理局　卫生健康委员会2024年2月4日宁夏回族自治区医疗机构药品使用质量管理规范第一章　总则第一条　为加强医疗机构药品质量管理，保证用药安全有效，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《中华人民共和国基本医疗卫生与健康促进法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《医疗机构管理条例》《药品经营和使用质量监督管理办法》《医疗机构药事管理规定》等法律法规，结合我区实际，制定本规范。第二条　自治区行政区域内医疗机构药品使用质量管理，应当遵循本规范，并定期对执行情况进行检查与内部评审，确保按照规范实施。第三条　医疗机构应当对本单位药品购进、储存、使用全过程的药品质量管理负责。使用放射性药品等特殊管理的药品的，应当按规定取得相关的使用许可。医疗机构以外的其他药品使用单位（含互联网医院），应当遵守本规范关于医疗机构药品购进、储存、使用全过程的药品质量管理规定。第四条　医疗机构应当遵守国家药品监督管理局制定的统一药品追溯标准和规范，建立并逐步实施药品追溯制度，保证药品可追溯。第二章　组织机构与管理职责第五条　医疗机构应当建立健全药品质量管理体系，完善药品购进、验收、储存、养护及使用等环节的质量管理制度，明确各环节中工作人员的岗位责任。医疗机构应当设置专门部门负责药品质量管理；未设专门部门的，应当指定专人负责药品质量管理。二级及以上医疗机构应当设立药事管理与药物治疗学委员会；其他医疗机构应当成立药事管理与药物治疗学组。第六条　医疗机构主要负责人应保证本单位严格执行药品管理相关法律、法规及本规范，对本单位使用药品行为负主要责任。药品质量管理部门负责人或者专职药品质量管理人员对本单位药品使用质量承担直接责任。第七条　医疗机构应当建立覆盖药品购进、储存、使用的全过程追溯体系，开展追溯数据校验和采集，按规定提供药品追溯信息。第三章　人员与培训第八条　医疗机构应当配备与用药规模相适应的依法经过资格认定的药师或其他药学专业技术人员，负责本单位药品管理、处方审核和调配、合理用药指导等工作。非药学专业技术人员不得直接从事药学技术工作。由上级医疗机构统一采购配送药品的基层医疗机构，可以由药学专业技术人员或基层医疗机构医生承担药品质量管理工作；承担药品采购配送的上级医疗机构应负责对基层医疗机构开展药品储存、养护方面知识的培训，并定期对其药品管理情况进行检查考核。第九条　医疗机构药品质量管理部门负责人或专职质量管理人员应熟悉国家有关药品管理的法律、法规、规章和药品专业知识，有一定的实践经验，能够独立解决药品使用过程中的质量问题，并符合以下条件：（一）二级及以上医疗机构药品质量管理部门负责人应具备执业药师资格或主管药师以上专业技术职称。（二）一级医疗机构及乡镇卫生院、社区卫生服务机构药品质量管理部门负责人应具备执业药师资格或药士以上专业技术职称。（三）诊所、卫生室、医务室（所）等其他医疗机构应当配备药士以上专业技术职称或具有药学相关专业中专以上学历的人员。第十条　医疗机构应配备药品采购、验收和养护等人员，并由药学专业技术人员担任。疫苗接种单位应当有专（兼）职人员负责疫苗管理，并接受相关业务培训。第十一条　医疗机构应建立药学人员健康档案。直接接触药品的人员，应每年进行一次健康体检。发现患有精神病、传染病或者其他可能污染药品的疾病的，应立即调离直接接触药品的工作岗位。验收、养护人员应进行视力和辨色力检查。第十二条　医疗机构应制定培训考核计划，建立培训档案，加强对药学人员法律法规和药学专业知识的培训考核。第四章　药品采购与验收第十三条　医疗机构应当建立和执行药品购进验收制度，购进药品应当逐批验收，并建立真实、完整的记录。第十四条　医疗机构应当从药品上市许可持有人或者具有药品生产、经营资格的企业购进药品。医疗机构使用的药品应当按照规定由专门部门统一采购，禁止医疗机构其他科室和医务人员自行采购药品。符合代购条件的乡镇卫生院可以为其辖区内的村卫生室代购药品并对其药品质量承担责任。第十五条　医疗机构因临床急需进口少量药品的，应当符合《药品管理法》的有关规定。第十六条　医疗机构未经批准不得购进或调剂使用其他医疗机构配制的制剂。第十七条　医疗机构购进药品，应当核实供货单位以下有效证明文件，并保证其合法性和有效性。（一）药品生产许可证、药品经营许可证复印件。（二）所购进药品批准证明文件和检验报告书复印件。（三）供货单位销售人员授权书原件和身份证复印件。（四）相关印章、随货同行单（票）样式。（五）法律、法规要求的其他材料。上述资料应当加盖企业印章。符合法律规定的可靠电子签名、电子印章与手写签名或者盖章具有同等法律效力。首次购进药品的，应当妥善保存加盖供货单位印章的上述材料复印件，保存期限不得少于五年。第十八条　医疗机构购进进口药品，除本规范第十七条　规定外，还应当索取所购药品的《进口药品注册证》或《医药产品注册证》和《进口药品通关单》或同批号药品《进口药品检验报告书》复印件，并加盖供货单位印章。购进生物制品还应当索取加盖供货单位印章的《生物制品批签发合格证》复印件。第十九条　承担疫苗接种工作的医疗机构在接收或购进疫苗时，除本规范第十七条规定外，还应当索取以下证明文件：（一）加盖疫苗上市许可持有人印章的批签发证明、检验报告复印件或者电子文件。（二）接收或购进进口疫苗的，应当索取加盖疫苗上市许可持有人印章的进口药品通关单复印件或者电子文件。（三）本次运输、储存全过程温度监测记录。以上相关证明文件应保存至疫苗有效期满后不少于五年备查。第二十条　医疗机构应对本机构药品供货单位的资质及质量保障能力定期进行审核并确认。第二十一条　医疗机构购进药品时应当索取、留存合法票据，包括税票及详细清单，清单上应当载明供货单位名称、药品通用名称、药品上市许可持有人（中药饮片标明生产企业、产地）、批准文号、产品批号、剂型、规格、销售数量、销售价格等内容。票据保存不得少于三年，且不少于药品有效期满后一年。第二十二条　药品验收应包括药品外观的性状检查和药品内外包装及标识的检查，药品包装、标签和说明书应当符合国家相关规定。验收需要保持冷链运输条件的药品时，应当检查其运输方式及运输过程的温度记录，对不符合运输条件要求的应当拒收。特殊管理的药品应双人验收，并验收到最小包装。第二十三条　药品购进验收记录应当注明药品的通用名称、药品上市许可持有人（中药饮片标明生产企业、产地）、批准文号、产品批号、剂型、规格、有效期、供货单位、购进数量、购进价格、购进日期。药品购进验收记录保存不得少于三年，且不少于药品有效期满后一年。医疗机构接受捐赠药品、从其他医疗机构调入急救药品应当遵守前款规定。疫苗接种单位应当按照规定，建立真实、准确、完整的疫苗接收、购进记录，并保存至疫苗有效期满后不少于五年备查。第二十四条　医疗机构应建立中药饮片购进制度。医疗机构从中药饮片生产企业购进中药饮片的，应当索取其合法资质证明及所购产品同批号检验报告书；从药品经营企业购进中药饮片的，除索取经营企业合法资质证明外，还应索取所购产品同批号检验报告书。实施批准文号管理的中药饮片应索取其批准证明文件。医疗机构使用的中药配方颗粒，应当经过自治区药品监督管理部门备案。中药配方颗粒应由生产企业直接配送，或者由生产企业委托具备储存、运输条件的药品经营企业配送。医疗机构应当与生产企业签订质量保证协议。第五章　药品储存与养护第二十五条　医疗机构应当制定并执行药品储存、养护制度。应当有与所使用药品规模相适应的场所、设备、仓储设施和卫生环境，并采取必要的控温、防潮、避光、通风、防火、防虫、防鼠、防污染等措施，保证药品质量。第二十六条　一级及以上医疗机构应当设置库房，库房应当符合以下要求：（一）位置、布局必须符合药品储存要求，防止污染、混淆和差错。（二）应与办公区、生活区分开或有效隔离。（三）内外环境整洁，无污染源；内墙顶光洁，地面平整，门窗严密。（四）应当配备药品与地面之间有效隔离和避光、通风、防潮、防虫、防鼠的设备。（五）有可靠的安全防护措施，能够对无关人员进入实行可控管理，防止药品被盗、替换或者混入假药。（六）需要使用阴凉、冷藏等特殊温度要求药品的，应当配备符合要求的阴凉库、冷库（柜）和温湿度监测、调控、报警设备。（七）疫苗接种单位应当配备普通冰箱、冷藏箱（包）、冰排和温度监测器材或设备等保障疫苗质量的储存、运输冷链设施设备，并有专人进行管理与维护。第二十七条　医疗机构应当根据药品的质量特性储存药品,并符合以下要求：（一）按照药品包装说明书标明的储存条件存放于相应的库（区、柜）中，且相对湿度保持在35%-75%。（二）药品按质量状态实行色标管理，合格药品库（区）为绿色，不合格药品库（区）为红色，待验药品库（区）为黄色。（三）按照要求采取避光、遮光、通风、防潮、防虫、防鼠等措施。（四）应分品种按批号存放，堆放应遵守药品外包装图式标志的要求，控制堆放高度，不同批号的药品不得混垛，垛间距不小于5厘米，药品与库房内墙、顶、温度调控设备及管道等设施间距不小于30厘米，与地面间距不小于10厘米。（五）应当按照有关规定，根据药品属性和类别分库、分区、分垛储存药品，并实行色标管理。药品与非药品分开存放；中药饮片、中成药、化学药、生物制品分类存放；出现过期、变质、被污染等的药品应当放置在不合格库（区）；麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品以及易燃、易爆、强腐蚀等危险性药品应当按照相关规定存放，并采取必要的安全措施。（六）冷藏药品应存放在冷库或者冰箱内，并按品种、批号分类码放，底部应留有一定的空间，药品与箱壁、药品与药品之间应留有1～2cm的空隙，药品不应放置于冰箱门内搁架上。（七）药品库房内不得存放与储存管理无关的物品。第二十八条　疫苗接种单位运输储存疫苗，除符合本规范第二十六、二十七条规定，还应当遵守疫苗储存和运输管理规范，保障疫苗质量。第二十九条　村卫生室、诊所、医务室等小型医疗机构可以不设库房，但药房的场所面积、设施设备应当能够满足药品储存和安全相关要求，且布局合理、环境整洁、无污染源，保证药品质量。第三十条　医疗机构的急诊室、手术室、治疗室、护士站等需要临时存放药品的场所，应当配备满足药品储存要求的专柜及必要设备，保证药品存放符合包装和说明书标示的条件，并有专人定期对存放药品进行检查，确保药品质量。第三十一条　医疗机构应当配备养护人员和必需的养护设备，定期对储存药品进行检查和养护，监测和记录储存区域的温湿度，维护储存设施设备，并建立相应的养护档案。疫苗接种单位应当采用温度计或自动温度记录仪（温度监测仪）对储存疫苗的冷库和冰箱进行温度监测，每天上午和下午至少各进行一次人工温度记录（间隔不少于6小时），按照规定建立真实、准确、完整的疫苗储存记录，并保存至疫苗有效期满后不少于五年备查。第三十二条　医疗机构发现使用的药品存在质量问题或者其他安全隐患的，应当立即停止使用，向供货单位反馈并及时向所在地市县级药品监督管理部门报告。不合格药品的处理过程应当有完整的手续和记录。疫苗接种单位应当建立疫苗定期检查制度，核对疫苗出入库情况，日清月结，定期盘点，做到帐、物相符。对存在包装无法识别、储存温度不符合要求、超过有效期等问题的疫苗，采取隔离存放、设置警示标志等措施，并按照国家有关规定处置，如实记录处置情况，处置记录应当保存至疫苗有效期满后不少于五年备查。第三十三条　医疗机构应当积极协助药品上市许可持有人、中药饮片生产企业、药品批发企业履行药品召回、追回义务。第三十四条　医疗机构应建立药品效期管理制度，药品出库、调配及使用时应对药品有效期进行复核和质量检查。第六章　药品调配与使用第三十五条　医疗机构应当在核定的诊疗科目范围内，凭执业医师或助理执业医师处方调剂使用药品。非经医生处方不得调配药品。医疗机构不得从事或变相从事药品经营活动，个人设置的门诊、诊所等医疗机构不得配备常用药品和急救药品以外的其他药品。第三十六条　医疗机构应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核。第三十七条　医疗机构药学专业技术人员调配处方时，应当进行核对，对处方所列药品不得擅自更改或者代用，对有配伍禁忌或者超剂量的处方，应当拒绝调配；必要时，经处方医师更正或者重新签字，方可调配。调配使用药品，应当向药品使用者正确说明用法、用量、禁忌、特殊储存条件等事项。第三十八条　中药饮片的调配和管理，应当执行《医院中药饮片管理规范》的有关规定，不得事先批量调配并冠以成药名称或代号。第三十九条　采用静脉用药调配中心（室）集中调配供应静脉用药的医疗机构，调配中心（室）应当符合《静脉用药集中调配质量管理规范》，在静脉用药调配中心（室）以外调配静脉用药，参照《静脉用药集中调配质量管理规范》执行。第四十条　医疗机构配制制剂应当取得《医疗机构制剂许可证》和制剂批准文号（应用传统工艺配制的中药制剂应取得备案号），但中药加工成细粉，临用时加水、酒、醋、蜜、麻油等传统基质调配、外用且在本医疗机构内由医务人员调配使用的、鲜中药榨汁和受患者委托，按医生处方（一人一方）应用中药传统工艺加工而成的制品除外。