近日，广东省人民政府组织印发了《广东省疫苗安全事件应急预案（试行）》（以下简称预案）。《预案》结合广东疫苗管理省情进行编制，明确遵循统一领导、分级负责、预防为主、快速反应、协同应对、依法规范、科学处置的原则，内容主要包括总则、组织体系、监测、预警、报告和评估、分级响应、风险沟通、后期处置、保障措施和预案实施等八个部分。根据疫苗质量安全事件的危害程度和应对工作需要等因素，将疫苗安全事件分为特别重大、重大、较大和一般4个级别，依次对应Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级响应，同时着重规范疫苗安全的监测、预警、报告和评估等环节。《预案》试行期为2年。　　在全国率先以省政府名义出台《预案》是广东省贯彻落实《疫苗管理法》《改革和完善疫苗管理体制的意见》的又一重要举措，通过组织建立健全疫苗安全事件应急处置机制，有效预防、积极应对疫苗安全事件，最大限度降低疫苗安全事件危害，保障公众健康和生命安全。（药品监管二处供稿）

在我国传统饮食文化中，一些中药材在民间往往作为食材广泛食用，即按照传统既是食品又是中药材的物质（以下简称食药物质）。本次对党参等9种物质开展食药物质管理试点工作，主要根据《食品安全法》，按照我国传统饮食习惯和《中国药典》修订情况，综合考虑地方需求并参考相关国际管理经验，采用食品安全风险评估的原则和方法，经系统研究、综合论证确定。具体说明如下：党参。在《中国药典》（2015年版）收载,为桔梗科植物党参、素花党参和川党参的干燥根。党参在山西省、甘肃省等地有作为食品原料食用历史，主要方法为煲汤、煮粥、蒸饭、入菜、火锅、传统方式泡酒及制作党参脯等。党参不宜与藜芦同用。肉苁蓉（荒漠）。在《中国药典》（2015年版）收载，肉苁蓉为列当科植物肉苁蓉的带鳞叶肉质茎。肉苁蓉在内蒙古自治区有作为食品原料食用历史，主要方法为炖肉、入菜、制作主食、泡茶、传统方式泡酒等。铁皮石斛。在《中国药典》（2015年版）收载,为兰科植物铁皮石斛的茎。铁皮石斛在云南省和浙江省等地有作为食品原料食用历史，主要方法为即食、煲汤、入菜、榨汁、泡茶、传统方式泡酒等。西洋参。在《中国药典》（2015年版）收载,为五加科植物西洋参的干燥根。西洋参在山东省等地有作为食品原料食用历史，主要方法为泡水、煮粥、煲汤、入菜等。西洋参不宜与藜芦同用。黄芪。在《中国药典》（2015年版）收载,为豆科植物膜荚黄芪和蒙古黄芪的干燥根。黄芪在山西省和甘肃省等地有作为食品原料食用历史，主要方法为煲汤、炖肉、煮粥、蒸饭、入菜、火锅、传统方式泡酒等。灵芝。在《中国药典》（2015年版）收载，为多孔菌科真菌赤芝和紫芝的干燥子实体。灵芝在安徽省与山东省等地有作为食品原料食用历史，主要方法为煲汤、泡茶、传统方式泡酒等。山茱萸。在《中国药典》（2015年版）收载，为山茱萸科植物山茱萸的成熟果肉。山茱萸在陕西省和河南省等地有作为食品原料食用历史，主要方法为煲汤、入菜、传统方式制作果酒、果汁、蜜饯果脯等。天麻。在《中国药典》（2015年版）收载,为兰科植物天麻的块茎。天麻在贵州省和云南省等地有作为食品原料食用历史，主要方法为炖肉、入菜、火锅等。过敏体质人群不宜食用。杜仲叶。在《中国药典》（2015年版）收载,为杜仲科植物杜仲的叶片。杜仲叶在湖南省和河南省等地有作为食品原料食用历史，主要方法为杜仲嫩叶入菜、煮粥、泡茶及制作主食等。上述物质作为食药物质时，建议按照传统方式适量食用，孕妇、哺乳期妇女及婴幼儿等特殊人群不推荐食用。传统方式通常指仅对原材料进行粉碎、切片、压榨、炒制、水煮、酒泡等。作为食药物质时其标签、说明书、广告、宣传信息等不得含有虚假内容，不得涉及疾病预防、治疗功能。上述物质作为保健食品原料使用时，应当按保健食品有关规定管理；作为中药材使用时，应当按中药材有关规定管理。为了规范试点工作，需由地方提出试点方案，包括试点的食药物质种类、风险监测计划和配套监管措施等，报请省级人民政府同意后，报国家卫生健康委与国家市场监管总局核定。试点生产经营需严格按照试点方案进行，强化事中事后监管。国家卫生健康委将会同国家市场监管总局，根据试点情况，研究适时将相关物质纳入食药物质目录管理。延伸阅读：关于对党参等9种物质开展按照传统既是食品又是中药材的物质管理试点工作的通知

机关各处室、各相关直属单位：《上海市第二类医疗器械优先审批程序》已经2019年12月11日第12次局长办公会议审议通过，现印发给你们，请认真按照执行。上海市药品监督管理局2020年1月5日上海市第二类医疗器械优先审批程序第一条　为保障医疗器械临床使用需求，进一步优化本市医疗器械审评审批程序，鼓励以临床价值为导向的医疗器械研发，建立更加科学、高效的医疗器械审评审批体系，依据《医疗器械监督管理条例》《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》《医疗器械优先审批程序》等有关规定，制定本程序。第二条　本市第二类医疗器械优先审批程序是根据申请人的请求，对符合本程序第三条情形的医疗器械产品，在注册申请过程中，对相关审评、审批等设立特别通道优先进行服务的程序。第三条　对符合下列条件之一的本市第二类医疗器械注册申请实施优先审批：（一）列入国家科技重大专项、重点研发计划或者本市重大科技专项、科技创新行动计划的；（二）诊断或者治疗罕见病，且具有明显临床优势的；（三）诊断或者治疗老年人特有和多发疾病，且目前尚无有效诊断或者治疗手段的；（四）专用于儿童，且具有明显临床优势的；（五）临床急需，且在我国尚无同品种产品获准注册的；（六）其他可以纳入优先审批程序的医疗器械。第四条　符合本程序第三条情形，需要进入优先审批程序的，申请人应当在提交医疗器械注册申请时一并向上海市药品监督管理局提出优先审批申请，并提交以下资料：（一）《上海市第二类医疗器械优先审批申请表》(见附件1);（二）医疗器械注册申请表复印件；（三）对于符合本程序第三条第（一）项情形的，申请人应当提交该产品属列入国家科技重大专项、国家重点研发计划或者本市重大科技专项、科技创新行动计划的医疗器械的说明和相关支持性材料（如项目任务书等）；（四）对于符合本程序第三条第（二）至（六）项情形的，申请人应当提交相关证明材料，其中：1.诊断或者治疗罕见病，且具有明显临床优势的医疗器械：1）该产品适应症的发病率数据及相关支持性资料；2）证明该适应症属于罕见病的支持性资料；3）该适应症的临床治疗现状综述；4）该产品较现有产品或治疗手段具有明显临床优势说明及相关支持性资料；2.诊断或者治疗老年人特有和多发疾病，且目前尚无有效诊断或者治疗手段的医疗器械：1）该产品适应症属于老年人特有和多发疾病的支持性资料;2）该适应症的临床治疗现状综述；3）目前尚无有效诊断或治疗手段的说明及相关支持性资料；3.专用于儿童，且具有明显临床优势的医疗器械：1）该产品适应症属于儿童疾病的支持性资料；2）该适应症的临床治疗现状综述；3）证明该产品专用于诊断或治疗儿童疾病，较现有产品或治疗手段具有明显临床优势说明及相关支持性资料；4.临床急需的医疗器械：1）该产品适应症的临床治疗现状综述，说明临床急需的理由；2）该产品和同类产品在境外批准和临床使用情况；3）提供检索情况说明，证明目前国内无相关同品种产品获准注册，且目前尚无同等替代诊断或治疗方法；（五）所提交资料真实性的自我保证声明。第五条　上海市药品监督管理局受理部门对优先审批申请材料进行形式审查。对优先审批申请材料齐全且予以受理的注册申请项目，注明优先审批申请，并转交上海市药品监督管理局认证审评中心（以下简称审评中心）审核。第六条　优先审批申请自收到之日起5个工作日内进行审核，专家论证所需时间不计算在内。第七条　拟定优先审批的，在上海市药品监督管理局网站上公示项目的申请人、产品名称、受理号、型号/规格，公示时间不少于5个工作日。公示期内无异议的，即进入优先审批程序，并告知申请人。对于申请人提出的优先审批申请，属于本程序第三条第（六）项情形的，上海市药品监督管理局可组织专家论证确定后进入公示阶段。第八条　对公示项目有异议的，提出异议方应当在公示期内提交书面意见并说明理由（附件2）。上海市药品监督管理局自收到异议起10个工作日内，对相关意见进行研究，并将研究意见告知申请人和提出异议方。第九条　经审核不予优先审批的，上海市药品监督管理局将不予优先审批的意见和原因将告知申请人，并按常规审批程序办理。此结果不影响该产品的常规审批程序。第十条　对列入优先审批的医疗器械注册申请，按照接收时间单独排序，优先进行技术审评。技术审评在45个工作日内完成。技术审评过程中需要申请人补正资料的,自收到补正资料之日起30个工作日内完成技术审评。第十一条　对于优先审批的项目，优先安排医疗器械注册质量管理体系核查。注册质量管理体系核查在15个工作日内完成。体系核查过程中需要申请人整改的，自收到复查申请和整改报告之日起15个工作日内完成体系核查。第十二条　对于优先审批的项目，审评中心指定专人与申请人加强沟通交流。第十三条　对于优先审批的项目，技术审评报告中将注明为优先审批项目，上海市药品监督管理局优先行政审批，在10个工作日内作出审批决定。第十四条　对于经优先审批获准注册的医疗器械，上海市药品监督管理局对其相关的生产许可申请给予优先办理。第十五条　已经按照《上海市第二类创新医疗器械特别审查程序》进行审批的注册申请项目，不执行本程序。第十六条　本程序自2020年2月10日起实施，有效期5年。原上海市食品药品监督管理局《关于印发〈上海市第二类医疗器械优先审批程序〉的通知》（沪食药监规〔2017〕3号）同时废止。附件：1、《上海市第二类医疗器械优先审批申请表》2、《上海市第二类医疗器械优先审批项目异议表》相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《广东省食品药品监督管理局关于〈药品经营许可证〉注销的管理规定》（粤食药监法〔2013〕26号），至2019年12月31日，我局已依法注销大埔县泰和药店等2家企业《药品经营许可证》。现予以公布。大埔县市场监督管理局2019年12月31日

　　根据《广东省食品药品监督管理局关于〈药品经营许可证〉注销的管理规定》（粤食药监法〔2013〕26号），至2019年12月31日，我局已依法注销清远市品健药业连锁有限公司清城区南门街邦健大药房等10家企业《药品经营许可证》。现予以公布。清远市清城区市场监督管理局2020年1月2日

为进一步指导和规范真实世界证据用于支持药物研发和审评的有关工作，保障药物研发工作质量和效率，国家药品监督管理局组织制定了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，现予发布。　　特此通告。　　附件：1.真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）　　　　　2.《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》的起草说明　　国家药监局　　2020年1月3日真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）一、引言（一）背景与目的随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）一般被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，并为药物临床研究普遍采用。RCT严格控制试验入组、排除标准和其它条件，并进行随机化分组，因此能够最大限度地减少其它因素对疗效估计的影响，使得研究结论较为确定，所形成的证据可靠性较高。但RCT有其局限性：一是RCT的研究结论外推于临床实际应用时面临挑战，如严苛的入排标准使得试验人群不能充分代表目标人群，所采用的标准干预与临床实践不完全一致，有限的样本量和较短的随访时间导致对罕见不良事件探测不足等；二是对于某些疾病领域，传统RCT难以实施，如某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病；三是传统RCT或需高昂的时间成本。