国卫药政发〔2014〕29号各省、自治区、直辖市人民政府, 新疆生产建设兵团：保障儿童基本用药需求，促进儿童用药安全科学合理使用，对于防治儿童疾病、提升儿童健康水平具有重要意义。当前，我国儿童用药适宜品种少、适宜剂型和规格缺乏、药物临床试验基础薄弱、不规范处方行为和不合理用药等问题仍比较突出，亟待采取措施予以解决。为进一步做好保障儿童用药工作，经国务院同意，现提出以下意见：一、加快申报审评，促进研发创制（一）建立申报审评专门通道。针对国外已上市使用但国内缺乏且临床急需的儿童适宜品种、剂型、规格，加快申报审评进度。（二）建立鼓励研发创新机制。根据我国儿童疾病防治需求，借鉴国际经验，逐步建立鼓励研发的儿童药品目录，并将其纳入国家“重大新药创制”科技重大专项、蛋白类生物药和疫苗重大创新发展工程，整合优势单位协同创新研发，提升产业自主创新能力，引导和鼓励企业优先研发生产。（三）鼓励开展儿童用药临床试验。加强儿童用药临床试验管理，推动临床试验平台建设和研究团队能力建设，提高受试者参与度。探索建立新药申请时提供相关儿童临床试验数据及用药信息的制度。对已上市品种，要求药品生产企业及时补充完善儿童临床试验数据。二、加强政策扶持，保障生产供应（一）对儿童用药价格给予政策扶持，儿童专用剂型可单列代表品，不受成人药品定价水平影响；对儿童适宜剂型，研究规定较为宽松的剂型比价系数。对部分临床必需但尚在专利保护期内的进口儿童用药，探索建立价格谈判机制，推动降低药品价格，满足临床需求。发挥医疗保险对儿童用药的保障功能，按规定及时将儿童适宜剂型、规格纳入基本医疗保险支付范围。（二）优先支持儿童用药生产企业开展产品升级、生产线技术改造，推动企业完善质量管理体系，提升产品质量水平，保障用药安全。（三）加强儿童用药供应使用情况监测，对临床必需、易短缺的药品采取价格、采购等扶持政策，调动企业生产和配送积极性；对其中用量小的品种，研究采取定点生产或储备的方式保障供应。（四）各地要建立健全短缺药品供应保障预警机制，及时掌握短缺儿童用药生产动态，积极协调解决生产企业存在的突出问题和困难，提高生产供应保障能力。三、完善体系建设，提高临床使用综合评价能力（一）完善用药指南。发挥专业协会学术优势，组织专家总结临床用药经验及安全用药数据，形成行业共识，推动建立科学规范的儿童用药指南，引导企业研发申报，指导企业组织生产。（二）加强药品说明书管理。对部分已临床使用多年但药品说明书缺乏儿童用药数据的药品，发挥专业协会作用，组织论证、补充完善儿童用药数据，引导企业修订药品说明书。（三）开展临床使用综合评价。在全国范围内遴选具有医、教、研、防综合优势的儿童专科医院和儿科中医药诊疗水平较高的中医医院，建立健全儿童临床用药综合评价体系。以基本药物为重点，建立儿童用药临床数据库，整理分析各地儿童用药用法用量、疗效、药代动力学及配伍相互作用数据，定期开展综合评价。（四）推动人才队伍建设。完善儿科教育培训内容，制订专科培训计划，重点加强基层医务人员儿科专项培训，提高专业水平和服务能力，调动医务人员积极性。四、强化监督管理，确保质量安全（一）加强药品质量监管。做好安全性、有效性和质量可控性审核，严格技术要求，完善研发评估标准，严格生产流通和使用全过程监管，严厉打击制售假冒伪劣药品的行为，强化责任追究。不断完善药品不良反应监测和应急机制。（二）规范处方行为，引导合理使用。各级各类医疗机构要参照国家处方集、基本药物临床应用指南和处方集，规范处方行为，推进药品使用管理信息化，提高科学诊疗和合理用药水平。发挥药师作用，加强抗菌素等重点药品应用管理和评价，建立用药处方、医嘱点评制度，将点评结果作为医师定期考核和绩效管理依据，确保儿童用药合理使用。五、坚持中西药并重，发挥中医药特色优势充分发挥中医药在儿童用药方面的特色优势。总结中医儿科临床用药经验，加大儿科中成药和中药院内制剂研发力度，完善临床评价标准，加快审评进度，推动完善儿科中药安全性、有效性、经济性的再研究、再评价及相应技术标准。逐步规范儿科中药产品的功能主治、用法、用量、配伍及不良反应警示，进一步促进儿科中药临床合理应用，推动中医药事业快速健康发展。六、加强合理用药宣传，提高全民健康意识加大新闻宣传和健康教育力度，坚持正确的舆论导向，积极开展形式多样的儿童合理用药宣传和健康教育活动。普及医学科学及安全用药知识，引导公众形成良好用药观念和习惯，提高社会安全用药意识，最大限度保障儿童用药安全，维护儿童健康权益。各地区各有关部门要充分认识保障儿童用药工作的重要性，统筹推进，抓好落实。有关部门要加强沟通协作、政策衔接和对地方的指导。各地要结合实际细化工作措施，推动各项工作顺利开展。 国家卫生计生委 国家发展改革委工业和信息化部 人力资源社会保障部国家食品药品监管总局 国家中医药局2014年5月21日

各地级以上市（顺德区）食品药品监管局：《广东省食品药品监督管理局关于药包材监督管理的实施办法》经2014年3月7日省局局务会审议通过，并经广东省人民政府法制办公室审查通过。现印发给你们，请遵照执行。广东省食品药品监督管理局2014年4月24日广东省食品药品监督管理局关于药包材监督管理的实施办法第一章　总则第一条　为加强直接接触药品的包装材料和容器（以下简称“药包材”）的监督管理，保证药包材质量，保障公众用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例、《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（以下简称“《药包材管理办法》”）和《药品生产质量管理规范》，结合本省实际，制定本办法。第二条　在本省行政区域内从事药包材研制、生产、使用、检验、监督管理的单位或者个人，应当遵守本办法。第三条　药包材监管实行属地监管的原则。省食品药品监督管理局（以下简称“省局”）负责全省药包材监督管理工作；市级、县（区）级食品药品监督管理部门（以下分别简称“市局”和“县局”）负责其行政区域内药包材监督管理工作。第二章　药包材注册监督管理第四条　药包材注册申请人应当按照《药包材管理办法》要求提交药包材注册申报资料。申请人对其申报资料内容的真实性负责。药包材注册申请人提供虚假申报资料或样品的，省局对该申请不予受理，申请人在一年内不得再次申请该事项。第五条　药包材注册申请人应当在《药包材注册证》有效期届满6个月前申请再注册。逾期申请的，省局对该申请不予受理。第六条　药包材生产企业办理药包材注册申请事务的人员应当具有相应的专业知识，熟悉药包材注册的法律、法规及技术要求。第七条　药包材的相容性研究应当由药包材生产企业与具有资质的单位或具有研究条件的药品生产企业共同完成。药品生产企业申请药包材注册的，药包材的相容性研究可由其单独完成。省局可以组织对相容性研究进行现场核查。第三章　药包材生产质量报告制度第八条　药包材监督管理实行生产质量报告制度。药包材生产质量报告制度是指药包材生产企业向食品药品监督管理部门和使用其药包材产品的单位报告生产质量情况的制度。第九条　药包材生产企业以生产质量报告的形式，通过药包材生产质量信息系统向食品药品监督管理部门报告生产质量情况。药包材生产质量报告分为年度报告和重要变更报告。食品药品监督管理部门应当及时审查生产质量报告，分析判断并提出采取相应的监管措施。第十条　药包材生产企业应当加强内部质量审计和质量回顾分析，于每年第一季度填报上一年度药包材生产质量年度报告（附件1），内容包括：（一）企业基本信息，包括企业名称、地址、年总产值、总员工人数、技术人员人数、生产厂房面积、洁净车间面积等；（二）企业组织架构，法定代表人、生产负责人、质量负责人信息；（三）药包材批准证明信息，及药包材注册申请情况；（四）产品配方及变更情况；（五）产品生产工艺及变更情况；（六）主要生产厂房和设施、设备及变更情况；（七）检验设施、仪器、设备及变更情况，委托检验情况；（八）按照《药包材管理办法》附件6《药包材生产现场考核通则》开展自查的结果报告；（九）上一年度产品生产、质量情况和回顾分析，包括品种、批次、数量、产值，不合格品处理情况，及质量回顾分析报告等；（十）上一年度洁净车间和有洁净要求的检验室的洁净度检测情况；（十一）上一年度接受食品药品监督管理部门监督检查的情况；（十二）上一年度接受药品生产企业审计的情况；（十三）其他质量相关情况说明。第十一条　药包材生产企业在以下情形发生时，应当在5个工作日内填报药包材生产质量重要变更报告（附件2）：（一）取得药包材注册补充申请批件时；（二）停产六个月以上恢复生产；（三）其他影响药包材质量的情形。第十二条　药包材生产企业报告的洁净度检测可由药包材生产企业自检或委托具有资质的单位检测。第十三条　药包材生产企业发生药包材质量事故的，必须以书面文件立即报告所在地市局，并报告相关药包材使用单位。第十四条　发生可能影响药包材质量的变更时，药包材生产企业应当及时报告相关药包材使用单位。第四章　药包材生产监督管理第十五条　药包材生产监督管理是指食品药品监督管理部门依法对药包材生产企业从事药包材生产活动的监督管理。第十六条　省局负责全省药包材生产监督管理工作的督导；市局负责其行政区域内药包材生产监督管理工作的组织和实施；县（区）局在市局的组织指导下开展监督管理工作。第十七条　各级食品药品监督管理部门应当建立和完善药包材生产企业质量信用信息管理制度，依法记录药包材生产企业的信用信息，实施信用分类管理。第十八条　药包材生产监督检查分为日常检查和有因检查。第十九条　日常检查是食品药品监督管理部门按计划定期对药包材生产企业生产和质量管理情况进行的监督检查，检查内容包括：（一）药包材生产企业执行《药包材管理办法》附件6《药包材生产现场考核通则》的情况；（二）药包材生产企业按照药包材注册批准的内容组织生产的情况；（三）药包材生产企业执行药包材生产质量报告制度的情况。第二十条　有因检查是指药包材生产企业出现以下情形时，食品药品监督管理部门进行的针对性检查：（一）涉嫌违法违规行为，被举报或投诉；（二）产品监督抽验不合格；（三）发生重大药包材质量事故。食品药品监督管理部门执行有因检查时，不得事先通知被检查单位。第二十一条　食品药品监督管理部门对每家药包材生产企业每年进行日常检查应不少于1次。第二十二条　市局应当制定药包材年度生产监督检查计划，并于每年第一季度报省局。市局应当于每年第一季度将上一年度的生产监督检查情况汇总，填写《广东省药包材生产监督检查年度报告》（附件3）报省局。第二十三条　生产监督检查完成后，检查单位应填写现场检查笔录并经被检查单位质量负责人签名确认。现场检查笔录作为重要的监督检查记录和证据文件，应当由检查单位随《广东省药包材生产监督检查年度报告》录入药包材生产监督管理信息系统归档。第二十四条　生产监督检查过程中发现药包材产品质量存在可疑的，检查单位可以抽取样品送省局设置或确定的检验机构进行检验。第二十五条　药包材生产企业发生以下情形的，已生产的产品不得用于包装药品，检查单位应当监督被检查单位立即召回产品并依法处理：（一）《药包材管理办法》第六十四条规定的情形；（二）未经批准擅自变更配方、工艺、质量标准或其他注册批准内容进行生产的；（三）在不符合洁净度要求的车间生产有洁净度要求的产品；（四）洁净车间未经检测合格投入生产的；（五）产品出厂前未按相关规定检验的；（六）出具虚假检验报告书的。第二十六条　市局应当在收到药包材生产企业的质量事故报告起24小时内将相关情况报告省局。市局收到报告并确认属实后，应当监督药包材生产企业立即召回发生质量事故的产品并依法处理。第二十七条　食品药品监督管理部门在收到药包材生产企业停产六个月以上恢复生产的报告后，必要时组织生产监督检查。第五章　药包材使用监督管理第二十八条　药品生产企业和配制制剂的医疗机构（以下简称“药包材使用单位”）必须严格药包材的使用管理，使用经批准的药包材包装药品。第二十九条　药包材使用单位必须对所使用的药包材质量严格把关，确保符合药用要求。药包材使用单位应当对药包材生产企业定期进行质量评估，对药包材生产企业的质量体系进行质量审计和回顾分析，并建立药包材供应商的质量档案。药包材生产企业应当配合药包材使用单位开展供应商审计。第三十条　药包材使用单位在收到药包材生产企业的可能影响药包材质量的变更报告后，应当开展研究并对药品质量的影响进行评估。第三十一条　药包材使用单位在发现或得知药包材存在质量问题后，应当立即停止使用存在问题的药包材，并召回已使用存在问题的药包材包装的药品。第六章　药包材质量监督性抽验第三十二条　药包材质量监督性抽验的抽样范围为本省生产、使用的药包材产品。第三十三条　省局负责编制下达药包材抽验计划，制定年度抽验工作方案，组织实施药包材抽验工作，发布质量公告。药包材抽验的抽样工作，由各级食品药品监督管理部门承担，开展抽样工作时应当派出2名以上执法人员共同完成。第三十四条　省局设置或者确定的药包材检验机构承担监督抽样样品的质量检验工作。第三十五条　具有以下情形之一的，食品药品监督管理部门不予抽样，并按照《药包材管理办法》及相关规定查处：（一）国家食品药品监督管理部门规定禁止使用的；（二）依照《药包材管理办法》必须批准而未经批准的；（三）药包材生产企业无生产记录的，药包材使用单位无购进记录的；（四）相关法律、法规和规章规定的其他不需要进行检验的。第三十六条　各级食品药品监督管理部门在接到不合格药包材检验报告后，应当采取相应控制措施，防止不合格药包材继续生产和使用，对不合格的药包材应当按照《药包材管理办法》及有关规定查处。第三十七条　药包材的质量抽验结果由省局以质量公告的形式定期向社会公布，经核实公告不当的，应当在原公告范围内予以更正。第七章　附则第三十八条　本办法下列用语的含义：药包材，是指药品生产企业生产的药品和医疗机构配制的制剂所使用的直接接触药品的包装材料和容器。药包材质量事故，是指在药包材生产使用各环节中，因药包材质量问题而导致或者可能引发药品质量事故的药包材质量异常情况。第三十九条　本办法由广东省食品药品监督管理局负责解释。第四十条　本办法自2014年10月1日起实施。附件：1.广东省药包材生产质量年度报告（格式）2.广东省药包材生产质量重要变更报告（格式）3.广东省药包材生产监督检查年度报告（格式）

一、起草背景2012年1月20日国务院发布了《国家药品安全“十二五”规划》,要求“自2012年开始，新开办的零售药店必须配备执业药师；到“十二五”末，所有零售药店法人或主要管理者必须具备执业药师资格，所有零售药店和医院药房营业时有执业药师指导合理用药，逾期达不到要求的，取消售药资格”。2013年6月1日起施行的《药品经营质量管理规范》 (卫生部令第90号) 对“药品零售的质量管理”做了明确规定。为适应国家相关政策要求，结合我省实际，我处起草了《广东省开办药品零售企业验收实施标准（2013年修订）》。二、起草过程2012年我处将《广东省开办药品零售企业验收实施标准》的修订工作列入药品流通监管工作的重点内容，并指定专人负责草拟工作。经处务会多次研究,于2013年2月6日形成《广东省开办药品零售企业验收实施标准（2013年修订）》（征求意见稿），发各市局和有关单位挂网征求意见。2013年3月,我处又召开专题会议,对修改后的征求意见稿再次进行讨论,综合各种修改意见后形成《广东省开办药品零售企业验收实施标准（2013年修订）》（修改稿）（以下简称《修改稿》）。三、修订依据《国家药品安全“十二五”规划》：自2012年开始，新开办的零售药店必须配备执业药师；到“十二五”末，所有零售药店法人或主要管理者必须具备执业药师资格，所有零售药店和医院药房营业时有执业药师指导合理用药，逾期达不到要求的，取消售药资格。《药品经营质量管理规范》(卫生部令第90号)：第三章 “药品零售的质量管理”。《广东省食品药品监督管理局关于药品零售连锁企业管理的暂行规定》（粤食药监法[2008]204号）。四、修订内容（一）《修改稿》对《广东省开办药品零售企业验收实施标准（2006年修订）》（以下简称《2006年修订稿》）的项目和内容进行了调整。删除了《2006年修订稿》第2项，《修改稿》共28项。同时对《2006年修订稿》的第1、3、4、5、6、7、8、9、12、14、15、19、27、28、29项内容进行了调整。（二）《修改稿》删除了“企业质量负责人”有关要求。因为《药品经营质量管理规范》(卫生部令第90号) “药品零售的质量管理”没有“企业质量负责人”相关规定。（三）《修改稿》取消了《2006年修订稿》关键项目（条款前加“*”）和一般项目的区分，规定所有项目全部合格，评定结果为通过。（四）《修改稿》增加了“药品零售连锁门店”的相关要求，包括第19、26、27、28项。（五）鉴于广东省执业药师的实际情况，《修改稿》没有增加“零售药店法人或主要管理者必须具备执业药师资格”的项目要求，仅规定“企业申请经营处方药,必须配备执业药师负责处方审核，指导合理用药。根据省执业药师注册中心的统计，截至2013年7月31日，全国有226066人取得《执业药师资格证》，广东省通过考试取得《执业药师资格证》的有16116人。注册在广东省的执业药师有8774人，其中药品生产环节594人，药品批发环节3352 人，药品零售（含药品零售连锁总部）环节4743 人，药品使用环节85人。目前，全国有药品零售企业约43万家，广东省有药品零售企业约5.3万家（其中连锁门店约1.3万家）。广东省执业药师的实际数量与需求量存在巨大差距。