第四十一条　医疗机构应制定和执行药品调剂管理制度。用于调配药品的区域、工具、设施、包装应符合卫生和调配要求，不得对药品造成污染。第四十二条　医疗机构需要对最小包装药品拆零的，应当建立拆零药品调配管理制度和拆零记录，确保拆零药品质量可追溯。未售出的拆零药品必须保留在原包装内，按照包装和说明书标示的条件储存。第四十三条　医疗机构提供中药饮片代煎服务的，应建立中药饮片代煎管理制度和煎药记录，配有专门场所和专用设施，盛装煎煮液的容器和包装用品应能保证药品质量，不得污染药品。不得提前批量煎制、调配，冠以成药名称或代号。第四十四条　医疗机构应当经常考察本单位所使用的药品质量、疗效和不良反应。发现疑似不良反应的，应当及时向药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告。疫苗存在或者疑似存在质量问题的，接种单位应当立即停止使用，按照规定向辖区药品监管部门、卫生健康部门报告。第七章　附则第四十五条　本规范涉及用语及含义如下：（一）医疗机构：是指依据《医疗机构管理条例》和《医疗机构管理条例实施细则》《诊所备案管理暂行办法》，经登记或备案取得《医疗机构执业许可证》或《诊所备案凭证》的机构。（二）药学专业技术人员：是指按照《卫生技术人员职务试行条例》规定，取得药学专业技术职务任职资格的人员，包括主任（中）药师、副主任（中）药师、主管（中）药师、（中）药师、（中）药士。（三）拆零药品：是指将药品最小包装拆分，销售时药品无说明书，必须另附包装袋并填写药品名称、规格、用法、用量、有效期等内容方可进行销售的药品。第四十六条　本规范由自治区药品监督管理局和自治区卫生健康委员会负责解释。第四十七条　本规范自2024年3月1日起实施，有效期至2029年2月28日。2021年8月20日印发的《宁夏回族自治区医疗机构药品使用质量管理规范（试行）》（宁药监规发〔2021〕2号）同时废止。宁夏回族自治区医疗机构医疗器械使用质量管理规范第一章　总则第一条　为加强医疗机构医疗器械质量管理，保证人民群众使用医疗器械安全有效，依据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械使用质量监督管理办法》《医疗机构管理条例》等法规规定，结合我区实际，制定本规范。第二条　本规范是医疗机构医疗器械使用质量管理的基本要求。医疗机构应当在医疗器械的采购、验收、储存、保管、养护、维护、使用、检测、检定、不良事件监测、报废、销毁等环节采取有效的质量控制措施，保障使用过程中的质量安全。第三条　医疗机构应当按照所使用医疗器械的风险程度实行分类管理，并根据风险程度的高低，采取相应的质量管理措施。第四条　医疗机构应依据本规范建立与其使用规模和范围相适应的质量管理体系，包括组织机构、人员、设施设备、质量管理文件或制度等。第五条　互联网医院使用医疗器械应遵照本规范有关要求,加强对医疗器械质量管理。第二章　机构与人员第六条　医疗机构负责人是医疗器械使用质量的主要责任人，应当提供必要的条件保证质量管理机构或者质量管理人员有效履行职责，确保医疗机构按照本规范要求使用医疗器械。二级或相当于二级医疗机构规模（含）以上的医院应当设立医疗器械质量管理部门，其它使用单位应结合实际情况自行确定，但至少应指定专人负责医疗器械使用质量管理和监督。第七条　医疗机构医疗器械质量管理部门的负责人或者指定的专人应当具有医疗器械相关专业（相关专业指医疗器械、生物医学工程、机械、电子、医学、生物工程、化学、药学、护理学、康复、检验学、管理学等专业）或相关专业技术职称，熟悉国家有关医疗器械管理的法律、法规、规章和所使用医疗器械的相关知识，能够组织解决医疗器械使用中的质量问题，在医疗机构内部对医疗器械的质量行使否决权。第八条　医疗机构应当结合实际配备或指定开展医疗器械采购、验收、保管、发放、维修、保养、检定、检测、不良事件监测、报废、销毁等相关工作的人员，负责医疗器械质量管理工作的开展和管理制度的具体落实。负责具体工作人员结合工作实际可以兼职。第九条　从事医疗器械质量管理工作的人员，应当具有医疗器械相关专业学历、技术职称或经过相关技术培训，责任心强，熟悉医疗机构医疗器械质量管理的相关制度，并能严格执行落实。第十条　医疗机构应当每年组织直接接触医疗器械的人员进行健康体检，并建立健康档案。第三章　制度与管理第十一条　医疗机构应当依据有关法律、法规、规章及本规范，结合实际制定覆盖医疗器械质量管理全过程的使用质量管理制度或规定，逐步建立健全质量记录或档案。鼓励企业使用UDI等信息化方式实施记录管理，实现有效记录和追溯。质量管理制度一般应包括：人员培训教育管理制度、各级质量管理责任制度、产品资质审核制度、企业资质审核制度、医疗器械采购验收制度、医疗器械储存管理制度、医疗设备使用维护保养制度、医疗计量设备检定校准制度、医疗设备报废制度、不合格医疗器械处理制度、高风险医疗器械使用管理制度、医疗器械唯一标识追溯管理制度、医疗器械不良事件监测报告制度等。质量管理记录一般应包括：医疗器械采购验收记录、在用医疗设备使用检修记录、植介入类医疗器械使用登记记录、不合格医疗器械处理记录、医疗器械销毁记录、医疗器械可疑不良事件记录、合格供应商评价记录、首供企业资质和首用品种全套资质档案等。第十二条　医疗机构应当定期对从事医疗器械工作的人员进行法规规章、管理制度、医疗器械知识、操作规定或相关文件规定等的培训。第十三条　医疗机构应当积极推进医疗器械唯一标识在医药、医疗、医保上的衔接运用，确保实施唯一标识产品的追溯链条完整。第十四条　医疗器械质量管理部门应当每年对质量管理工作进行全面自查，并形成自查报告。药品监督管理部门在监督检查中对自查报告进行抽查。第四章　设施与设备第十五条　医疗机构应当结合实际设置医疗器械库房。二级及以上医疗机构应当设置医疗器械专用库房；其他医疗机构可结合实际使用量和品种，自行确定是否需要设置专用库房；与药品共用库房的，应有明显的分区和相关标识；不设置库房的小型诊所、卫生室等单位存放少量医疗器械的，应按照产品标识储存要求存放于相对固定位置，做好分类管理，并定期进行检查，发现有包装破损、污染等可能影响质量安全的，应不再使用，及时处理。第十六条　医疗器械库房墙壁、顶棚和地面应光洁、平整，门窗应结构严密，有必要的通风措施。使用科室需临时存放医疗器械的，应当设置满足医疗器械储存要求的专柜或区域及必要设备，不得随地摆放医疗器械。第十七条　库房应当配备以下设施设备：（一）医疗器械与地面之间有效隔离的设备，包括货架、托盘等；（二）避光、通风、防潮、防虫、防鼠、防火等设施；（三）符合安全用电要求的照明设备；（四）有特殊要求的医疗器械应配备相应的设备。第十八条　仓库温度、湿度应符合所储存医疗器械说明书或标签标识的要求。对有特殊温湿度储存要求的医疗器械，应当配备有效调控及监测温湿度的设备或仪器。第十九条　医疗机构使用需要冷藏、冷冻储存的医疗器械，应当配备以下设施设备：（一）与其使用规模和品种相适应的独立冷库或冷柜；（二）用于冷库温度监测、显示、记录、调控、报警的设备；（三）能确保制冷设备正常运转的备用发电机组或者双回路供电系统；（四）对有特殊低温要求的医疗器械，应当配备符合其储存要求的设施设备。第二十条　医疗机构应当按照国家有关规定，对温湿度监测设备等计量器具定期进行校准或者检定并保存校准或检定记录。第五章　采购验收第二十一条　医疗机构采购医疗器械，应对供货企业和采购产品的资质证明进行查验，向供货单位索取并保存加盖供货单位原印章的以下资料：（一）《医疗器械生产企业许可证》/备案凭证复印件或《医疗器械经营企业许可证》/备案凭证复印件；（二）《医疗器械注册证》/备案凭证复印件；（三）销售人员身份证复印件、法人委托书等相关证明；（四）产品合格证明文件（一次性使用无菌医疗器械还应索取该批产品的《无菌检测报告》复印件）；（五）设备类医疗器械还应收集产品代理授权书复印件、相关产品安装、维修、培训服务等责任的购销协议；（六）若供货的医疗器械经营企业为代理销售企业，则应当提供该产品生产企业或注册代理机构授权的代理委托书复印件；（七）与供货方签订的质量保证协议。（八）进口医疗器械应有报关或进口商品检验的证明文件复印件，且有中文标识。第二十二条　医疗机构采购的医疗器械应当随货附有供货企业加盖红章的销售凭证，销售凭证应至少标明产品名称、型号、规格、数量、生产企业、生产批号、有效期或使用期限、购销单位等。医疗机构在购入医疗器械时应索取供货单位出具的销售发票。销售凭证和销售发票标明的产品名称应当与产品包装标识的产品名称及《医疗器械注册证》上的产品名称相一致。第二十三条　医疗机构对购进的医疗器械应逐批进行质量验收，未经验收的医疗器械不得使用。验收时应对照产品注册证、随货销售凭证和发票，对产品的外观质量、包装标识和型号规格等进行查验与核对，建立真实、完整的验收记录。内容包括：产品名称、型号、规格、单位、数量、供货单位、生产企业、注册证号（备案编号）、生产批号、唯一标识编号（UDI）、灭菌批号、有效期或使用期限、合格证、验收结论、验收日期及签字等。医疗机构按照规定妥善留存销售凭证、资质证明资料和验收记录，以便追溯、查询。记录应当保存至超过医疗器械有效期或使用期限届满后2年或者使用终止后2年；大型医疗器械的验收记录应当保存至规定使用期限届满后5年或者使用终止后5年；植入性医疗器械的验收记录应当永久保存。第二十四条　冷藏、冷冻医疗器械验收时，应当对其运输方式及运输过程的温度记录、运输时间、到货温度等质量控制状况进行重点检查并记录，不符合温度要求的应当拒收。第二十五条　需安装调试的医疗器械到货后，由具有资质的人员进行安装，按要求调试可正常工作后，由验收人员填写验收记录；设备安装调试的原始数据资料与设备资料一并归入设备档案保存，并建立设备台帐。设备台帐内容应包括：使用部门、设备名称、生产企业、供货单位、型号、规格、设备编号、医疗器械生产企业许可证号、医疗器械注册证号、合格证明、出厂时间、启用时间、在用状况、使用期限等。第六章　储存养护和出库第二十六条　储存医疗器械的库房，应当按质量状态实行分区和色标管理。待验区、退货区/召回区为黄色、合格品区为绿色、不合格品区为红色。第二十七条　医疗机构应当根据医疗器械的质量特性对医疗器械进行合理储存，并符合以下要求：（一）按说明书或包装标识的储存要求储存医疗器械；（二）储存医疗器械应当按照要求采取避光、通风、防潮、防虫、防鼠、防火等措施；（三）搬运和堆垛医疗器械应当严格按照包装标识要求规范操作，堆垛高度符合包装图示要求，避免损坏医疗器械包装；（四）医疗器械与非医疗器械应当分开存放；（五）医疗器械应当按类别、品种存放，同品种医疗器械应当按规格、批号存放，医疗器械与库房内墙、顶、灯、温度调控设备及管道等设施间距不小于30厘米，与地面间距不小于10厘米；（六）医疗器械储存区内不得存放与储存管理无关的物品。第二十八条　医疗机构应当根据库房条件、外部环境、医疗器械有效期等要求对医疗器械进行定期检查，内容包括：（一）检查并改善储存条件、防护措施、卫生环境；（二）检查及改善不合理储存与作业；（三）每天对库房温湿度进行监测记录；（四）每季度对库存医疗器械的外观、包装、有效期等质量状况进行检查，并建立检查记录；（五）对需要冷藏、冷冻储存条件的应设置温度自动报警，随时通知库管人员采取措施处置异常情况。第二十九条　医疗机构应当在出库前对医疗器械进行复核，建立出库复核记录。出库复核记录一般应包括：产品名称、型号、规格、出库数量、生产企业、生产批号、出库复核结论、出库日期、使用部门、复核人和领用人签名等。出库复核记录应妥善保存，保存期不得少于3年，效期产品应保存到产品有效期满后2年；大型医疗器械应当保存至规定使用期限届满后5年或者使用终止后5年；植入性医疗器械应当永久保存。过期、变质、失效、国家明令淘汰以及标签脱落、被污染、包装破损等其他不合格的医疗器械不得出库使用。第七章　使用管理第三十条　医疗机构使用医疗器械应当严格遵照产品使用说明书使用，不得超过经批准的产品适用范围使用医疗器械，对产品禁忌症及注意事项应严格遵守，需要向患者说明的事项应如实告知，不得进行虚假宣传，误导患者。第三十一条　临床使用医疗器械，应对医疗器械质量状况进行常规检查，确保临床使用医疗器械安全、有效。对使用环节中怀疑为不合格的医疗器械，医疗机构应予以确认与处理，不合格的不得使用，并记录相关内容。第三十二条　一次性使用的医疗器械不得重复使用，对使用过的应当按规定销毁处理并做好记录。第三十三条　医疗器械使用单位使用植入性医疗器械，应当建立并永久保存以下使用记录：（一）患者姓名、性别、年龄、住址、通讯地址、联系电话、病历号、手术时间、手术医师；（二）产品名称、注册证号、产品编号、型号、规格、生产日期、生产批号、有效期；（三）产品的合格证明、条形码、医疗器械唯一标识编码；（四）生产企业名称、注册地址、生产地址、生产企业许可证号；（五）供货单位名称及其许可证号。通过手术从体内取出的植入性医疗器械，离体后应及时进行消毒处理，由医疗机构登记后统一保管，按照有关规定进行销毁，并记录产品的名称、数量，销毁的时间、方式、执行人员等，销毁记录应永久保存。