因此，在药物研发和监管领域如何利用真实世界证据（Real World Evidence，RWE）评价药物的有效性和安全性，已成为全球相关监管机构、制药工业界和学术界共同关注且具有挑战性的问题。一是需要从概念上厘清真实世界证据的定义、范畴和内涵。二是真实世界数据（Real World Data，RWD）是否适用于回答临床所关注的科学问题，所生成的真实世界证据能否或如何起到充分的支撑作用，涉及诸多亟待商榷和解决的问题，包括数据来源、数据标准、数据质量、数据共享、数据的基础建设等，也对指南的制定提出了迫切需求。三是利用真实世界数据的方法学有待规范。真实世界证据源于对真实世界数据的正确和充分分析，所采用的分析方法主要是因果推断方法，涉及较复杂的模型、假设甚至人工智能和机器学习方法的应用等，对相关人员提出了更高的要求。四是真实世界证据的适用范围有待明确。真实世界证据与传统RCT提供的证据均可以是药物监管决策证据的组成部分，支持监管决策形成综合、完整而严谨的证据链，从而提高药物研发和监管的科学性和效率。因此，需要根据药物研发和监管的现实情况明确真实世界证据的适用范围，并能够随现实情况变化进行调整。鉴于上述情况，本指南旨在厘清药物研发和监管决策中真实世界证据的相关定义，指导真实世界数据收集以及适用性评估，明确真实世界证据在药物监管决策中的地位和适用范围，探究真实世界证据的评价原则，为工业界和监管部门利用真实世界证据支持药物监管决策提供参考意见。本指导原则仅代表当前的观点和认识，随着研究和认识的深入将不断修订和完善。（二）国内外监管机构在法规或指南制定方面的进展2009年美国复苏与再投资法案对实效比较研究（Comparative Effectiveness Research，CER）起到了巨大推动作用。基于CER的真实世界环境的背景，真实世界研究（Real World Research/Study，RWR/RWS）得以更广泛的应用。美国于2016年12月通过《21世纪治愈法案》，鼓励美国食品药品监督管理局（The Food and Drug Administration，FDA）开展研究并使用真实世界证据支持药物和其它医疗产品的监管决策，加快医药产品开发。在该法案的推动下，2017-2019年FDA先后发布了《使用真实世界证据支持医疗器械监管决策》《临床研究中使用电子健康档案数据指南》《真实世界证据计划的框架》和《使用真实世界数据和真实世界证据向FDA递交药物和生物制品资料》。欧盟药品管理局（European Medicines Agency，EMA）于2013年参与的GetReal Initiative项目，致力于开发出收集与综合RWE的新方法，以便更早地用于药品研发和医疗保健决策过程中。EMA于2014年启动了适应性许可试点项目，探索利用真实世界数据包括观察性研究数据等用于监管决策的可行性。2017年药品局总部（Heads of Medicines Agencies，HMA）与EMA联合成立大数据工作组，旨在使用大数据改进监管决策并提高证据标准，其中RWE是大数据的一个子集，包括电子健康档案、登记系统、医院记录和健康保险等数据。日本药品和医疗器械管理局（PMDA）在国际人用药品注册技术要求协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）层面提出更高效利用真实世界数据开展上市后药物流行病学研究的技术要求新议题。事实上，全球使用真实世界数据对医疗产品进行安全性评价已经积累了丰富的实践经验，例如2008年美国FDA启动了哨点计划，利用现有的电子医疗健康数据实现对上市后医疗产品安全性的主动监测。我国系统性开展使用真实世界证据支持药物监管决策的工作尚处于起步阶段。国家药品监管部门在审评审批实践中开始应用真实世界证据，相关示例参见附2。二、真实世界研究的相关定义真实世界研究是指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据（真实世界数据）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程（如图1所示）。图1支持药物监管决策的真实世界研究路径（实线所示）真实世界研究所产生的真实世界证据既可用于支持药物研发与监管决策，也可用于其它科学目的（如不以注册为目的的临床决策等）。本指南主要用于支持药物监管决策、以临床人群为研究对象的真实世界研究，个别情形下也会涉及更广泛的自然人群，如疫苗等健康人群的预防用药。真实世界研究的类型大致分为非干预性（观察性）研究和干预性研究。前者包括不施予任何干预措施的回顾性和前瞻性观察性研究，患者的诊疗、疾病的管理、信息的收集等完全依赖于日常医疗实践；后者与前者最大的不同是主动施予某些干预措施，如实用临床试验（Pragmatic Clinical Trial，PCT）等。由于真实世界研究的多样性、设计的复杂性、分析方法的高要求和对结果解释的不确定性，对药物的安全性和有效性的评价以及监管决策提出了更高的要求。（一）真实世界数据1.定义真实世界数据是指来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据。并非所有的真实世界数据经分析后都能成为真实世界证据，只有满足适用性的真实世界数据才有可能产生真实世界证据。2.真实世界数据的来源真实世界数据的常见来源包括但不限于：（1）卫生信息系统（Hospital Information System，HIS）：类似于电子健康档案，包括结构化和非结构化的患者记录，如患者的人口学特征、临床特征、诊断、治疗、实验室检查、安全性和临床结局等。（2）医保系统：包含患者基本信息、医疗服务利用、诊断、处方、结算、医疗付费和计划保健等结构化字段的数据。（3）疾病登记系统：特定疾病（通常是慢性病）患者的数据库，通常来源于医院的疾病人群队列登记。（4）国家药品不良反应监测哨点联盟（China ADR Sentinel Surveillance Alliance，CASSA）：利用医疗机构电子数据建立药品及医疗器械安全性的主动监测与评价系统。（5）自然人群队列和专病队列数据库：国内已经建立或正在建立的自然人群队列和专病队列数据库。（6）组学相关数据库：采集患者的生理学、生物学、健康、行为和可能的环境相互作用的组学相关信息，如药物基因组学、代谢组学和蛋白质组学的数据库。（7）死亡登记数据库：由医院、疾病预防控制中心和户籍部门联合确认的死亡登记所形成的数据库。（8）患者报告结局数据：由患者自行填报的自我评估或测量的数据。（9）来自移动设备端的数据：应用医用移动设备，如可穿戴设备，检测受试者获得的相关数据。（10）其他特殊数据源：部分地区医疗机构根据相关政策、法规，因临床急需进口少量境外已上市药品等用于特定医疗目的而生成的有关数据；为特殊目的创建的数据库，如法定报告传染病数据库、国家免疫规划数据库等。3.数据标准统一的数据标准使递交的资料具有可预测性和一致性，并能与其它数据库之间共享信息。递交的数据应当在数据标准的规划、数据的采集和编码及储存、分析数据的格式、数据的核查和可溯源性、电子递交的格式等方面有统一的标准。（二）数据的适用性真实世界数据的适用性主要通过数据相关性和可靠性进行评估。1.相关性评估真实世界数据是否与所关注的临床问题密切相关，其重要因素包括但不限于：（1）是否包含与临床结局相关的重要变量和信息，如药物暴露、患者人口学和临床特征、协变量、随访时间、结局变量等；（2）临床结局定义是否准确，相应的临床意义是否明确；（3）真实世界数据中的患者对于研究的目标人群是否具有代表性；（4）是否有足够的样本量以及随访时间以证明疗效并获取充分的潜在安全性事件。2.可靠性真实世界数据的可靠性主要从数据的完整性、准确性、透明性和质量保证方面进行评价。（1）完整性：真实世界数据无法避免数据缺失问题，包括变量的缺失和变量值的缺失。当数据缺失比例超过一定限度时，尤其涉及研究的关键变量时，例如影响研究结局的诸多重要预后协变量缺失或变量值缺失，会加大研究结论的不确定性，此时，需要慎重考虑该数据能否支持产生真实世界证据。（2）准确性：数据的准确性极为重要，通常需要参照较权威的数据来源进行识别或验证。数据元素和转化数据的算法均应保证其正确。数据的准确性还反映在数据的一致性和合理性上，一致性包括数据库内部的相关数据标准、格式和计算方法等必须一致；合理性包括变量数值的唯一性、合理的区间和分布、相关变量的预期依从关系以及时变型变量是否按预期改变等。（3）透明性：数据的来源、收集与治理的全过程应透明、清晰，并具有可溯源性，尤其是关键的暴露、协变量以及结局变量等应能追溯到源数据。数据的透明性还包括数据的可及性、数据库之间的信息共享和对患者隐私的保护方法的透明。（4）质量保证：真实世界数据的可靠性需考虑数据质量，质量保证的措施包括但不限于：数据收集是否有明确流程和合格人员；是否使用了共同定义框架，即数据字典；是否遵守采集关键数据点的共同时间框架；是否建立与收集真实世界数据有关的研究计划、协议和分析计划的时间安排；用于数据元素采集的技术方法是否充分，包括各种来源数据的集成、药物使用和实验室检查数据的记录、随访记录、与保险数据的链接以及数据安全等。（三）真实世界证据真实世界证据是指通过对适用的真实世界数据进行恰当和充分的分析所获得的关于药物的使用情况和潜在获益-风险的临床证据，包括通过对回顾性或前瞻性观察性研究或者实用临床试验等干预性研究获得的证据。三、真实世界证据支持药物监管决策真实世界证据应用于支持药物监管决策，涵盖上市前临床研发以及上市后再评价等多个环节。例如，为新产品批准上市提供有效性或安全性的证据；为已获批产品修改说明书提供证据，包括增加或修改适应症，改变剂量、给药方案或给药途径，增加新适用人群，增加实效比较信息，增加安全性信息等；作为上市后要求的一部分支持监管决策的证据等。下面是真实世界证据支持药物监管决策的某些应用范围，但并不排除其它合理的应用。（一）为新药注册上市提供有效性和安全性的证据根据不同疾病的特征、治疗手段的可及性、目标人群、治疗效果和其它与临床研究相关的因素等，可以通过真实世界研究获得药物的效果和安全性信息，为新药注册上市提供支持性证据。常见的为新药注册上市提供有效性和安全性证据的真实世界研究有：使用真实世界数据获得的结局或安全性数据的随机临床试验，包括PCT设计等；以及针对某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病，而采用基于真实世界证据作为外部对照的单臂临床试验。（二）为已上市药物的说明书变更提供证据对于已经上市的药物，新增适应症通常情况下需要RCT支持。但当RCT不可行或非最优的研究设计时，采用PCT或观察性研究等生成的真实世界证据支持新增适应症可能更具可行性和合理性。在儿童用药等领域，利用真实世界证据支持适应症人群的扩大也是药物监管决策可能适用的情形之一。总的来说，真实世界证据支持已上市药物的说明书变更主要包括以下几种情形：1.增加或者修改适应症；2.改变剂量、给药方案或者用药途径；3.增加新的适用人群；4.添加实效比较研究的结果；5.增加安全性信息；6.说明书的其它修改。（三）为药物上市后要求或再评价提供证据基于RCT证据获批的药物，通常由于病例数较少、研究时间较短、试验对象入组条件严格、干预标准化等原因，存在安全性信息有限、疗效结论外推不确定、用药方案未必最优、经济学效益缺乏等不足，需要利用真实世界数据对药物在真实医疗实践中的效果、安全性、使用情况，以及经济学效益等方面进行更全面的评估，并不断根据真实世界证据做出决策调整。（四）名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发对于名老中医经验方、中药医疗机构制剂等已有人用经验药物的临床研发，在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，可尝试将真实世界研究与随机临床试验相结合，探索临床研发的新路径。应用真实世界证据支持已有人用经验中药的临床研发策略可以有多种，应根据产品的特点、临床应用情况以及数据适用性等方面的考虑，选择不同的研发策略。例如可以探索将观察性研究（包括回顾性和前瞻性）代替常规临床研发中I期和/或II期临床试验，用于初步探索临床疗效和安全性；在观察性研究的基础上，再通过RCT或PCT进一步确证已有人用经验中药的有效性，为产品的注册上市提供支持证据。