《食品药品行政处罚程序规定》已于2014年3月14日经国家食品药品监督管理总局局务会议审议通过，现予公布，自2014年6月1日起施行。局　长　张勇2014年4月28日下载全文食品药品行政处罚程序规定第一章　总　则　　第一条　为规范食品药品监督管理部门行使行政处罚权，保护公民、法人和其他组织的合法权益，根据《中华人民共和国行政处罚法》（以下简称行政处罚法）、《中华人民共和国行政强制法》（以下简称行政强制法）、《中华人民共和国食品安全法》、《中华人民共和国药品管理法》等有关法律法规，制定本规定。　　第二条　食品药品监督管理部门对违反食品、保健食品、药品、化妆品、医疗器械管理法律、法规、规章的单位或者个人实施行政处罚，应当遵照本规定。　　第三条　食品药品监督管理部门实施行政处罚，遵循公开、公平、公正的原则，做到事实清楚、证据确凿、程序合法、法律法规规章适用准确适当、执法文书使用规范。　　第四条　公民、法人或者其他组织对食品药品监督管理部门给予的行政处罚，享有陈述、申辩权；对行政处罚不服的，有权依法申请行政复议或者提起行政诉讼。　　第五条　食品药品监督管理部门建立行政处罚监督制度。　　上级食品药品监督管理部门对下级食品药品监督管理部门实施的行政处罚进行监督。上级食品药品监督管理部门对下级食品药品监督管理部门作出的违法或者不适当的行政处罚决定，责令其限期改正；逾期不改正的，依法予以变更或者撤销。第二章　管　辖　　第六条　行政处罚由违法行为发生地的食品药品监督管理部门管辖。　　第七条　县（区）、市（地、州）食品药品监督管理部门依职权管辖本行政区域内的食品药品行政处罚案件。　　省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门依职权管辖本行政区域内重大、复杂的食品药品行政处罚案件。　　国家食品药品监督管理总局依职权管辖应当由自己实施行政处罚的案件及全国范围内发生的重大、复杂的食品药品行政处罚案件。　　省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门可以依据法律法规和规章，结合本地区实际，规定本行政区域内级别管辖的具体分工。　　第八条　县级以上食品药品监督管理部门可以在法定权限内委托符合行政处罚法第十九条规定条件的组织实施行政处罚。　　受委托的组织应当在委托范围内，以委托部门的名义作出具体行政行为。委托部门应当对受委托组织的行政处罚行为及其相关的行政执法行为进行指导和监督，并对该行为的后果承担法律责任。　　第九条　县级食品药品监督管理部门在乡镇或者区域设置的食品药品监督管理派出机构，依照法律法规和规章的规定，行使行政处罚权。　　第十条　对当事人的同一违法行为，两个以上食品药品监督管理部门均有管辖权的，由先行立案的食品药品监督管理部门管辖。对管辖权有争议的，应当协商解决；协商不成的，报请共同的上一级食品药品监督管理部门指定管辖。　　第十一条　上级食品药品监督管理部门认为必要时可以直接查处下级食品药品监督管理部门管辖的案件，也可以将自己管辖的案件移交下级食品药品监督管理部门查处。下级食品药品监督管理部门对本部门管辖的案件由于特殊原因不能行使管辖权的，可以报请上级食品药品监督管理部门管辖或者指定管辖。　　第十二条　上级食品药品监督管理部门接到管辖争议或者报请指定管辖请示后，应当在10个工作日内作出指定管辖的决定，并书面通知下级部门。　　第十三条　食品药品监督管理部门发现案件不属于本部门管辖的，应当及时移送有管辖权的食品药品监督管理部门或者相关行政管理部门处理。　　受移送的食品药品监督管理部门应当将案件查处结果及时函告移送案件的食品药品监督管理部门；认为移送不当的，应当报请共同的上一级食品药品监督管理部门指定管辖，不得再次移送。　　第十四条　食品药品监督管理部门在查处案件时，发现违法行为涉嫌犯罪的，应当按照《行政执法机关移送涉嫌犯罪案件的规定》的要求，及时移送同级公安机关。　　公安机关决定立案的，食品药品监督管理部门应当自接到公安机关立案通知书之日起3日内将涉案物品以及与案件有关的其他材料移交公安机关，并办结交接手续；对涉案的查封扣押物品，还应当填写查封扣押物品移交通知书，并书面告知当事人。　　第十五条　食品药品监督管理部门办理行政处罚案件需要其他地区食品药品监督管理部门协助调查、取证的，应当出具协助调查函。协助部门一般应当在接到协助调查函之日起15个工作日内完成相关工作；需要延期完成的，应当及时告知提出协查请求的部门。　　第十六条　依法应当吊销食品药品行政许可证或者撤销批准证明文件的，由原发证或者批准的食品药品监督管理部门决定。　　食品药品监督管理部门查处违法案件，对依法应当吊销许可证或者撤销批准证明文件的，在其权限内依法实施行政处罚的同时，应当将取得的证据及相关材料报送原发证、批准的食品药品监督管理部门，由原发证、批准的部门依法作出是否吊销许可证或者撤销批准证明文件的行政处罚决定。需由国家食品药品监督管理总局撤销批准证明文件的，由省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门报国家食品药品监督管理总局决定。　　原发证、批准的部门依法作出吊销许可证和撤销批准证明文件的行政处罚决定，依照本规定进行。第三章　立　案　　第十七条　食品药品监督管理部门应当对下列事项及时调查处理：　　（一）在监督检查及抽验中发现案件线索的；　　（二）公民、法人或者其他组织投诉、举报的；　　（三）上级机关交办或者下级机关报请查处的；　　（四）有关部门移送或者经由其他方式、途径披露的。　　符合立案条件的，应当在7个工作日内立案。　　第十八条　立案应当符合下列条件：　　（一）有明确的违法嫌疑人；　　（二）有违法事实；　　（三）属于食品药品监督管理行政处罚的范围；　　（四）属于本部门管辖。　　符合立案条件的，应当报分管负责人批准立案，并确定2名以上执法人员为案件承办人。　　第十九条　办案人员有下列情形之一的，应当自行回避；当事人也有权申请其回避：　　（一）是本案的当事人或者当事人的近亲属；　　（二）与本案有直接利害关系；　　（三）与本案当事人有其他关系，可能影响案件公正处理的。　　办案人员的回避由食品药品监督管理部门分管负责人决定，负责人的回避由部门其他负责人集体研究决定。　　回避决定作出前，被申请回避人员不得擅自停止对案件的调查处理。第四章　调查取证　　第二十条　食品药品监督管理部门进行案件调查时，执法人员不得少于2人，并应当出示执法证件。　　首次向案件当事人收集、调取证据的，应当告知其有申请办案人员回避的权利。　　被调查人或者有关人员应当如实回答询问并协助、配合调查，及时提供依法应当保存的票据、凭证、记录等相关材料，不得阻挠、干扰案件的调查。　　办案过程中涉及国家秘密、商业秘密和个人隐私的，执法人员应当保守秘密。　　第二十一条　执法人员进行现场调查时，应当制作笔录。笔录应当注明执法人员身份、证件名称、证件编号及调查目的。执法人员应当在笔录上签字。　　笔录经核对无误后，被调查人应当在笔录上逐页签字或者按指纹，并在笔录上注明对笔录真实性的意见。笔录修改处，应当由被调查人签字或者按指纹。　　第二十二条　办案人员应当依法收集与案件有关的证据。证据包括书证、物证、视听资料、证人证言、当事人陈述、检验报告、鉴定意见、调查笔录、电子数据、现场检查笔录等。立案前调查或者检查过程中依法取得的证据，可以作为认定事实的依据。　　第二十三条　调取的证据应当是原件、原物。调取原件、原物确有困难的，可以由提交证据的单位或者个人在复制品上签字或者加盖公章，并注明“此件由×××提供，经核对与原件（物）相同”的字样或者文字说明。　　第二十四条　在中华人民共和国领域外形成的证据，应当说明来源，经所在国公证机关证明，并经中华人民共和国驻该国使领馆认证，或者履行中华人民共和国与证据所在国订立的有关条约中规定的证明手续。　　境外证据所包含的语言、文字应当提供经具有翻译资质的机构翻译的或者其他翻译准确的中文译文。　　在中华人民共和国香港特别行政区、澳门特别行政区和台湾地区形成的证据，应当按照有关规定办理证明手续。　　第二十五条　在证据可能灭失或者以后难以取得的情况下，经分管负责人批准，可以先行登记保存，并向当事人出具先行登记保存物品通知书。先行登记保存期间，当事人或者有关人员不得损毁、销毁或者转移证据。　　第二十六条　食品药品监督管理部门对先行登记保存的证据，应当在7日内作出以下处理决定：　　（一）需要采取证据保全措施的，采取记录、复制、拍照、录像等证据保全措施后予以返还；　　（二）需要检验、检测、检疫、鉴定的，送交检验、检测、检疫、鉴定；　　（三）依法应当予以没收的，作出行政处罚决定，没收违法物品；　　（四）需要查封、扣押的，依法采取查封、扣押措施；　　（五）违法事实不成立，或者违法事实成立但依法不应当予以查封、扣押或者没收的，解除先行登记保存措施。　　逾期未作出处理决定的，应当解除先行登记保存。　　第二十七条　食品药品监督管理部门在案件调查时，经分管负责人批准可以依法采取查封、扣押等行政强制措施，执法人员应当向当事人出具查封、扣押决定书。　　情况紧急，需要当场采取查封、扣押措施的，执法人员应当在查封扣押后24小时内向分管负责人报告，并补办批准手续。分管负责人认为不应当采取行政强制措施的，应当立即解除。　　第二十八条　食品药品监督管理部门实施先行登记保存或者查封、扣押时，应当通知当事人到场，并在现场检查笔录中对采取的相关措施情况予以记载。　　对查封、扣押的场所、设施或者财物，应当使用盖有本部门公章的封条就地或者异地封存，当事人不得擅自启封。　　对先行登记保存或者查封、扣押的物品应当开列物品清单，由执法人员、当事人或者有关人员签字或者加盖公章。　　第二十九条　查封、扣押的场所、设施或者财物应当妥善保管，不得使用、损毁或者擅自转移、处置。　　对容易腐烂、变质的物品，法律法规规定可以直接先行处理的，或者当事人同意先行处理的，经食品药品监督管理部门分管负责人批准，在采取相关措施留存证据后可以先行处理。　　第三十条　查封、扣押的期限不得超过30日；情况复杂的，经食品药品监督管理部门分管负责人批准，可以延长，但延长的期限不得超过30日。　　作出延长查封、扣押期限决定后应当及时填写查封扣押延期通知书，书面告知当事人，并说明理由。　　对物品需要进行检验、检测、检疫或者鉴定的，应当填写检验（检测、检疫、鉴定）告知书。查封、扣押的期间不包括检验、检测、检疫或者鉴定的期间。符合行政强制法第二十八条规定的，应当解除查封、扣押。　　第三十一条　执法人员在调查取证过程中，要求当事人在笔录或者其他材料上签名、盖章或者以其他方式确认，当事人拒绝到场，拒绝签名、盖章或者以其他方式确认，或者无法找到当事人的，应当由两名执法人员在笔录或者其他材料上注明原因，并邀请有关人员作为见证人签字或者盖章，也可以采取录音、录像等方式记录。　　第三十二条　执法人员调查违法事实，需要抽取样品检验的，应当按照有关规定抽取样品。检验机构应当在规定时限内及时进行检验。　　第三十三条　案件调查终结后，案件承办人应当撰写调查终结报告，简易程序除外。调查终结报告内容包括：当事人基本情况、案由、违法事实及证据、调查经过等；拟给予行政处罚的，还应当包括所适用的依据及处罚建议。　　第三十四条　食品药品监督管理部门进行案件调查时，对已有证据证明有违法行为的，应当出具责令改正通知书，责令当事人改正或者限期改正违法行为。第五章　处罚决定第一节　一般程序　　第三十五条　承办人提交案件调查终结报告后，食品药品监督管理部门应当组织3名以上有关人员对违法行为的事实、性质、情节、社会危害程度、办案程序、处罚意见等进行合议。　　合议应当根据认定的事实，提出予以处罚、补充证据、重新调查、撤销案件或者其他处理意见。　　第三十六条　食品药品监督管理部门在作出处罚决定前应当填写行政处罚事先告知书，告知当事人违法事实、处罚的理由和依据，以及当事人依法享有的陈述、申辩权。　　食品药品监督管理部门应当充分听取当事人的陈述和申辩。当事人提出的事实、理由或者证据经复核成立的，应当采纳。　　食品药品监督管理部门不得因当事人申辩而加重处罚。　　第三十七条　食品药品监督管理部门在作出责令停产停业、吊销许可证、撤销批准证明文件、较大数额罚款、没收较大数额财物等行政处罚决定前，应当告知当事人有要求举行听证的权利。当事人要求听证的，应当按照法定程序组织听证。　　较大数额罚款的标准，按照地方性法规、地方政府规章等有关规范性文件的规定执行。　　第三十八条　拟作出的行政处罚决定应当报食品药品监督管理部门负责人审查。食品药品监督管理部门负责人根据不同情况，分别作出如下决定：　　（一）确有应受行政处罚的违法行为的，根据情节轻重及具体情况，作出行政处罚决定；　　（二）违法行为轻微，依法可以不予行政处罚的，不予行政处罚；　　（三）违法事实不能成立的，不得给予行政处罚；　　（四）违法行为已构成犯罪的，移送公安机关。　　第三十九条　对情节复杂或者重大违法行为给予较重的行政处罚，应当由食品药品监督管理部门负责人集体讨论决定。集体讨论决定的过程应当有书面记录。　　重大、复杂案件标准由各省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门根据实际确定。　　第四十条　食品药品监督管理部门作出行政处罚决定，应当制作行政处罚决定书。行政处罚决定书应当载明下列事项：　　（一）当事人的姓名或者名称、地址；　　（二）违反法律、法规或者规章的事实和证据；　　（三）行政处罚的种类和依据；　　（四）行政处罚的履行方式和期限；　　（五）不服行政处罚决定，申请行政复议或者提起行政诉讼的途径和期限；　　（六）作出行政处罚决定的食品药品监督管理部门名称和作出决定的日期。　　行政处罚决定中涉及没收食品药品或者其他有关物品的，还应当附没收物品凭证。　　行政处罚决定书应当盖有作出行政处罚决定的食品药品监督管理部门的公章。　　第四十一条　除依法应当予以销毁的物品外，食品药品监督管理部门对依法没收的非法财物，经分管负责人批准，依照行政处罚法第五十三条规定予以处理。处理的物品应当核实品种、数量，并填写清单。第二节　简易程序　　第四十二条　违法事实确凿并有法定依据，对公民处以50元以下、对法人或者其他组织处以1000元以下罚款或者警告的行政处罚的，可以当场作出行政处罚决定。　　第四十三条　执法人员当场作出行政处罚决定的，应当向当事人出示执法证件，填写预定格式、编有号码并加盖食品药品监督管理部门公章的当场行政处罚决定书。　　当场行政处罚决定书应当当场交付当事人，当事人签字或者盖章签收。　　第四十四条　执法人员当场作出的行政处罚决定，应当在7个工作日以内报所属部门备案。第六章　送　达　　第四十五条　行政处罚决定书应当在宣告后当场交付当事人；当事人不在场的，应当在7日内依照本章规定，将行政处罚决定书送达当事人。　　行政处罚决定书由承办人直接送交当事人签收。受送达人是公民的，本人不在时，交其同住成年家属签收；受送达人是法人的，应当由其法定代表人签收；受送达人是其他组织的，由其主要负责人签收。受送达人有代理人的，可以送交其代理人签收。　　受送达人应当在送达回执上注明收到日期并签字或者盖章。签收日期即为送达日期。　　第四十六条　受送达人或者其同住成年家属拒收行政处罚决定书的，送达人可以邀请有关基层组织或者所在单位人员到场并说明情况，在送达回执上注明拒收事由和日期，由送达人、见证人签字或者盖章，将行政处罚决定书留在受送达人的住所，即视为送达。　　第四十七条　直接送达有困难的，可以委托就近的食品药品监督管理部门代为送达或者邮寄送达。邮寄送达的，回执注明的收件日期即为送达日期。　　国家食品药品监督管理总局作出的撤销食品药品批准证明文件的行政处罚，交由当事人所在地的省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门送达。　　第四十八条　受送达人下落不明，或者依据本章规定的其他方式无法送达的，公告送达。自发出公告之日起60日即视为送达。　　公告送达，可以在受送达人原住所地张贴公告，也可以在报纸、电视等刊登公告。　　公告送达，应当在案卷中载明公告送达的原因和经过。