第三十四条　医疗机构应当加强在用设备类医疗器械的管理，做到：（一）确定专兼职人员负责定期检测、维修、保养等工作；（二）按产品说明书或相关规定对使用的医疗设备定期进行维修和养护；（三）对有计量要求的，应按规定进行检定；（四）发生故障，应立即通知质量管理部门，按规定进行维修；（五）对不能保证使用安全有效的，按程序报废。大型医疗器械的使用、维护、保养、检测、检定、报废应形成记录。第三十五条　医疗机构应对可疑医疗器械不良事件应按规定及时上报。在高风险医疗器械产品的使用过程中，临床科室应建立和完善患者随访制度，定期随访，发现可疑不良事件应及时处置并按规定上报。第三十六条　医疗器械产品由其他机构转让的，双方签订转让协议，移交产品说明书、产品合法证明文件、有资质的检验机构出具的检验合格报告，并参照本规范第二十一条进行查验，确保转让的医疗器械安全、有效。第三十七条　医疗器械产品由上级机关统一配备或者其他机构捐赠的，接收配备或捐赠的医疗机构质量管理部门应当索取医疗器械相关合法证明文件，并参照本规范第二十一条的规定进行查验，符合要求后方可使用。第三十八条　医疗机构临床科室急需医疗器械，无法完全履行相关质量管理程序的，医疗机构质量管理部门必须确认产品合法性及产品质量符合要求后方可同意使用，确认过程应形成记录，并尽快补充完善相关手续。第八章　附则第三十九条　本规范下列用语的含义是：医疗机构：是指依据《医疗机构管理条例》《医疗机构管理条例实施细则》和《诊所备案管理暂行办法》，经登记取得《医疗机构执业许可证》或《诊所备案凭证》的机构。首供企业：指购进医疗器械时，与本医疗机构首次发生供需关系的医疗器械生产企业或医疗器械经营企业。首用品种：指本医疗机构首次使用的医疗器械。高风险医疗器械：列入《国家重点监管医疗器械目录》的医疗器械和其他高风险医疗器械，如：输液、输血器具及管路；可吸收性止血、防粘连材料；植入材料和人工器官；介入材料；植入人体或长期接触体内的眼科光学器件等使用风险较高的医疗器械产品。医疗器械不良事件：获准上市的质量合格的医疗器械，在正常使用的情况下发生的导致或者可能导致人体伤害的各种有害事件。第四十条　本规范由自治区药品监督管理局和自治区卫生健康委负责解释。第四十一条　本规范自2024年3月1日起实施，有效期至2029年2月28日。2021年8月20日印发的《宁夏回族自治区医疗机构医疗器械使用质量管理规范（试行）》（宁药监规发〔2021〕2号）同时废止。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市市场监管局，省局相关处室单位、各检查分局：《山东省药品质量抽检通告发布管理规定》已经省药监局党组会议研究通过，现印发给你们，请遵照执行。山东省药品监督管理局2024年2月20日山东省药品质量抽检通告发布管理规定第一条　为规范我省药品质量抽检信息公开工作，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国政府信息公开条例》《药品质量抽查检验管理办法》等有关规定，结合工作实际，制定本规定。第二条　本规定适用于省级药品监督管理部门（以下简称省局）按照要求公开发布药品（含药包材）质量抽查检验结果信息。全省各级药品监督管理部门组织开展的省级药品抽检（使用省财政资金）、市县基层药品监督抽检（使用市县财政资金）发现的不符合规定药品信息，由省局统一及时公开。执法办案抽检、采用非法定标准进行探索性研究发现的不合格药品除外。第三条　药品质量抽检通告信息发布遵循以下原则：（一）坚持依法依规，严格按照国家信息公开的要求发布不符合规定药品抽检信息；（二）坚持“公开是常态、不公开是例外”，将抽检结果及时向社会公开；（三）坚持风险控制，及时告知公众安全风险，对可能产生重大影响的信息，应在发布前组织风险评估。第四条　药品质量抽检通告内容应当包括抽查检验药品的品名、检品来源、标示生产企业、生产批号、药品规格、检验机构、检验依据、检验结果、不符合规定项目等。有证据证实药品质量不符合规定原因的，或者监管部门认为需要补充说明的，可以在备注栏予以标注。第五条　省局组织药品抽检的业务处室按照职责分工负责省级药品抽检结果的信息汇总、不符合规定药品质量抽检通告信息核准、信息公开、异议申诉处理等工作。区域检查分局、市级承担药品监督管理职责的部门（以下简称市级药品监督管理部门）负责辖区不符合规定药品异议申诉材料的调查核实工作。省局药品生产处负责起草省级抽检计划（生产环节）不符合规定药品拟公告名单；药品市场处负责起草省级抽检计划（经营、使用环节）不符合规定药品拟公告名单；药品生产处汇总拟公告名单后按程序会签相关处室，并报经省局分管负责人审签后发布。第六条　被抽样单位或者药品上市许可持有人（药品生产单位）对不符合规定药品需要陈述、申辩的，应当自收到检验报告书之日起15个工作日内，向药品监督管理部门提交异议申诉材料。被抽样单位或省内药品上市许可持有人（药品生产单位），向所在地的省局区域检查分局或市级药品监督管理部门提交异议申诉材料。省外药品上市许可持有人向当地药品监督管理部门提交异议申诉材料。第七条　药品监督管理部门收到异议申诉材料后，应当组织调查核实，经调查认可申诉意见的，应当出具调查核实意见，将调查核实结果、相关支持证据、工作建议以及企业的异议申诉材料等一并转报省局。上述材料由省局办公室收文登记，经省局分管负责人签批后由相关处室单位依职责及时办理。第八条　收到申诉材料后，药品生产处、药品市场处分别负责省级抽检计划生产环节和经营使用环节涉及申诉材料的初审。经初审申诉材料符合要求的，可提请会商研判。第九条　省局药品生产处牵头组织专家会商研判，会商研判由相关业务处室、市级药品监督管理部门、检查分局、执法监察局、省食药检院、省医械药包院、省食药审评查验中心等单位参加，必要时可邀请行业专家参与。第十条　有下列情形之一的，经会商研判不符合规定药品信息不予公开：（一）有证据证明因检验标准规定或适用问题、以及抽检药品因特殊情况，导致检验结果难以真实反映产品质量的；（二）符合复验申请条件，但由于样本量、检验用对照品、检验时限等原因导致未能受理企业复验申请的；（三）有证据证明抽样、检验环节不规范或实际操作影响了检验结果的；（四）相关单位的申诉意见理由正当、证据确凿，经研判申诉意见被采纳的；（五）不符合规定检验结论被撤回或撤销的；（六）其他按规定不予公告的。第十一条　对可能产生重大影响的药品质量抽查检验信息，应在信息发布前组织评估研判，并按照《中华人民共和国政府信息公开条例》等有关规定执行。第十二条　经会商和评估研判后，对拟不予公告的不符合规定药品信息，应当报省局分管负责人审核。情况复杂经会商和评估研判后仍无法确定是否不予公告的，应当组织专题研究决定，专题研究原则上由省局分管负责人召集。第十三条　药品质量抽检通告发布时间根据抽样计划安排及检验结果确定。第十四条　省局药品生产处牵头负责发布药品质量抽检通告，在省局网站统一向社会公布。省食药检院配合省局制作抽检通告有关不合格项目的科普释义说明，提高公众对抽检结果的认知度。第十五条　药品质量抽查检验结果公开不当的，应当自确认公开内容不当之日起5个工作日内，在原公开范围内及时予以更正。第十六条　药品质量抽检公告发布工作接受社会公众及纪检监察部门的监督。第十七条　在药品抽样、检验、核查处置、信息通告中存在明显工作失误，对相关抽检工作造成不利影响的，对相关单位以及具体负责人员给予通报批评，情节严重的依法依纪处理。第十八条　市级药品监督管理部门负责本辖区市县基层药品监督抽检结果的信息汇总、不符合规定药品质量抽检通告信息核准、提请公开、异议处理等工作。基层药品检验发现的不符合规定药品拟公开信息及相关确认材料报省局，不符合规定药品信息由省局统一发布。拟公开信息的真实性、准确性由上报信息的市级药品监督管理部门负责。市县药品监督管理部门对市县基层药品抽检计划不符合规定结果信息的异议处理和拟不予公开办理，可参照本规定执行。拟不予公开会商或审核通过后，应于15个工作日内报省局。第十九条　本管理规定自2024年3月20日起施行。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、制定过程为进一步规范药品抽检信息公开工作，自2023年7月起，省药监局药品生产处开始起草省局制度文件规定相关工作。文件以不同形式多次征求了省药监局相关处室单位、各市市场监管部门的意见建议，相关意见采纳后形成了征求意见稿。后挂网公开征求意见，未收到修改意见。经合法性审核、集体审议决定后印发实施。二、制定内容一是规定了信息发布应遵循的原则。信息公开坚持“公开是常态、不公开是例外”、依法依规、风险控制三原则，发布不符合规定药品信息的目的是告知公众某些药品存在的质量风险，保护公众用药安全。二是规定了不予通告的六种情形。这些情形包括因不同原因导致检验结果不能真实反映产品质量，或者无法保障涉药单位合法权益的特殊情形。三是明确了异议处置程序。企业的申诉材料，应由药品监管部门进行调查核实，保证申诉资料的有理有据、真实有效。三、施行日期《山东省药品质量抽检通告发布管理规定》自2024年3月20日起施行。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为完善低分子量肝素类仿制药药学研究技术要求，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《低分子量肝素类仿制药药学研究与评价技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：低分子量肝素类仿制药药学研究与评价技术指导原则（试行）国家药监局药审中心2024年2月20日低分子量肝素类仿制药药学研究与评价技术指导原则（试行）一、概述肝素（heparin）是从哺乳动物组织中提取的一种高度硫酸化的糖胺聚糖。通过与抗凝血酶（antithrombin,AT）结合来增强其对凝血系统中几种丝氨酸蛋白酶的抑制作用，从而达到抗凝血的作用。低分子量肝素（low-molecular-weightheparin,LMWH）是肝素通过不同的解聚法得到的系列产品。LMWH具有与肝素相同的母体结构，但在多糖链的还原末端和非还原末端呈现不同的化学结构。与肝素相比，LMWH具有较低的相对分子质量和良好的临床特性，包括更长的半衰期，更可预测的抗凝血作用和更低的不良反应发生率，如肝素诱导的血小板减少症（heparin-inducedthrombocytopenia,HIT）。目前国内已上市的LMWH产品主要包括达肝素钠（dalteparinsodium）、依诺肝素钠（enoxaparinsodium）、那屈肝素钙（nadroparincalcium）等，其它在国外上市的产品有帕肝素钠（parnaparinsodium）、汀肝素钠（tinzaparinsodium，又名汀扎肝素钠或亭扎肝素钠）、贝米肝素钠（bemiparinsodium）、舍托肝素钠（certoparinsodium）、瑞肝素钠（reviparinsodium）和阿地肝素钠（ardeparinsodium）等。肝素以及LMWH类产品为动物来源的多组分生化药，属于低聚糖混合物，结构复杂且组成不固定。就目前的技术手段而言，尚无法完全表征其精细结构；就同类品种而言，临床检测指标在识别产品结构差异方面不敏感。因此生产全过程的质量控制是保证本类产品物质基础一致性，进而保证产品质量和疗效一致性的基础。LMWH制剂的持有人应建立涵盖从猪小肠黏膜（及其来源生猪）到中间体粗品肝素、肝素钠/钙原料药、LMWH原料药、直至LMWH制剂产品全产业链的质量管理体系。依据质量风险管理的原则，结合品种特点，明确从原材料采集至成品放行各阶段的质量管理责任；并在产品的研发、申报以及上市后的全生命周期中持续进行监控和提高，确保产品安全、有效、质量可控。本指导原则适用于采用猪小肠黏膜制备的LMWH原料药及其注射剂仿制药，旨在已有相关法规和指导原则的基础上，基于LMWH多组分生化药的特殊性，为其仿制药的研发与评价提供技术指导；适用于该类产品上市申请阶段的药学研究和已上市产品的一致性评价研究，已批准仿制药的上市后变更可参照本指导原则基本思路开展研究。本技术要求的起草是基于对所涉及问题的当前认知，随着药物分析手段的不断提升以及相关法规和技术标准的不断完善，将对本指导原则进行适时修订。二、生产用物料（一）猪小肠黏膜肝素类产品应以猪小肠黏膜为起始原料，即应从产业链初始端（屠宰场）进行管控，应把粗品肝素生产纳入GMP管理范围内，为LMWH产品建立从动物源头到制剂终产品的全产业链管理。总体而言，猪小肠应来自于经动物卫生监督机构检疫、检验合格的，符合人类食用标准的健康生猪。生猪屠宰场应具备企业营业执照、定点屠宰证、动物检疫合格证书等合法资质；应设定相关管理措施，避免其它动物交叉污染。猪小肠黏膜应取自新鲜或冷链储运、保藏完好无变质的猪小肠。企业可以自行采集猪小肠进行加工，或是以合同协议方式采购一家或多家供应商的猪小肠进行加工。