如果经过评价，存在适用的高质量真实世界数据，且通过设计良好的观察性研究形成的真实世界证据科学充分，也可与药品监管部门沟通，申请直接作为支持产品上市的依据。针对观察性研究与RCT或PCT研究相结合的研发策略，其实现也可以有多种路径，图2和图3是可能路径中的两种，但不限于此。图2是观察性研究与RCT研究相结合的路径，第一阶段先开展回顾性观察性研究，此阶段应尽可能地收集既往与使用该药品有关的真实世界数据，包括所有可能的协变量；制定数据清理规则；选择可能的对照；对数据质量进行评估；采用恰当的统计方法进行全面详细的分析。如果通过回顾性观察性研究得出该药品在临床应用中对患者具有潜在获益，可以进入下一研究阶段，否则研究终止。第二阶段开展前瞻性观察性研究。由于有了第一阶段的研究基础，该阶段可以将前瞻性观察性研究设计得更加周密，包括数据的采集及其系统、数据的质量控制、数据清理的规则、明确定义对照等。在前瞻性观察性研究进展到某一时期，如果数据分析结果与回顾性观察性研究结果一致，且继续显现出该药品在临床应用中对患者具有明显获益，可适时平行开展第三阶段的RCT研究。RCT研究可以先进行探索性RCT研究，但如果前期的观察性研究证据较充分，也可以直接进行确证性RCT研究。从时间上看，RCT研究的周期可被前瞻性观察性研究所覆盖，后者可以在RCT研究开始前结束，也可与RCT研究同时结束，甚至在RCT研究结束后继续延展一段时间，以积累更充分的真实世界证据，或用于其他目的，如增加适应症或扩大适用人群范围等。图2 已有人用经验中药临床研发的路径之一观察性研究与PCT研究相结合的路径如图3所示，第一阶段先开展回顾性观察性研究，如果得出该药品在临床应用中对患者具有潜在获益，可以进入下一研究阶段，否则研究终止。第二阶段开展PCT研究，它所提供的证据可以用于支持其临床有效性和安全性的评价。图3 已有人用经验中药临床研发的路径之二已有人用经验中药的临床研发应根据产品的特点、基础研究的信息（如毒理试验）、临床应用情况、既往临床实践的有效数据积累等采取恰当的策略，并不局限于上述两种可能的策略。（五）真实世界证据用于监管决策的其它应用1.指导临床研究设计利用真实世界证据指导临床研究设计有着现实的用途。例如，前述两种中药临床研发的路径，都采用了回顾性观察性研究所产生的真实世界证据，包括疾病的自然史、疾病在目标人群的流行率、标准化治疗的疗效和效果以及与疗效和效果有关的关键协变量在目标人群中的分布和变化等，为下一阶段的研究设计提供了依据。更为普遍的应用是真实世界证据可为入选和排除标准、样本量估计的参数、非劣效界值的确定等提供有效的参考依据，有助于审评中对设计合理性的判断。2.精准定位目标人群精准医疗旨在更好地预测药物对特定人群（亚组）的治疗获益和风险，基于真实世界数据的真实世界证据为精准医疗提供了可能。例如，传统临床试验因样本量有限，往往在研究计划中忽略或无暇顾及亚组效应，使得潜在的治疗应答者或具有严重副作用的高风险人群的重要信息不能充分体现，从而导致目标人群失准。由于真实世界数据往往是不同类型的大数据，通过详尽的分析，可以充分考察不同亚组的治疗获益和风险，进而得到真实世界证据以支持更精准的目标人群定位。对于靶向治疗药物的临床前和早期临床研究，生物标记物的识别甚为关键。利用人群队列中的组学数据、公共基因库信息以及相关的临床资料等真实世界数据，通过多种机器学习类的目标靶向分析技术得到真实世界证据，可以支持靶向治疗药物的精确人群定位。四、真实世界研究的基本设计（一）实用临床试验实用临床试验又称实操临床试验和实效临床试验，是指尽可能接近真实世界临床实践的临床试验，是介于RCT和观察性研究之间的一种研究类型。与RCT不同的是：PCT的干预既可以是标准化的，也可以是非标准化的；既可以采用随机分组方式，也可以自然选择入组；受试病例的入选标准较宽泛，对目标人群更具代表性；对干预结局的评价不局限于临床有效性和安全性；PCT一般使用临床终点，而避免使用传统RCT中可能使用的替代终点；可以同时考虑多个对照组，以反映临床实践中不同的标准化治疗；一般不设安慰剂对照；在大多数情况下不采用盲法，但对于如何估计和纠正由此产生的测量偏倚，需给予足够的重视；数据的收集通常依赖于患者日常诊疗记录。与观察性研究不同的是，PCT是干预性研究，尽管其干预的设计具有相当的灵活性。例如，一项以患者为中心的、评价不同剂量阿司匹林的获益和长期有效性的研究采用了随机化的PCT设计，研究纳入患有动脉粥样硬化性心血管疾病且具有高风险缺血事件的患者，随机分配到两个不同剂量的阿司匹林治疗组（外加日常医疗保健），主要终点为来自电子健康档案和保险索赔数据库的全因死亡、非致死性心梗导致的住院以及由中风引起的住院的复合终点。设计PCT时还应考虑以下因素：①收集到的数据是否适用于支持产生真实世界证据；②治疗领域和干预措施等是否符合各种形式的常规临床实践；③是否具有足够的可以用于评价的病例数（特别是临床结局罕见的情况）；④参与PCT的各试验中心甚至不同的数据库之间对终点的评价和报告方法是否一致；⑤是否采用随机化方法控制偏倚；⑥当盲法不可行时，应考虑非盲对结局变量（特别是患者报告的结局）可能产生的影响，可使用不受治疗分组影响的终点（如中风、肿瘤大小等），以减少非盲带来的可能偏倚。由于PCT需要考虑所有可能的潜在因素的影响，包括各种偏倚和混杂因素的影响，故其研究设计和统计分析较为复杂，所需的样本量通常远超RCT设计。PCT如果采用随机化方法将减小混杂因素的影响从而提供稳健的因果推断。由于是在更接近真实临床实践环境下开展的研究，PCT所获得的证据在多数情况下被视为是较好的真实世界证据。（二）使用真实世界证据作为外部对照的单臂试验单臂临床试验也是验证研究药物有效性和安全性的一种方法。例如，针对某些罕见病的临床试验，由于病例稀少导致招募困难；针对某些缺乏有效治疗措施的危及生命的重大疾病，随机对照试验往往存在伦理问题。因此，以上两种情况可以考虑以自然疾病队列形成的真实世界数据作为外部对照的基础。外部对照主要用于单臂试验，可以是历史对照也可以是平行对照。历史外部对照以早先获得的真实世界数据作为对照，需考虑不同历史时期对疾病的定义、诊断、分类、自然史和可用的治疗手段等对可比性的影响；平行外部对照则是将与单臂试验同期开展的疾病登记数据作为对照。采用外部对照需考虑目标人群的可比性对真实世界证据的影响；对于接受其它干预措施的病人的数据，应考虑是否有足够的协变量以支持正确和充分的统计分析。使用外部对照具有局限性，主要包括医疗环境不同、医疗技术随时间变化、诊断标准不同、结局的测量和分类不同、患者的基线水平不同、干预多样化、数据质量难以保证等。这些局限使得研究对象的可比性、研究结果的精确性、研究结论的可靠性和外推性等均面临挑战。为克服或减少这些局限，一是要确保所采集的数据符合真实世界数据的适用性要求。二是采用平行外部对照设计要优于历史对照，平行外部对照可采用疾病登记模式，保障数据记录尽可能完整、准确。三是采用恰当的统计分析方法，如合理利用倾向评分（Propensity Scores，PS）方法，虚拟匹配对照方法等。四是要充分使用敏感性分析和偏倚的定量分析来评价已知或已测的混杂因素和未知或不可测量的混杂因素以及模型假设对分析结果的影响。（三）观察性研究观察性研究所采集的数据接近真实世界，其最主要的局限在于存在各种偏倚、数据质量难以保证、已知或已测和未知或不可测量的混杂因素较难识别等，使得研究结论具有很大的不确定性。观察性研究所收集的数据是否适合产生真实世界证据，以支持监管决策，关注要点至少应包括：①数据特征：例如，数据来源及其质量、研究的人群、暴露和相关终点的数据采集、记录的一致性、数据治理过程、缺失数据的描述等；②研究设计和分析：例如，有无合适的阳性对照，是否考虑了潜在未测或不可测混杂因素以及可能的测量结果的变异，分析方法是否严谨、透明且符合监管要求等；③结果的稳健性：为保证结果的稳健性，预先确定了何种敏感性分析、偏倚定量分析和统计诊断方法。观察性研究的主要分析方法是因果推断（见附3）。五、真实世界证据的评价评价真实世界证据应依从两个主要原则：真实世界证据是否可以支持需要回答的临床问题；已有的真实世界数据是否可以通过科学的研究设计、严谨的组织实施及合理的统计分析得到所需的真实世界证据。（一）真实世界证据和其所支持的临床问题在决定使用包括真实世界证据在内的任何证据之前，首先应明确需要回答的临床问题。例如，药品上市后和其它药品联合使用的安全性考虑；已获批产品的新增适应症研究；为某罕见病的单臂临床试验建立稳健可靠的历史或者外部对照等。其次需要考虑使用真实世界证据是否能够回答面对的临床问题，应从科学方面的有效性（例如，科学上的可解释性、假设的合理性、I类误差控制等）、监管要求（是否与其他监管要求冲突、有无特殊疾病领域的监管要求等）、伦理方面的问题（如果不使用真实世界证据是否会带来伦理问题）和可操作性（例如，是否有独立统计师以及确保统计师对结局变量的盲态，以避免匹配时可能带来的偏倚；是否有其他操作上的挑战等）四个方面评价。以上问题综合考虑，是衡量真实世界证据应用的重要准则。（二）如何从真实世界数据到真实世界证据一般至少应考虑以下几点：①研究环境和数据采集接近真实世界，如更有代表性的目标人群，符合临床实践的干预多样化，干预的自然选择等；②合适的对照；③更全面的效果评价；④有效的偏倚控制，如随机化的使用，测量和评价方法的统一等；⑤恰当的统计分析，如因果推断方法的正确使用、合理的缺失数据处理、充分的敏感性分析等；⑥证据的透明度和再现性；⑦合理的结果解释；⑧各相关方达成共识。需要特别注意的是，所有与产生真实世界证据相关的研究设计、假设以及具体定义，均应事先在研究方案中明确阐述。事后补充的数据引用、定义、分析以及解释，通常不能用于监管决策。六、与审评机构的沟通交流以药品注册为目的使用真实世界证据，需要与药品审评部门进行充分的沟通交流，以确保双方对使用真实世界证据以及开展真实世界研究等方面达成共识。申请人计划使用真实世界证据支持药品注册事项时，在研究实施前，应当按照药品审评部门的沟通交流途径主动提出沟通交流申请，就研究目标、真实世界证据使用的可行性、研究设计、数据收集和分析方法等方面进行书面或会议的沟通与讨论。申请人完成真实世界研究后，计划递交申报资料前，也应当申请与审评部门进行沟通交流，就研究的实施情况、研究结果与结论、申报资料要求等内容进行沟通确认。【参考文献】1.孙宇昕，魏芬芳，杨悦. 真实世界证据用于药械监管与卫生决策的机遇与挑战. 中国药物警戒，2017,14(（6)）:353-358.2.吴一龙，陈晓媛，杨志敏等（吴阶平医学基金会，中国胸部肿瘤研究协作组）. 真实世界研究指南. 2018.3.中共中央办公厅，国务院办公厅. 