第七章　执行与结案　　第四十九条　行政处罚决定书送达后，当事人应当在处罚决定的期限内予以履行。　　当事人确有经济困难，可以提出延期或者分期缴纳罚款的申请，并提交书面材料。经案件承办人员审核，确定延期或者分期缴纳罚款的期限和金额，报分管负责人批准后执行。　　第五十条　当事人对行政处罚决定不服，申请行政复议或者提起行政诉讼的，行政处罚不停止执行，但行政复议或者行政诉讼期间决定或者裁定停止执行的除外。　　第五十一条　作出罚款和没收违法所得决定的食品药品监督管理部门应当与收缴罚没款的机构分离。除按规定当场收缴的罚款外，执法人员不得自行收缴罚没款。　　第五十二条　依据本规定当场作出行政处罚决定，有下列情形之一的，执法人员可以当场收缴罚款：　　（一）依法给予20元以下罚款的；　　（二）不当场收缴事后难以执行的。　　第五十三条　在边远、水上、交通不便地区，食品药品监督管理部门及其执法人员依照本规定作出处罚决定后，当事人向指定的银行缴纳罚款确有困难的，经当事人提出，执法人员可以当场收缴罚款。　　第五十四条　食品药品监督管理部门及其执法人员当场收缴罚款的，应当向当事人出具省、自治区、直辖市财政部门统一制发的罚款收据。　　执法人员当场收缴的罚款，应当自收缴罚款之日起2日内交至食品药品监督管理部门；食品药品监督管理部门应当在2日内将罚款缴付指定的银行。　　第五十五条　当事人在法定期限内不申请行政复议或者提起行政诉讼，又不履行行政处罚决定的，食品药品监督管理部门应当向人民法院申请强制执行。　　食品药品监督管理部门申请人民法院强制执行前应当填写履行行政处罚决定催告书，书面催告当事人履行义务，并告知履行义务的期限和方式、依法享有的陈述和申辩权，涉及加处罚款的，应当有明确的金额和给付方式。　　加处罚款的总数额不得超过原罚款数额。　　当事人进行陈述、申辩的，食品药品监督管理部门应当对当事人提出的事实、理由和证据进行记录、复核，并制作陈述申辩笔录、陈述申辩复核意见书。当事人提出的事实、理由或者证据成立的，食品药品监督管理部门应当采纳。　　履行行政处罚决定催告书送达10个工作日后，当事人仍未履行处罚决定的，食品药品监督管理部门可以申请人民法院强制执行，并填写行政处罚强制执行申请书。　　第五十六条　行政处罚决定履行或者执行后，办案人应当填写行政处罚结案报告，将有关案件材料进行整理装订，归档保存。第八章　附　则　　第五十七条　本规定中的期限以时、日计算，开始的时和日不计算在内。期限届满的最后一日是节假日的，以节假日后的第一日为届满的日期。法律、法规另有规定的除外。　　第五十八条　本规定中的“以上”、“以下”、“以内”，均包括本数。　　第五十九条　各省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门可以根据本行政区域实际制定本规定的实施细则。　　第六十条　国家食品药品监督管理总局负责制定行政处罚所适用的文书格式范本。各省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门可以参照文书格式范本，制定本行政区域行政处罚所适用的文书格式并自行印制。　　第六十一条　本规定自2014年6月1日起施行。2003年4月28日公布的《药品监督行政处罚程序规定》（原国家食品药品监督管理局令第1号）同时废止。下载全文

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(质量技术监督局)：为了认真做好婴幼儿配方乳粉生产许可换证审查和再审核工作，严格生产许可审查条件，现对国内企业使用进口基粉生产婴幼儿配方乳粉的生产许可审查有关工作通知如下：一、审查生产工艺。经省（区、市）食品药品监管局审核同意，允许企业使用进口基粉作为原料生产婴幼儿配方乳粉，企业必须按照《婴幼儿配方乳粉生产许可审查细则（2013版）》（总局2013年第49号公告）中规定的干法工艺进行生产。各省（区、市）食品药品监管局应按照干法工艺的相关技术要求，组织实施生产许可审查。二、审查基粉要求。企业使用的进口基粉，应符合《细则》中基粉的定义，但不应是符合《食品安全国家标准婴儿配方食品》（GB10765）、《食品安全国家标准较大婴儿和幼儿配方食品》（GB10767）规定的成品。严禁企业使用进口大包装婴幼儿配方乳粉进行生产和分装。三、审查基粉配方。严格审查进口基粉的配方和质量标准，基粉工厂要经过企业质量部门的严格审核，生产基粉所使用的原料及供应商应经企业质量部门审核批准。四、审查基粉质量控制措施。婴幼儿配方乳粉生产企业要制定基粉的质量控制文件，从原料选用、基粉生产、包装、运输、仓储、使用都应执行企业制定的操作规程。对企业委托进口商、代理商进口基粉的，应审核企业提供的进口商、代理商的相关资质。进口基粉应有出入境检验检疫机构出具的入境货物检验检疫证明。五、经审核通过的企业，应在生产许可证副页中注明使用进口基粉的名称和基粉生产工厂。企业使用的进口基粉生产工厂变动的，要及时报告所在地省级食品药品监管局。国家食品药品监督管理总局办公厅2014年3月31日

　　疫苗临床试验严重不良事件报告管理规定（试行）　　第一条　　为规范疫苗临床试验严重不良事件报告，加强疫苗临床试验安全性信息监测，保障受试者安全，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等法律法规，参照国际通行规则，制定本规定。　　第二条　　本规定中疫苗临床试验是指国务院食品药品监督管理部门批准的疫苗临床试验。对疫苗临床试验中发生的严重不良事件，各有关方应按本规定向食品药品监督管理部门进行报告。　　第三条　　严重不良事件报告分为个案报告与定期安全性报告。　　第四条　　严重不良事件个案报告包括首次报告和随访报告。　　（一）首次报告内容至少包括严重不良事件名称或初步诊断、受试者基本信息、试验用疫苗信息、是否为非预期事件、严重性、与试验疫苗的相关性、处理情况、报告来源等。　　（二）随访报告内容包括新获得的有关严重不良事件信息、对前次报告的更改信息与必要的说明、严重不良事件的分析评估与可能的提示、受试者安全风险评估结果、严重不良事件的转归等。　　第五条　　定期安全性报告内容至少包括同一试验疫苗的有关临床试验中受试者安全风险分析，报告期间所有新出现的安全性信息、所有严重不良事件的概要性列表、所有可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）汇总表。　　第六条　　申办者是疫苗临床试验安全性信息监测与严重不良事件报告的责任主体。申办者应指定专职人员负责临床试验安全性信息监测与严重不良事件报告管理；应制订临床试验安全性信息监测与严重不良事件报告标准操作规程，并对所有相关人员进行培训；应掌握临床试验过程中最新安全性信息，及时进行安全风险评估，并向研究者及相关监管部门等通报有关信息。　　第七条　　疫苗临床试验机构应建立临床试验安全性信息报告制度。研究者应及时收集严重不良事件等安全性信息，获知严重不良事件后立即向申办者、伦理委员会、所在地省级监管部门进行首次报告，并如实记录有关情况。　　第八条　　申办者获知严重不良事件后，应立即对严重不良事件进行全面分析评估和判断。根据严重不良事件性质（类别）按以下时限向国家食品药品监督管理总局（以下简称总局）药品审评中心、所在地省级食品药品监督管理部门提交首次报告并通报所有相关临床试验机构主要研究者：　　（一）对于致死或危及生命的可疑且非预期严重不良反应，申办者应在首次获知后尽快报告，但不得超过7个自然日，并在随后的8个自然日内报告相关随访信息。　　（二）对于非致死或危及生命的可疑且非预期严重不良反应，申办者应在首次获知后尽快报告，但不得超过15个自然日。　　（三）对于其他潜在严重安全性风险的信息，申办者应在首次获知后尽快报告，但不得超过15个自然日。　　第九条　　申办者和研究者在首次报告后，应继续跟踪严重不良事件，以随访报告的形式及时报送有关新信息或对前次报告的更改信息等。　　第十条　　申办者应向总局药品审评中心、所在地省级食品药品监督管理部门以及所有参与该临床试验的机构的主要研究者提交定期安全性报告。定期安全性报告主要为年度报告，或按食品药品监督管理部门及伦理委员会的更高要求，以书面形式定期提交。报告时间自疫苗临床试验获批准之日算起，至疫苗获批准生产为止。　　第十一条　　研究者和申办者应按食品药品监督管理部门和伦理委员会的要求，及时提供严重不良事件相关信息和安全风险评估报告。研究者应及时向伦理委员会转报申办者关于临床试验的安全性信息报告。　　第十二条　　伦理委员会接受严重不良事件等安全性信息报告，及时掌握所发生的严重不良事件及其处理情况，并对临床试验严重不良事件的处理、报告以及安全风险情况等进行跟踪审查。　　第十三条　　省级食品药品监督管理部门应将严重不良事件报告作为日常监管的重要线索，加强临床试验的日常监督检查。　　第十四条　　申办者、临床试验机构与研究者、伦理委员会任何一方以及有关省级食品药品监督管理部门，根据临床试验安全风险评估情况，认为需要停止临床试验的，均可暂停或终止临床试验，说明理由，告知其他相关方，并报告相关食品药品监督管理部门。　　第十五条　　总局药品审评中心以纸质和电子两种方式（两种方式均需报告，纸质报告用于存档），接受疫苗临床试验严重不良事件的相关报告，并根据报告情况，必要时提出暂停或终止疫苗临床试验等意见。纸质报告应盖有公章并附临床试验批件复印件。　　第十六条　　总局依据技术意见作出处理决定。对未按规定报告严重不良事件而损害受试者安全的申办者、临床试验机构和研究者等，依法处理。　　附件：可疑且非预期严重不良反应（SUASR）个案报告表附件 可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）个案报告表首次报告□ 随访报告□ 编码：申办者名称：地址：报告日期： 年　 月 日 受试者姓名拼音缩写：性别： 男□ 女□出生日期：民族：体重(kg)：身高(cm)： 受试者编号：既往疫苗接种不良反应/事件：有□无□ 不详□家族成员既往疫苗接种不良反应/事件：有□无□ 不详□相关重要信息：肝病史□ 肾病史□ 过敏史□其他□疫苗临床试验机构：疫苗临床试验主要研究者：联系方式（电话和EMAIL）：疫试验疫苗临床批件号疫苗名称生产厂家生产批号适应症接种部位及用法用量疫苗使用时间疫苗使用总剂数年 月 日时 分试验分期合并用药不良反应/事件名称：不良反应/事件发生时间：　　年　 月　 日 时 分申办者获知不良反应/事件的时间：　　年　 月　 日 时 分不良反应/事件过程描述（包括症状、体征、临床检验、发生场合和国家等）、处理情况、不良反应/事件的国内外报道情况：（可附页）不良反应/事件的结果：痊愈□ 好转□ 未好转□ 不详□ 有后遗症□ 表现：死亡□ 直接死因：死亡时间： 年 月 日 停药或减量后，反应/事件是否消失或减轻？ 是□ 否□ 不明□ 未停药或未减量□再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应/事件？ 是□ 否□ 不明□ 未再使用□不良反应/事件与试验疫苗的相关性评价研究者评价：肯定□　很可能□　可能□　可能无关□　 签名：　申办者评价：肯定□　很可能□　可能□　可能无关□　 签名：伦理委员会评价本例不良反应对疫苗的既有风险利益评估有所影响？有□ 无□ 其他：本次临床试验是否暂停或继续？暂停□ 继续□ 其他：报告人信息姓名：电子邮箱：联系电话：信息来源研究者/研究机构□ 受试者□ 伦理委员会□ 上市后报告或文献□备 注注意事项：一、此表供疫苗临床试验申办者向国家食品药品监督管理总局药品审评中心报告SUSAR个案使用。研究者报告严重不良事件的报告表由申办者确定，原则上至少应涵盖此报告表信息。二、申办者以纸质和电子两种方式进行报告，其中纸质报告用于存档。纸质报告须附临床试验批件复印件，加盖公章后快递，地址：北京市海淀区复兴路甲1号，收件人：国家食品药品监督管理总局药品审评中心资料组，邮编：100038。电子报告可选择传真或电子邮箱，传真号码：010-68584220，电子邮箱：susar@cde.org.cn。资料组联系人：和渝红。三、可疑不良反应指受试者在任何剂量下出现的与用药目的无关的有害反应，经分析认为与药物的关系是至少可能相关。四、非预期不良反应指在性质、程度、后果或频率方面，与先前方案或其他相关资料（如研究者手册等文件）所描述的预期风险不一致的不良反应。研究者手册是用于判断某不良反应是否预期或非预期的主要参考文件。如：（1）急性肾衰在研究者手册中列为可能的不良反应，但试验过程中出现间质性肾炎，即应判断为非预期不良反应；（2）肝炎在研究者手册中列为可能的不良反应，但试验过程中发生爆发性肝炎，即应判断为非预期不良反应。五、严重不良事件/反应指以下情形之一的事件/反应：（1）导致死亡；（2）危及生命；（3）致癌、致畸、致出生缺陷；（4）导致伤残或器官功能损伤、影响工作能力；（5）导致住院或延长住院时间；（6）导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。六、其他明显影响试验药物风险效益评估的信息或可能影响用法用量或影响总体研发策略的信息，按“潜在严重安全性风险的信息”处理,进行个案报告。如：预期严重不良反应发生率增加且具有临床意义，对受试者有明显危害，试验疫苗被判断无效，最近完成的非临床研究发现重大安全性问题（如致癌性等）等。七、研究者或申办者首次获知当天为第0天。临床试验结束或随访结束后至获得审评审批结论前发生的严重不良事件，研究者需及时报告申办者，并由申办者判断是否符合本规定的个案报告条件，符合条件的应报告。八、盲法试验中发生严重不良事件时，为便于判断严重不良事件与试验疫苗的相关性，申办者和研究者可协商是否对个别受试者揭盲。如研究者揭盲，即认为申办者获知该受试者使用疫苗情况。当严重不良事件为主要疗效终点时，不建议申办者以个案形式向食品药品监督管理部门报告。九、申办者应及时将阳性对照疫苗相关的严重不良反应报告给该疫苗生产商，由该疫苗生产商根据相关规定报告上市后疫苗不良反应监测机构。

疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则　　疫苗生产场地变更是指疫苗生产企业在异地或原址新建疫苗生产厂房并搬迁至新厂房。为指导该类变更事项，保证变更前后产品的一致性，特制定本指导原则。异地新建和原址新建车间需按本指导原则执行，原生产车间改建、扩建可参照本指导原则进行相关可比性研究。　　原则上场地变更不应改变疫苗的生产工艺和质量标准，但生产场地变更过程中可能伴随淘汰落后工艺引入先进技术而进行的设备更新、生产规模调整和部分工艺调整，如将转瓶生产调整为细胞工厂生产，透析工艺调整为超滤工艺，同种原理的层析柱介质的升级等。上述调整可能伴随工艺参数的改变，变更后生产工艺的过程控制应达到与变更前相似或更有效的控制水平，产品质量应高度相似或有所提高。　　一、可比性研究的基本原则　　可比性是指通过对生产场地变更前后的生产工艺、过程控制、质量指标等的研究，证明场地变更前后产品质量属性高度相似，变更未对产品的安全性、有效性产生不利影响。　　质量可比性是变更评价的基础。可比性研究应通过获得场地变更前后的数据，将得到的结果和预先定义的可接受标准相比较，以客观的评估产品在场地变更前后是否具有可比性。可比性研究内容可以为一系列质量分析比较实验，在有些情况下还包括非临床和临床数据。如果企业能够仅通过质量分析即可确保可比性，则无需进行生产场地变更后的临床试验。当质量分析对比结果不被接受或变更前后产品出现较大差异或可比性研究项目存在欠缺，无法通过非临床研究证实变更对产品安全性、有效性产生的影响时，需要进行桥接性或确证性的临床试验。　　证明可比性并不意味着产品的质量属性在场地变更前后是完全等同的，但应该是高度相似的，并且依据现有的知识和研究结果足以预期其在产品质量属性方面的差异不会对产品的安全性和有效性产生任何不良影响。　　二、可比性研究方案设计　　作为变更研究实施的主体，疫苗生产企业应做好完整的设计和研究计划，建立完善的风险控制和管理机制，对于场地变更应从技术层面给予充分的评估和验证，保证场地变更不会导致产品质量发生变化。　　可比性研究为一个体系，包括研究设计、实施及对研究数据的评价等。企业应根据产品质量属性和工艺特点合理地、规范地进行可比性研究设计。可比性研究设计应基于风险评估的原则。疫苗生产企业应评估场地变更过程中伴随的原材料变更风险，引入的设备变更或工艺调整是否涉及关键工艺，该工艺与产品质量属性的关联性及可能影响产品的哪些特征，这些特征历史数据收集的具体情况用于可比性研究是否充分，以确定可比性研究的策略和具体研究内容。　　