无论采取哪种方式，上市许可持有人均应制定包括生猪屠宰场在内的供应商筛选与准入标准、供应商清单及定期审计管理计划，确保供应商的正规、合法。猪小肠内控标准可参考《粗品肝素生产质量管理指南》团体标准T/CBPIA0001-2022要求，并应参照中国药典2020版3部《生物制品病毒安全性控制》中动物体液/组织来源制品项下要求和管理，重点考虑动物病毒，特别是人畜共患病毒的风险控制。猪小肠可能被污染的外源因子包括：猪细小病毒、伪狂犬病毒、猪戊型肝炎病毒、乙型脑炎病毒、猪链球菌、口蹄疫病毒、脑心肌炎病毒、猪瘟病毒（含古典猪瘟病毒）等，检测应采用经批准的核酸检测试剂盒检定，结果应为阴性。（二）其他物料除猪小肠黏膜外，生产中所用的其它物料包括肠衣盐、蛋白酶、氢氧化钠、盐酸、乙醇、树脂等；用于特定LMWH生产的物料，如达肝素钠、那屈肝素钙生产中使用的亚硝酸钠、依诺肝素钠生产过程中使用的苄索氯铵和氯化苄等。应根据生产工艺的需求拟定相应的物料质量标准，如生产过程中用到离子交换树脂，应明确所用离子交换树脂的来源、型号，树脂的活化方式、再生方案和重复使用次数的限度，说明冲洗过程中树脂上脱落基团的研究和控制情况。如生产过程中涉及过滤步骤，应提供过滤系统详细信息，分析过滤系统与产品的相容性情况，并进行相关研究。三、生产工艺（一）肝素原料药1.起始物料的选择肝素原料药应以猪小肠黏膜作为起始物料。2.生产工艺开发肝素的生产工艺是从猪小肠黏膜中提取肝素，并将与之共存的蛋白质、核酸、脂质、硫酸皮肤素、硫酸软骨素等可能引起免疫原性的杂质去除的过程。肝素的生产可分为两个阶段：猪小肠黏膜至粗品肝素的生产阶段、粗品肝素至肝素原料药生产阶段。2.1猪小肠黏膜至粗品肝素生产阶段：该阶段应对猪小肠黏膜来源及质量进行严格控制，加强自猪小肠黏膜至肝素粗品的生产管理及过程控制，从源头控制避免其它物种肠黏膜掺入。对粗品肝素制备工艺进行研究，确定粗品肝素关键质量属性、关键工艺步骤及关键工艺参数。2.2粗品肝素至肝素原料药生产阶段：该阶段进一步对粗品肝素中存在的蛋白质、核酸、脂质、硫酸皮肤素、硫酸软骨素等杂质进行去除。应对生产过程中所用物料、试剂、设备、环境等工艺条件可能引入的杂质进行分析评估，将可能引入或者工艺产生的杂质逐一列出，结合工艺原理，对的杂质残留进行研究与检测，评估各工艺阶段对杂质的去除能力，必要时增加特定的杂质去除工艺步骤。并根据上述研究结果，确定各杂质的控制策略。肝素生产工艺中至少应包含从机制上可以互补的两种有效病毒去除/灭活工艺步骤，并分别进行病毒去除/灭活效果验证。病毒灭活研究选则的指示病毒应具有代表性，应选择物料可能污染的病毒和/或者去除灭活/工艺具有针对性的病毒。具体可参照ICHQ5A相关规定进行。3.关键工艺参数和过程控制对于肝素产品而言，去除/灭活病毒的生产工艺尤为重要，涉及去除/灭活病毒的生产工艺参数应列为关键生产工艺参数。对于粗品肝素，应采用经验证的检测方法进行中间体控制，主要项目应包括动物来源确认、生物活性、多硫酸软骨素等杂质控制，具体可参考《粗品肝素生产质量管理指南》团体标准T/CBPIA0001-2022要求。（二）LWMH原料药1.起始物料的选择LMWH原料药可选择猪小肠黏膜或已上市肝素原料药为起始物料。用于生产LMWH所用的肝素原料药质量应符合现行版《中国药典》要求，应明确其来源为猪小肠黏膜，符合外源因子、病毒灭活、检验检疫等要求；对可能影响解聚顺序的硫酸软骨素、乙酰肝素或硫酸皮肤素等高分子杂质，应结合对参比制剂的分析研究以及自制品工艺去除能力，制定控制限度标准。2.生产工艺开发LMWH的生产是有控制的将肝素进行解聚，使其分子量达到目标范围的过程；常用的解聚模式包括β-消除降解法、亚硝酸降解法、过氧化氢降解法、酶降解法等。由不同方法制备的LMWH，其糖链组成及末端结构不同。LMWH应采用与参比制剂对应原料药相同的解聚模式，工艺步骤和工艺参数选择应有充分的文献依据和实验依据，应保证工艺过程的重现性和产品质量的批间一致性。3.关键工艺参数和过程控制应重点关注关键工序（如解聚、氧化等）及反应条件（如解聚温度、pH、时间等），依据工艺开发和多批次原料药生产阶段的工艺监控信息，拟订合理的过程控制项目及可接受标准。如采用亚硝酸降解法，应关注亚硝酸盐及N-NO杂质的残留，必要时增加N-NO去除工艺（如辐照）。如采用β-消除降解法，应关注苄索氯铵及氯化苄的残留，拟定合理的控制限度。（三）LMWH制剂1.生产工艺开发LMWH仿制制剂的剂型、处方及处方组成应与参比制剂一致，包括处方中的渗透压调节剂及酸碱调节剂的种类及用量，也建议与参比制剂保持一致。需参照《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》及NMPA发布的相关指导原则，对LMWH仿制药生产工艺开展研究。2.关键工艺参数和过程控制关键工艺参数控制范围应有详尽的工艺研究与验证数据作为支持。应对制剂产品是否需充氮保护进行充分论证。过程控制选择的检测指标应结合工艺步骤具有针对性，检测方法应经过适宜的方法学验证。四、质量一致性研究与评价（一）质量一致性研究LMWH类产品是多组分混合物，其组成比例不固定。即使是参比制剂，其批间差异也是存在的。所以仿制药与参比制剂的质量对比类似于两个数据集之间的比较，所谓一致是统计学概念上的一致。由于质量研究中各项目与药品疗效之间的相关性尚未完全得到确认，基于目前方法的检测能力，最大限度的保持与参比制剂的一致性是通常认可的方式。单一的检测项目通常仅能够反映多组分混合物少量的质量信息，无法确定整体的一致性。通常可接受的方式是对仿制药与参比制剂进行多种手段、多个维度、多个结构部位的平行对比研究，利用相互佐证的方法来确证二者的一致性。目前，进行仿制药与参比制剂质量一致性的评价，一般从肝素原料和解聚模式、理化性质、结构和组成、体外生物学活性、免疫原性等方面进行综合评估。1.肝素原料和解聚模式的一致性研究仿制药的肝素原料（如来源、质量控制等）和解聚模式应与参比制剂一致，具体要求详见“三、生产工艺（一）肝素原料药和（二）LWMH原料药”。2.理化性质的一致性研究2.1常规理化指标常规理化指标通常包括分子量和分子量分布、pH值、氮含量、硫酸根与羧酸根离子摩尔比、紫外最大吸收和比吸收系数（依诺肝素钠）、钠含量、钙含量（那屈肝素钙）等，仿制药应与参比制剂一致。2.2杂质杂质通常包括脂质、核酸、蛋白、游离硫酸盐、苯甲醇残留（依诺肝素钠）、亚硝酸盐残留和N-NO基团（那屈肝素钙、达肝素钠）等，仿制药的杂质水平应不高于参比制剂。3.结构与组成一致性研究结构与组成方面可进行包括（但不限于）单糖组成、二糖结构单元、寡糖片段分布、寡糖序列、特征末端结构等的对比研究。该部分研究结果可与理化性质和生物活性效价的考察相互印证，结构与组成方面的研究通常不需要全部定入质量标准，但应选择部分具有代表性的项目，在生产过程中进行持续的积累，以便于产品生命周期中的回顾性研究。3.1单糖组成的对比肝素是由葡萄糖醛酸和葡糖胺组成的多糖混合物，不同种属来源的肝素在单糖种类及比例上有所差异。单糖组成的测定可以采用全降解的方法，将LWMH采用强酸(如三氟醋酸等)在高温条件下进行水解，使糖苷键完全断裂，然后采用柱前衍生化的HPLC方法对所得到的单糖进行分析，同时可获得葡糖胺和葡萄糖醛酸的比例等信息。但是，传统的强酸降解方法可能会使得低分子肝素在糖苷键断裂的同时造成糖环的破坏和各种取代基的脱落。而核磁共振（NMR）技术可在LWMH不水解的情况下，甄别其中各单糖的信号峰，并通过峰面积的积分对各种单糖进行定量分析。LWMH的单糖组成以及N-乙酰基、N-硫酸基和O-硫酸基的位置可根据核磁共振一维谱图(1H-NMR和13C-NMR)和二维谱图(异核单量子相关谱HSQC)进行确定。不同取代单糖在核磁共振图谱中的信号峰位置不同。例如:氮磺酸化的葡糖胺(ANS)的H2信号、艾杜糖醛酸(I)的H1信号、C6位磺酸化的葡糖胺(A6S)的C6信号皆在核磁图谱的不同位置有特征信号峰。对不同的碳、氢信号峰进行积分，可以得到不同取代模式单糖的比例。如：不同取代模式的葡萄糖胺(N-磺酸化葡萄糖胺、N-乙酰化葡萄糖胺、C6-磺酸化的葡萄糖胺等)所占的比例；不同取代模式的糖醛酸(艾杜糖醛酸、C2-磺酸化的艾杜糖醛酸、葡萄糖醛酸、C2-磺酸化的不饱和糖醛酸、不饱和糖醛酸)所占的比例。3.2二糖结构单元的对比二糖结构单元的测定对于LMWH产品的结构确证非常重要。肝素是由葡萄糖醛酸和葡萄糖胺组成的双糖单位重复连接构成的大分子糖链。由于葡萄糖醛酸和葡萄糖胺上的某些位置上(糖的2位、3位、6位)可以有不同的取代基(乙酰化、硫酸化)，因而组成肝素钠糖链上的每一个单糖就有多种可能。这样就造成了肝素双糖单元的多样化。最常见的二糖单元有8种。目前，这些双糖标准品均已商品化，可以作为定性用对照品。双糖组成的测定一般利用混合肝素酶（肝素酶Ⅰ、肝素酶Ⅱ、肝素酶Ⅲ），对LMWH进行彻底酶解，得到双糖结构单元，然后可以对这些双糖结构单元进行组成分析。可以选取不同分离原理的色谱方法（如强阴离子交换色谱、亲水相互作用色谱、反向离子对色谱等）进行液相色谱或色谱串联质谱，对二糖结构单元进行定性和定量分析，对比评估仿制药与参比制剂的一致性。3.3寡糖片段分布的对比通过单一酶（如肝素酶I）的选择特异性，将低分子量肝素部分酶解，获得糖片段后，用不同分离原理的方法（如强阴离子交换色谱、亲水相互作用色谱等）进行液相色谱或色谱串联质谱研究。可对重复低聚糖序列片段的指纹图谱进行定性和相对定量分析，并对比评估仿制药与参比制剂的一致性。3.4寡糖序列的对比利用不同分离原理的方法（如分子排阻色谱、亲水相互作用色谱、ATIII亲和色谱法等）对LMWH中寡糖进行分离。然后使用高分辨率的分析技术检测，并对比评估仿制药与参比制剂的一致性。因为较短的寡糖对工艺条件的变化较为敏感，故在本部分的评价中，重点是较短的寡糖，不需要对LMWH原料药中的所有寡糖进行测序。3.5特征末端结构单糖组成研究部分已涵盖了末端结构确定的内容。除使用紫外吸收光谱、红外光谱、核磁共振对特征官能团（羧酸、4-烯醇式吡喃糖醛酸、异头碳）进行定性验证外，可在二糖谱分析过程中，对含有特征末端结构的二糖进行定性和定量。例如，1，6-酐环状结构是依诺肝素钠的还原端特征结构，可利用肝素酶I,II,III联合酶解，将肝素彻底解聚，对含有1，6酐环状结构的组分(1，6-anhydro-△IS-IS、1，6-anhydro-△IS、1，6-anhydro-△IIS)进行定性和定量。同理，达肝素钠和那屈肝素钙的还原末端的结构（6-O-硫酸-2，5-脱水-D-甘露醇）亦可在二糖谱分析时进行确证。4.生物学和生化活性对比研究对仿制药和参比制剂进行的生物学活性和生化活性的对比研究一般包括（但不限于）抗FXa活性、抗FIIa活性、抗FXa/抗FIIa活性比、aPTT、HEPTEST等，仿制药应与参比制剂一致。5.免疫原性研究LMWH类产品存在免疫原性风险，应参考《低分子量肝素类仿制药免疫原性基本技术要求（试行）》、《药物免疫原性研究技术指导原则》进行研究，仿制药的免疫原性风险应不高于参比制剂。6.检测项目的可接受标准对于已有可参考标准的项目，如分子量和分子量分布、末端结构含量等，仿制品检测结果应满足标准要求。对于尚无可参考标准的项目，应结合项目与临床安全有效性的关联程度、在评估结构一致性的方面的重要程度、检测方法的准确性及可重现性、以及多批次参比制剂的实际结果等进行综合评估，选择适宜的统计分析方法、制定合理的可接受标准，并评价仿制药与参比制剂是否存在显著差异。可采用统计方法包括：t-检验、主成分分析或偏最小二乘判别多元分析、Kappa一致性检验等。也可以采用其他评估方法（如质量范围方法）来评估LMWH仿制药与参比制剂的差异。通常情况下，用于定量评估的质量范围定义为（μR-XσR，μR+XσR），其中μR为检测样本的平均值，σR为标准偏差，系数X的设定应根据质量属性的风险等级进行科学论证，仿制药足够批次（如90%以上）的检测结果落在参比制剂质量范围内，则认为该研究项目仿制药与参比制剂无显著差异。7.试验样品的要求仿制药与参比制剂批次和批次量的选择，以保证所获数据结果的代表性和统计学意义为原则。如制剂样品应具有足够的批次数量，以体现仿制药和参比制剂的批间差异性；制剂样品应处于不同效期阶段，以反映稳定性期间样品质量属性；应选取不同批次肝素原料药、低分子肝素原料药制备的制剂，以体现物料质量、生产工艺对样品质量属性的影响。8.分析方法的要求LMWH类产品为组成和比例均未完全确证的混合物，仿制药与参比制剂质量一致性研究具有复杂性、不确定性，故所选择的分析方法应具有足够的灵敏度和适用性，能够识别仿制药与参比制剂的分子结构或杂质谱等质量的微小差异。要求对分析方法的适用性进行评估，并进行充分的方法验证。此外，建议增加阳性/阴性样品的制备和研究。这对于部分可能影响结构的生产工艺参数的考察确认、分析方法的开发和验证的辨识度，以及质量标准的指标限度制定合理性及科学性均较为重要。（二）质量标准在LMWH类仿制药和参比制剂全面质量一致性研究的基础上，参照国内外药典标准、参比制剂文献资料，结合仿制药的生产工艺、产品特性等拟定质量标准。