关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见. 2017.4.ADAPTABLE Investigators. Aspirin Dosing: a Patient-Centric Trial Assessing Benefits and Long-Term Effectiveness (（ADAPTABLE)）study protocol. http://pcornet. org/wp-content/uploads/2015 /06/ADAPTABLE-Protocol-Final-Draft-6-4-15_for-post_06-26-. pdf[J]. Published June，2015，5.5.Berger M，Daniel G，Frank K，et al. A frame work for regulatory use of real-world evidence[J]. White paper prepared by the Duke Margolis Center for Health Policy,2017,6.6.Cave A，Kurz X，Arlett P. Real-world data for regulatory decision making: challenges and possible solutions for europe[J]. Clinical pharmacology and therapeutics，2019，106(（1)）: 36.7.Dreyer NA. Advancing a framework for regulatory use of real-world evidence: when real is reliable[J]. Therapeutic innovation & regulatory science，2018，52(（3)）: 362-368.8.Egger M，Moons K G M，Fletcher C，et al. GetReal: from efficacy in clinical trials to relative effectiveness in the real world[J]. Research synthesis methods，2016，7(（3)）: 278-281.9.Ford I，Norrie J. Pragmatic trials[J]. N Engl J Med，2016，375(（5)）: 454-463.10.Institute of Medicine 2009. Initial national priorities for comparative effectiveness research. Washington，DC: The National Academies Press. https://doi.org/10.17226/12648.11.James S. Importance of post-approval real-word evidence[J]. European Heart Journal-Cardiovascular Pharmacotherapy，2018; 4(（1)）:10-11.12.Kohl S. Joint HMA/EMA task force on big data established[J]. Eur J Hosp Pharm，2017，24(（3)）: 180-190.13.Lash TL，Fox MP，Fink AK. Applying quantitative bias analysis to epidemiologic data[M]. Springer Science & Business Media，2011.14.Makady A，de Boer A，Hillege H，et al. What is real-world data? A review of definitions based on literature and stakeholder interviews[J]. Value in health，2017，20(（7)）: 858-865.15.Olariu E，Papageorgakopoulou C，Bovens S M，et al. Real world evidence in Europe: a snapshot of its current status[J]. Value in Health，2016，19(（7)）: A498.16.Roland M，Torgerson D J. Understanding controlled trials: What are pragmatic trials?[J]. BMJ，1998，316(（7127)）: 285. 17.Sherman RE，Anderson SA，Dal Pan GJ，et al. Real-world evidence—what is it and what can it tell us[J]. N Engl J Med，2016，375(（23)）: 2293-2297.18.Sugarman J，Califf RM. Ethics and regulatory complexities for pragmatic clinical trials[J]. JAMA，2014，311(（23)）: 2381-2382.19.US Food and Drug Administration. Framework for FDA’s real-world evidence program. December 2018[J]. 2019. 20.Velentgas P，Dreyer NA，Nourjah P，Smith SR，Torchia MM，eds. Developing a Protocol for Observational Comparative Effectiveness Research: A User’s Guide. AHRQ Publication No. 12(（13)）-EHC099. Rockville，MD: Agency for Healthcare Research and Quality; January 2013. www.effectivehealthcare.ahrq.gov/Methods-OCER.cfm.21.Von Elm E，Altman D G，Egger M，et al. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (（STROBE)）statement: guidelines for reporting observational studies[J]. Annals of internal medicine，2007，147(（8)）: 573-577.附：1.真实世界研究有关词汇表2.真实世界证据应用示例3.真实世界研究常用统计分析方法4.真实世界研究有关中英文词汇对照附1真实世界研究有关词汇表1.病例登记（Patient Registry）：根据一个或多个预定的科学、临床或政策目的，使用观察性研究方法收集统一的临床和其它数据的系统，以评价特定疾病、病症或暴露人群的特定结局。2.单臂临床试验（Single-arm/One-arm Trial）：一种只设置试验组的非随机临床试验，通常采用外部对照，如历史对照或平行对照。3.观察性研究（Observational Study）：根据特定研究问题，不施加主动干预的、以自然人群或临床人群为对象的、探索暴露/治疗与结局因果关系的研究。4.回顾性观察性研究（Retrospective Observational Study）：在研究开始时确定目标人群、并根据历史数据（研究开始前生成的数据）开展的观察性研究。5.历史事件率比（Prior Event Rate Ratio）：由暴露组和非暴露组在暴露后发生某一事件的率比与暴露组和非暴露组在暴露前发生该事件的率比的比值求得，用以估计消除了不可测量的混杂因素影响之后的效应量。6.临床人群（Clinical Population）：接受医疗处置及观察和/或参加临床研究的人群，包括参加药物临床试验的受试人群。7.临床试验（Clinical Trial）：属于干预性临床研究，是将一种或多种干预（可能包括安慰剂或其它对照）前瞻性地分配给人类受试者，以评估这些干预对健康相关的生物医学或行为结局的影响。8.前瞻性观察性研究（Prospective Observational Study）：在研究开始时确定目标人群、并在研究开始前确定将要收集的暴露/治疗和结果数据的观察性研究。9.实效比较研究（Comparative Effectiveness Research）：一种适合大多数研究类型的研究方法，指在尽可能接近真实世界的环境下，从个体或群体层面考虑，通过比较，从临床有效性和安全性、社会人文效应或经济效益等方面评价其利弊，帮助患者、医生、决策者和服务购买者等利益相关方做出改善医疗服务的决策，以使最恰当的干预或策略在最适宜的目标人群和最佳的时机获得最好的效果。10.实用临床试验（Pragmatic Clinical Trial/Pragmatic Trial，PCT）：又称实操/实效临床试验，指尽可能接近临床真实世界环境的临床试验，是介于RCT和观察性研究之间的一种研究类型。11.数据标准（Data Standard）：是关于如何在计算机系统之间构建、定义、格式化或交换特定类型数据的一系列规则。数据标准可使递交的资料具有可预测性和一致性，使数据具有信息技术系统或科学工具可以使用的形式。12.数据治理（Data Curation）：指针对特定临床研究问题，为适用于统计分析而对原始数据所进行的治理，其内容至少包括数据采集（可包含多个数据源）、数据安全性处理、数据清洗（逻辑判断及异常数据处理、数据完整性处理等）、数据导入和结构化（通用数据模型、归一化、自然语言处理、医学编码、衍生点位等）、数据传输等若干环节。13.随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）：一种采用随机化分组方法并选择合适对照设计的临床试验。14.外部对照（External Control）：在临床试验中，以试验对象以外的数据为对照，以评价所研究的干预效果。外部对照可以是历史数据，也可以是平行观测所获得的数据。15.医保数据（Medical Claims Data）：医疗保健提供者向保险公司提交的用以获得治疗和其它干预措施赔付的医疗费用及相关医疗信息汇编。16.因果推断（Causal Inference）：基于真实世界数据，刻画干预或暴露与临床结局或健康结局的因果关系路径，充分考虑各种协变量和已测或未测混杂因素的影响，并控制可能的偏倚，采用恰当的统计模型和分析方法，做出干预或暴露与临床结局或健康结局的因果关系的推断结论。17.真实世界数据（Real-World Data，RWD）：来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据。并非所有的真实世界数据经分析后都能成为真实世界证据，只有满足适用性的真实世界数据才有可能产生真实世界证据。18.真实世界研究（Real-World Research/Study，RWR/RWS）：指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康状况和/或诊疗及保健有关的数据（真实世界数据）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程。19.真实世界证据（Real-World Evidence，RWE）：指通过对适用的真实世界数据进行恰当和充分的分析所获得的关于药物的使用情况和潜在获益-风险的临床证据。20.自然人群（Natural Population）：又称全人群，包括临床人群和非临床人群。21.中间变量（Intermediate Variable）：指处于因果关系链中间、既受药物暴露影响、同时又影响结局的变量，或与结局有关联的变量；前者又称中介变量（mediator）。附2真实世界证据应用示例示例1：利用真实世界证据支持新增适应症申办方在某药上市后发起一项通过真实世界数据评价其在中国女性中减少临床骨质疏松性骨折的有效性和安全性研究。该研究遵循真实世界研究的良好实践，研究方案事先公开。真实世界数据来源具有良好的研究人群代表性，样本量达4万余人，该研究的主要终点通过病历审查进行验证，以倾向评分匹配作为主要分析方法，同时使用逆概率加权法、高维倾向评分调整等多种方法进行敏感性分析，并定量评估未测量到的混杂因素的影响。该真实世界研究的结果与全球RCT研究相近，并用不同数据来源、不同研究机构的真实世界数据重现出该结果。示例2：利用真实世界证据支持扩大联合用药贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）人源化单克隆抗体制剂，于2015年在中国获批联合化疗（卡铂与紫杉醇）用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。真实世界中患者所联合的化疗方案并不局限于卡铂与紫杉醇，还包括培美曲塞联合铂类、吉西他滨联合顺铂等。2018年10月该药获批将治疗方案扩展为联合以铂类为基础的化疗方案，其中三项真实世界研究结果提供了强有力的支持证据。