整体上，质量可比性研究包括两产地原材料、生产工艺、产品质量的可比和稳定性可比等，其中预设的比较参数及其验收标准的科学性、全面性、合理性是评价的重点。疫苗生产企业需对可比性研究项目进行认真梳理，包括从投料开始至生产出成品整个过程中各个步骤的中间产品、原液、半成品及成品的质控指标，尤其是影响疫苗安全性和有效性的重要指标；同时需确定可比性研究需要比较的工艺参数和产品质量参数、取样阶段、检测方法和验收标准，确定工艺验证的范围、方法和接受标准。　　采用的比较方式包括与历史数据的比较和平行试验比较，工艺可比性主要为场地变更后验证批次生产过程中的工艺参数、产品质量参数、批放行数据与原产地历史数据的比较，质量属性可比性研究和稳定性可比性研究可选用与历史数据的比较，但平行试验更具有说服力。对于检测方法变异大的比较项目，如某些产品效价测定、动物免疫原性研究，建议采用历史数据的比较并增加平行试验比较。该情况下应注意原场地生产产品的留样，且进行实验时尽量控制可变性因素和主观因素以获得可靠的比较结果。　　可比性的验收标准不等于质量标准，其重点在于变更后生产数据与历史数据趋势分析的比较。可比性研究设计中，对于工艺可比性研究、质量属性可比性研究和稳定性可比性研究均应前瞻性地定义可比性研究的验收标准。根据研究方法的性质，可比性研究验收标准可分为定量标准和定性标准。作为定量标准，应基于历史批次数据统计分析，根据统计学建立验收标准。生产企业历史批次的选取将影响验收标准的科学性及全面性，在选取批次时应考虑生产工艺及其控制的全面性、质量标准的不断改进、生产年份等因素，选取足够的、有代表性的历史批次进行数据统计以建立验收标准。一般情况下，应选用近几年的批次，总数应具有统计学意义。对于采用的统计学方法，应详细叙述所用统计学方法的理由和原理。通常定量标准的验收标准采用历史数据的95％可信区间，并应不低于质量标准要求。企业可根据具体情况制定更高的、更合理的验收标准。定性标准作为定量标准的补充，可更全面地展现产品情况，主要指变更前后产品检测图谱具有重叠性。　　场地变更后应至少以上市规模进行3批产品的连续生产，验证批次的工艺、质量属性及稳定性等方面的研究数据符合预先设定的验收标准方可认为变更前后产品具有可比性。　　在符合验收标准的前提下，对于定量标准项目，鼓励对变更后的验证批次进行统计学趋势分析，将变更后产品的研究数据与原生产场地的历史数据趋势、设定的警戒限、纠偏限进行比较，对于符合验收标准但连续超出历史批次范围的参数或显示一定偏离趋势的参数或超出警戒限及纠偏限的参数应进行进一步的分析评估，证实该偏离是否对产品的安全性、有效性产生影响。该分析依赖于变更后生产验证批次的数目，验证批次越少，偏差越大。如果现有的变更后的批次过少无法进行统计学趋势分析，可以在上市后完成。　　企业在申请疫苗生产场地变更时需按照上述要求同时提交可比性研究设计方案和研究结果。　三、生产过程及产品质量的可比性研究　　(一)生产用原材料方面　　场地变更后应使用与变更前相同的原材料，即原材料生产厂家、级别、检测方法、质量标准应与原产地相同。在特殊情况下，如有生产厂家的变更，原材料的级别、标准不应降低，并应采用变更后的原材料进行验证。　　企业在申请疫苗生产场地变更时，应按照可比性研究设计方案，以表格的形式汇总比对两个场地所使用的原材料和辅料的等级、涉及的工艺步骤、生产企业、质量标准等，并提交有关资料。　　（二）生产工艺方面　　疫苗的质量依赖于生产工艺的全过程控制，生产工艺可比性是本指导原则中最重要的部分。疫苗生产企业应按照可比性研究设计方案，提供场地变更前后工艺差异的概述，并说明依据及目的；并以表格的形式提交两个生产场地的设备、工艺参数和产能等的对比。生产工艺可比性研究通常包括操作参数的可比性研究和性能参数可比性研究，此外还包括部分工艺验证。　　1.工艺参数的可比性研究　　应结合工艺、产品属性的研发数据和历史经验以及生产企业的生产经验进行工艺关键性分析，通过分析定义需要比较的工艺步骤及其工艺参数，需要考虑的工艺参数包括关键工艺参数和重要工艺参数。国际工业组织对于关键工艺参数和重要工艺参数进行了定义，关键工艺参数为生产企业根据研发经验已证实影响产品关键质量属性需要严格控制的工艺参数。重要工艺参数为除关键工艺参数外仍需要精密控制在一定范围的参数。根据对产品的常规理解，通常关键工艺参数和重要工艺参数包括发酵工艺中的温度、pH、溶氧，病毒接种MOI，层析纯化工艺上样量和洗脱体积，灭活工艺中的灭活剂浓度和灭活时间等。由于关键工艺参数分析方法的不同，不同生产企业定义的关键工艺参数和重要工艺参数有所不同。需根据统计学分析建立或根据已有工艺验证结果建立工艺参数可比性研究的验收标准。　　对于不涉及设备或工艺调整的工艺步骤，变更后的批次数据必须在基于历史数据设定的验收标准内。对于涉及设备或工艺调整的工艺步骤，如转瓶生产变更为细胞工厂生产，一些工艺参数会发生改变，故无法预设验收标准，应通过可比性研究或工艺验证保证调整后的工艺控制与变更前一致或更有效，且产品的质量参数与变更前可比，如有必要对变更后工艺应增加中间控制点。　　2.性能参数可比性研究：疫苗生产企业应按照可比性研究设计，分析可比性研究的验收标准，包括整个过程中各个步骤的中间产品、原液、半成品和成品的质控指标，尤其是影响疫苗安全性和有效性的重要指标。一般可分为常规生产中已设定的检测指标和没有设定的检测指标，常规生产中已设定的检测指标通常为企业注册标准或中国药典中包括的指标，例如病毒/细菌收获液的滴度或收获量、灭活试验、铝吸附率等。常规生产中没有设定的检测指标包括纯化工艺中去除工艺相关杂质的效果（如宿主细胞DNA、蛋白去除率，有机溶剂的去除等）、纯化工艺产物收率、层析洗脱液中目的产物纯度、洗脱液生物负荷及内毒素含量等。由于不同疫苗的生产工艺差异很大，因此本指导原则不可能全面列举所有生产工艺可比性研究项目，企业应结合每个疫苗的特性，分析整个生产工艺中所有可能影响疫苗质量的关键点，尽可能全面地设计生产工艺可比性研究项目。　　3.部分工艺验证：在场地变更中，部分工艺验证数据可在上述可比性研究中得到同步验证。应对重要的生产工艺进行验证，例如病毒/细菌灭活效果验证等。对于发生改变的工艺参数（包括更新的设备等）也需要进行验证，如转瓶生产调整为细胞工厂生产，透析工艺调整为超滤工艺，同种原理的层析柱介质的升级等。通过工艺验证应证实调整后工艺操作范围具有稳定性，工艺过程控制程度、产品质量属性与变更前可比，并具有较好的工艺稳定性。如工艺调整涉及层析柱使用寿命改变、中间产物存放时间改变，则应进行相应的验证研究。　（三）质量对比分析方面　　疫苗生产企业应按照可比性研究设计，提供场地变更前后质量方面差异的概述，并说明依据及目的；以表格的形式提交两个生产场地的产品质量分析项目、分析方法、结果、判定标准等。　　1.质量分析方法　　可比性研究依赖于分析方法，对工艺过程中间产物的分析或对原液及成品的分析，采用的分析方法均应足够的敏感并可以最大限度的检测到产品质量发生的改变。通常应采用中国药典收载的方法，若采用中国药典尚未收载的方法，需进行系统的方法学验证并达到相关要求。　　两个生产场地的产品质量分析方法应保持一致，并应进行场地变更后的方法学适应性验证。如果场地变更存在检测方法的修订（如检测试剂盒生产厂的变更），应说明选用修订后方法的合理性，进行全面的修订后检测方法的方法学验证，并进行与原检测方法的相关性研究，证实修订后检测方法与原检测方法的等效性。如修订前后检测结果存在较大差异，应进行相关分析。对于质量标准检测项目的检测方法修订应谨慎，在场地变更的初始阶段仍需按照原检测方法进行批次放行，修订后的检测方法可作为补充项目进行平行检测，经大量的验证研究后方可采用修订后的方法替代原检测方法。如适用，验证工作中需考虑新的检测方法与疫苗临床效应的相关性。　　2.产品质量和质量标准　　对仅限于生产场地的变更，原则上场地变更后的产品质量和质量标准应与场地变更前一致。如果存在检测方法的修订，并且修订后的方法与原方法存在检测灵敏度的差异并导致质量标准的差异，采用修订后方法建立的质量标准应不低于变更前原产品的实际质量标准，以保证产品质量不降低。　　如场地变更伴随设备更新及规模调整，场地变更后的产品质量和质量标准不能低于场地变更前的质量和质量标准，并鼓励企业提高产品质量和质量标准。　　杂质水平比较是产品质量可比性研究的重要部分。应最大限度降低工艺相关杂质和产品相关杂质。除质量标准项目外，还有部分工艺相关杂质和产品相关杂质未纳入到质量标准中，应根据产品类型和生产工艺的具体情况进行全面的工艺相关杂质和产品相关杂质的比较研究。　　应通过过程控制参数的设置进行变更后产品全面的污染物水平分析，如收获液检测、层析洗脱液微生物负荷、内毒素含量检测等。　　（四）稳定性可比性研究方面　　稳定性研究对比是可比性研究重要的组成部分，稳定性试验可发现理化特性分析试验不能发现的细微差异。　　稳定性研究可比主要是指加速和/或强制降解稳定性研究中产品的降解模式、降解途径和降解速率可比。建议采用两个生产场地各至少3批疫苗进行比对分析；也可以与历史数据进行可比性分析。　　加速和强制降解稳定性试验是场地变更前后产品一致性比较的有力工具，考察条件通常采用高温。稳定性研究可比性主要关注降解途径、降解模式和降解率的可比性，应选择可反映降解模式的敏感考察指标，例如效力试验、多糖分子量大小、游离多糖等直接反应疫苗效力的指标以及一般的理化特性，此外，需注意选择适宜的考察条件和考察频率以得到理想的降解曲线。其验收标准可包括降解曲线斜率的一致性、降解曲线的重叠等。　　如果稳定性研究结果表明产品间存在差异时，就必需进行额外的研究评价，同时还应对生产工艺及贮存过程采取额外的控制措施以避免不可预期的差异。　　关于疫苗保存条件和有效期的确定，应以长期稳定性研究结果为准。在场地变更的特殊情况下，可根据加速稳定性试验和长期稳定性试验的初步结果暂定保存条件和有效期，原则上参照原场地生产疫苗的保存条件和有效期。但是，企业应提交相关长期稳定性研究计划及承诺，如考察期间出现意外情况，应及时通报监管部门。　　四、不同疫苗的特性分析　　质量标准只是确定产品的常规质量而不是对产品进行全面的鉴定，因此不足以评价场地变更引起的所有影响。可比性研究的质量对比分析需在放行检测项目的基础上进行扩展，通常包括结构特征、纯度、动物免疫原性分析等。特性分析指标中包括的常规检测项目，应按照设计的要求与历史数据进行分析比对；对于非常规检测项目，考虑到生产企业积累的历史数据有限，建议采用两个生产场地各3批进行比对分析。　　（一）结构特征指标　　1.基因工程重组疫苗：如重组乙型肝炎疫苗。该类疫苗的目的抗原通常能够得到较为全面的结构确证，其可比性研究通常应考虑蛋白抗原的一级结构（N端、C端测序，肽指纹图谱、质谱分子量测定）及纯度等；鼓励企业进行空间结构（二硫键配对、二级结构、三级结构等）以及翻译后修饰（脱酰氨、氧化等）的结构分析。此外，对于一些可形成病毒样颗粒的重组疫苗，病毒样颗粒包装的完整性会显著影响疫苗的效力，因此鼓励企业进行病毒样颗粒包装完整性的检测。　　2.多糖疫苗：如A群脑膜炎球菌多糖疫苗、A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗。该类疫苗的抗原成分为多糖类单一官能团，其免疫原性直接受到多糖分子大小差异的影响，因此，多糖分子大小为可比性研究的重点项目，通常采用色谱法证明分子量分布的一致性。鼓励企业进行与疫苗免疫原性相关的官能团结构确证研究，例如采用核磁共振法测定多糖结构，采用分子尺寸排阻层析法（如HPLC-MALLS）证明分子量分布的一致性。　　3.减毒活疫苗：如麻疹减毒活疫苗、腮腺炎减毒活疫苗、风疹减毒活疫苗等。减毒活疫苗系采用减毒株生产，减毒株的特点系毒力基因发生突变，导致毒力丧失或明显下降，并且保护性抗原基因没有发生突变。因此，鼓励企业进行生产终末代次产品的基因测序，重点进行毒力基因及保护性抗原基因的比对分析。　　4.灭活疫苗：如无细胞百白破联合疫苗、甲型肝炎灭活疫苗等。可根据疫苗特点在适宜的情况下进行以下结构特征分析：采用电镜分析病毒颗粒大小，色谱法分析纯度，SDS-PAGE电泳分析及免疫印迹或其他适宜的方法分析保护性抗原的存在。鼓励企业采用质谱法分析SDS-PAGE条带的组分和主要蛋白构成。　　5.结合疫苗：结合疫苗为多糖抗原与载体蛋白偶联的产物，除需分别进行多糖和蛋白的理化结构特征分析外，还需要对多糖/蛋白结合物进行特征分析，通常进行鉴别、应用分子尺寸排阻层析法（如HPLC-MALLS）证明分子量分布的一致性等。鼓励企业进行官能团状态和功能的研究分析，例如测定从多糖活化开始至多糖/蛋白结合物形成后各个步骤的多糖结构，分析每一步多糖结构的变化；测定未结合的活化基团含量；分析多糖和蛋白的结合方式等。　（二）动物安全性有效性研究　　疫苗生产场地变更是一个比较复杂的过程，为了降低临床上大量人群使用的风险，一般需要进行动物安全性和有效性的可比性研究。可根据不同疫苗的特点，选择安全性、有效性的评价方法和/或指标。安全性方面通常考虑进行局部刺激性试验和过敏试验，有效性方面可考虑进行动物免疫原性试验。如果质量分析对比结果不被接受或变更前后产品出现较大差异或可比性研究项目存在欠缺，可进行更多的安全性和/或有效性研究,如重复给药毒性研究等。　　动物免疫原性在质量标准中称为体内效力试验，是疫苗有效性的重要质量控制指标。对于某些成分复杂，有效成分尚未完全明确的疫苗，如一些灭活疫苗，可比性研究应包括动物免疫原性的对比。一些减毒活疫苗目前无成熟的动物免疫原性检测方法，如果可以确证场地变更前后生产终末代次毒株毒力基因及保护性抗原基因未发生显著改变，可不再进行动物免疫原性的比较。　　对于质量标准中含有体内效力试验的疫苗，可进行扩展的动物免疫原性分析，例如炭疽减毒活疫苗、百白破联合疫苗需按照质量标准进行攻毒保护力试验并增加中和抗体水平研究；出血热灭活疫苗、卡介苗、钩端螺旋体灭活疫苗需按照质量标准进行免疫动物后抗体的检测并增加功能性抗体水平研究；乙型肝炎疫苗可采用动物免疫原性方法（小鼠ED50法）进行检测分析。开展动物免疫原性试验比较时需进行盲法设计，以减少主观因素对试验结果的影响。　　鼓励企业进行“比活性”（活性或抗原含量/总蛋白含量）的研究和分析。鼓励企业建立系列的相关免疫学功能分析方法，全面评估疫苗的免疫原性。　　五、注解　　工艺相关杂质：在生产过程中产生的杂质，包括来源于宿主细胞的杂质（如残留的宿主细胞DNA、残留的宿主细胞蛋白等）、来源于细胞培养基的杂质（如牛血清、抗生素等）、下游工艺杂质（如有机溶剂、核酸酶、金属离子等）。　　产品相关杂质：与产品有关的杂质，其安全性、有效性、免疫原性等性质与预期产品不同，如包装不完整的病毒样颗粒、多糖疫苗中低分子量的部分、多糖结合疫苗中的游离多糖等。　　工艺参数：生产工艺中的输入变量和生产工艺条件，这些参数通常是物理或化学参数(如：温度、工艺时间、柱流速、柱的洗脱体积、试剂浓度或缓冲液 pH等)。　　质量参数：中间产物或产品的质量特性，可用于评估工艺性能是否达到预期目的，如中间产物或产品的杂质含量、纯度、外源因子检测结果等。