1.原料药的质量标准原料药的质量标准中通常包括，但不限于以下项目：性状：通常包括外观、引湿性、溶解度。鉴别：除化学鉴别、紫外-可见分光光度法、钠盐（或钙盐）鉴别试验外，还应参照生物检定统计法（中国药典2020年版四部通则1431）进行了抗Xa因子效价/抗IIa因子效价的鉴定。检查：应包括主要的理化性质如酸碱度（pH值）、溶液的澄清度与颜色、分子量与分子量分布、硫酸根与羧酸根摩尔比、钠或钙离子含量、氮含量、铵盐及有关物质如硫酸皮肤素和硫酸软骨素、游离硫酸盐等。同时，还应进行脂质、核酸、蛋白残留的研究，并结合原料药的合成工艺进行苯甲醇、亚硝酸盐、N-NO基团、过氧化氢、氯化苄的研究，根据研究结果酌情订入质量标准。具有警示结构的杂质如过氧化氢、氯化苄的研究和控制策略应符合ICHM7的要求。效价测定：采用生物检定统计法（中国药典2020年版四部通则1431）进行抗Xa因子效价、抗IIa因子效价测定，根据多批仿制药检测结果拟定合理的限度，原则上不低于药典标准。2.制剂的质量标准LMWH类仿制药为注射剂，拟定质量标准时需在原料药关键质量属性基础上增加如无菌、细菌内毒素等注射剂的一般质量属性要求，具体项目参照（中国药典2020年版四部通则0102注射剂）拟定。考虑到肝素原料为生物来源，为保证注射剂的安全性，需参照（中国药典2020年版四部通则9301注射剂安全性检查法应用指导原则）进行如异常毒性、过敏反应、降压物质等安全性检查，仿制药的安全性检查应符合要求，评估后酌情订入质量标准。五、包装和稳定性研究仿制药包装形式建议与参比制剂保持一致，否则应提供充分的合理性依据。应参照《中国药典》2020年版四部通则9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则，以及《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）》规范开展原料药及制剂的稳定性研究，确保仿制药稳定性不低于参比制剂。六、参考文献1.《中华人民共和国药典》2020年版2.Ph.Eur.11th：Heparins，low-molecular-mass3.EMEA/CHMP/BMWP/118264/2007:Guidelineonnon-clinical andclinicaldevelopmentof similar biologicalmedicinalproductscontaininglow-molecular-weight-heparins.10November20164.EUGMPAnnex2:ManufactureofBiologicalactivesubstancesandMedicinalProducts for Human Use5.FDA：Guidance forIndustry: Heparinfor DrugandMedicalDeviceUse: Monitoring Crude Heparin forQuality, June20136.FDA：GuidanceforIndustry:Immunogenicity-Related ConsiderationsforLow MolecularWeight Heparin, February20167.LeeS,etal.ScientificconsiderationsinthereviewandapprovalofgenericenoxaparinintheUnitedStates. NatureBiotechnology，2013,31(3): 220-22620138.中国生化药品协会《粗品肝素生产质量管理指南》团体标准T/CBPIA0001-20229.ICHQ5A：ViralSafetyEvaluationofBiotechnologyProductsDerived fromCellLinesof Human or Animal Origin10.国家食品药品监督管理局药品审评中心.《生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则》(20070823)11.国家药品监督管理局药品审评中心.《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》（2020年第2号）12.国家食品药品监督管理总局.《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知（国食药监注[2008]7号）》13.theFDAresponsetocitizenpetition, DocketNo. FDA-2003-P-027314.陈思，石靖.低分子肝素类药品的质量控制.中国新药杂志.2018,(3):285-28915.张震.低分子肝素的结构确证研究.中国新药杂志.2014,23(8):901-90616.CDE电子刊物20101110依诺肝素钠药学研究资料基本要求17.CDE电子刊物20101115关于低分子量肝素类药品的审评思考18.国家药品监督管理局药品审评中心.《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（20150228）19.国家药品监督管理局药品审评中心.《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》（20210218）20.国家药品监督管理局药品审评中心.《低分子量肝素类仿制药免疫原性研究指导原则（试行）》（20210806）21.国家药品监督管理局药品审评中心.《药物免疫原性研究技术指导原则》（2021年第25号）22.ICHM7: AssessmentandControlofDNAReactive (Mutagenic) ImpuritiesinPharmaceuticals to LimitPotentialCarcinogenicRisk23.国家食品药品监督管理总局.《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）》相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范和指导胃食管反流病治疗药物临床试验，提供可参考的技术规范，我中心起草了《胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则》，经中心内部讨论，已形成公开征求意见稿。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：陈颖，林琳联系方式：cheny@cde.org.cn；linl@ cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。药品审评中心2024年2月22日附件：1、《胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》2、《胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明3、《胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则》意见反馈表胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）一、概述（一）疾病特点胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是临床常见的消化系统疾病。临床表现多样，烧心和反流是典型症状，也有部分患者仅表现为非典型症状或食管外症状，如胸痛、上腹痛、上腹胀、嗳气、咽喉不适、咳嗽、哮喘等，严重影响患者的生活质量。GERD的治疗目标是促进黏膜愈合、控制症状、预防复发和并发症。调整生活方式是基础治疗手段，药物治疗包括初始治疗和维持治疗。维持治疗可有长期维持治疗和按需治疗两种方式，临床根据患者疾病严重程度、初始治疗疗效等进行选择。质子泵抑制剂（PPI）或钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）是目前治疗GERD初始和维持治疗的首选药物，对于缓解症状还可能用到抗酸剂、胃肠促动力药等，特定情况下可进行内镜下治疗和外科手术治疗。国内已有多个PPI和P-CAB批准用于GERD，普遍耐受良好且对大多数患者有效，但仍有难治性GERD患者经充分抑酸（足够的剂量和疗程）治疗部分或完全无效。此外，儿童GERD治疗选择非常有限。（二）目的和适用范围本指导原则旨在为GERD治疗药物的研发提供技术指导。本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议。应用本指导原则时，还应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他境内外已发布的相关指导原则。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。本指导原则主要讨论GERD治疗药物研发中临床试验设计的重点关注内容。关于临床试验设计或统计学分析的一般性问题可参考相关指导原则。二、总体考虑（一）适应症定位根据内镜下有无食管黏膜破损，试验药物可定位于反流性食管炎（refluxesophagitis，RE）或非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease，NERD）。RE患者存在内镜下食管黏膜破损，因此以黏膜愈合为主要治疗目标。NERD患者具有显著的临床症状负担，对生活质量产生显著影响，因此以症状缓解为主要治疗目标。轻度RE（洛杉矶分级A级）黏膜损伤较轻，也可同时入选轻度RE（洛杉矶分级A级）和NERD患者，以症状缓解为主要治疗目标。研究药物还可定位用于抑酸剂治疗疗效不佳的难治性人群，通常以缓解难治性患者的症状为主要治疗目标，同时关注黏膜愈合。（二）疗效指标1.食管pH监测通常进行24或48小时的pH值记录。常用的药效学指标有：胃内pH＞4的时间百分比、胃内pH＞6的时间百分比、胃内pH平均值和中位数等。对于抑酸剂或可影响食管下括约肌（LES）/食管压力的药物，建议在早期临床研发中采用该监测方法，以充分表征药效学和量效关系。2.食管阻抗监测单纯pH监测只能检测是否有酸反流，阻抗-pH监测可同时检测酸反流和非酸反流，可用于检测抑酸治疗无效或仅部分有效的患者。对于影响食管动力和/或压力的药物，建议在早期临床研发中采用该监测方法，以充分表征食管压力变化以及试验药物的药效学和量效关系。3.食管压力监测食管测压可反映食管的动力状态，在早期临床试验中视具体情况采用该方法。对于旨在改善食管动力的药物，食管测压尤其有用和必要。其他机制的药物也可能影响测压结果，如酸抑制会影响黏膜灵敏度，因此测压也有助于充分表征这些药物的药效学特性。4.内镜检查在RE临床试验中，推荐使用洛杉矶分级入选或排除受试者，并用于评价疗效。为减少偏倚，应采取必要的标准化措施保证内镜检查的质量，减少临床试验中心内部和各中心间洛杉矶分级诊断结果的变异性，包括：要求研究人员具备相关经验、对内镜操作和洛杉矶分级诊断制定标准操作规程并进行统一培训、建立图像结果中心复核机制等。图像存储备查。5.症状的量化在以症状评估作为主要或关键次要疗效指标的临床试验中，受试者入选和疗效评价时均应采用经过充分验证的症状评估工具，建议采用GERD特定的且仅评估症状的工具，症状应与生活质量分开评估。通常采用患者报告结局（patient-reported outcome, PRO），由患者自己评估症状。对于不能提供可靠自我报告的年龄较小儿童需要采用观察者报告结局（observer-reportedoutcome, ObsRO），详见“七、儿童胃食管反流病临床试验”。若计划采用未经验证的症状评估工具，则应在试验药物的研发过程中进行验证。在验证症状评估工具的早期临床试验中，关注研究人群对目标人群的代表性，例如拟在难治性患者临床试验中采用的症状评估工具是否在难治性患者中进行过验证。GERD的典型症状烧心和反流应包含在症状评估工具中。为保证受试者在使用工具时能够准确理解，烧心和反流的定义应在方案中有详细描述。疗效的分析应建立在对烧心和反流两个典型症状评价的基础上，并基于对症状严重程度和频率的评价，包括症状完全缓解或症状改善。应事先对总体症状评分有临床意义的最小改善（及其定义）进行验证，并在确证性临床试验中预先定义有临床意义的最小改善。6.生活质量反流性疾病患者的生活质量会明显降低，应在次要终点中评估健康相关生活质量改善情况，应采用适合疾病的生活质量评估工具。三、临床药理学研究临床药理学研究以问题为导向，往往包含多个研究项目，应尽早制定临床药理学研究的整体计划。在药物的早期研发阶段，通常开展人体耐受性试验、PK和PK/PD试验等。