这三项研究回顾性分析了三家医院的患者数据，均显示在含铂双药化疗基础上联合贝伐珠单抗较单纯化疗显著延长PFS和OS，与全球人群数据具有一致性，并且未发现新的安全性问题。此外，相关真实世界研究还提供了EGFR突变和脑转移等不同患者亚组中的疗效数据，从多角度证实了贝伐珠单抗联合疗法的有效性和安全性。附3真实世界研究常用统计分析方法相较于RCT研究，真实世界研究中的统计分析方法主要是因果推断方法，其中特别需要注意对混杂效应的控制或调整，以避免得出有偏倚的效应估计。以下仅对部分常用的因果推断方法做概括性说明，具体的技术细节和使用参见相关文献（不排除其他方法的合理应用）。一、描述性分析和非调整分析对于真实世界研究，正确有效的描述性统计分析可以发挥较为重要的作用。例如，在疾病登记队列研究中，按暴露因素的不同水平对相关协变量进行分层描述统计有助于比较组间的均衡性；在倾向评分匹配数据集中，按暴露因素分组汇总统计相关协变量可帮助发现残余不均衡等。真实世界研究通常需要从大量协变量中考虑可能的混杂因素，利用描述性统计分析对受试者的相关特征进行广泛和全面的探索性分析是非常必要的。二、调整分析（一）协变量的选择对于采用调整协变量的因果推断方法，协变量选择方法大致分为两类，一类是基于暴露至结局相关路径构成的因果关系网络，识别出风险因子、混杂因素、中间变量（Intermediate Variable）、时变型混杂因素（Time-varying Confounder）、碰撞节点变量（Collider Variable）及工具变量（Instrumental Variable），将风险因子和混杂因素作为协变量纳入模型，同时避免纳入中间变量、碰撞节点变量和工具变量，但对于时变型治疗或混杂等复杂情况，可能需要调整中间变量和碰撞节点变量，对此额外引入的偏倚，应注意采用合理的统计分析方法同时进行控制。在实际应用中，当部分因果结构已知时，协变量的选择方法可以基于相关疾病和治疗领域的背景知识，对所有观测到的、可能与结局相关的基线变量，已知的结局相关危险因素，以及治疗或结局的所有直接起因变量，都进行调整。另一类协变量选择方法是基于高维自动变量选择的方法，从数据中经验的学习变量间的相关关系，筛选出与处理因素和/或结局变量相关的变量作为协变量。上述两类方法可以结合使用，即首先利用专业经验知识，确定一个变量集合，然后使用适宜的经验学习方法，从中筛选出纳入最终分析模型的协变量。这样做的优点是限制了对经验学习的依赖性，在减小混杂效应的同时也减小了过度调整的风险。需注意的是，协变量的选择过程必须是公开、透明的。（二）利用回归模型进行调整分析利用各类回归模型对潜在混杂因素进行调整，从而估计药物暴露的效应，一般调整的变量可能同时与研究的处理因素和结局指标相关，且在因果路径上位于处理因素之前。回归模型的选择应考虑：模型的假设是否成立，自变量的选择是否恰当，是否需要利用汇总的协变量（如PS或疾病风险评分），暴露变量和反应变量（结局事件）的发生率等。（三）倾向评分倾向评分定义为在观察到的协变量条件下，观察对象接受某种处理（或暴露）的概率，可以综合概括所有已观测到的协变量的组间均衡性。对基于这些协变量的倾向评分进行调整，可以有效地控制混杂效应，是一种在有较多协变量的情况下对混杂效应的调整方法。通常可采用倾向评分匹配法（Propensity-score Matching），倾向评分分层法（Stratification / Subclassification），逆概率加权法（Inverse Probability of Treatment Weighting，IPTW），以及将倾向评分作为唯一协变量纳入统计模型进行调整分析等方法进行因果效应估计。利用倾向评分进行因果效应估计时，需要判断倾向评分接近的患者在不同组间的协变量分布是否均衡、不同组间倾向评分分布的重合性如何。对于重合性不好的情况可以考虑补救方案，如限制研究对象范围为各组倾向评分分布的重叠区域，但应注意由此引发的目标人群变化可能导致因果效应估计结果不适用于原始目标人群。需注意的是，倾向评分匹配方法只能对已知的观测到的协变量进行调整，对未知或未观测到的协变量需要借助敏感性分析进行评价。另外，传统回归方法与倾向评分匹配法各有利弊，前者不能保证研究协变量一定均衡，后者可能会导致样本量减少，因此进一步的敏感性分析是非常必要的。（四）疾病风险评分（Disease Risk Score，DRS）疾病风险评分与倾向评分作用相似，是一个基于所有协变量的综合指标，定义为假定无暴露和特定协变量条件下，发生结局事件的概率。估计DRS的方法一般分为两类：一类是利用研究样本的所有观测值进行拟合，将暴露（设值为无暴露）与协变量作为自变量，研究结局作为因变量得到相应的DRS预测值；另一类是仅利用无暴露的样本估计DRS，然后将所有研究样本的协变量取值回代入DRS模型，对所有研究样本计算相应的DRS预测值。对于结局事件常见但处理（暴露）因素罕见、或者可能存在多重暴露的研究，DRS方法是一种较好的选择，能够平衡不同组间样本的基线疾病风险。对于处理（暴露）因素多水平，且部分水平较罕见的情况，建议选择DRS方法而非PS方法。（五）工具变量上述传统多元回归、倾向评分和疾病风险评分等方法只能控制已测混杂，对未知或无法测量的混杂因素无法调整。工具变量能够控制未观测到的混杂因素，进而估计出处理与结局的因果效应，不涉及具体地对混杂因素/协变量的调整。如果某变量与处理因素相关，并且对结局变量的影响只能通过影响处理因素实现，同时与暴露和结局的混杂因素不相关，那么该变量可以称为一个工具变量。使用工具变量最大的难点在于找到合适的工具变量。首先，工具变量必须与暴露和结局的所有观测到或未观测到的混杂因素不相关。其次，工具变量对结局不能有直接影响，除非通过处理至结局的通路间接作用于结局。最后，工具变量必须与研究的处理因素相关，而且相关性越高越好。可采用二阶段最小二乘估计等方法利用工具变量进行因果效应估计。四、缺失数据考虑缺失数据在真实世界研究中通常难以避免，不仅结局变量可能缺失，协变量也有可能缺失。研究者和申办方应考虑优化试验设计，尽可能地将缺失率降到最低。在进行主要分析前，应先尝试分析数据缺失的原因。通常缺失数据按缺失机制可以分为三种情况：完全随机缺失（Missing Completely At Random，MCAR）、随机缺失（Missing At Random，MAR）和非随机缺失（Missing Not At Random，MNAR）。完全随机缺失指数据缺失的概率与所有已测或未测的协变量及结局变量均无关。随机缺失指在给定的已测协变量取值和结局变量条件下，数据是否缺失是随机的，与潜在结局无关。而非随机缺失指数据的缺失概率与缺失值本身有关，同时也可能与已测协变量及结局变量有关。对于缺失数据，选择正确的方法进行填补和分析是避免偏倚和信息损失的有效手段，否则会因剔除缺失数据而导致样本量减少、降低研究效率。恰当的填补方法应根据缺失机制和临床问题建立相应的假设来确定。一般来说，对于完全随机缺失，可以只对数据完整的样本进行分析；对于随机缺失，可以构建统计模型进行预测填补，例如多重填补（Multiple Imputation，MI）、传统回归模型方法、马尔科夫链蒙特卡洛（Markov Chain Monte Carlo，MCMC）方法、全条件定义法（Fully Conditional Specification，FCS）等；对于非随机缺失，可利用模式混合模型（Pattern Mixture Models，PMM）方法，分别对缺失数据和非缺失数据构建不同的统计模型进行分析。此外，还有单一值填补方法，其优点是原理简单、易于操作，缺点是即使在随机缺失条件下也不能保证结果正确有效，且没有考虑缺失值的变异性，因此一般不建议用于主要分析。在可能有协变量缺失的观察性研究中，对不同缺失模式可考虑使用一些常规统计方法，包括完整数据分析法、多重填补法和倾向评分法。需要明确的是，三种数据缺失机制假设通常均无法直接检测，只能通过对数据收集过程的描述和理解来说明其合理性。现实中，难以确定最佳的或唯一适用的缺失数据处理方法，也没有任何方法可以得到与原始完整数据一样的稳健无偏估计。应对缺失数据的最佳策略，关键在于研究的合理设计和实施。五、敏感性分析和偏倚的定量分析上述各种因果推断方法均有各自的适用条件和假设，例如未观测协变量的可交换性、一致性和正相关性，因此需要针对这些假设进行敏感性分析，以期对因果推断结果的稳健性进行评价。例如，两个基线协变量相同的患者，其未观测的协变量可能会导致接受治疗的概率完全不同。敏感性分析可以检测未观测的协变量对疗效估计偏倚的影响，协助确定基于接受治疗概率而估计的疗效的上下限。关于偏倚的定量分析，应保证分析过程透明、可信，一般采用以下步骤：①结合因果结构模型和观测数据，以鉴别可能的偏倚；②利用含有假设的因果图计算偏倚的大小及其对因果效应解释的影响；③结合研究目的和偏倚模型，利用偏倚参数的分布来评价偏倚的大小和不确定性。最后需要特别说明的是，对于分析结果的解释，真实世界研究与其它确证性研究一样，应尽可能全面、客观、准确、充分，不能仅仅强调统计学意义（如P值和置信区间），更要注重临床实际意义；不仅要看最终的结论，还要看形成该结论的整个证据链的逻辑性和完整性；不仅要看整体结论，也要关注亚组效应；不仅要控制已测或可测的混杂因素，还需控制潜在未测或不可测混杂因素（如采用历史事件率比进行调整）；此外，对各种可能偏倚和混杂的控制和影响需要给予尽可能详尽的阐述。附4真实世界研究有关中英文词汇对照《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》的起草说明一、背景国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）以及中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，均提出鼓励研究和创制新药。随着一系列改革措施推进落实，药物研发快速发展，新药加速上市，同时对药物研发工作的质量和效率提出了更高的要求。随机对照临床试验（RCT）一般被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，但其研究结论外推于临床实际应用时可能会面临挑战，或者存在传统的药物临床试验可能难以实施或需高昂的时间成本等问题。近年来，如何利用真实世界证据评价药物的有效性和安全性，成为国内外药物研发和监管决策中日益关注的热点问题。部分国外药品监管机构已经对如何利用真实世界证据支持监管决策开展过较多研讨，并体现在相关指导原则或框架文件中。国内尚无如何利用真实世界证据支持药物研发与评价的相关指导文件。为进一步规范相关工作，促进药物研发工作质量和效率的提升，国家药监局相关部门组织学术界、制药工业界以及相关机构代表等组成课题组，于2018年11月启动了该指导原则的起草工作。课题组在借鉴国外药品监管机构相关工作框架和技术要求的基础上，结合国内研发实际，梳理、研究和提炼了利用真实世界证据支持药物研发和评价的一般原则和基本技术要求，形成了指导原则初稿。经数次研讨后，形成《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》，于2019年5—8月广泛征求意见，并收到千余条反馈意见。国家局药审中心组织对相关意见进行了汇总分析，进一步听取了工业界和临床专家等各有关方的意见，并再次组织召开专家定稿会和内部研讨，最终形成了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》。二、主要内容《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》主要包括六个部分，并附有相关的词汇表、示例、常用统计分析方法和中英文词汇对照四个附件。主要内容包括：（一）真实世界研究的相关定义真实世界证据用于支持药物研发和审评，首先要厘清真实世界研究的相关概念，避免陷入一些常见误区。相关定义包括真实世界研究、真实世界数据、真实世界证据等。要避免将观察性研究等同于真实世界研究、真实世界数据分析得到研究结果即真实世界证据、真实世界证据与传统的RCT试验是对立的等错误认识。