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局：为进一步加强疫苗生产场地变更的注册管理，指导和规范该类变更事项，国家食品药品监督管理总局组织制定了《疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则》，现予印发。国家食品药品监督管理总局2014年1月8日疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则疫苗生产场地变更是指疫苗生产企业在异地或原址新建疫苗生产厂房并搬迁至新厂房。为指导该类变更事项，保证变更前后产品的一致性，特制定本指导原则。异地新建和原址新建车间需按本指导原则执行，原生产车间改建、扩建可参照本指导原则进行相关可比性研究。原则上场地变更不应改变疫苗的生产工艺和质量标准，但生产场地变更过程中可能伴随淘汰落后工艺引入先进技术而进行的设备更新、生产规模调整和部分工艺调整，如将转瓶生产调整为细胞工厂生产，透析工艺调整为超滤工艺，同种原理的层析柱介质的升级等。上述调整可能伴随工艺参数的改变，变更后生产工艺的过程控制应达到与变更前相似或更有效的控制水平，产品质量应高度相似或有所提高。一、可比性研究的基本原则可比性是指通过对生产场地变更前后的生产工艺、过程控制、质量指标等的研究，证明场地变更前后产品质量属性高度相似，变更未对产品的安全性、有效性产生不利影响。质量可比性是变更评价的基础。可比性研究应通过获得场地变更前后的数据，将得到的结果和预先定义的可接受标准相比较，以客观的评估产品在场地变更前后是否具有可比性。可比性研究内容可以为一系列质量分析比较实验，在有些情况下还包括非临床和临床数据。如果企业能够仅通过质量分析即可确保可比性，则无需进行生产场地变更后的临床试验。当质量分析对比结果不被接受或变更前后产品出现较大差异或可比性研究项目存在欠缺，无法通过非临床研究证实变更对产品安全性、有效性产生的影响时，需要进行桥接性或确证性的临床试验。证明可比性并不意味着产品的质量属性在场地变更前后是完全等同的，但应该是高度相似的，并且依据现有的知识和研究结果足以预期其在产品质量属性方面的差异不会对产品的安全性和有效性产生任何不良影响。二、可比性研究方案设计作为变更研究实施的主体，疫苗生产企业应做好完整的设计和研究计划，建立完善的风险控制和管理机制，对于场地变更应从技术层面给予充分的评估和验证，保证场地变更不会导致产品质量发生变化。可比性研究为一个体系，包括研究设计、实施及对研究数据的评价等。企业应根据产品质量属性和工艺特点合理地、规范地进行可比性研究设计。可比性研究设计应基于风险评估的原则。疫苗生产企业应评估场地变更过程中伴随的原材料变更风险，引入的设备变更或工艺调整是否涉及关键工艺，该工艺与产品质量属性的关联性及可能影响产品的哪些特征，这些特征历史数据收集的具体情况用于可比性研究是否充分，以确定可比性研究的策略和具体研究内容。整体上，质量可比性研究包括两产地原材料、生产工艺、产品质量的可比和稳定性可比等，其中预设的比较参数及其验收标准的科学性、全面性、合理性是评价的重点。疫苗生产企业需对可比性研究项目进行认真梳理，包括从投料开始至生产出成品整个过程中各个步骤的中间产品、原液、半成品及成品的质控指标，尤其是影响疫苗安全性和有效性的重要指标；同时需确定可比性研究需要比较的工艺参数和产品质量参数、取样阶段、检测方法和验收标准，确定工艺验证的范围、方法和接受标准。采用的比较方式包括与历史数据的比较和平行试验比较，工艺可比性主要为场地变更后验证批次生产过程中的工艺参数、产品质量参数、批放行数据与原产地历史数据的比较，质量属性可比性研究和稳定性可比性研究可选用与历史数据的比较，但平行试验更具有说服力。对于检测方法变异大的比较项目，如某些产品效价测定、动物免疫原性研究，建议采用历史数据的比较并增加平行试验比较。该情况下应注意原场地生产产品的留样，且进行实验时尽量控制可变性因素和主观因素以获得可靠的比较结果。可比性的验收标准不等于质量标准，其重点在于变更后生产数据与历史数据趋势分析的比较。可比性研究设计中，对于工艺可比性研究、质量属性可比性研究和稳定性可比性研究均应前瞻性地定义可比性研究的验收标准。根据研究方法的性质，可比性研究验收标准可分为定量标准和定性标准。作为定量标准，应基于历史批次数据统计分析，根据统计学建立验收标准。生产企业历史批次的选取将影响验收标准的科学性及全面性，在选取批次时应考虑生产工艺及其控制的全面性、质量标准的不断改进、生产年份等因素，选取足够的、有代表性的历史批次进行数据统计以建立验收标准。一般情况下，应选用近几年的批次，总数应具有统计学意义。对于采用的统计学方法，应详细叙述所用统计学方法的理由和原理。通常定量标准的验收标准采用历史数据的95％可信区间，并应不低于质量标准要求。企业可根据具体情况制定更高的、更合理的验收标准。定性标准作为定量标准的补充，可更全面地展现产品情况，主要指变更前后产品检测图谱具有重叠性。场地变更后应至少以上市规模进行3批产品的连续生产，验证批次的工艺、质量属性及稳定性等方面的研究数据符合预先设定的验收标准方可认为变更前后产品具有可比性。在符合验收标准的前提下，对于定量标准项目，鼓励对变更后的验证批次进行统计学趋势分析，将变更后产品的研究数据与原生产场地的历史数据趋势、设定的警戒限、纠偏限进行比较，对于符合验收标准但连续超出历史批次范围的参数或显示一定偏离趋势的参数或超出警戒限及纠偏限的参数应进行进一步的分析评估，证实该偏离是否对产品的安全性、有效性产生影响。该分析依赖于变更后生产验证批次的数目，验证批次越少，偏差越大。如果现有的变更后的批次过少无法进行统计学趋势分析，可以在上市后完成。企业在申请疫苗生产场地变更时需按照上述要求同时提交可比性研究设计方案和研究结果。三、生产过程及产品质量的可比性研究（一）生产用原材料方面场地变更后应使用与变更前相同的原材料，即原材料生产厂家、级别、检测方法、质量标准应与原产地相同。在特殊情况下，如有生产厂家的变更，原材料的级别、标准不应降低，并应采用变更后的原材料进行验证。企业在申请疫苗生产场地变更时，应按照可比性研究设计方案，以表格的形式汇总比对两个场地所使用的原材料和辅料的等级、涉及的工艺步骤、生产企业、质量标准等，并提交有关资料。（二）生产工艺方面疫苗的质量依赖于生产工艺的全过程控制，生产工艺可比性是本指导原则中最重要的部分。疫苗生产企业应按照可比性研究设计方案，提供场地变更前后工艺差异的概述，并说明依据及目的；并以表格的形式提交两个生产场地的设备、工艺参数和产能等的对比。生产工艺可比性研究通常包括操作参数的可比性研究和性能参数可比性研究，此外还包括部分工艺验证。1.工艺参数的可比性研究应结合工艺、产品属性的研发数据和历史经验以及生产企业的生产经验进行工艺关键性分析，通过分析定义需要比较的工艺步骤及其工艺参数，需要考虑的工艺参数包括关键工艺参数和重要工艺参数。国际工业组织对于关键工艺参数和重要工艺参数进行了定义，关键工艺参数为生产企业根据研发经验已证实影响产品关键质量属性需要严格控制的工艺参数。重要工艺参数为除关键工艺参数外仍需要精密控制在一定范围的参数。根据对产品的常规理解，通常关键工艺参数和重要工艺参数包括发酵工艺中的温度、pH、溶氧，病毒接种MOI，层析纯化工艺上样量和洗脱体积，灭活工艺中的灭活剂浓度和灭活时间等。由于关键工艺参数分析方法的不同，不同生产企业定义的关键工艺参数和重要工艺参数有所不同。需根据统计学分析建立或根据已有工艺验证结果建立工艺参数可比性研究的验收标准。对于不涉及设备或工艺调整的工艺步骤，变更后的批次数据必须在基于历史数据设定的验收标准内。对于涉及设备或工艺调整的工艺步骤，如转瓶生产变更为细胞工厂生产，一些工艺参数会发生改变，故无法预设验收标准，应通过可比性研究或工艺验证保证调整后的工艺控制与变更前一致或更有效，且产品的质量参数与变更前可比，如有必要对变更后工艺应增加中间控制点。2.性能参数可比性研究：疫苗生产企业应按照可比性研究设计，分析可比性研究的验收标准，包括整个过程中各个步骤的中间产品、原液、半成品和成品的质控指标，尤其是影响疫苗安全性和有效性的重要指标。一般可分为常规生产中已设定的检测指标和没有设定的检测指标，常规生产中已设定的检测指标通常为企业注册标准或中国药典中包括的指标，例如病毒/细菌收获液的滴度或收获量、灭活试验、铝吸附率等。常规生产中没有设定的检测指标包括纯化工艺中去除工艺相关杂质的效果（如宿主细胞DNA、蛋白去除率，有机溶剂的去除等）、纯化工艺产物收率、层析洗脱液中目的产物纯度、洗脱液生物负荷及内毒素含量等。由于不同疫苗的生产工艺差异很大，因此本指导原则不可能全面列举所有生产工艺可比性研究项目，企业应结合每个疫苗的特性，分析整个生产工艺中所有可能影响疫苗质量的关键点，尽可能全面地设计生产工艺可比性研究项目。3.部分工艺验证：在场地变更中，部分工艺验证数据可在上述可比性研究中得到同步验证。应对重要的生产工艺进行验证，例如病毒/细菌灭活效果验证等。对于发生改变的工艺参数（包括更新的设备等）也需要进行验证，如转瓶生产调整为细胞工厂生产，透析工艺调整为超滤工艺，同种原理的层析柱介质的升级等。通过工艺验证应证实调整后工艺操作范围具有稳定性，工艺过程控制程度、产品质量属性与变更前可比，并具有较好的工艺稳定性。如工艺调整涉及层析柱使用寿命改变、中间产物存放时间改变，则应进行相应的验证研究。（三）质量对比分析方面疫苗生产企业应按照可比性研究设计，提供场地变更前后质量方面差异的概述，并说明依据及目的；以表格的形式提交两个生产场地的产品质量分析项目、分析方法、结果、判定标准等。1.质量分析方法可比性研究依赖于分析方法，对工艺过程中间产物的分析或对原液及成品的分析，采用的分析方法均应足够的敏感并可以最大限度的检测到产品质量发生的改变。通常应采用中国药典收载的方法，若采用中国药典尚未收载的方法，需进行系统的方法学验证并达到相关要求。两个生产场地的产品质量分析方法应保持一致，并应进行场地变更后的方法学适应性验证。如果场地变更存在检测方法的修订（如检测试剂盒生产厂的变更），应说明选用修订后方法的合理性，进行全面的修订后检测方法的方法学验证，并进行与原检测方法的相关性研究，证实修订后检测方法与原检测方法的等效性。如修订前后检测结果存在较大差异，应进行相关分析。对于质量标准检测项目的检测方法修订应谨慎，在场地变更的初始阶段仍需按照原检测方法进行批次放行，修订后的检测方法可作为补充项目进行平行检测，经大量的验证研究后方可采用修订后的方法替代原检测方法。如适用，验证工作中需考虑新的检测方法与疫苗临床效应的相关性。2.产品质量和质量标准对仅限于生产场地的变更，原则上场地变更后的产品质量和质量标准应与场地变更前一致。如果存在检测方法的修订，并且修订后的方法与原方法存在检测灵敏度的差异并导致质量标准的差异，采用修订后方法建立的质量标准应不低于变更前原产品的实际质量标准，以保证产品质量不降低。如场地变更伴随设备更新及规模调整，场地变更后的产品质量和质量标准不能低于场地变更前的质量和质量标准，并鼓励企业提高产品质量和质量标准。杂质水平比较是产品质量可比性研究的重要部分。应最大限度降低工艺相关杂质和产品相关杂质。除质量标准项目外，还有部分工艺相关杂质和产品相关杂质未纳入到质量标准中，应根据产品类型和生产工艺的具体情况进行全面的工艺相关杂质和产品相关杂质的比较研究。应通过过程控制参数的设置进行变更后产品全面的污染物水平分析，如收获液检测、层析洗脱液微生物负荷、内毒素含量检测等。（四）稳定性可比性研究方面稳定性研究对比是可比性研究重要的组成部分，稳定性试验可发现理化特性分析试验不能发现的细微差异。稳定性研究可比主要是指加速和/或强制降解稳定性研究中产品的降解模式、降解途径和降解速率可比。建议采用两个生产场地各至少3批疫苗进行比对分析；也可以与历史数据进行可比性分析。加速和强制降解稳定性试验是场地变更前后产品一致性比较的有力工具，考察条件通常采用高温。稳定性研究可比性主要关注降解途径、降解模式和降解率的可比性，应选择可反映降解模式的敏感考察指标，例如效力试验、多糖分子量大小、游离多糖等直接反应疫苗效力的指标以及一般的理化特性，此外，需注意选择适宜的考察条件和考察频率以得到理想的降解曲线。其验收标准可包括降解曲线斜率的一致性、降解曲线的重叠等。如果稳定性研究结果表明产品间存在差异时，就必需进行额外的研究评价，同时还应对生产工艺及贮存过程采取额外的控制措施以避免不可预期的差异。关于疫苗保存条件和有效期的确定，应以长期稳定性研究结果为准。在场地变更的特殊情况下，可根据加速稳定性试验和长期稳定性试验的初步结果暂定保存条件和有效期，原则上参照原场地生产疫苗的保存条件和有效期。但是，企业应提交相关长期稳定性研究计划及承诺，如考察期间出现意外情况，应及时通报监管部门。四、不同疫苗的特性分析质量标准只是确定产品的常规质量而不是对产品进行全面的鉴定，因此不足以评价场地变更引起的所有影响。可比性研究的质量对比分析需在放行检测项目的基础上进行扩展，通常包括结构特征、纯度、动物免疫原性分析等。特性分析指标中包括的常规检测项目，应按照设计的要求与历史数据进行分析比对；对于非常规检测项目，考虑到生产企业积累的历史数据有限，建议采用两个生产场地各3批进行比对分析。（一）结构特征指标1.基因工程重组疫苗：如重组乙型肝炎疫苗。该类疫苗的目的抗原通常能够得到较为全面的结构确证，其可比性研究通常应考虑蛋白抗原的一级结构（N端、C端测序，肽指纹图谱、质谱分子量测定）及纯度等；鼓励企业进行空间结构（二硫键配对、二级结构、三级结构等）以及翻译后修饰（脱酰氨、氧化等）的结构分析。此外，对于一些可形成病毒样颗粒的重组疫苗，病毒样颗粒包装的完整性会显著影响疫苗的效力，因此鼓励企业进行病毒样颗粒包装完整性的检测。2.多糖疫苗：如A群脑膜炎球菌多糖疫苗、A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗。该类疫苗的抗原成分为多糖类单一官能团，其免疫原性直接受到多糖分子大小差异的影响，因此，多糖分子大小为可比性研究的重点项目，通常采用色谱法证明分子量分布的一致性。鼓励企业进行与疫苗免疫原性相关的官能团结构确证研究，例如采用核磁共振法测定多糖结构，采用分子尺寸排阻层析法（如HPLC-MALLS）证明分子量分布的一致性。3.减毒活疫苗：如麻疹减毒活疫苗、腮腺炎减毒活疫苗、风疹减毒活疫苗等。减毒活疫苗系采用减毒株生产，减毒株的特点系毒力基因发生突变，导致毒力丧失或明显下降，并且保护性抗原基因没有发生突变。因此，鼓励企业进行生产终末代次产品的基因测序，重点进行毒力基因及保护性抗原基因的比对分析。4.灭活疫苗：如无细胞百白破联合疫苗、甲型肝炎灭活疫苗等。可根据疫苗特点在适宜的情况下进行以下结构特征分析：采用电镜分析病毒颗粒大小，色谱法分析纯度，SDS-PAGE电泳分析及免疫印迹或其他适宜的方法分析保护性抗原的存在。鼓励企业采用质谱法分析SDS-PAGE条带的组分和主要蛋白构成。5.结合疫苗：结合疫苗为多糖抗原与载体蛋白偶联的产物，除需分别进行多糖和蛋白的理化结构特征分析外，还需要对多糖/蛋白结合物进行特征分析，通常进行鉴别、应用分子尺寸排阻层析法（如HPLC-MALLS）证明分子量分布的一致性等。鼓励企业进行官能团状态和功能的研究分析，例如测定从多糖活化开始至多糖/蛋白结合物形成后各个步骤的多糖结构，分析每一步多糖结构的变化；测定未结合的活化基团含量；分析多糖和蛋白的结合方式等。（二）动物安全性有效性研究疫苗生产场地变更是一个比较复杂的过程，为了降低临床上大量人群使用的风险，一般需要进行动物安全性和有效性的可比性研究。可根据不同疫苗的特点，选择安全性、有效性的评价方法和/或指标。安全性方面通常考虑进行局部刺激性试验和过敏试验，有效性方面可考虑进行动物免疫原性试验。如果质量分析对比结果不被接受或变更前后产品出现较大差异或可比性研究项目存在欠缺，可进行更多的安全性和/或有效性研究，如重复给药毒性研究等。动物免疫原性在质量标准中称为体内效力试验，是疫苗有效性的重要质量控制指标。对于某些成分复杂，有效成分尚未完全明确的疫苗，如一些灭活疫苗，可比性研究应包括动物免疫原性的对比。一些减毒活疫苗目前无成熟的动物免疫原性检测方法，如果可以确证场地变更前后生产终末代次毒株毒力基因及保护性抗原基因未发生显著改变，可不再进行动物免疫原性的比较。对于质量标准中含有体内效力试验的疫苗，可进行扩展的动物免疫原性分析，例如炭疽减毒活疫苗、百白破联合疫苗需按照质量标准进行攻毒保护力试验并增加中和抗体水平研究；出血热灭活疫苗、卡介苗、钩端螺旋体灭活疫苗需按照质量标准进行免疫动物后抗体的检测并增加功能性抗体水平研究；乙型肝炎疫苗可采用动物免疫原性方法（小鼠ED50法）进行检测分析。开展动物免疫原性试验比较时需进行盲法设计，以减少主观因素对试验结果的影响。鼓励企业进行“比活性”（活性或抗原含量/总蛋白含量）的研究和分析。鼓励企业建立系列的相关免疫学功能分析方法，全面评估疫苗的免疫原性。五、注解工艺相关杂质：在生产过程中产生的杂质，包括来源于宿主细胞的杂质（如残留的宿主细胞DNA、残留的宿主细胞蛋白等）、来源于细胞培养基的杂质（如牛血清、抗生素等）、下游工艺杂质（如有机溶剂、核酸酶、金属离子等）。产品相关杂质：与产品有关的杂质，其安全性、有效性、免疫原性等性质与预期产品不同，如包装不完整的病毒样颗粒、多糖疫苗中低分子量的部分、多糖结合疫苗中的游离多糖等。工艺参数：生产工艺中的输入变量和生产工艺条件，这些参数通常是物理或化学参数（如：温度、工艺时间、柱流速、柱的洗脱体积、试剂浓度或缓冲液pH等）。质量参数：中间产物或产品的质量特性，可用于评估工艺性能是否达到预期目的，如中间产物或产品的杂质含量、纯度、外源因子检测结果等。