根据药物特点进行食管pH监测、阻抗监测、压力监测等考察药效学。并进行充分的剂量-暴露-效应关系研究，为后期给药方案的制定提供重要支持性依据。可采用模型引导的药物研发策略。早期研发阶段应针对药物体内处置过程关键环节，如关键代谢酶或转运体的底物、诱导剂或抑制剂等，参考相关指导原则开展药物相互作用研究。群体PK分析也有助于描述已知或新确定的药物相互作用的临床影响，并提供剂量调整的建议。根据药物的代谢特点，关注CYP450代谢酶基因多态性等遗传药理学特点对PK、PD的影响，结合暴露效应关系评估是否需要进行剂量调整，以进一步支持后续临床试验中剂量选择的合理性。四、探索性临床试验探索性临床试验一般采用随机、双盲、对照设计。建议基于前期PK/PD评估结果设置多个剂量组，充分评价药物的量效关系，为后续给药方案的选择提供依据。对于RE，基线不同洛杉矶分级患者的黏膜愈合率和复发风险不同，在分析量效关系时应充分考虑这些因素的影响。研究时间取决于药物的作用机制、安全性和对于所选疗效指标的预期作用，可参考“五、确证性临床试验”的初始治疗周期。根据治疗定位，可能需要对不同的治疗持续时间进行探索，以支持III期治疗周期。疗效指标可参考确证性临床试验部分。对于NERD治疗药物，建议在探索阶段考查是否会有相当数量的患者接受试验药物治疗时仍会发展成RE，并根据情况设置必要的补救治疗措施。探索阶段的重要内容必要时应包括症状评估工具的开发和验证。五、确证性临床试验（一）RE治疗1.初始治疗随机、双盲、对照设计。目前PPI或P-CAB治疗RE的黏膜愈合率较高，因此RE临床试验中不建议进行安慰剂对照，可选用适当的PPI或P-CAB作为阳性对照药进行非劣效设计，非劣效界值同时考虑阳性对照药优于安慰剂和优于H2受体拮抗剂的程度。也可采用抑酸剂作为基础治疗的安慰剂对照加载试验设计。入选受试者应有内镜下食管黏膜破损的证据，建议基于内镜诊断入选洛杉矶分级B~D级的受试者。若拟同时纳入洛杉矶分级A级的受试者，入选时除内镜检查外，还需进行食管反流监测以明确诊断。建议获得试验开始前14天内的内镜结果。根据临床流行病学情况及前期探索性研究结果等合理确定各个洛杉矶分级受试者比例，一般要求重度RE（洛杉矶分级C级和D级）受试者不低于总样本量的20%，入组时建议根据洛杉矶分级进行分层随机以确保组间均衡。如有前期药效学证据支持，可仅入选严重程度较高的患者，但不建议仅入选轻度患者。排除上消化道恶性肿瘤、嗜酸细胞性食管炎、上消化道畸形、食管裂孔疝或其他上消化道器质性疾病的患者。若入选接受过抑酸剂治疗的受试者，通常需设置一个适当的洗脱期，如H2受体拮抗剂1周，PPI类药物4周。若试验药物是在抑酸剂基础上的加载治疗，则无需洗脱，需要在治疗前设置一个至少8周的导入期，记录导入期内疗效不佳的情况。由于依从性不佳是抑酸剂治疗失败的重要原因之一，因此导入期间应关注并仔细记录抑酸剂治疗的依从性。主要疗效终点建议为内镜下所有黏膜破损完全愈合，次要疗效终点包括典型反流症状（烧心和反流）的缓解。也可采用黏膜愈合和症状缓解（基于经验证的症状评估工具）组成的共同终点。其他次要终点包括所有反流相关症状缓解、以及生活质量评估等。RE黏膜愈合的评价时间一般为4~8周。建议在II期研究中探索不同的治疗时间，根据药效学特点和II期研究结果选择III期试验的治疗周期。2.维持治疗一般在确认初始治疗疗效后，再开展维持治疗研究。随机、双盲、对照设计。可采用安慰剂或阳性对照。主要疗效终点建议为在整个研究期间维持食管黏膜完全愈合。试验周期至少6个月以充分证明长期有效性。并应考察长期用药后是否可能出现停药后复发。（二）NERD对症治疗1.初始治疗建议进行随机、双盲、安慰剂对照、优效性设计。对于治疗NERD的药物，主要根据存在典型症状且内镜检查未见食管黏膜破损入选受试者。筛选前具有烧心和反流2个典型症状至少3个月，且在导入期内烧心和反流症状发作具有一定的严重程度和频率，具体规定的严重程度和频率应有合理依据，这可能取决于选用的症状评估工具。试验也可入选NERD患者和轻度RE（洛杉矶分级A级），在此情况下，若在获得内镜结果至入组期间接受了治疗，则应在入选时重新检查之前诊断的RE是否已治愈。排除人群同“五、（一）RE治疗”。但应关注到，仅通过典型症状和内镜下未见食管粘膜破损进行筛选，可能会同时纳入功能性烧心、反流高敏感等功能性食管疾病的患者。如果需要排除功能性食管疾病，可采用适当方法如食管阻抗-pH监测等。结合纳入的受试者和症状评估工具，可考虑在入组时根据症状严重程度进行分层随机。主要疗效终点可以是受试者症状应答比例，应答的定义应包括2部分：症状改善程度和疗效时程，例如在4周治疗期中有3周达到症状完全缓解，疗效时程应基于定期症状评估，如每周或最后一周。主要疗效终点也可以考虑无症状/症状改善时间（天数）的比例。次要疗效终点包括症状严重程度、生活质量评估等。如有轻度RE（洛杉矶分级A级）患者入选，在该亚组证明黏膜愈合应作为次要终点。若仅评价初始治疗，主要疗效评价时间一般至少8周。在同时评价初始治疗和维持治疗时，结合前期探索研究结果，可以接受初始治疗阶段采用4周的主要疗效评价时间。2.维持治疗一般在确认初始治疗疗效后，再开展维持治疗研究。初始治疗研究和维持治疗研究可在一个试验中开展，也可以分别开展。随机、双盲、对照设计。推荐安慰剂作为对照，也可另外加入一种阳性对照。试验周期至少6个月以便充分证明长期有效性。并应考察长期用药后是否可能出现停药后复发。（1）长期持续治疗对于NERD的维持治疗，主要终点建议为，在整个研究期间的维持应答率（根据初始治疗研究中采用的定义）。相应的至复发/失败的时间可作为关键次要终点。（2）按需治疗按需治疗是指出现症状时用药，缓解后停药，是临床常见的处理慢性疾病症状波动的方式。临床一般见于NERD和轻度食管炎患者采用按需治疗。此类临床试验应保证基线疾病症状发作情况（严重程度、频率）组间均衡，在严格调整生活方式的基础上开展。需事先明确按需给药方案（每次发作后何时给药、给药剂量和次数、何时停止给药等）以及受试者日记的记录要求。按需治疗疗效评估建议反映每次发作按需给药后症状负担的缓解、缓解的时间，疗效观察时间内症状发作次数，并关注无症状发作时间、疾病进展（如进展为食管炎）、生活质量、治疗满意度等。申办方可在制定按需治疗临床试验方案时就试验终点等关键要素与监管机构进行沟通。（三）难治性患者的治疗对于治疗难治性患者，应对疗效不佳的具体判断标准进行明确，并有相应依据。导致难治性GERD的原因很多，可以根据试验药物的作用特点，考虑在筛选时增加食管反流监测等适当的检查。需要在治疗前设置一个导入期，NERD受试者导入期至少4周，RE受试者导入期至少8周，记录导入期内疗效不佳的情况。由于依从性不佳是抑酸剂治疗失败的重要原因之一，因此导入期间应关注并仔细记录抑酸剂治疗的依从性。鉴于患者在导入期已接受过抑酸剂治疗，因此应在入选时重新检查之前诊断的RE是否已治愈。可在抑酸剂治疗的基础上进行加载、安慰剂对照、优效设计，抑酸剂治疗剂量应在研究中预先明确。主要疗效终点通常基于症状缓解进行评价，疗效终点和试验周期可参考“五（二）NERD对症治疗”。对于基线时还存在食管炎的难治性患者，黏膜愈合应作为疗效评价的重要方面。六、安全性评价原则上遵循安全性评价的共性标准。目前GERD已上市药物普遍耐受良好，因此，对于试验药物安全性特征的可接受性相比之下要求较高。GERD为非危及生命的常见病，应遵循ICHE1对药物暴露量和暴露时间的要求，除非试验药物仅开发RE初始治疗适应症。七、儿童胃食管反流病临床试验（一）儿童疾病特点对于儿童，需要区分胃食管反流（gastroesophageal reflux，GER）与GERD。GER是一种正常生理现象，一般不需要治疗，而GERD是胃内容物反流至食管引起不适的症状或并发症，进而影响生活质量。超过2/3的健康新生儿和婴儿有生理性GER，95％的病例到12~14月龄时无需干预可自愈，出生1年后发病率下降直至12岁，青春期时发病率再次增加。婴儿期和幼儿期食管炎的患病率很低，仅在青春期增加到成人的水平。GERD的临床表现随年龄而异，包括反流、呕吐、拒食、生长影响，在能够主诉的患者中，还包括上腹部不适、烧心、和腹痛等。对于年龄较小的患者，根据体征和症状进行诊断更为困难，而对于青少年，仅通过症状可能足以初步诊断GERD。为了确认是否存在食管黏膜破损，各年龄段均需要内镜检查来诊断RE。（二）总体考虑当有足够的数据支持试验药物对儿童患者的安全性和预期获益后，建议尽早开展儿童研究。需要考虑非临床研究数据对于儿童临床试验拟入选的最小年龄、最大剂量和治疗持续时间的支持。婴幼儿、较大的儿童和青少年患者间存在较大差别，应分别在不同年龄组中进行研发，具体年龄段分组应基于疾病和药物特点，例如，为开发用于RE的PPI类药物，一般将患者分为1~11月龄、1~5岁、6~11岁和12~17岁年龄组。建议采用由大到小、逐步递进的方式对年龄范围内的儿童患者开展研究。由于难以在新生儿中建立诊断，通常应将新生儿（出生到1月龄）从临床试验中排除。儿童研究过程中涉及到使用适合疾病和年龄特点的PRO和ObsRO工具。如果证实成人和目标儿童患者的疾病和药物作用相似，且暴露-效应关系相似，则可将有效性从成人外推至儿童。1月龄至17岁儿童RE的初始治疗一般可接受外推，同时需要结合试验药物的作用机制是否支持目标儿童与成人患者的治疗反应相同。在RE维持治疗、NERD对症治疗方面缺乏外推经验，还需具体结合各年龄段疾病特点、药物机制、症状评估工具等评估外推的适当性。建议评估试验药物在目标儿童人群中适用的外推程度，参考相关指导原则，采集支持剂量选择和疗效安全性评价所需要的PK、PD、有效性、安全性数据。如果考虑采用外推策略，建议与监管机构沟通。（三）临床药理学和剂量探索研究儿童人群的临床药理学研究通常需收集不同年龄段的PK、PD及其影响因素数据，支持最优剂量方案的探索与确定，以及安全性、有效性评估。抑酸剂的PD研究需要包括pH监测，另外在婴幼儿中加用阻抗监测以提高鉴别反流相关症状的准确性。对于促动力药等调节胃食管反流频率的药物，建议进行食管阻抗监测，必要时进行食管压力监测。在剂量选择和外推时，应考虑成人和儿童中所有PK、PD或其他可用的数据。可使用建模与模拟的方法来预测儿童人群的药物暴露量，以支持儿童临床试验设计和剂量选择。目前常用的模拟暴露量的方法包括考虑异速生长法或生长发育影响因素的群体药代动力学模型和生理药代动力学模型等。结合中国儿童实测数据、经过验证的不同年龄段儿童的模型可以更好地预测中国儿童暴露水平。也可以使用适应性研究设计进行剂量选择。（四）有效性研究1.RE治疗通过内镜下存在食管黏膜破损入选受试者，并对严重程度进行分级。除成人试验提及需排除的人群，在重度神经发育迟缓的儿童中，可能存在其他与GERD症状体征有关的病因。主要终点应为内镜下愈合，治疗8~12周进行评估。症状改善可作为次要终点，也可以与内镜下愈合组成共同主要终点。2.NERD对症治疗一般建议入选有症状且内镜下未见食管黏膜破损的患者。部分患儿单独通过生活方式调整可有效缓解症状，而无需药物治疗，特别是较小年龄儿童，在入选受试者时需要关注。除成人试验提及需排除的人群外，还应排除存在幽门螺杆菌感染的儿童。主要终点基于症状评估，在能够可靠自我报告症状的年龄较大儿童中使用PRO，在婴儿和无法自我报告的年龄较小儿童中使用ObsRO，治疗8~12周进行评估。12岁至17岁青少年的主要终点应基于PRO工具评估症状。6岁至11岁儿童可能能够可靠地报告症状，但是报告的程度在这个年龄范围内可能不同，因此应评价能可靠自行报告的最小年龄，并与监管机构讨论，该年龄段儿童的临床表现也可能与年龄较大的儿童不同，首选的主要终点是基于PRO工具评估症状，或使用ObsRO评估可观察到的体征和行为指标。1岁至5岁儿童应使用ObsRO工具评估主要终点。1个月至1岁的婴儿GERD的自然史尚不完全清楚，疾病表现缺乏特异性，开展临床试验存在挑战，如计划开展该部分儿童临床试验，应就入排标准、评价指标等与监管机构沟通。（五）安全性研究所有年龄段的患者均应有足够的安全性数据。在适用有效性外推的情况下，成人安全性数据可以作为儿童人群的参考，但通常还需要收集额外的儿童安全性信息。需要特别关注只在儿童发生、影响生长发育的安全性问题。若在婴儿患者使用新型抑酸剂，需要特别关注进行深度抑酸后胃肠道感染等风险。八、参考文献[1]中华医学会消化病学分会胃肠动力学组，胃肠功能性疾病协作组，食管疾病协作组.中国胃食管反流病诊疗规范.中华消化杂志，2023，43(09):588-598.DOI:10.3760/cma.j.cn311367-20230626-00289[2]中华医学会消化病学分会.2020年中国胃食管反流病专家共识[J].中华消化杂志.2020,40（10）:649-663.[3]EMA.Guideline onthe evaluationofdrugsforthe treatmentof Gastro-oesophageal reflux disease. 17 March2011.