（二）真实世界数据的来源和适用性指导原则梳理了国内真实世界数据的潜在来源，包括但不限于卫生信息系统、医保系统、疾病登记系统、前瞻性研究设计中主动收集的反映患者健康状况的数据等，以期为药物研发时选择适用的真实世界数据开拓思路。真实世界数据的适用性主要通过数据相关性和可靠性进行评估。申办方应基于适用的真实世界数据进行分析，形成有效的真实世界证据，以回答特定的临床问题。（三）真实世界证据支持药物监管决策真实世界证据用于支持药物监管决策，包括为新药注册上市提供有效性和安全性证据、为已上市药物的说明书变更提供证据、为药物上市后要求或再评价提供证据等。针对我国特有的名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发，指南提出了采用真实世界研究与随机临床试验相结合的研发策略，为此类中药的评价提供了参考。此外，真实世界证据还可以用于指导临床研究设计与精准定位目标人群等。（四）真实世界研究的基本设计真实世界研究的基本设计包括实用临床试验、使用真实世界数据作为对照的单臂试验和观察性研究等。需要明确的是，真实世界研究设计并不意味着与随机等质量控制措施互斥，选择何种研究设计应结合特定研发目的考虑。相较于RCT研究，真实世界研究中的因果推断需要特别注意对混杂效应的调整，需要用到一些相对较复杂的统计模型和分析方法。附件3提供了真实世界研究部分常用的统计分析方法。（五）真实世界证据的评价真实世界证据评价应遵循的两个主要原则，一是真实世界证据是否可以支持需要回答的临床问题；二是已有的真实世界数据是否可以通过科学的研究设计、严谨的组织实施及合理的统计分析得到所需的真实世界证据。（六）与审评机构的沟通交流任何以药品注册为目的对于真实世界证据的使用，都需要与审评机构进行充分的沟通交流，以确保双方对使用真实世界证据的策略以及真实世界研究设计方案等方面达成共识。指南明确了进行沟通交流的时间点、沟通途径及内容等。

根据《中华人民共和国药品管理法》，经国务院批准，同意增设沈阳航空口岸为药品进口口岸。现将有关事宜公告如下：　　一、自本公告发布之日起，除《药品进口管理办法》第十条规定的药品外，其他进口药品（包括麻醉药品、精神药品）可经由沈阳航空口岸进口。　　二、增加沈阳市市场监督管理局为口岸药品监督管理部门，由其承担沈阳航空口岸药品进口备案的具体工作。　　三、增加辽宁省药品检验检测院为口岸药品检验机构。自本公告发布之日起，辽宁省药品检验检测院开始承担沈阳航空口岸的药品口岸检验工作。　　特此公告。　　附件：1. 沈阳市市场监督管理局联系方式　　　　　2. 辽宁省药品检验检测院联系方式　　　国家药品监督管理局 海关总署　　 2019年12月24日附件1沈阳市市场监督管理局联系方式附件2辽宁省药品检验检测院联系方式

（黑药监药通〔2020〕2号）各市（地）市场监督管理局（药品监督管理部门）：　　我省作为国家《医药流通领域电子资料管理的可行性及应用推广研究》课题试点工作省份之一，为开展好我省试点工作，现将有关事项通知如下：　　一、试点期间，省内药品经营企业（含药品批发、零售连锁总部、连锁门店、单体药店）可自愿选择参与课题试点研究。从电子资料交换平台交换的药品电子资料与纸质资料具有同等效力。　　二、在药品经营监督检查、许可检查过程中，各级药品监管部门应当认可电子资料档案，不再要求企业提供纸质资料。　　三、参与课题研究的药品经营企业应落实电子化资料管理主体责任，确保所传递、存档的药品经营审核资料的合法性、有效性、真实性、安全性与可追溯性。　　四、中国药品监督管理研究会委托深圳恒合互联网络科技有限公司提供技术服务支持，建设电子资料交换平台（www.001pt.com），并负责组织调查问卷的发放、回收和统计，采集真实、可信的企业信息。　　五、我省参与课题试点研究的药品经营企业可与深圳恒合互联网络科技有限公司联系沟通，及时反馈试点过程中发现的问题及意见建议，认真填报试点企业应用反馈调查问卷，以便课题组做出可信的课题研究结果。 　　六、我省药品流通领域电子资料管理试点工作自本通知印发之日起执行，期限暂定一年。试点工作结束后，国家药监局出台新规定的，从其规定。　　试点工作平台技术支持企业：深圳恒合互联网络科技有限公司（www.001pt.com），全国客服电话：4000555001。　　试点工作服务企业：黑龙江省上东恒合信息科技有限公司，联系人：胡广庆，联系电话：13103610999、18745055177。　　附件：1. 国家药品监督管理局药品监督管理司《关于委托开展医药流通领域电子资料管理相关课题研究的函》（药监药管函〔2019〕304号）　　　　　2. 中国药品监督管理研究会《关于委托开展医药流通领域电子资料管理相关课题研究的函》黑龙江省药品监督管理局2020年1月6日黑药监药通〔2020〕2号附件.pdf

为进一步完善反垄断法律制度体系，规范经营者集中反垄断审查工作，市场监管总局起草了《经营者集中审查暂行规定（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。欢迎有关单位和个人提出修改意见，并于2020年2月7日前反馈市场监管总局。公众可以通过以下途径和方式提出意见。　　一、登录市场监管总局网站（http://www.samr.gov.cn），通过首页“互动”栏目中的“征集调查”提出意见。　　二、通过电子邮件将意见发送fldj@samr.gov.cn，邮件主题请注明“《经营者集中审查暂行规定（征求意见稿）》公开征求意见”。　　三、将意见邮寄至：北京市西城区三里河东路8号，市场监管总局反垄断局，邮编100820。请在信封注明“《经营者集中审查暂行规定（征求意见稿）》公开征求意见”字样。　　　　附件：经营者集中审查暂行规定（征求意见稿）市场监管总局2020年1月7日经营者集中审查暂行规定（征求意见稿）第一章 总则第一条为规范经营者集中反垄断审查工作，根据《中华人民共和国反垄断法》（以下简称《反垄断法》）和《国务院关于经营者集中申报标准的规定》（以下简称《规定》），制定本规定。第二条国家市场监督管理总局是经营者集中反垄断审查执法机构，承担受理申报、审查经营者集中和调查违法实施经营者集中的具体执法工作。国家市场监督管理总局根据工作需要，可以委托省级市场监管部门为经营者集中反垄断审查提供协助，或者协助调查本地区内的违法实施经营者集中。第三条本规定所称经营者集中，系指《反垄断法》第二十条所规定的下列情形：（一）经营者合并；（二）经营者通过取得股权或者资产的方式取得对其他经营者的控制权；（三）经营者通过合同等方式取得对其他经营者的控制权或者能够对其他经营者施加决定性影响。第二章 经营者集中申报第四条营业额包括相关经营者上一会计年度内销售产品和提供服务所获得的收入，扣除相关税金及其附加。《规定》第三条所称“在中国境内”是指经营者提供产品或服务的买方所在地在中国境内。第五条参与集中的单个经营者的营业额应当为下述经营者的营业额总和：（一）该单个经营者；（二）第（一）项所指经营者直接或间接控制的其他经营者；（三）直接或间接控制第（一）项所指经营者的其他经营者；（四）第（三）项所指经营者直接或间接控制的其他经营者；（五）第（一）至（四）项所指经营者中两个或两个以上经营者共同控制的其他经营者。参与集中的单个经营者的营业额不包括上述（一）至（五）项所列经营者之间发生的营业额。如果参与集中的单个经营者之间或者参与集中的单个经营者和未参与集中的经营者之间有共同控制的其他经营者，参与集中的单个经营者的营业额应当包括被共同控制的经营者与第三方经营者之间的营业额，且此营业额只计算一次。第六条 如果参与集中的单个经营者之间有共同控制的其他经营者，则参与集中的所有经营者的合计营业额不应包括被共同控制的经营者与任何一个共同控制他的参与集中的经营者，或与后者有控制关系的经营者之间发生的营业额。第七条在一项经营者集中包括收购一个或多个经营者的一部分时：（一）对于卖方而言，只计算集中涉及部分的营业额；（二）相同经营者之间在两年内多次实施的未达到《规定》第三条规定的申报标准的经营者集中，应当视为一次集中交易，集中发生时间从最后一次交易算起，该经营者集中的营业额应当将多次交易合并计算。经营者通过与其有控制关系的其他经营者实施的上述行为，依照本项规定处理。前款第（二）项所称“两年内”是指从第一次集中交易完成之日起至最后一次集中交易签订协议之日止的期间。第八条在正式申报前，参与集中的经营者可以就集中申报的相关问题向国家市场监督管理总局申请商谈。商谈申请应当以书面方式提出。第九条通过合并方式实施的经营者集中，由参与合并的各方经营者申报；其他方式的经营者集中，由取得控制权或能够施加决定性影响的经营者申报，其他经营者予以配合。申报义务人未进行集中申报的，其他参与集中的经营者可以提出申报。申报义务人可以自行申报，也可以依法委托他人代理申报。第十条申报文件、材料应当包括如下内容：（一）申报书。申报书应当载明参与集中的经营者的名称、住所、经营范围、预定实施集中的日期。申报人的身份证明或注册登记证明，境外申报人还须提交当地公证机关的公证文件和相关的认证文件。委托代理人申报的，应当提交经申报人签字的授权委托书。（二）集中对相关市场竞争状况影响的说明。具体包括：集中交易概况；相关市场界定；参与集中的经营者在相关市场的市场份额及其对市场的控制力；主要竞争者及其市场份额；市场集中度；市场进入；行业发展现状；集中对市场竞争结构、行业发展、技术进步、国民经济发展、消费者以及其他经营者的影响；集中对相关市场竞争影响的效果评估及依据。（三）集中协议及相关文件。具体包括：各种形式的集中协议文件，如协议书、合同以及相应的补充文件等。（四）参与集中的经营者经会计师事务所审计的上一会计年度财务会计报告。（五）国家市场监督管理总局要求提交的其他文件、资料。第十一条除本规定第十条要求提供的文件、资料外，申报人可以自愿提供有助于国家市场监督管理总局对该集中进行审查和做出决定的其他文件、资料，如地方人民政府和主管部门等有关方面的意见，支持集中协议的各类报告等。第十二条申报人提交纸质申报文件、资料的同时，应当提交内容相同的光盘电子文档。申报文件、资料应当合理编排以方便查阅。申报人应当提交中文撰写的文件、资料。文件、资料的原件是外文书写的，应当提交中文翻译件并附外文原件。文件、资料为副本、复印件或传真件的，应当根据国家市场监督管理总局的要求出示原件供验证。申报人应当同时提交申报文件、资料的公开版本和保密版本。申报人应当对申报文件、资料中的商业秘密和其他需要保密的信息进行标注。第十三条申报人应当提交完备的文件、资料，国家市场监督管理总局应对申报人提交的文件、资料进行核查。国家市场监督管理总局发现申报的文件、资料不完备的，可以要求申报人在规定期限内补交。申报人逾期未补交的，视为未申报。第十四条国家市场监督管理总局经核查认为申报文件、资料符合法定要求的，应当自收到完备的申报文件、资料之日予以立案并书面通知申报人。第十五条申报人故意隐瞒重要情况或者提供虚假信息的，国家市场监督管理总局不予立案。第十六条经营者集中未达到《规定》第三条规定的申报标准，参与集中的经营者自愿提出经营者集中申报，国家市场监督管理总局收到申报文件、资料后经审查认为有必要立案的，应当按照《反垄断法》的规定进行立案审查并作出决定。在前款所述申报和立案审查期间，参与集中的经营者可以自行决定是否暂停实施其集中交易，并承担相应的后果。第十七条经营者集中案件符合下列情形之一的，适用简易案件办理程序：（一）市场份额符合下述标准的：1. 在同一相关市场，所有参与集中的经营者所占的市场份额之和小于15%；2. 存在上下游关系的参与集中的经营者，在上下游市场所占的份额均小于25%；3. 不在同一相关市场、也不存在上下游关系的参与集中的经营者，在与交易有关的每个市场所占的份额均小于25%；（二）参与集中的经营者在中国境外设立合营企业，合营企业不在中国境内从事经济活动；（三）参与集中的经营者收购境外企业股权或资产的，该境外企业不在中国境内从事经济活动；（四）由两个以上经营者共同控制的合营企业，通过集中被其中一个或一个以上经营者控制。