一、起草背景　　《中华人民共和国药品管理法》第七十一条明确规定了国家实行药品不良反应报告制度。自1999年11月26日国家药品监督管理局和卫生部联合发布《药品不良反应监测管理办法(试行)》颁布以来，我国的药品不良反应监测工作迅速发展。2004年3月，《药品不良反应报告和监测管理办法》（以下简称《管理办法》）以卫生部部长、国家食品药品监督管理局局长令的形式正式发布实施，确立了我国药品不良反应监测的基本概念、基本格局和监测模式。由国家食品药品监督管理局主管全国药品不良反应报告和监测工作，地方各级药品监督管理部门主管本行政区域内的药品不良反应报告和监测工作，各级卫生行政部门负责本行政区域内医疗机构与实施药品不良反应报告制度有关的管理工作，建立、完善省级药品不良反应监测中心并承担药品不良反应监测的技术工作，药品生产企业、经营企业和医疗机构为药品不良反应/事件报告的上报主体，按照一般的、新的、严重的进行分类上报。　　随着药品不良反应监测工作的深入开展，《管理办法》的局限性逐渐凸显：1、药品不良反应监测网络广覆盖的法规支持力度有限：《管理办法》只规定到省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理局和省级药品不良反应监测中心，同时对省级药品不良反应监测机构的职责要求也过于笼统和简单；2、药品不良反应/事件的报告程序等有关要求模糊不清；3、以药品生产企业、经营企业和医疗机构发现后上报的被动监测模式已不能满足药品不良反应监测工作的需要，主动监测模式的补充势在必行；4、药品生产企业未充分承担药品第一责任人的职责；5、部分药品不良反应术语不够明确，干扰了药品不良反应监测工作的顺利开展。　　针对目前药品不良反应报告和监测工作中存在的突出问题，2011年7月1日，在大部制改革后，修订后的《药品不良反应报告和监测管理办法》（以下简称“修订后《管理办法》”）以中华人民共和国卫生部令的形式正式实施，修订后《管理办法》结合实际工作情况和未来发展趋势，对原有《管理办法》的规定进行了大幅度的补充、完善和修改。1、药品不良反应监测管理部门延伸至县级，国家、省、市、县的食品药品监督管理局和卫生行政部门都需承担相应的职责，要建立并完善市、县药品不良反应监测机构并承担相应的技术工作；2、细化报告要求，确立了个例报告、群体报告、境外发生的报告和定期安全性更新报告等四种报告形式并逐一进行具体要求；3、提出药品重点监测概念，变原有的单一被动监测模式为在被动监测基础上进一步开展主动监测，主要体现在围绕品种的重点监测；4、强化药品生产企业的职责，药品生产企业不但要承担药品不良反应的日常监测，还赋予了重要病例的调查职责、围绕品种的定期安全性更新报告和重点监测等；5、对药品不良反应监测术语进行了调整和明确。　　鉴于我国是各地区经济与社会发展极不平衡的13亿人口大国，各省的ADR监测工作无论是从机构体系、法规建设，还是开展时间、病例报告的收集数量、社会对不良反应认知及ADR监测的社会效能等方面都有着很大的差距。修订后《管理办法》第七条第一款规定，省、自治区、直辖市药品监督管理部门与同级卫生主管部门共同制定本行政区域内药品不良反应报告和监测的管理规定，并监督实施。为适应广东省药品不良反应监测工作的发展，细化、具体化修订后《管理办法》的各项条款，将职责具体落实到相关部门和单位，增强操作性，特制定本实施细则。本实施细则为修订后《管理办法》的补充和细化，修订后《管理办法》中已明确的条款不再赘述。二、起草依据本指南依据现行的法律法规，包括《药品管理法》、《药品不良反应报告和监测管理办法》和《医疗机构药事管理规定》等制定而成。三、起草过程1、从2011年7月1日《药品不良反应报告和监测管理办法》正式发布实施起，省药品不良反应监测中心开始广泛的意见征集，前往韶关、阳江、佛山、顺德、江门、肇庆等地现场调研，在认真调查研究、总结实践经验的基础上，于2011年11月初完成了第一稿的编写。2、此后，征求沈阳药科大学药事管理专业的专家意见，专家主要对术语的确切性予以指导，提出：应注意某些术语的准确性，如严重病例、疑难病例、死亡病例的表述。重点监测方案的内容在包括背景信息、研究方法、技术路线、质量控制、经费预算等内容时，最后还应包含对预期风险的控制方案，而不是等到出现风险后进行方案制定，这样才是一个风险管理全过程。如第一稿中的第四十九条，任何药品都有安全性风险，为表述明确，将“若存在安全性风险”改为“若风险效益不平衡”。3、2012年3月，实施细则在省药品不良反应监测中心进行了内部讨论，参考专家意见，从各级机构的职责入手，进一步细化，形成第三稿。4、2012年7月19日，在省局和省卫生和计划生育委员会的指导下，组织部分市食品药品监督管理局药品安全监管科、市药品不良反应监测机构以及药品生产企业、药品经营企业和医疗卫生机构相关人员进行了深入细致的讨论。药品生产企业提出：1、“第十九条 对于新的、严重的药品不良反应/事件报告，药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应在提交报告表的同时提交怀疑药品的原厂药品说明书”，鉴于某一产品在某段期间，对于新的、严重的不良反应/事件递交的产品说明书是完全相同的，加上我省《实施细则》已在第五十一条要求“药品生产企业应在全省药品不良反应监测系统中及时更新和维护本企业品种的信息（含……说明书），因此将此条改为“第十九条 对于新的、严重的药品不良反应/事件报告，药品经营企业和医疗机构应在提交报告表的同时提交怀疑药品的原厂药品说明书””“。2、“第四十四条 ……除《管理办法》规定的情况以外，出现以下情况的药品，应主动开展药品的风险评估……”其中“（三）出现突发、群体不良事件”，应在细则中明确‘突发不良事件’的含义，结合《管理办法》，我们将该条改为“（三）出现群体不良事件”。3、“第四十九条 药品生产企业应根据重点监测的情况，及时进行阶段性评估，重点监测结束后60日内进行总结报告……”，企业认为对药品的重点监测是持续进行的，贯穿于药品的整个生命周期中，无监测结束之说。但是，根据《管理办法》第四十一条和四十二条，药品生产企业可根据安全性情况主动开展重点监测，省级以上药品监督管理部门根据药品临床使用和不良反应监测情况要求企业对特定药品进行重点监测，是一个阶段性管理手段，如果药品风险/效益比达到要求，是可以结束重点监测的，因此对企业做了说明后未对此条进行修改。4、“第十条（四）建立适当的药品不良反应监测专业团队，应包含医学、药学、流行病学或者统计学相关专业背景的人员”，因为企业难以做到，不建议做强制要求。本条并非要求企业必须有这个机构，而是建议企业自行组织，包括外聘兼职专家的方式建立专业团队，以达到《管理办法》第十四条“从事药品不良反应报告和监测的工作人员应当具备医学、药学、流行病学或者统计学相关专业知识……”的要求。药品经营企业表示，该《细则》对药品经营企业的要求提高很多，但也表示要积极调整以适应《细则》的各项要求。医疗机构提出部分表述不清或不利于现有医疗机构管理的部分修改意见，并提出以下意见：1、“第十五条与药品不良反应的发生具有时间相关性的怀疑药品和合并用药，包括溶媒，也应作为并用药品一起上报”建议改为“认为相关的合并用药，尤其是溶媒或载体溶液应作为并用药品一起上报”；2、“第二十条，医疗机构发现新的、严重的药品不良反应/事件报告的，应首先在院内进行药品不良反应关联性的内部讨论”，改为“第二十条医疗机构发现新的、严重的药品不良反应/事件报告的，必要时在院内进行药品不良反应关联性的病例讨论”。广泛听取了各有关方面对草稿的意见，并修改后形成了第四稿。5、2013年5月在局内部分别征求了政策法规处、药品注册处、药品流通监管处、稽查分局等涉及药品监管的职能处室意见，主要是对部分文字内容进行了统一，修改后形成了第五稿。6、2013年6月，征求省卫生和计划生育委员会的意见。省卫生和计划生育委员会对卫生行政部门及医疗机构相关职责进行了修订，认为第六条各级卫生部门职责中第一条省卫生和计划生育委员会的职责应删除，国家的医院等级评审标准中已有相关条款以及医疗机构药事管理规定中也有明确要求，不在此细则中表述。我局根据省卫生和计划生育委员会的意见修改了部分条款，形成了征求意见稿。7、2013年7月16-31日，在省局公众网对外公开征求意见。在征求意见期间收到百特（中国）投资有限公司的反馈意见，意见中主要针对某些表述有疑问和要求明确，未对具体条款修改提出实质性修改意见，该公司所提出的疑问和建议在国家食品药品监督管理总局的管理办法里均有表述，可在日后培训及宣贯意见中一并提出，不宜在细则中表述。8、2013年8月，根据省食品药品监督管理局政策法规处对细则的框架提出的修改建议，最终修改后得出此稿上报局务会。四、主要内容本细则基于我省监测情况，是修订后《管理办法》的细化和延伸，对修订后《管理办法》未明确的部分事项进行明确和细化，增加了可操作性，共四十九条，涵盖了目的和适用范围（第一至二条）、职责（第三至第十二条）、报告和处置（第十三至第三十一条）、药品重点监测（第三十二至第三十九条）、信息管理、（第四十至四十二条）、监督管理（第四十三至第四十六条）等内容。五、需要重点说明的有关问题1．根据修订后《管理办法》，强化各级药品监督管理部门和卫生行政部门管理职责。修订后《管理办法》明确要求建立健全市、县级药品不良反应监测机构，各级药品监督管理部门负责本级不良反应监测机构的筹建和管理。根据我省实际情况，如果没有县级行政区划的地级市应建立镇级药品不良反应监测机构，鼓励各地级市建立乡镇级和街道（村）级药品不良反应监测机构。我国的药品不良反应监测工作是在强大的行政推动力下迅速发展的，对于各上报单位督促和检查仍在一段时间内成为促进药品不良反应监测的有效手段。在本《细则》中，提出由省食品药品监督管理局，即我省的药品不良反应报告和监测主管部门，制定针对各上报单位药品不良反应报告和监测工作开展情况的检查项目和评分标准，由各级药品监督管理部门和卫生行政部门负责职责范围内的对药品生产、经营企业和医疗机构实施检查工作，各级药品不良反应监测机构可提供技术支持。2．进一步明确市、县级药品不良反应监测机构的职责。根据目前药品不良反应监测工作的现状，最低级别的药品不良反应监测机构负责承担发现和上报药品不良反应/事件报告，市级药品不良反应监测机构负责本行政区域内药品不良反应报告和监测资料的收集、核实、评价、反馈和上报，根据各市监测机构及能力建设的发展情况，市、县级药品不良反应监测机构可指导下一级监测机构开展相关工作。市、县级药品不良反应监测机构技术力量薄弱，要充分借助专家的力量，做好药品不良反应报告的监测和评价工作，为同级药品监督管理部门和上级药品不良反应监测机构提出建议。3．强调卫生行政部门在药品不良反应报告和监测工作中的职责。医疗机构常常是药品不良反应发现、处理和救治的第一场所，且具备药品不良反应分析评价的专业能力，在我国的现行管理体制下，医疗机构仍然是发现和报告药品不良反应的第一主体单位，卫生行政部门对医疗机构开展药品不良反应监测工作的推动和监督检查是推动我国药品不良反应监测的重要力量。根据近年来重大药害事件发现和处置的经验，药害事件的调查必然涉及药品的生产、流通和使用各环节，卫生行政部门和药品监督管理部门必须共同开展调查工作。4．明确药品不良反应监测专家库的管理和职责。药品不良反应报告和监测，是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。修订后《管理办法》不仅对药品不良反应报告的病例调查提出了更高的要求，而且提出了药品重点监测这一全新的概念。这些都是专业性非常强的工作，引入专家参与的药品不良反应报告和监测工作有利于加强药品不良反应信息的挖掘和利用，大大提升信息价值。本《细则》明确提出设置药品不良反应监测专家库，由各级药品监督管理部门负责本行政区域内专家库的建设和管理，各级卫生行政部门积极配合，鼓励医疗机构推荐专家参与。5．增加药品不良反应报告单位，药品生产企业、经营企业、医疗机构的内部管理要求。尽管《管理办法》和修订后《管理办法》都对药品生产企业、经营企业、医疗机构提出了明确的职责要求，但为便于加强各上报单位的管理，并使管理部门在监管和督导时有明确的依据，本《细则》对药品生产企业、经营企业、医疗机构的内部管理提出较为具体的要求，明确提出了各上报单位的机构和制度建设，大大强化了各单位人员参加培训的要求，要求各单位在硬件和人员上均需符合本单位开展药品不良反应监测工作的需要。6．根据药品不良反应病例调查的实际需要，明确病例调查所需资料以便调查工作的顺利开展。药品不良反应监测工作的主要价值体现在，从药品不良反应病例报告信息中挖掘药品与不良反应之间的关联性，以便及时发现和控制药品风险。因此，药品不良反应报告信息的真实性、完整性和准确性对于药品不良反应监测工作至关重要。病例调查是获取药品不良反应报告信息的重要途径。自我省药品不良反应监测工作开展以来，药品不良反应报告的病例调查一直是工作的难点，做为药品不良反应报告的主要收集者，药品不良反应监测机构前往医疗机构调查没有明确的法律法规或者相关文件支持，病例资料获取困难。修订后的《管理办法》明确指出了病例调查的主体，并明确要求药品生产企业、经营企业和医疗机构要配合开展调查。为进一步加强病例调查的可操作性，使病例调查资料的获取有据可依，在本《细则》中明确病例调查所需的病例资料。7．确定群体不良事件的程序，增加基层药品不良反应监测机构的可操作性，理顺技术部门和管理部门的关系，便于第一时间发现、评价、处理和控制群体不良事件。自2007年“齐二药”事件之后，群体不良事件成为药品不良反应监测应急管理的重要内容。在药品不良反应监测工作原有基础上，修订后《管理办法》第一次明确了群体不良事件的定义，避免由于没有统一概念而导致全国监测方法和形式存在差异。修订后《管理办法》中，药品群体不良事件的定义是，“指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。”该定义并未对相对集中的时间、区域或者一定数量的人群予以定量的描述，仅强调时间、空间和人数的集中性，仅对事件的性质予以约束，做为国家层面药品不良反应监测工作来说，具有良好的外延性，但增加了基层单位操作上的困难，需要在本《细则》中予以定量要求，以便基层单位的分析评价和上报。另外，根据修订后《管理办法》，群体不良事件由药品监督管理部门和卫生性质部门共同启动调查，但两个管理部门信息获知的渠道没有明确，确认群体不良事件的责任主体没有明确，也为群体不良事件的日常监测和应急处理带来困难，需要在本《细则》中予以明确。8、关于第十条药品生产企业药品不良反应监测领导小组备案的说明。根据目前我国药品生产企业开展药品不良反应监测的实际情况，由于药品生产企业人员流动性大，企业的药品不良反应监测领导小组人员组成随意变动，导致药品不良反应监测工作缺乏延续性，为加强对企业药品不良反应监测工作的指导，本细则规定药品生产企业建立的药品不良反应监测领导小组需到省药品不良反应监测中心进行告知性备案，不涉及行政审批范畴，具体办事指南及流程由省药品不良反应监测中心制定，不纳入省局行政流程。另外，省物价局《广东省物价局关于药品差别定价的管理办法》第八条规定药品生产企业需提供经省级药品监管部门备案的《药品不良反应监测机构备案表》。9、修订后《管理办法》第十三条对药品生产企业、药品经营企业、医疗机构的职责在实际执行当中操作性不强，本细则对药品生产企业、药品经营企业、医疗机构的职责进行了细化和规范，使之具可操作性。10、制定第四十四条和四十五条的依据是《药物临床试验质量管理规范》、《药品生产质量管理规范》、《药品经营质量管理规范》中均有开展药品不良反应监测的相关规定和要求，因此集中在此细则明确。