[4]FDA.Pediatric Gastroesophageal Reflux Disease: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry (DRAFT GUIDANCE). October 2017.《胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明一、起草目的胃食管反流病（GERD）是消化系统常见病。按内镜下表现，可分为非糜烂性反流病（NERD）、反流性食管炎（RE）和巴雷特食管（BE）。质子泵抑制剂（PPI）或钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）是初始和维持治疗的首选药物，缓解症状还可能用到抗酸剂、胃肠促动力药等，特定情况下可进行内镜治疗和手术治疗。国内已有多个PPI和P-CAB批准用于GERD，普遍耐受良好且对大多数患者有效，但仍有难治性GERD患者对现有抑酸药治疗疗效不佳。此外，儿童GERD治疗选择非常有限。国内外有多个创新药正在进行相关研发，但大多为PPI和P-CAB类药物，集中在成人RE的初始治疗，存在研发同质化现象。为规范和指导GERD治疗药物临床试验，同时鼓励针对未满足的临床需求开展研发，制定本指导原则。二、起草过程（一）起草前期调研论证情况国内外相关指导原则发布情况：2011年欧盟发布《治疗胃食管反流病药物评价指导原则》，2017年美国发布《儿童胃食管反流病：治疗药物研发指导原则》（草案），2022年12月我国发布《中药新药用于胃食管反流病的临床疗效评价技术指导原则（试行）》。国内尚无适用于化药/生物制品的GERD新药临床试验指导原则。本指导原则起草前还调研了国内GERD诊疗规范、专家共识，GERD治疗领域已上市药物的临床研发经验，在研药物的临床进展。（二）指导原则制定、修订情况本指导原则由药品审评中心化药临床二部负责组织起草。本项工作自2023年1月启动，经多次小组研讨于2023年11月形成初稿。2024年1月12日召开专家研讨会，邀请外部临床、临床药理、统计专家和相关企业代表，就指导原则的重点关注问题和整体文稿进行了讨论，并根据专家意见进行修改。2024年1月30日部门技术委员会审议通过，形成公开征求意见稿。三、起草思路结合以下资料起草本指导原则：欧盟2011年和美国2017年发布的指导原则，国内GERD诊疗规范、专家共识，已批准药物的临床研发经验和在研药物的临床进展。四、主要内容指导原则主要讨论了GERD治疗药物成人和儿童临床试验设计的总体考虑和不同研发阶段的重点关注内容，仅作为推荐性建议。其中，根据GERD当前诊疗和药物研发情况，将试验药物适应症定位主要分为3类并分别阐述：（1）RE治疗，以黏膜愈合为主要治疗目标；（2）NERD对症治疗，以NERD患者（也可同时入选洛杉矶分级A级的RE患者）症状缓解为主要治疗目标；（3）治疗难治性患者。在儿童GERD临床试验设计中，还讨论了成人疗效数据外推儿童的研发策略。本指导原则适用于GERD治疗药物的临床研发，包括化学药品和治疗用生物制品。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、《云南省医疗机构中药（民族药）制剂研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）修订的背景是什么？2015年《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》实施以来，云南省药品监督管理部门参照国家新药研究的有关技术指导原则，并结合云南省医疗机构制剂的发展现状，于2017年发布了《云南省医疗机构制剂研究技术指导原则（中药、民族药）（试行）》（以下简称原《指导原则》），至今已6年。原《指导原则》建立健全了云南省医疗机构制剂标准体系，规范了研究、申报、审评审批行为，完善审评审批程序和制度，其实施对云南省中医药事业的发展起到了积极的推动作用。近年来，习近平总书记多次对中医药工作作出重要指示，《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国中医药法》的修订和颁布，国家药品审评审批制度的改革，以及省委省政府对于生物医药产业高质量发展的要求，原《指导原则》已不适应目前新制修订法律法规以及医药行业快速发展的要求。对此，云南省药品监督管理局为进一步提升医疗机构注册和备案总体研究能力，完善医疗机构制剂研究依据，加强医疗机构制剂申报的全面指导，经研究决定对原《指导原则》进行修订，并将名称修改为《云南省医疗机构中药（民族药）制剂研究技术指导原则》。二、《指导原则》的主要内容是什么？《指导原则》共分十一章，主要内容分为总则、制剂研究资料撰写要求、制剂命名原则、配制工艺研究技术指导原则、质量标准研究技术指导原则、稳定性研究技术指导原则、制剂质量标准编写细则、稳定性研究技术指导原则、制剂质量标准编写细则、制剂质量标准起草说明编写细则、临床前安全性研究技术指导原则、临床前药效学研究技术指导原则、临床研究技术指导原则、附件等，其中：第一章总则。延续原《指导原则》，并按照新修订《药品管理法》及相关法律法规，明确了《指导原则》的法律依据、适用范围、免报部分资料的制剂范围等要求。从宏观层面，明确医疗机构中药（民族药）制剂研究的政策导向和应当遵循的基本原则。第二章制剂研究资料撰写要求。对照《云南省医疗机构制剂注册管理实施细则》《云南省医疗机构应用传统工艺配制中药（民族药）制剂备案实施细则》细化制剂注册和备案的申报资料项目与撰写要求。明确制剂研究资料资料的撰写原则、格式要求、17项资料的具体撰写要求。主要是为了指导注册（备案）申请人系统整理总结试验数据及研究资料，按规定格式撰写申报资料，做到申报资料内容完整、逻辑清楚、结构合理、重点突出，便于对拟报品种进行综合分析与评价，得出科学、客观的结论。第三章制剂命名原则。结合《中成药通用名称命名技术指导原则》《中成药规格表述技术指导原则》与审评常见问题，明确制剂命名重点关注内容，单味制剂、复方制剂等不同剂型规格表述要求，强调规格与用法用量、装量规格相协调。第四章配制工艺研究技术指导原则。结合云南省医疗机构中药（民族药）制剂研究、注册、备案的实际情况，对医疗机构中药制剂配制工艺的研究与评价提供明确统一的要求，力求做到剂型选择合理、配制工艺可行，工艺参数明确、质量稳定可控。内容包括剂型选择、工艺路线选择、前处理、提取工艺研究、成型工艺研究、中试研究的要求、附注。附件《中药制剂生产工艺通用格式和撰写指南》突出生产工艺重点关注项目并规范工艺资料撰写内容。参照相应法规明确提取物使用、辅料、直接接触药品包装材料等的使用要求。第五章质量标准研究技术指导原则。参照国家药品监督管理局颁布的《中药新药质量标准研究技术指导原则（试行）》、现行版《中国药典》一部及四部“药品质量标准分析方法验证指导原则”，基于“临床使用安全、质量基本可控、方法适用可行、资料完整规范”的原则，结合云南省医疗机构中药（民族药）制剂的特点，为云南省医疗机构中药（民族药）制剂质量评价提供明确统一的研究技术要求。内容包括质量标准研究制定的原则、标准各项目的具体要求。第六章稳定性研究技术指导原则。为突出体现制剂的稳定性是其质量的重要评价指标，在原《指导原则》上修订分开单列章节。根据《中国药典》四部“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》，结合医疗机构制剂批量小、使用周期短等特点制定。内容包括概述、稳定性研究试验设计、稳定性研究试验方法、稳定性试验考察项目、稳定性试验结果评价、稳定性试验报告的内容等。第七章制剂质量标准编写细则。分条目详细说明制剂质量标准中各项目的研究内容与编写要求。第八章制剂质量标准起草说明编写细则。对制剂质量标准起草说明编写提出更加细化具体的要求，明确制剂质量标准起草说明编写原则、格式及要求。第九章临床前安全性研究技术指导原则。分别明确急性毒性、长期毒性、刺激性、过敏性研究技术指导原则。第十章临床前药效学研究技术指导原则。参照国家药品监督管理局发布的中药、天然药物研究技术指导原则，结合中药制剂临床用药、处方组成及剂型等特点，明确临床前药效学研究一般要求、基本内容。第十一章：临床研究技术指导原则。指导医疗机构制定临床研究计划和方案，规范临床研究行为，真实客观地获得中药、民族药制剂安全性、有效性的数据及结论；明确免报临床研究资料的条件及范围；为中药、民族药制剂临床评价提供明确统一的研究技术要求。附件：修订稿共包含了4个附件，涵盖了中药、民族药制剂资料封面格式、资料封袋格式、说明书、质量标准草案样等要求。三、《指导原则》的定位《指导原则》是一专业技术指导文件，内容主要为医疗机构制剂审评专业技术要求，又涉及部分医疗机构制剂注册备案方面的行政管理事务。旨在规范云南省医疗机构制剂的研发，指导云南省医疗机构制剂的研究、评审和批准，保证制剂的安全、有效和质量稳定可控。《指导原则》是对《云南省医疗机构制剂注册管理实施细则》《云南省医疗机构应用传统工艺配制中药（民族药）制剂备案实施细则》进一步补充完善，明确了制剂配制工艺、质量标准、稳定性、临床前安全性、临床前药效学、临床研究的原则和技术要求，细化了注册和备案的申报资料项目与撰写要求。从支持中药和民族药制剂的创新和发展，加强了对中药（民族药制剂）研制的指导，对研究内容更进一步明确、具体，具有较强的可操作性和指导性四、《指导原则》的主要特点（一）对符合一定条件的中药（民族药）制剂研发和申报给予政策上的鼓励。参照《医疗机构制剂注册管理办法》中“根据中医药理论组方，利用传统工艺配制，且该处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的中药制剂，可免报资料13-17项”。《指导原则》对部分利用传统工艺配制的中药、民族药制剂，要求使用3年以上（含3年）的历史，即可免报13-17项，但是对处方来源有严格的限定，必须是中医医典古籍或民族医医典古籍收载的处方，或是由国家级国医大师、省级名中医开具的处方，且医典古籍或名中医的身份须由卫生行政部门认定，并明确要求需进行其他研究的标准不降低。此特色，一定程度上缩短了一些名老中医及经典经方验方的研究时间，使得这类制剂能更快获得批准应用到临床。对于我省中药民族药的开发、利用、挖掘具有一定的引导作用。（二）对传统工艺配制医疗机构制剂和传统剂型的中药（民族药）制剂给予技术上的支持。凡采用传统工艺配制与传统剂型、配制工艺和剂型与既往临床应用基本保持一致的中药（民族药）制剂，可以减免全部实验室工艺研究资料，只需提供相关说明，直接进行中试研究；对民族药制剂配制工艺研究，明确了各民族应根据各民族医药的实际情况、具体特点，参照配制工艺研究技术指导原则，在民族医药理论的指导下进行，尊重民族传统用药经验和习惯；而对藏药制剂，若在四部医典中明确记载了炮制及配制方法，可免去全部实验室工艺研究资料，只需提供相关说明，直接进行中试研究。此项工作的突破，符合云南省医疗机构院内制剂研发的实际，也符合《中华人民共和国中医药法》对中药民族药的传承与创新，在同类技术指导原则中更具先进行和可操作性。云南省药品监督管理局关于印发云南省医疗机构中药（民族药）制剂研究技术指导原则的通知相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据国家局2019年3月28日发布的《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》（2019年第25号），我中心组织遴选了第七十九批参比制剂（见附件），现予以公示征求意见。公示期间，请通过参比制剂遴选申请平台下“参比制剂存疑品种申请”模块向药审中心进行反馈，为更好服务申请人，反馈意见请提供充分依据和论证材料，反馈材料应加盖单位公章，并提供真实姓名和联系方式。公示期限：2024年02月21日～2024年03月5日（10个工作日）。