第十八条符合本规定第十七条但存在下列情形的经营者集中案件，不视为简易案件：（一）由两个以上经营者共同控制的合营企业，通过集中被其中的一个经营者控制，该经营者与合营企业属于同一相关市场的竞争者，且市场份额之和大于15%；（二）经营者集中涉及的相关市场难以界定；（三）经营者集中对市场进入、技术进步可能产生不利影响；（四）经营者集中对消费者和其他有关经营者可能产生不利影响；（五）经营者集中对国民经济发展可能产生不利影响；（六）国家市场监督管理总局认为可能对市场竞争产生不利影响的其他情形。 第十九条经营者集中符合本规定简易案件标准的，申报人可以申请作为简易案件申报。申报人申请简易案件申报的，按照市场监管总局公布的简易案件申报文件、资料相关要求提交申报文件、资料。第二十条符合下列情形的经营者集中，国家市场监督管理总局可以撤销对简易案件的立案：（一）申报人隐瞒重要情况或者提供虚假材料、误导性信息的；（二）任何单位或个人主张经营者集中具有或者可能具有排除、限制竞争效果并提供相关证据的；（三）国家市场监督管理总局发现集中情况或者相关市场竞争状况发生重大变化的；（四）经审查发现经营者集中存在其他不符合简易案件标准的情形的。国家市场监督管理总局撤销简易案件立案后，申报人应当按照非简易程序重新申报。第二十一条国家市场监督管理总局撤销对简易案件的立案前，应当听取申报人意见，对其提出的事实、理由和证据进行调查核实。第三章 经营者集中审查第二十二条在国家市场监督管理总局立案之后、做出审查决定之前，申报人要求撤回经营者集中申报的，应当提交书面申请并说明理由。除放弃集中交易的情形外，申报的撤回应当经国家市场监督管理总局同意。撤回经营者集中申报的，审查程序终止。国家市场监督管理总局同意撤回申报不视为对集中的批准。第二十三条简易案件立案后，国家市场监督管理总局应当将申报人填报的简易案件公示材料向社会公示。公示期为十日，自公示之日起计算。公示期内，任何单位和个人均可对公示案件向国家市场监督管理总局提交书面意见。第二十四条在初步审查阶段，国家市场监督管理总局应当在《反垄断法》第二十五条规定的期限内做出是否实施进一步审查的决定。国家市场监督管理总局做出不实施进一步审查决定的，应当书面通知申报人；认为有必要实施进一步审查的，应当做出实施进一步审查的决定，并书面通知申报人。国家市场监督管理总局做出不实施进一步审查的决定或者逾期未做出决定的，参与集中的经营者可以实施集中。第二十五条国家市场监督管理总局应当在《反垄断法》第二十六条规定的期限内做出禁止或不予禁止经营者集中的决定，并书面通知申报人。对不予禁止的经营者集中，国家市场监督管理总局可以决定附加减少集中对竞争产生不利影响的限制性条件。国家市场监督管理总局做出进一步审查决定前，参与集中的经营者不得实施集中。国家市场监督管理总局做出对经营者集中不予禁止的决定或逾期未做出决定的，参与集中的经营者可以实施集中。第二十六条在审查过程中，国家市场监督管理总局可以根据审查需要，要求申报人补充提供相关文件、资料。国家市场监督管理总局鼓励申报人尽早主动提供有助于对经营者集中进行审查和做出决定的有关文件、资料。第二十七条在审查过程中，参与集中的经营者可以通过信函、传真等方式向国家市场监督管理总局就有关申报事项进行书面陈述、申辩，国家市场监督管理总局应当听取当事人的陈述和申辩。第二十八条在审查过程中，国家市场监督管理总局可以根据需要征求有关政府部门、行业协会、经营者、消费者等单位或个人的意见。第二十九条在审查过程中，国家市场监督管理总局可以主动或应有关方面的请求决定召开听证会,调查取证,听取有关各方的意见。国家市场监督管理总局召开听证会，应当提前书面通知听证会参加方。听证会参加方提出书面意见的，应当在听证会举办前向国家市场监督管理总局提交。国家市场监督管理总局举行听证会，可以通知参与集中的经营者及其竞争者、上下游企业及其他相关企业的代表参加，并可以酌情邀请有关专家、行业协会代表、有关政府部门的代表以及消费者代表参加。听证会参加方应当按时出席听证会，遵守听证会程序，服从听证会主持人安排。听证会参加方出于商业秘密等保密因素考虑，希望单独陈述的，可以安排单独听证；安排单独听证的，听证内容应当按有关保密规定处理。第三十条 听证会按照以下程序进行：(一) 听证会主持人宣布听证会开始，宣读听证会纪律；(二) 核对听证会参加方；(三) 参加方就听证内容进行陈述；(四) 听证会主持人就听证内容询问有关参加方；(五) 听证会主持人宣布听证会结束。第三十一条　审查经营者集中，根据个案具体情况和特点，综合考虑下列因素：（一）参与集中的经营者在相关市场的市场份额及其对市场的控制力；（二）相关市场的市场集中度；（三）经营者集中对市场进入、技术进步的影响；（四）经营者集中对消费者和其他相关经营者的影响；（五）经营者集中对国民经济发展的影响；（六）应当考虑的影响市场竞争的其他因素。第三十二条　评估经营者集中对竞争产生不利影响的可能性时，首先考察集中是否产生或加强了某一经营者单独排除、限制竞争的能力、动机及其可能性。当集中所涉及的相关市场中有少数几家经营者时，还应考察集中是否产生或加强了相关经营者共同排除、限制竞争的能力、动机及其可能性。当参与集中的经营者不属于同一相关市场的实际或潜在竞争者时，重点考察集中在上下游市场或关联市场是否具有或可能具有排除、限制竞争效果。第三十三条　市场份额是分析相关市场结构、经营者及其竞争者在相关市场中地位的重要因素。市场份额直接反映了相关市场结构、经营者及其竞争者在相关市场中的地位。判断参与集中的经营者是否取得或增加市场控制力时，综合考虑下列因素：（一）参与集中的经营者在相关市场的市场份额，以及相关市场的竞争状况；（二）参与集中的经营者产品或服务的替代程度；（三）集中所涉相关市场内未参与集中的经营者的生产能力，以及其产品或服务与参与集中经营者产品或服务的替代程度；（四）参与集中的经营者控制销售市场或者原材料采购市场的能力；（五）参与集中的经营者商品购买方转换供应商的能力；（六）参与集中的经营者的财力和技术条件；（七）参与集中的经营者的下游客户的购买能力；（八）应当考虑的其他因素。第三十四条　市场集中度是对相关市场的结构所作的一种描述，体现相关市场内经营者的集中程度，通常可用赫芬达尔-赫希曼指数（HHI指数，以下简称赫氏指数）和行业前N家企业联合市场份额（CRn指数，以下简称行业集中度指数）来衡量。赫氏指数等于集中所涉相关市场中每个经营者市场份额的平方之和。行业集中度指数等于集中所涉相关市场中前N家经营者市场份额之和。市场集中度是评估经营者集中竞争影响时应考虑的重要因素之一。通常情况下，相关市场的市场集中度越高，集中后市场集中度的增量越大，集中产生排除、限制竞争效果的可能性越大。第三十五条　经营者集中可能提高相关市场的进入壁垒，集中后经营者可行使其通过集中而取得或增强的市场控制力，通过控制生产要素、销售渠道、技术优势、关键设施等方式，使其他经营者进入相关市场更加困难。评估经营者集中竞争影响时，可考察潜在竞争者进入的抵消效果。如果集中所涉及的相关市场进入非常容易，未参与集中的经营者能够对集中交易方的排除、限制竞争行为作出反应，并发挥遏制作用。判断市场进入的难易程度，需全面考虑进入的可能性、及时性和充分性。第三十六条　经营者通过集中，可更好地整合技术研发的资源和力量，对技术进步产生积极影响，抵消集中对竞争产生的不利影响，并且技术进步所产生的积极影响有助于增进消费者利益。集中也可能通过以下方式对技术进步产生消极影响：减弱参与集中的经营者的竞争压力，降低其科技创新的动力和投入；参与集中的经营者也可通过集中提高其市场控制力，阻碍其他经营者对相关技术的投入、研发和利用。第三十七条　经营者集中可提高经济效率、实现规模经济效应和范围经济效应、降低产品成本和提高产品多样化，从而对消费者利益产生积极影响。集中也可能提高参与集中经营者的市场控制力，增强其采取排除、限制竞争行为的能力，使其更有可能通过提高价格、降低质量、限制产销量、减少科技研发投资等方式损害消费者利益。第三十八条　经营者集中可能提高相关市场经营者的竞争压力，有利于促使其他经营者提高产品质量，降低产品价格，增进消费者利益。凭借通过集中而取得或增强的市场控制力，参与集中经营者可能通过实施某些经营策略或手段，限制未参与集中经营者扩大经营规模或削弱其竞争能力，从而减少相关市场的竞争，也可能对其上下游市场或关联市场竞争产生排除、限制竞争效果。第三十九条　经营者集中有助于扩大经营规模，增强市场竞争力，从而提高经济效率，促进国民经济发展。在特定情况下，经营者集中也可能破坏相关市场的有效竞争和相关行业的健康发展，对国民经济造成不利影响。第四十条　评估经营者集中时，除考虑上述因素，还需综合考虑集中对公共利益的影响、集中对经济效率的影响、参与集中的经营者是否为濒临破产的企业、是否存在抵消性买方力量等因素。第四十一条 在审查过程中，国家市场监督管理总局认为经营者集中具有或者可能具有排除、限制竞争效果的，应当将其反对意见告知参与集中的经营者，并设定一个允许参与集中的经营者提交书面抗辩意见的合理期限。参与集中的经营者的书面抗辩意见应当包括相关的事实和理由，并提供相应的证据。参与集中的经营者逾期未提交书面抗辩意见的，视为对反对意见无异议。第四十二条 在审查过程中，为消除或减少经营者集中具有或者可能具有的排除、限制竞争的效果，参与集中的经营者可以在国家市场监督管理总局规定的期限内提出对集中交易方案进行调整的限制性条件。国家市场监督管理总局告知参与集中的经营者集中集中具有或可能具有排除、限制竞争效果之前，申报方也可以提出附条件建议。第四十三条 根据经营者集中交易具体情况，限制性条件可以包括如下种类：（一）剥离参与集中的经营者的部分有形资产、无形资产、业务或相关权益等结构性条件；（二）参与集中的经营者开放其网络或平台等基础设施、许可关键技术（包括专利、专有技术或其他知识产权）、终止排他性协议等行为性条件；（三）结构性条件和行为性条件相结合的综合性条件。前款所称剥离，是指剥离义务人将剥离业务出售给买方的行为。剥离义务人，是指按照审查决定应当出售剥离业务的经营者。剥离业务，是指经营者在相关市场开展有效竞争所需要的所有要素，包括剥离义务人的有形资产、无形资产、股权、关键人员以及客户协议或供应协议等权益。剥离业务可以是参与集中经营者的子公司、分支机构或者业务部门。第四十四条 参与集中的经营者提出的限制性条件应当能够消除或减少经营者集中具有或者可能具有的排除、限制竞争效果，并具有现实的可操作性。限制性条件的书面文本应当清晰明确，以便于能够充分评价其有效性和可行性。第四十五条在审查过程中，为消除或减少经营者集中具有或者可能具有的排除、限制竞争效果，国家市场监督管理总局和参与集中的经营者均可以提出对限制性条件进行修改的意见和建议。参与集中的经营者在规定期限内提出附条件建议的，国家市场监督管理总局应与申报方进行协商，对附条件建议的有效性、可行性和及时性进行评估，并将评估结果通知申报方。参与集中的经营者提出的附条件建议首选方案存在不能实施的风险的，国家市场监督管理总局可以在审查决定中要求参与集中的经营者在首选方案基础上提出备选方案。备选方案应比首选方案的条件更为严格，可以包括不同核心资产，包括有形资产、知识产权等无形资产或相关权益等。第四十六条 评估附条件建议时，国家市场监督管理总局可以采用以下方式征求相关政府部门、行业协会、经营者、消费者的意见：（一）发放调查问卷；（二）召开听证会；（三）组织相关专家进行论证；（四）其他方式。第四十七条 限制性条件为剥离，但剥离存在较大困难、剥离前维持剥离业务的竞争性和可销售性存在较大风险、买方的身份对剥离业务能否恢复市场竞争具有决定性影响或者存在国家市场监督管理总局认为应当事先确定买方的其他情形的，剥离义务人应当提出向特定买方剥离的建议。经评估，相关建议能够解决上述问题的，国家市场监督管理总局可以采取以下方式附条件批准经营者集中：（一）在作出审查决定前要求剥离义务人与特定买方签订剥离业务出售协议，并在附条件批准的审查决定中要求剥离义务人按照国家市场监督管理总局同意的买方和协议内容履行剥离义务；（二）在附条件批准的审查决定中要求剥离义务人在确定剥离业务买方、签订出售协议并经国家市场监督管理总局批准前，不得实施集中；（三）在附条件批准的审查决定中要求剥离义务人在剥离完成前不得实施集中。第四十八条经营者集中具有或者可能具有排除、限制竞争效果，参与集中的经营者未能在规定期限内提出附条件建议，或者所提出的附条件建议不能有效减少集中对竞争产生的不利影响的，国家市场监督管理总局应当作出禁止经营者集中的决定。