为了严格婴幼儿配方乳粉生产企业许可条件，强化企业生产许可审查，提升婴幼儿配方乳粉质量安全水平，依据《中华人民共和国食品安全法》及其实施条例、《乳品质量安全监督管理条例》、《食品生产许可管理办法》和《国务院办公厅转发食品药品监管总局等部门关于进一步加强婴幼儿配方乳粉质量安全工作意见的通知》（国办发〔2013〕57号），国家食品药品监督管理总局组织制定了《婴幼儿配方乳粉生产许可审查细则(2013版)》。婴幼儿配方乳粉生产企业的生产许可证有效期届满换证审查、生产许可条件变更审查和新建企业生产许可审查，按照本细则执行。特此公告。国家食品药品监督管理总局2013年12月16日婴幼儿配方乳粉生产许可审查细则（2013版）一、适用范围本细则适用于企业申请使用牛乳或者羊乳及其加工制品（乳清粉、乳清蛋白粉、脱脂乳粉、全脂乳粉等）和植物油为主要原料，加入适量的维生素、矿物质和其他辅料，按照法律法规及标准所要求的条件，加工制作供婴幼儿（0—36月龄）食用的婴儿配方乳粉（0—6月龄，1段）、较大婴儿配方乳粉（6—12月龄，2段）和幼儿配方乳粉（12—36月龄，3段），对企业生产条件的审查及其许可生产产品的检验。婴幼儿配方乳粉的申证单元为1个，其类别编号为0502。生产许可产品名称须注明婴幼儿配方乳粉（湿法工艺、干法工艺、干湿法复合工艺）。生产许可证附页须注明获得许可生产的婴儿配方乳粉、较大婴儿配方乳粉和幼儿配方乳粉的具体品种明细。仅有包装场地、工序、设备，没有完整生产工艺条件的，不予生产许可。仅生产婴幼儿配方乳粉基粉，不生产婴幼儿配方乳粉最终产品的，不予生产许可。采用干湿法复合工艺生产，其采用湿法工艺生产的基粉和添加部分配料的干混，应在同一个厂区完成。本细则发布之日起，不再受理新建企业以基粉为原料，采用干湿法复合工艺异地生产婴幼儿配方乳粉的生产许可申请。在一定的过渡期内，对于集团公司所属采用湿法工艺生产基粉的工厂和添加部分配料干混生产婴幼儿配方乳粉的工厂不在同一地区的，应按照干湿法复合工艺一并审查。本细则所称基粉，是指以牛乳或者羊乳及其加工制品（乳清粉、乳清蛋白粉、脱脂乳粉、全脂乳粉等）为主要原料，加入部分或不加入营养素和其他辅料，通过湿法工艺生产的婴幼儿配方乳粉的半成品。本细则中引用的文件、标准通过引用成为本细则的内容。凡是引用文件、标准，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本细则。二、生产许可条件审查（一）管理制度审查按照《中华人民共和国食品安全法》及其实施条例、《乳品质量安全监督管理条例》、《国务院办公厅关于进一步加强乳品质量安全工作的通知》（国办发〔2010〕42号）、《国务院办公厅转发食品药品监管总局等部门关于进一步加强婴幼儿配方乳粉质量安全工作意见的通知》（国办发〔2013〕57号）等有关法律法规及《食品生产许可审查通则》的规定，对企业建立食品质量安全管理制度的情况进行审核。主要审核以下内容：1.食品质量安全管理制度（1）婴幼儿配方乳粉生产企业应严格执行危害分析与关键控制点（HACCP）体系、粉状婴幼儿配方食品良好生产规范（GMP）等国家标准，并按照国家标准要求建立运行质量管理体系。（2）应设置独立的食品质量安全管理机构，配备专职的婴幼儿配方乳粉质量安全管理人员，负责食品质量安全管理制度的建立、实施和持续改进。（3）企业法定代表人是婴幼儿配方乳粉质量安全的责任人。建立并实行食品质量安全受权人制度，企业法定代表人负责或授权企业食品质量安全管理人员全权负责质量安全，并以文件形式授权其对婴幼儿配方乳粉产品质量安全负责，承担婴幼儿配方乳粉生产和出厂放行责任。2.主要生产原料管理制度（1）主要原料为生牛乳的，其生牛乳应全部来自企业自建自控的奶源基地，并逐步做到生牛乳来自企业全资或控股建设的养殖场。按照国家有关规定，建立生乳进货批批检测记录制度，每批生乳应有检验报告，表明符合《食品安全国家标准 生乳》（GB 19301）的质量、安全要求，并严格执行索证索票制度，做好记录。生乳的各项质量安全指标应符合相关食品安全国家标准规定。主要原料为全脂、脱脂乳粉的，企业应对其原料质量采取严格的控制措施。应建立原料供应商审核制度，原料供应商相对固定并定期进行审核评估。对采购的全脂、脱脂乳粉进行批批检验，确保符合《食品安全国家标准 乳粉》（GB 19644）规定的质量、安全要求。（2）乳清粉、乳清蛋白粉应实施批批检验，确保符合相关食品安全国家标准的规定。生产0—6个月龄的婴儿配方乳粉，应使用灰分≤1.5%的乳清粉，或者使用灰分≤5.5%的乳清蛋白粉。（3）食用植物油应符合相应的国家标准规定，并明确所使用各种植物油的种类。不得使用氢化油脂。（4）维生素、微量元素等营养强化剂、食品添加剂应进行进货查验，确保产品质量安全。（5）包装材料应清洁、无毒且符合国家相关规定。在特定贮存和使用条件下不影响婴幼儿配方乳粉的安全和产品特性。包装材料不得重复使用。（6）生产用水的水质应符合生活饮用水卫生标准。（7）生产婴幼儿配方乳粉使用的原辅料和包装标签应按规定进行备案。（婴幼儿配方乳粉生产所需主要原辅料及包材涉及的主要标准见附件1）3.原辅料采购制度（1）原辅料供应商审核办法、原辅料验收规定及不合格原辅材料拒收、报废、返厂处理办法等。（2）原辅料供应商的确定及变更应进行质量安全评估，并经质量安全管理机构批准后方可采购。应和采购的主要原辅料供应商签订质量协议，在协议中应明确双方所承担的质量责任。（3）对原辅料供应商的审核至少应包括：供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告。如进行现场质量审核的，还应包括现场质量审核报告。（4）质量安全管理机构应组织对生乳、全脂（脱脂）乳粉、乳清粉、乳清蛋白粉、植物油（脂肪粉）、维生素及微量元素等主要原辅料供应商或者生产商的质量体系进行现场质量审核。（5）进货验证制度要包含对进厂的原辅料进行验证、检验、记录、报告以及接收或拒收的处理意见和审批手续等内容。（6）采购制度应保证原料、辅料符合相应的食品安全国家标准、地方标准和企业标准的规定。不得使用乳或乳制品以外的动物性蛋白质（允许使用的食品添加剂除外）或其他非食品原料制成的产品作为生产原料。（7）采用进口原辅料，应审核进口原辅料供应商、贸易商的资质证明文件、每批原料质量标准、产品出厂的检验数据和报告、出入境检验检疫部门出具的相关证明。（8）采购制度应依照有关规定保证对购入的含乳原料批批进行三聚氰胺等项目检验。4.技术标准、工艺文件及记录管理制度（1）与生产相关的现行有效的国家标准文本和经备案有效的企业标准文本。（2）技术标准、工艺文件、台账、生产过程和关键控制点等的管理规定。（3）对工艺要求、工艺记录和配料表等不定期检查其有效性。生产过程中要定期对生产过程各工序的关键质量控制点进行监控和检查。（4）企业建立的台账和生产过程的重要记录包括：进货验收记录、进货台账、环境场所清洁记录、生产设备清洗消毒记录、库房保管记录、生产投料记录、关键控制点控制记录、出厂检验记录、产品检验留样记录、不合格产品处置记录、不合格原料处理记录、产品销售记录、不合格产品召回记录、退货处置记录、从业人员健康检查记录、学习培训记录、消费者投诉受理记录、风险收集记录、食品安全事故处置记录、检验设备使用记录、停产复产记录、产品出厂放行记录等。有关记录保存3年。5.产品配方管理制度（1）婴幼儿配方乳粉的产品配方应保证婴幼儿的安全，满足营养需要，不应使用危害婴幼儿营养与健康的物质。（2）企业应组织生产、营养、医学等专家对婴幼儿配方乳粉产品配方进行安全、营养等方面的综合论证。（3）保留完整的配方设计、论证文件等资料。（4）婴幼儿配方乳粉的产品配方应按规定进行备案。6.过程管理制度（1）按照《食品安全国家标准 粉状婴幼儿配方食品良好生产规范》（GB 23790）建立防止微生物污染、化学污染、物理污染的控制制度。（2）企业的质量检验机构每周均应采用《食品安全国家标准 粉状婴幼儿配方食品良好生产规范》（GB 23790）附录A中监控指南和评价措施，确保生产婴幼儿配方乳粉的清洁作业区沙门氏菌、阪崎肠杆菌和其他肠杆菌得到有效控制。（3）进入清洁作业区的人员应进行定期或不定期的体表微生物检查。（4）清洁作业区的员工工衣为连体式或一次性工衣，并配备帽子、口罩和工作鞋。准清洁作业区、一般作业区的员工工衣为符合要求的工衣，并配备帽子和工作鞋。指定区域使用的工衣和工作鞋不能在指定区域以外的地方穿着。生产人员在未消毒和更换工作服前，不得进行婴幼儿配方乳粉的加工、生产。（5）所有设备和工器具必须定期清洗或消毒；接触湿物料的设备和工器具使用前后应清洗，接触干物料的设备和工器具使用前后应用干法清扫(必要时采用湿法清洗)。（6）包装材料应当由专人按照操作规程发放，并采取措施避免混淆和差错，确保用于生产的包装材料正确无误。在包装操作前，应对即将投入使用的包装材料标识进行检查，避免包装材料被误用，并予以记录，内容包括包装材料对应的产品名称、数量、操作人及日期等。（7）设备故障、停电停水等特殊原因中断生产时，对生产产品的处置办法，保证对不符合标准的产品按不合格产品处置。7.检验管理制度（1）建立原辅料检测、过程检验和成品检验的管理制度，应有原辅料、半成品和成品的不合格判定规定，并有相关处理办法。（2）婴幼儿配方乳粉出厂应全项目逐批自行检验。出厂检验合格的产品应当保留检验报告，并做好检验记录；检验不合格的产品不得出厂；检验报告保存３年。产品需留样，留样数量应满足复检要求并保存至保质期满。（3）检验合格的婴幼儿配方乳粉应标注检验合格证号，检验合格证号可追溯到相应的出厂检验报告。（4）企业应对婴幼儿配方乳粉全项目检验能力进行验证，每年至少1次。8.产品防护管理制度（1）有效防止生产加工中婴幼儿配方乳粉污染、损坏或变质。（2）确保采购的不合格原辅材料、加工中发现的风险因素、出厂检验发现的不安全食品等情况得到有效控制；能根据购入原辅料的实际情况，对使用的所有原辅材料中可能出现的掺杂使假物质进行必要的检测。（3）主动收集国家发布的食品安全风险监测和评估信息，采取有效措施，防范风险。9.物料储存和分发制度（1）仓储区应有足够的空间，确保分区有序存放待检验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料和成品等各类物料和产品。（2）仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应能满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。（3）接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。（4）接收区的布局和设施应能确保到物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。（5）所有物料储存场所应有明显的分区标识，仅限经批准的人员出入。（6）不合格、退货或召回的物料或产品应隔离存放。（7）每个批次物料的发放和使用应当确保其可追溯性和物料的平衡。（8）遵循“先进先出”和“近效期先出”的原则制定物料的使用计划。（9）确定物料处于合格状态方可分发。（10）应当有可追溯的清晰的发放记录，包括相应的物料名称、代码、批号以及其他信息，如包装号等，经收发双方核实并在相应的记录上签字确认。10.人员管理制度（1）技术人员、操作人员上岗培训、考核办法。（2）重要工段设定相适应的生产、质量、检验技术人员及岗位责任。（3）定期进行乳制品质量安全、加工技术、质量管理、法律法规和职业道德培训的计划。（4）生产加工人员安全防护措施，并保证当直接接触原料及产品的生产加工人员患有法律法规规定的有碍食品安全的疾病时，应调离生产、工作岗位。（5）应制定实验室人员培训计划。培训计划应包括专业知识、专业技能以及有关生物、化学安全和防护、救护知识的培训。11.信息化管理、产品追溯及召回制度（1）应至少对以下影响婴幼儿配方乳粉产品质量的关键工序或关键点形成的信息建立电子信息记录系统。湿法工艺需记录：原辅料验收、配料、均质、杀菌、喷雾干燥、包装等信息。干法工艺需记录：原辅料验收、杀菌、配料、干混、包装等信息。干湿法复合工艺需记录其湿法工艺和干法工艺中相对应的关键工序或关键点的信息。（2）企业应建立产品信息网站查询系统，提供标签、外包装、质量标准、出厂检验报告等信息，方便消费者查询。（3）产品追溯制度应确保对产品从原料采购到最终产品及产品销售都有记录，确保所有环节都可有效追溯。（4）应建立产品召回制度。出厂产品的召回制度应包含《食品安全国家标准 粉状婴幼儿配方食品良好生产规范》（GB 23790）标准中的相关内容，有实施召回电子信息系统的管理规定。（5）应对召回的产品在有关部门监督下采取补救、无害化处理、销毁等措施，并向食品药品监管部门报告食品召回和处理情况。（6）应建立消费者投诉处理机制。对消费者提出的意见、投诉，企业相关管理部门应作记录并查找原因，妥善处理。12.研发能力（1）婴幼儿配方乳粉生产企业应建立自主研发机构，配备相应的专职研发人员。（2）研发机构至少能够完成以下任务：研发新的婴幼儿配方乳粉产品；跟踪评价婴幼儿配方乳粉的营养和安全；确定产品保质期；研究生产过程中存在的风险因素，提出防范措施。（3）研发机构应有相适应的场所、设备、设施及资金保证。（二） 场所核查按照《食品生产许可审查通则》和《食品安全国家标准 粉状婴幼儿配方食品良好生产规范》（GB 23790）的要求，对照企业提交的申请材料，现场核查以下场所要求。1. 企业厂房选址和设计、内部建筑结构、辅助生产设施应当符合相关标准的规定。2. 有与企业生产能力相适应的生产车间和辅助设施。采用湿法工艺的生产车间一般包括收乳车间、原料预处理车间、加工车间、半成品贮存及成品包装车间等。采用干法工艺的生产车间一般包括前处理车间、混合车间、灌装车间等。辅助设施包括检验室、原辅料仓库、材料仓库、成品仓库等。3. 生产车间和辅助设施的设置应按生产流程需要及卫生要求，有序而合理布局。同时，应根据生产流程、生产操作需要和清洁度的要求进行隔离，防止交叉污染。4. 车间内应区分清洁作业区、准清洁作业区和一般作业区。清洁作业区包括湿法工艺的出粉口区域，干法工艺的配料和混合区域、包材暂存间、半成品贮存、充填及内包装车间等。准清洁作业区包括原料预处理车间、其他加工车间和干法工艺的拆包和隧道杀菌区域等。一般作业区包括收乳间、原料仓库、包装材料仓库、外包装车间及成品仓库等。5. 企业应定期对清洁作业区进行空气质量监测，每年应请有资质的第三方检验机构进行检测并出具空气洁净度的检测报告。清洁作业区内部隔断、地面应采用符合生产卫生要求的材料制作；空气应进行杀菌消毒或净化处理，并保持正压。干法生产车间清洁作业区内生产时应禁止用水。6．生产车间地面应平整，易于清洗、消毒和保持清洁。7. 更衣室应设在车间入口处，并与洗手消毒室相邻。洗手消毒室内应配置足够数量的非手动式洗手设施、消毒设施和感应式干手设施。清洁作业区的入口应设置二次更衣室，进入清洁作业区前设置消毒设施。8. 生产区域内的卫生间应有洗手、消毒设施，应易保持清洁且不得与生产、包装或贮存等区域直接连通。（三）设备核查应核查《食品生产许可证申请书》中申报生产能力和企业拥有的生产设备数量、参数的适应程度。1.生产设备通用要求（1）婴幼儿配方乳粉生产企业应具备与《食品生产许可证申请书》中生产能力相适应的生产设备。（2）设备台账、说明书、档案应保管齐全；制定相关程序对生产和检验设备状态标识，指定专人进行管理、记录齐全，确保仪器设备状态、标识信息准确。应对生产设备、共用设备、固定管道设施、计量检验设备等运行状态进行标识管理，明确各种状态及标识的定义，并定期对标识进行检查和维护。（3）所有接触婴幼儿配方乳粉产品的原料、过程产品、半成品的容器和工器具必须为不锈钢或其他无毒的惰性材料制作，不得使用竹木质工具和容器。干法生产应采用拆卸、清理方便的设备，保证无异物及油污混入风险。（4）盛装废弃物的容器不得与盛装产品与原料的容器混用，应有明显标识。（5）直接接触生产原材料的易损设备，如玻璃温度计，必须有安全护套。（6）流化床应使用过滤、除湿后的洁净低温空气。吹入干燥塔的空气应进行过滤处理，定期检查、更换过滤设备，达到生产要求。排出干燥塔的气体应经过除尘处理。（7）设备维护保养完好，其性能与精度符合生产规程要求。设备维修计划、维修记录齐全。（8）设备清洗后需要进行验证，保证设备卫生条件符合生产要求。（9）清洁作业区的空气净化处理应采用初效、中效、高效过滤器（亚高效空气过滤器）三级过滤。（10）清洁作业区洁净度应在厂房确认阶段或工艺设备安装完毕或因其他原因重新建立清洁作业区（如清洁作业区内大型维修后）时，在静态和动态两种状态下均应检测。日常运行中，清洁作业区的空气洁净度检测和监测按照下表进行。婴幼儿配方乳粉生产清洁作业区动态标准控制表项目内容检测方法控制要求监控频次微生物最大允许数浮游菌GB/T 16293≤200 cfu/m31次/周沉降菌GB/T 16294≤100 cfu/4h (φ90mm)1次/周表面微生物参照GB 15982采样，按GB 4789.2计数≤50cfu/皿(φ55mm)1次/周压差清洁作业区与非清洁作业区之间通过压差计测量≥10Pa2次/班换气次数通过测定风速验证换气次数通过风速仪测定≥12次/h更换高效过滤器时或1次/月温度-通过温度表测定16-25°C2次/班相对湿度-通过湿度表测定≤65%2次/班说明：换气次数通过风速进行转换后测定。计算公式为：N=3600SV/A，监测时通过风速计算。其中，N=换气次数，次/h；S=风口通风面积，m2；A=车间容积，m3；V=测得风口平均风速，m/s。2.必备的生产设备及要求（1）湿法生产婴幼儿配方乳粉必备的生产设备设备名称基本条件最低参数或特殊要求1.储奶设备保证工厂所需生乳低温储存带有自动恒温系统或保温系统，储存能力总和不应小于30t。（不使用生乳为原料的工艺不要求必备此设备）2.净乳设备离心式净乳机总处理能力不应小于5t/h，并有备用零件。（不使用生乳为原料的工艺不要求必备此设备）3.巴氏杀菌设备-总处理能力不应小于5t/h。（不使用生乳为原料的工艺不要求必备此设备）4.清洗设备全自动CIP清洗设备要求全自动控制，应覆盖浓缩前的生产线，无死角。5.配料设备-应配套电子称（秤）或流量计等计量装置，配料设备应采用高剪切罐或真空混料罐等设备。