国家药品监督管理局药品审评中心2024年2月21日附件：1、《化学仿制药参比制剂目录（第七十九批）》（征求意见稿）2、化学仿制药参比制剂异议申请表化学仿制药尚未发布参比制剂目录（第七十九批）（征求意见稿）序号药品通用名英文名规格持证商备注1备注279-1维生素B1注射液Thiamine Hydrochloride Injection/Vitamin B1 Injection100mg/mlFRESENIUS KABI USA LLC未进口原研药品美国橙皮书79-2玛伐凯泰胶囊Mavacamten capsules/CAMZYOS2.5 mgBristol-Myers Squibb Co未进口原研药品美国橙皮书79-3玛伐凯泰胶囊Mavacamten capsules/CAMZYOS5mgBristol-Myers Squibb Co未进口原研药品美国橙皮书79-4玛伐凯泰胶囊Mavacamten capsules/CAMZYOS10 mgBristol-Myers Squibb Co未进口原研药品美国橙皮书79-5玛伐凯泰胶囊Mavacamten capsules/CAMZYOS15 mgBristol-Myers Squibb Co未进口原研药品美国橙皮书79-6醋酸钠林格葡萄糖注射液（Ⅰ）Sodium acetate Ringer’s Glucose Injection（Ⅰ）/フィジオ500ml株式会社大塚製薬工場未进口原研药品日本上市79-7复方水杨酸甲酯薄荷醇贴剂10% methyl salicylate and 3% L-menthol topical patch/Salonpas薄荷醇3%、水杨酸甲酯10% (7cm×10 cm)Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc未进口原研药品美国橙皮书79-8复方水杨酸甲酯薄荷醇贴剂10% methyl salicylate and 3% L-menthol topical patch/Salonpas薄荷醇3%、水杨酸甲酯10% （10cm×14cm）Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc未进口原研药品美国橙皮书79-9右美托咪定舌下膜Dexmedetomidine sublingual film / Igalmi0.12mgBioXcel Therapeutics Inc未进口原研药品美国橙皮书79-10右美托咪定舌下膜Dexmedetomidine sublingual film / Igalmi0.18mgBioXcel Therapeutics Inc未进口原研药品美国橙皮书79-11富马酸伏诺拉生口崩片Vonoprazan Fumarate Orally Disintegrating Tablets/ Takecab10mg武田薬品工業株式会社未进口原研药品日本上市79-12富马酸伏诺拉生口崩片Vonoprazan Fumarate Orally Disintegrating Tablets/ Takecab20mg武田薬品工業株式会社未进口原研药品日本上市79-13伊潘立酮片Iloperidone Tablets/FANAPT1mgVanda Pharmaceuticals Inc.未进口原研药品美国橙皮书79-14伊潘立酮片Iloperidone Tablets/FANAPT2mgVanda Pharmaceuticals Inc未进口原研药品美国橙皮书79-15伊潘立酮片Iloperidone Tablets/FANAPT4mgVanda Pharmaceuticals Inc未进口原研药品美国橙皮书79-16伊潘立酮片Iloperidone Tablets/FANAPT6mgVanda Pharmaceuticals Inc未进口原研药品美国橙皮书79-17伊潘立酮片Iloperidone Tablets/FANAPT8mgVanda Pharmaceuticals Inc未进口原研药品美国橙皮书79-18伊潘立酮片Iloperidone Tablets/FANAPT10mgVanda Pharmaceuticals Inc未进口原研药品美国橙皮书79-19伊潘立酮片Iloperidone Tablets/FANAPT12mgVanda Pharmaceuticals Inc未进口原研药品美国橙皮书79-20注射用伊沙匹隆Ixabepilone for Injection /IXEMPRA KIT15mgR-Pharm US LLC未进口原研药品美国橙皮书79-21注射用伊沙匹隆Ixabepilone for Injection /IXEMPRA KIT45mgR-Pharm US LLC未进口原研药品美国橙皮书79-22磷酸二甲啡烷糖浆Dimemorfan Phosphate Syrup / Astomin0.25%株式会社オーファンパシフィック未进口原研药品日本上市79-23重酒石酸氢可酮缓释片hydrocodone bitartrate extended-release tablets/HYSINGLA ER20mg Purdue Pharma LP未进口原研药品美国橙皮书79-24重酒石酸氢可酮缓释片hydrocodone bitartrate extended-release tablets/HYSINGLA ER30mgPurdue Pharma LP未进口原研药品美国橙皮书79-25重酒石酸氢可酮缓释片hydrocodone bitartrate extended-release tablets/HYSINGLA ER40mgPurdue Pharma LP未进口原研药品美国橙皮书79-26重酒石酸氢可酮缓释片hydrocodone bitartrate extended-release tablets/HYSINGLA ER60mgPurdue Pharma LP未进口原研药品美国橙皮书79-27重酒石酸氢可酮缓释片hydrocodone bitartrate extended-release tablets/HYSINGLA ER80mgPurdue Pharma LP未进口原研药品美国橙皮书79-28重酒石酸氢可酮缓释片hydrocodone bitartrate extended-release tablets/HYSINGLA ER100mgPurdue Pharma LP未进口原研药品美国橙皮书79-29重酒石酸氢可酮缓释片hydrocodone bitartrate extended-release tablets/HYSINGLA ER120 mgPurdue Pharma LP未进口原研药品美国橙皮书79-30福沙匹坦双葡甲胺注射液FOSAPREPITANT DIMEGLUMINE Injection/ FOCINVEZ150MG/50ML(3MG/ML)STERISCIENCE PTE LTD未进口原研药品美国橙皮书79-31盐酸昂丹司琼口服溶液Ondansetron Hydrochloride Oral Solution50ml：40mgHIKMA PHARMACEUTICALS USA INC国际公认的同种药品美国橙皮书79-32利多卡因透皮贴片Lidocaine tape /Penles18mg/贴 30.5mm×50.0mm日东电工株式会社未进口原研药品日本上市79-33恩格列净利格列汀二甲双胍缓释片（Ⅰ）Empagliflozin, linagliptin, and metformin hydrochloride extended-release tablets /TRIJARDY XR每片含恩格列净5mg、利格列汀2.5mg、盐酸二甲双胍1000mgBoehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.未进口原研药品美国橙皮书79-34恩格列净利格列汀二甲双胍缓释片（Ⅱ）Empagliflozin, linagliptin, and metformin hydrochloride extended-release tablets /TRIJARDY XR每片含恩格列净10mg、利格列汀5mg、盐酸二甲双胍1000mgBoehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.未进口原研药品美国橙皮书79-35恩格列净利格列汀二甲双胍缓释片（Ⅲ）Empagliflozin, linagliptin, and metformin hydrochloride extended-release tablets /TRIJARDY XR每片含恩格列净12.5mg、利格列汀2.5mg、盐酸二甲双胍1000mgBoehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.未进口原研药品美国橙皮书79-36恩格列净利格列汀二甲双胍缓释片（Ⅳ）Empagliflozin, linagliptin, and metformin hydrochloride extended-release tablets /TRIJARDY XR每片含恩格列净25mg、利格列汀5mg、盐酸二甲双胍1000mgBoehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.未进口原研药品美国橙皮书79-37醋酸锌颗粒Zinc Acetate Granules/（NOBELZIN） 50mg ノーベルファーマ株式会社未进口原研药品日本上市79-38氟比洛芬颗粒Flurbiprofen Granules/ FROBEN8%（80mg/g）科研製薬株式会社未进口原研药品日本上市79-39诺孕曲明炔雌醇贴片Norelgestromin ethinyl estradiol transdermal system/Xulane0.15mg/24h;贴剂MYLAN TECHNOLOGIES INC美国橙皮书79-40诺孕曲明炔雌醇贴片Norelgestromin ethinyl estradiol transdermal system/Xulane0.035mg/24h贴剂MYLAN TECHNOLOGIES INC美国橙皮书备注1.目录中所列尚未在国内上市品种的通用名、剂型等，以药典委核准的为准。2.参比制剂目录公示后，未正式发布的品种将进行专题研究，根据研究结果另行发布。3.欧盟上市的参比制剂包括其在英国上市的同一药品。4.选择未进口参比制剂开展仿制药研究除满足其质量要求外，还需满足现行版《中国药典》和相关指导原则要求。5.放射性药物不同于普通化学药物，具有一定的特殊性如放射性、时效性、按放射性活度给药等特点，参比制剂主要用于明确其研发目标和基本要求，可根据其药物特性同时结合参比制剂的可获得性进行研究。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

1、问：使用新原料生产化妆品，化妆品备案人应注意哪些备案细节？答：（1）同一标准中文名称的新原料可能存在不同的新原料备案人，或不同的新原料备案号，化妆品备案人应核实对应的新原料备案号，注意进行区分填报。（2）使用新原料时，应查阅《新原料技术要求》，明确新原料安全使用量、使用目的、原料适用和使用范围、其他限制和要求、警示用语等要求，应特别注意新原料的配伍禁忌及使用范围限制等信息。（3）化妆品备案人可通过新原料公示平台查询《新原料技术要求》，如该文件暂未公示，应向新原料备案人索要，并上传至普通化妆品（牙膏）备案管理系统。新原料安全评估时应明确是否符合《新原料技术要求》的限量要求。2、问：多色号系列彩妆产品应如何备案？答：包装容器不可拆分的，如眼影盘，应按“一个产品”提交备案，在一个备案编号下，按色号分别填报配方。每个色号产品独立包装的，应分别备案，一个色号对应一个备案编号。3、问：在不豁免毒理学试验时，哪些产品应开展急性眼刺激试验？答：根据《化妆品注册和备案检验工作规范》（2019年第72号公告），易触及眼睛的产品须进行急性眼刺激性试验。常见易触及眼睛的产品包括洗面奶、洗发水、冲洗型护发素、眼部产品（描眉类彩妆除外）、沐浴露等。4、问：备案人、境内责任人或者生产企业的名称、住所等发生变化（生产场地未改变），已备案产品应如何更新生产信息？答：根据《化妆品注册备案资料管理规定》第三十九条，已注册或者备案产品的注册人、备案人、境内责任人或者生产企业的名称、住所等发生变化的（生产场地未改变），应当按照《规定》第二章第二节相关要求完成信息更新后，对涉及产品备案信息以及产品标签样稿的上述相关信息分别进行一次性变更。即备案人、境内责任人或者生产企业应先在化妆品（牙膏）信息服务平台“企业信息资料管理”模块进行企业信息更新，再进行产品变更，通过“生产信息刷新”的方式同步更新产品信息。5、问：注销后再次备案说明该如何出具？答：普通化妆品注销后再次备案时，应提交情况说明，主要内容包括具体的注销原因、注销时间、再次备案产品与注销产品之间的差异等，参考模板见附件。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据国家药监局《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》的要求，贵州省药品监督管理局已组织完成第二十二批15个品种的质量标准审评工作，为确保标准的科学性、合理性和适应性，现予公示，公示期15天。公示期间，相关单位或个人如对公示内容有异议，请将书面意见反馈至贵州省药品监督管理局药化注册处。其中，对各项目限度提出不同意见的，须同时提供相应的实测数据；涉及检验方法优化的，需提供优化后的方法及方法学验证资料。附件：第二十二批公示稿贵州省药品监督管理局2024年2月20日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。