第四章 限制性条件的监督和实施第四十九条对于附加限制性条件批准的经营者集中，国家市场监督管理总局应当对参与集中的经营者履行限制性条件的行为进行监督检查，参与集中的经营者应当按指定期限向国家市场监督管理总局报告限制性条件的执行情况。第五十条 国家市场监督管理总局应在附加限制性条件批准经营者集中的审查决定中明确是否要求申报方委托受托人及适用的程序。受托人包括监督受托人和剥离受托人。监督受托人，是指受申报方委托并经国家市场监督管理总局同意，负责对当事方实施限制性条件进行监督的自然人、法人或其他组织。剥离受托人，是指受申报方委托并经国家市场监督管理总局同意，在受托剥离阶段负责出售剥离业务的自然人、法人或其他组织。第五十一条附加限制性条件为剥离的，可采取自行剥离或者受托剥离的方式。自行剥离指剥离义务人在审查决定规定的期限内，找到适当的买方、签订出售协议并经国家市场监督管理总局审核批准的行为。受托剥离指剥离义务人未能如期完成自行剥离的情形下，由剥离受托人在审查决定规定的期限内寻找买方、签订出售协议并经国家市场监督管理总局审核批准的行为。第五十二条 采取自行剥离的，剥离义务人应在审查决定规定的期限内寻找买方。剥离业务的买方应当符合下列要求：（一）独立于参与集中的经营者；（二）拥有必要的资源、能力并有意愿使用剥离业务参与市场竞争；（三）取得其他监管机构的批准；（四）不得向参与集中的经营者融资购买剥离业务；（五）国家市场监督管理总局根据具体案件情况提出的其他要求。买方已有或者能够从其他途径获得的生产要素应当与剥离业务相匹配，买方有权请求国家市场监督管理总局对剥离资产的范围进行必要的调整。第五十三条 剥离义务人应在审查决定规定的期限内向国家市场监督管理总局提交买方人选及其与买方签署的出售协议。剥离义务人与买方之间签署的任何协议，包括出售协议、过渡期协议，不得含有与审查决定相违背的条款。剥离义务人提交国家市场监督管理总局审查的潜在买方、监督受托人、剥离受托人应各不少于三家。在特殊情况下，经国家市场监督管理总局同意，上述人选可少于三家。国家市场监督管理总局应对剥离义务人提交的监督受托人、剥离受托人、买方人选、委托协议和拟签订的出售协议进行审查，以确保其符合审查决定的要求。国家市场监督管理总局在上述审查批准过程中所用时间不计入剥离期限。第五十四条 审查决定未规定自行剥离期限的，剥离义务人应在审查决定作出之日起六个月内找到适当的买方并签订出售协议。根据案件具体情况，经剥离义务人说明理由，国家市场监督管理总局可以酌情延长自行剥离期限，但延期最长不得超过三个月。审查决定未规定受托剥离期限的，剥离受托人应当在受托剥离开始之日起六个月内寻找适当的买方并签订出售协议。第五十五条 在下列情况下，国家市场监督管理总局可以要求剥离义务人在集中实施之前寻找买方并签订出售协议：（一）剥离之前维持剥离业务的竞争性和可销售性存在较大风险；（二）买方的身份对剥离业务能否恢复市场竞争具有决定性影响；（三）第三方对剥离业务主张权利。第五十六条剥离义务人应当在出售协议签订之日起三个月内将剥离业务转移给买方，并完成所有权转移等相关法律程序。根据案件具体情况，经剥离义务人申请并说明理由，国家市场监督管理总局可酌情延长业务转移的期限。第五十七条经国家市场监督管理总局批准的买方购买剥离业务达到《国务院关于经营者集中申报标准的规定》经营者集中申报标准的，应向国家市场监督管理总局申报。国家市场监督管理总局作出审查决定之前，剥离义务人不得将剥离业务出售给买方。第五十八条 限制性条件为剥离的，剥离义务人应在国家市场监督管理总局作出审查决定之日起十五日内向国家市场监督管理总局提交监督受托人人选，在进入受托剥离阶段三十日前向国家市场监督管理总局提交剥离受托人人选。剥离义务人应与监督受托人和剥离受托人签订书面协议，明确各自权利和义务。剥离义务人应负责支付监督受托人和剥离受托人报酬。剥离义务人应对监督受托人、剥离受托人和剥离业务买方提供必要的支持和便利。第五十九条 监督受托人和剥离受托人应当符合下列要求：（一）独立于剥离义务人和剥离业务的买方；（二）具有履行受托人职责的专业团队，团队成员应当具有对限制性条件进行监督所需的专业知识、技能及相关经验；（三）受托人提出可行的工作方案；（四）对买方人选确定过程的监督；（五）国家市场监督管理总局提出的其他要求。第六十条 在剥离完成之前，为确保剥离业务的存续性、竞争性和可销售性，剥离义务人应当履行下列义务：（一）保持剥离业务与其保留的业务之间相互独立，并采取一切必要措施以最符合剥离业务发展的方式进行管理；（二）不得实施任何可能对剥离业务有不利影响的行为，包括聘用被剥离业务的关键员工，获得剥离业务的商业秘密或其他保密信息等；（三）指定专门的管理人，负责管理剥离业务。管理人在监督受托人的监督下履行职责，其任命和更换应得到监督受托人的同意；（四）确保潜在买方能够以公平合理的方式获得有关剥离业务的充分信息，评估剥离业务的商业价值和发展潜力；（五）根据买方的要求向其提供必要的支持和便利，确保剥离业务的顺利交接和稳定经营；（六）向买方及时移交剥离业务并履行相关法律程序。剥离义务人应当及时向国家市场监督管理总局报告其遵守审查决定、实施剥离和执行相关协议等情况。监督受托人负责对剥离义务人的报告事项进行监督。第六十一条 监督受托人应当在国家市场监督管理总局的监督下，履行下列职责：（一）监督剥离义务人履行本规定、审查决定及相关协议规定的义务；（二）对剥离义务人推荐的买方人选、拟签订的出售协议进行评估，并向国家市场监督管理总局提交评估报告；（三）监督出售协议的执行，并定期向国家市场监督管理总局提交监督报告；（四）协调剥离义务人与潜在买方就剥离事项产生的争议；（五）应国家市场监督管理总局的要求提交其他与剥离有关的报告。不得披露其在履行职责过程中向国家市场监督管理总局提交的各种报告及相关信息。第六十二条 在受托剥离阶段，剥离受托人负责为剥离业务找到买方并达成出售协议。剥离受托人有权以无底价方式出售剥离业务。第六十三条 如果剥离义务人违反审查决定，未能及时、有效地履行剥离义务，相关政府部门、行业协会、经营者、消费者等单位或个人可以向国家市场监督管理总局举报。国家市场监督管理总局应当为举报人保密。第六十四条其他种类限制性条件的实施，可以比照适用有关剥离的相应规定。国家市场监督管理总局可以要求申报方委托受托人对其他种类限制性条件履行情况进行监督。其他种类限制性条件义务人的职责、义务、受托人的选择及其职责，可以比照适用有关剥离的相应规定。第六十五条审查决定生效后，国家市场监督管理总局可以对限制性条件进行重新审查，变更或者解除限制性条件。第六十六条集中后经营者申请变更或解除限制性条件的，应向国家市场监督管理总局提出书面申请，并说明理由。第六十七条国家市场监督管理总局评估变更或解除限制性条件请求时，应考虑如下因素：（一）集中交易方是否发生重大变化；（二）相关市场竞争状况是否发生了实质性变化；（三）实施限制性条件是否无必要或不可能；（四）其他因素。第六十八条经营者申请变更或者解除限制性条件，国家市场监督管理总局应及时给予书面答复；国家市场监督管理总局决定变更或解除限制性条件的，应当及时向社会公布。第六十九条 参与集中的经营者违反审查决定，国家市场监督管理总局应责令限期改正。情节严重的，国家市场监督管理总局应责令停止实施集中、限期处分股份或者资产、限期转让营业以及采取其他必要措施恢复到集中前的状态，可处以五十万元人民币以下的罚款。第七十条 受托人提供虚假信息或隐瞒信息，未能勤勉、尽职地履行本规定的，国家市场监督管理总局可以责令改正。第七十一条剥离业务的买方违反本规定的，国家市场监督管理总局应责令其改正。第五章 违法实施经营者集中调查第七十二条　本规定所称违法实施经营者集中，是指经营者违反《反垄断法》的规定实施的集中。第七十三条对涉嫌违法实施经营者集中，任何单位和个人有权向国家市场监督管理总局举报。国家市场监督管理总局应当为举报人保密。举报采用书面形式，并提供举报人和被举报人基本情况、涉嫌违法实施经营者集中的相关事实和证据等内容的，国家市场监督管理总局应当进行必要的核实。对于从其他途径获悉的涉嫌违法实施经营者集中的相关事实和证据，国家市场监督管理总局可以进行必要的核实。第七十四条　对有初步事实和证据表明存在违法实施经营者集中嫌疑的经营者集中，国家市场监督管理总局应当立案，并书面通知被调查的经营者。本规定所称被调查的经营者，是指本规定第九条规定的申报义务人。第七十五条　被调查的经营者应当在立案通知送达之日起30内，向国家市场监督管理总局提交与被调查交易是否属于经营者集中、是否达到申报标准、是否违法实施等有关的文件、资料。第七十六条　国家市场监督管理总局应当自收到被调查的经营者依据本规定第七十五条提交的文件、资料之日起60日内，对被调查的交易是否属于违法实施经营者集中完成初步调查。属于违法实施经营者集中的，国家市场监督管理总局应进行进一步调查，并书面通知被调查的经营者。经营者应暂停实施集中。不属于违法实施经营者集中的，国家市场监督管理总局应当作出不实施进一步调查的决定，并书面通知被调查的经营者。第七十七条　国家市场监督管理总局决定实施进一步调查的，被调查的经营者应当自收到国家市场监督管理总局书面通知之日起30日内，参照本规定关于经营者集中申报文件资料的规定向国家市场监督管理总局提交相关文件、资料。国家市场监督管理总局应当自收到被调查的经营者提交的符合前款规定的文件、资料之日起180日内，完成进一步调查。在进一步调查阶段，国家市场监督管理总局应按照《反垄断法》及本规定，对被调查的交易是否具有或者可能具有排除、限制竞争效果进行评估。第七十八条　国家市场监督管理总局进行调查，可以采取《反垄断法》第三十九条规定的措施。第七十九条　国家市场监督管理总局调查违法实施经营者集中，调查人员不得少于2人，并应当出示合法证件。调查人员进行询问和调查，应当制作笔录，并由被询问人或者被调查人签字。第八十条　在调查过程中，被调查的经营者、利害关系人有权陈述意见。国家市场监督管理总局应当对被调查的经营者、利害关系人提出的事实、理由和证据进行核实。第八十一条　被调查的经营者、利害关系人或者其他有关单位或者个人应当配合国家市场监督管理总局依法履行职责，不得拒绝、阻碍国家市场监督管理总局的调查。第八十二条　经调查认定被调查的经营者违法实施集中的，国家市场监督管理总局可以对被调查的经营者处50万元以下的罚款，并可责令被调查的经营者采取以下措施恢复到集中前的状态：（一）停止实施集中；（二）限期处分股份或者资产；（三）限期转让营业；（四）其他必要措施。国家市场监督管理总局依据前款进行处理时，应当考虑违法实施经营者集中行为的性质、程度、持续的时间，以及依据本规定第七十七条第三款做出的竞争效果评估结果等因素。第八十三条国家市场监督管理总局在依据本规定第八十二条作出处理决定前，应当将调查结论及所依据的事实和证据告知被调查的经营者。被调查的经营者应当在国家市场监督管理总局设定的期限内提交书面意见。书面意见应当包括相关事实和证据。第八十四条　国家市场监督管理总局应当将依据本规定第八十二条作出的处理决定书面通知被调查的经营者。对违法实施经营者集中的处理决定可以向社会公布。第八十五条　对国家市场监督管理总局依法实施的调查，拒绝提供有关材料、信息，或者提供虚假信息，或者隐匿、销毁、转移证据，或者有其他拒绝、阻碍调查行为的，国家市场监督管理总局依据《反垄断法》第五十二条的规定给予处罚。第八十六条　对于需送达被调查的经营者的书面文件，送达方式参照《中华人民共和国民事诉讼法》的有关规定执行。国家市场监督管理总局以公告送达方式送达的，应在国家市场监督管理总局官方网站上公布需送达的文件。第八十七条　经营者对国家市场监督管理总局依据本规定做出的决定不服的，可以先依法申请行政复议；对行政复议决定不服的，可以依法提起行政诉讼。第六章 附则第八十八条经营者集中未达到申报标准但具有或者可能具有排除、限制竞争效果的，国家市场监督管理总局可以参照本规定相关程序开展调查。第八十九条 国家市场监督管理总局、申报人、被调查的经营者以及其他单位和个人对于在经营者集中申报前商谈、申报、审查及调查中知悉的商业秘密和其他需要保密的信息承担保密义务，但根据法律法规规定应当披露的或者事先取得商业秘密权利人同意的除外。第九十条 本规定自 年 月 日起施行。