6.均质设备两段高压均质机处理能力不应小于5t/h，并有备用零件。7.制冷设备氨或氟制冷机组或其他等效设备在标准工况条件下制冷量在54 kw以上设备。8.浓缩设备真空浓缩蒸发器蒸发能力不小于2400kg/h，且杀菌温度自动控制，能够进行CIP清洗。9.高压泵-处理能力不应小于1000 kg/h，并有备用零件。10.喷雾干燥设备立式喷雾干燥设备单塔水分蒸发能力500 kg/h以上，配备流化床进行干燥和冷却。11.密闭输送设备-符合食品级要求的密闭、无尘、自动化连续式或批次式输送设备。12.密闭暂存设备食品级材质；物料下料均匀流畅清理检修方便、配手动或自动取样装置。13.金属检测设备在线或成品检测自动控制，能检测出≥球径2mm金属。14.包装设备全自动包装机设备带有自动质量计量和校正系统的全自动包装机。15.洁净空调系统清洁作业区车间面积满足生产需要。清洁作业区洁净度满足婴幼儿配方乳粉生产清洁作业区动态标准控制要求。（2）干法生产婴幼儿配方乳粉必备的生产设备设备名称基本条件最低参数或特殊要求1.隧道杀菌设备紫外线杀菌及其他杀菌设施隧道杀菌设备为连续、封闭式，杀菌后进入净化空气环境。2.投料设备人工或自动投料配套除尘装置，投料产生的粉尘应避免混入生产环境。3.筛分设备在线连续筛分食品级不锈钢筛网，方便拆卸，清理及更换筛网。4.密闭输送设备-符合食品级要求的密闭、无尘、自动化连续式或批次式输送设备。5.计量配料设备质量计量自动或半自动称重计量。6.预混设备批次或连续混合混料过程为封闭、无尘、自动化操作。7.混合设备批次或连续混合混料过程为封闭、无尘、自动化操作；至少保障1:1000的两种物料混合均匀，加工能力2000kg/h或以上。8.密闭暂存设备食品级材质；物料下料均匀流畅清理检修方便、配手动或自动取样装置。9.金属检测设备在线或成品检测自动控制，能检测出≥球径2mm金属。10.包装设备全自动包装机设备带有自动质量计量和校正系统的全自动包装机。11.洁净空调系统清洁作业区车间面积满足生产需要。清洁作业区洁净度满足婴幼儿配方乳粉生产清洁作业区动态标准控制要求。（3）干湿法复合工艺生产婴幼儿配方乳粉应具备湿法工艺全部的生产设备和干法工艺必需的生产设备。3.必备的检验设备检验设备的数量应与企业生产能力相适应。应审查企业提交的检验设备与生产能力相适应的书面报告。国家卫生计生行政部门有关食品安全公告和食品安全国家标准（含企业标准）所规定的所有适用于婴幼儿配方乳粉的检验项目，企业都应具有相应的检验设备。相关食品安全国家标准修订或更改，企业应及时购置对应的检验仪器设备。《食品安全国家标准 婴儿配方食品》（GB 10765）、《食品安全国家标准较大婴儿和幼儿配方食品》（GB 10767）涉及的检验方法参见附件2、附件3。企业可以使用快速检验设备，但应保持检测结果准确。企业使用的快速检测方法及设备应定期与食品安全国家标准规定的检验方法进行比对或者验证。检验结果呈阳性时，应使用食品安全国家标准规定的检验方法进行确认。（四）设备布局、基本工艺流程、关键控制点及清场要求1.设备布局设备的布局应当符合工艺、清洗的需要。2.基本工艺流程（1）湿法工艺流程：全脂、脱脂乳粉↓原料乳→净乳→杀菌→冷藏→标准化配料→均质→杀菌→浓缩→喷雾干燥→流化床二次干燥→包装（2）干法工艺流程：原辅料→备料→进料→配料（预混）→投料→混合→包装（3）干湿法复合工艺流程：干湿法复合工艺流程应包括除终产品包装外的全部湿法工艺流程和相应的干法工艺流程。企业调整产品工艺流程及设备时，应提交必要性和安全性报告。应注意核查国家禁止使用或明令淘汰的生产工艺和设备。3.关键控制点技术要求 （1）湿法工艺的过程要求①生乳的运输和贮存。生乳在挤奶后2小时内应降温至0—4℃。采用保温奶罐车运输。运输车辆应具备完善的证明和记录。生乳到厂后应及时进行加工，如果不能及时处理，应有冷藏贮存设施，并进行温度及相关指标的监测，做好记录。②产品配料。采用婴幼儿配方乳粉相关标准要求的原辅料，经核对有关信息后，去除外包装除尘净化后输送到配料车间。原辅料应使用高剪切罐或真空混料罐等配料设备充分溶解。食品添加剂及食品营养强化剂应设专人负责管理，设置专区存放，并对添加剂及营养强化剂的名称、进货时间、批号等进行严格核对，准确称量并做好记录。复合维生素和复合微量元素应按照产品要求采用不同的容器溶解，按要求添加，避免产生反应。③杀菌和浓缩。进料温度、真空度、蒸汽压力、杀菌温度应控制在设备参数范围内，并记录。④喷雾干燥和冷却降温。喷雾干燥工序应严格控制蒸汽、水的使用，以减少有害微生物的繁殖。应采用流化床进行冷却降温，不可采用人工筛粉、粉车凉粉等将半成品裸露在清洁作业区的作业。冷却后的产品应采用粉仓等密闭暂存设备储存。⑤产品包装。严格控制人流、物流、气流的走向，防止污染。应采用自动包装机对产品进行包装。为了避免生产过程中因设备破损或磨损等产生的异物混入产品，在产品包装之前应进行金属检测或包装后配备X射线检测器等在线检测金属异物，并配备剔除设备，保证包装后的产品不含有金属和其他异物。包装后的产品应取样并进行密封性测试及全项目检测，合格后方可出厂。（2）干法工艺的过程要求①备料。应对原辅料的名称、规格、是否合格、外包装无污染等进行确认。备料区域与进料区域之间应设立独立的缓冲处理区域，配备相应的风淋和杀菌系统，做到物料外包装的除尘与杀菌。②进料。拆包过程中，应注意内袋对外袋碎屑及线绳的静电吸附，定期对拆包进料区域进行卫生清理，检查物料内袋有无破损，发现破损或物料结块等异常，应做退料处理。物料除去外包装后经过杀菌隧道进入清洁作业区。③配料（预混）。维生素、微量元素或其他营养素等物料配方须由专门配方管理人员录入管理，并由相关人员进行配方的复核，确保配方录入准确。配料过程应确保物料称量与配方要求一致，称量结束后需对物料的名称、规格、日期等进行标识。预混前需根据预混配方对物料品种、重量等进行复核，确保投料准确。预混结束后对已预混物料的名称、规格、日期等进行标识。整个配料(预混)生产及领用应建立相关记录，确保产品生产信息的可追溯。④投料。投料前需确保投料区域环境及设备符合相关清场标准，并与进料人员就原料品种、数量进行沟通，对要投入原料的标识、数量与投料单进行核对，确保投料准确。投料人员需定期对手部及本区域环境和设备进行消毒，避免物料污染。物料投入输送系统需经过振动筛，剔除物料中可能混杂的异物进入投料系统内。过筛的物料输送到相关储粉仓或混合设备。⑤混合。混合过程应实现全过程自动化控制，无异常不需要人工干预。混合工艺应保证物料的混合均匀性。混合后的半成品不能裸露在清洁作业区内，应采用粉仓等密闭暂存设备储存。⑥包装。同湿法工艺对应要求。（3）干湿复合工艺过程要求干湿复合工艺应符合湿法工艺、干法工艺中对应的关键点要求。（4）清场为了防止婴幼儿配方乳粉生产中不同批次、不同配方、不同品种之间的交叉污染或混淆，各生产工序在生产结束后、更换品种或批次前，应对现场进行清场并进行记录。记录内容包括：工序、品名、生产批次、清场时间、检查项目及结果等，清场负责人及复查人应在记录上签名。（五）人员核查1.企业负责人、质量安全管理人员、生产管理人员和质量安全受权人企业负责人、质量安全管理人员、生产管理人员、质量安全受权人应有食品及相关专业本科以上学历，经专业理论和实践培训合格，应掌握婴幼儿配方乳粉有关的质量安全知识，了解应承担的责任和义务，并且无违反《中华人民共和国食品安全法》规定的不良记录。质量安全受权人主要承担产品放行的责任，确保每批已放行产品的生产、检验均符合国家相关法规和食品安全标准。在产品放行前，质量安全受权人必须出具产品放行审核记录，并纳入批记录。2.生产技术人员及检验人员生产技术人员应有食品及相关专业大专以上学历，经专业理论和实践培训合格，并至少在乳制品企业具有3年以上婴幼儿配方乳粉生产经验。实验室从事检测的人员应至少具有食品、化学或相关专业专科以上的学历，或者具有10年以上检测工作经历，并获得食品检验职业资格证书。实验室负责人应具有食品、化学或相关专业本科以上学历，并具有3年以上相关技术工作经历。要求每个检验项目至少2人以上具有独立检验的能力。3.生产操作人员生产操作人员的数量应适应企业规模、工艺、设备水平。具有一定的技术经验，掌握生产工艺操作规程，按照技术文件进行生产，熟练操作生产设备。特殊岗位的生产操作人员资格应符合有关规定。4.人员健康证明婴幼儿配方乳粉生产的现场人员，应例行健康检查，具有卫生计生部门颁发的健康证明，方可从事生产。三、生产许可产品检验（一）抽样和封样按照《食品生产许可审查通则》和本细则的要求，在企业的成品库内按照下列规定进行抽样，并对该产品进行封存。按企业所申报婴幼儿配方乳粉产品的申证单元和产品适用的年龄段，对企业申请的每一个品种（按申请产品标准）随机抽取1个包装规格的产品进行许可检验。抽样基数不少于200个销售包装。500g以下包装的抽样数量为16个销售包装；500g以上包装的抽样数量为12个销售包装。所抽取的样品应分成2份，500g以下包装的样品1份为10个作为检验用样品，1份为6个作为备查样品；500g以上包装的样品，1份为8个包装作为检验用样品，1份为4个包装作为备查样品。样品经确认无误后，由抽样人员与被抽样单位负责人在抽样单上签字、盖章，当场封存样品，并加贴封条。封条上应当有抽样人员签名、抽样单位盖章及封样日期。抽样人员应当告知申请者有资格承担该产品发证检验任务的检验机构名称及联系方式，由申请者自主选择。申请者应在规定时间内把封好的样品送到选定的检验机构。（二）检验项目检验项目按产品适用的《食品安全国家标准 婴儿配方食品》（GB 10765）、《食品安全国家标准 较大婴儿和幼儿配方食品》（GB 10767）、企业标准及国家卫生计生行政部门的相关公告内容进行检验。四、其他要求婴幼儿配方乳粉生产企业应符合乳制品工业产业政策。附件：1.婴幼儿配方乳粉生产所需主要原辅料及包材涉及的主要标准2.《食品安全国家标准 婴儿配方食品》（GB 10765）规定的检测项目与方法3.《食品安全国家标准 较大婴儿和幼儿配方食品》（GB 10767）规定的检测项目与方法附件1：婴幼儿配方乳粉生产所需主要原辅料及包材涉及的主要标准序号国家标准（原辅料）标准名称1GB 19301生乳2GB 19644乳粉3GB 11674乳清粉和乳清蛋白粉4GB 317白砂糖5GB 14963蜂蜜6GB 1535大豆油7GB 1534花生油8GB 10464葵花籽油9GB 19111-2003玉米油10GB 2716-2005食用植物油卫生标准11GB 26687复配食品添加剂通则12GB 25542食品添加剂 甘氨酸(氨基乙酸)13GB 25543食品添加剂 L-丙氨酸14GB 25550食品添加剂 L-肉碱酒石酸盐15GB 25558食品添加剂 磷酸三钙16GB 25559食品添加剂 磷酸二氢钙17GB 25595乳糖18GB 9683复合食品包装袋卫生标准19GB 9687食品包装用聚乙烯成型品卫生标准20GB 9688食品包装用聚丙烯成型品卫生标准21GB 9689食品包装用聚苯乙烯成型品卫生标准22GB/T 191包装储运图示标志23GB 13432预包装特殊膳食用食品标签通则24GB 7718预包装食品标签通则25GB 2760食品添加剂使用标准26GB 14880食品营养强化剂使用标准27GB 5749生活饮用水卫生标准本表为婴幼儿配方乳粉生产所需主要原辅料及包材涉及的主要标准，供参考。附件2：《食品安全国家标准 婴儿配方食品》 （GB10765）规定的检测项目与方法序号检测项目检测项目方法标准1感官要求色泽按照对应标准2滋味，气味按照对应标准3组织状态按照对应标准4冲调性按照对应标准5热量热量按照对应标准6蛋白质蛋白质GB 5009.58乳清蛋白占蛋白质比例-9脂肪脂肪GB 5413.310亚油酸GB 5413.2711α-亚麻酸/（mg）GB 5413.2712亚油酸与α-亚麻酸比值GB 5413.2713月桂酸与肉豆蔻酸（十四烷酸）总量与总脂肪酸比值GB 5413.2714反式脂肪酸与总脂肪酸比值GB 5413.3615芥酸与总脂肪酸比值GB 5413.2716碳水化碳水化合物按GB 10765中4.3.2表2执行17合物乳糖占碳水化合物比值GB 5413.518维生素指标维生素AGB 5413.919维生素DGB 5413.920维生素EGB 5413.921维生素KGB 5413.1022维生素B1GB 5413.1123维生素B2GB 5413.1224维生素B6GB 5413.1325维生素B12GB 5413.1426烟酸（烟酰胺）GB 5413.1527叶酸GB 5413.1628泛酸GB 5413.1729维生素CGB 5413.1830生物素GB 5413.1931矿物质指标钠GB 5413.2132钾GB 5413.2133铜GB 5413.2134镁GB 5413.2135铁GB 5413.2136锌GB 5413.2137锰GB 5413.2138钙GB 5413.2139磷GB 5413.2240钙磷比GB5413.21、GB5413.2241碘GB 5413.2342氯GB 5413.2443硒GB 5009.9344可选性成分胆碱GB/T 5413.2045肌醇GB 5413.2546牛磺酸GB 5413.2647左旋肉碱-48二十二碳六烯酸（%总脂肪酸）GB 5413.2749二十碳四烯酸（%总脂肪酸）GB 5413.2750二十二碳六烯酸与二十碳四烯酸的比值GB 5413.2751二十碳五烯酸与二十二碳六烯酸的比值GB 5413.2752水分水分GB 5009.353灰分乳基粉状产品GB 5009.454杂质度乳基粉状产品GB 5413.3055乳基液态产品GB 5413.3056污染物限量铅GB 5009.1257硝酸盐（以NaNO3计）GB 5009.3358亚硝酸盐（以NaNO2计）GB 5009.3359真菌毒素黄曲霉毒素M1GB 5413.3760微生物限量菌落总数GB 4789.261大肠菌群GB 4789.3 平板计数法62金黄色葡萄球菌GB 4789.10 平板计数法63阪崎肠杆菌GB 4789.40 计数法64沙门氏菌GB 4789.465三聚氰胺三聚氰胺GB 22388卫生部2011年第10号公告66标签食品标签GB 7718、GB 13432本表按照《乳品质量安全监督管理条例》及食品安全国家标准GB 10765汇总，供参考。附件3：《食品安全国家标准 较大婴儿和幼儿配方食品》（GB 10767）规定的检测项目与方法序号检测项目检测项目方法标准1感官要求色泽按照对应标准2滋味，气味按照对应标准3组织状态按照对应标准4冲调性按照对应标准5热量热量按照对应标准6蛋白质蛋白质GB 5009.57脂肪脂肪GB5413.38亚油酸GB5413.279维生素指标维生素AGB 5413.910维生素DGB 5413.911维生素EGB 5413.912维生素KGB 5413.1013维生素B1GB 5413.1114维生素B2GB 5413.1215维生素B6GB 5413.1316维生素B12GB 5413.1417烟酸（烟酰胺）GB 5413.1518叶酸GB 5413.1619泛酸GB 5413.1720维生素CGB 5413.1821生物素GB 5413.1922矿物质指标钠GB 5413.2123钾GB 5413.2124铜GB 5413.2125镁GB 5413.2126铁GB 5413.2127锌GB 5413.2128钙GB 5413.2129磷GB 5413.2230钙磷比/31碘GB 5413.2332氯GB 5413.2433可选性成分胆碱GB/T 5413.2034肌醇GB 5413.2535牛磺酸GB 5413.2636左旋肉碱37二十二碳六烯酸（%总脂肪酸）GB 5413.2738二十碳四烯酸（%总脂肪酸）GB 5413.2739硒GB 5009.9340锰GB 5413.2141水分水分（限粉状产品）GB 5009.342灰分粉状产品/(%)GB 5009.443杂质度粉状产品（添加蔬菜水果产品除外）GB 5413.3044污染物限量铅GB 5009.1245硝酸盐（以NaNO3计）（添加蔬菜水果产品除外）GB 5009.3346亚硝酸盐（以NaNO2计）GB 5009.3347真菌毒素黄曲霉毒素M1GB 5413.3748微生物限量菌落总数GB 4789.249大肠菌群GB 4789.3 平板计数法50沙门氏菌GB 4789.451三聚氰胺三聚氰胺GB 22388卫生部2011年第10号公告52标签食品标签GB 7718GB 13432本表按照《乳品质量安全监督管理条例》及食品安全国家标准GB 10767汇总，供参考。