为加强医疗器械经营监督管理，保证医疗器械在运输、贮存环节质量安全，国家药监局制定发布《医疗器械经营质量管理规范附录：专门提供医疗器械运输贮存服务的企业质量管理》（以下简称《附录》），自2023年1月1日起施行。《附录》共7章48条，从质量管理体系建立与改进、机构与人员、设施与设备、计算机信息系统，以及质量责任等方面，对专门提供医疗器械运输、贮存服务的企业提出了明确要求。《附录》全面落实新法规要求，以“保证医疗器械的安全、有效，保障人体健康和生命安全，促进医疗器械产业发展”为目的，遵循“风险管理、全程管控、科学监管、社会共治”的原则，厘清委托、受托双方的质量责任与义务，夯实企业主体责任。同时，充分听取行业诉求，鼓励行业不断创新，引导行业健康持续、高质量发展。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

行政规范性文件《婴幼儿配方乳粉生产许可审查细则（2022版）》已经2022年10月31日市场监管总局第14次局务会议通过，现予公告，自发布之日起施行。原食品药品监管总局2013年12月16日发布的《婴幼儿配方乳粉生产许可审查细则（2013版）》同时废止。市场监管总局2022年11月14日附件：婴幼儿配方乳粉生产许可审查细则（2022版）婴幼儿配方乳粉生产许可审查细则（2022版）第一章　总　则第一条　为进一步严格婴幼儿配方乳粉生产许可条件，强化企业食品安全主体责任，推动产业高质量发展，依据《中华人民共和国食品安全法》及其实施条例、《食品生产许可管理办法》等法律法规规章的规定，制定本细则。第二条　本细则适用于市场监督管理部门组织对婴幼儿配方乳粉生产许可、变更许可和延续许可等审查工作。第三条　本细则中所称婴幼儿配方乳粉是指以牛（羊）乳及（或）其乳蛋白制品为主要蛋白来源，加入适量的维生素、矿物质和（或）其他原料，仅用物理方法生产加工制成的适用于0～36月龄婴幼儿食用的粉状婴幼儿配方食品。婴幼儿配方乳粉分为婴儿配方乳粉（0～6月龄，1段）、较大婴儿配方乳粉（6～12月龄，2段）和幼儿配方乳粉（12～36月龄，3段）。第四条　婴幼儿配方乳粉的申证类别为婴幼儿配方食品，类别名称为婴幼儿配方乳粉，类别编号2901。婴幼儿配方乳粉生产许可食品类别、类别名称、品种明细等见表1。表1　婴幼儿配方乳粉生产许可食品类别目录列表食品类别类别编号类别名称品种明细备注婴幼儿配方食品2901婴幼儿配方乳粉婴儿配方乳粉：湿法工艺、干法工艺、干湿法复合工艺较大婴儿配方乳粉：湿法工艺、干法工艺、干湿法复合工艺幼儿配方乳粉：湿法工艺、干法工艺、干湿法复合工艺产品配方注册号第五条　婴幼儿配方乳粉生产企业（以下简称“企业”）应当符合粉状婴幼儿配方食品良好生产规范要求，实施危害分析与关键控制点体系。仅有包装场地、工序、设备，没有完整生产工艺条件的，不予生产许可。不得使用已经符合婴幼儿配方食品安全国家标准的复合配料作为原料生产婴幼儿配方乳粉。第六条　本细则所称基粉，是指以牛乳或者羊乳及其乳蛋白制品（乳清粉、乳清蛋白粉、全脂乳粉、脱脂乳粉等）为主要原料，加入营养素和（或）其他辅料，经湿法工艺加工而成的用于其他企业生产婴幼儿配方乳粉的复合配料。第七条　本细则中引用的文件、标准通过引用成为本细则的内容。凡是引用文件、标准，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本细则。第二章　生产场所第八条　选址及厂区环境、厂房和车间应当符合《食品生产许可审查通则》和《食品安全国家标准粉状婴幼儿配方食品良好生产规范》（GB23790）的相关要求。第九条　企业应有与生产能力相适应的生产车间和辅助生产设施。生产车间和辅助生产设施的设计应按工艺流程需要及卫生要求，有序合理布局。厂区内设置的检验室应与生产区域分隔。车间内设置的过程检验室应符合相关区域卫生要求，有防止污染的措施。第十条　生产作业区内应根据工艺流程和防止交叉污染的要求，按照各作业区的洁净级别划分为清洁作业区、准清洁作业区和一般作业区。不同洁净级别作业区之间、湿区域与干燥区域之间应进行有效的物理隔离，防止交叉污染。各洁净级别作业区的具体划分见表2。表2　婴幼儿配方乳粉生产作业区划分表生产工艺清洁作业区准清洁作业区一般作业区湿法工艺喷雾干燥或流化床的出粉口区域、半成品暂存区域、消毒后的内包材暂存区域、内包装车间等。食品、食品添加剂（以下简称“原辅料”）内包的清洁和必要时的消毒以及拆内包区域、称量和配料区域、原辅料预处理区域、浓缩区域、喷雾干燥区域、包装材料消毒区域、理罐（听）区域等。收乳间、净乳车间、原辅料外包装清洁及拆除区域、外包装车间、原辅料仓库、包装材料仓库、成品仓库等。干法工艺称量、预混、配料、投料和混合区域、拆内包、消毒后的内包材暂存区域、半成品暂存区域、内包装车间等。原辅料内包装清洁区域、隧道杀菌区域（限杀菌后进入清洁作业区的）、包装材料消毒区域、原辅料拆除外包装及清洁消毒区域、理罐（听）区域等。原辅料仓库、包装材料仓库、外包装车间及成品仓库等。注：1.对于无后续灭菌操作的干加工区域的操作，应在清洁作业区进行。2.经包装的粉状半成品，基于食品安全风险评估结果可暂存于准清洁作业区。第十一条　清洁作业区、准清洁作业区的对外出入口应安装能自动关闭（如安装自动感应器或闭门器等）的门，必要时还可设空气幕。进出清洁作业区的人员、原辅料、包装材料、废物、工器具等，应有防止交叉污染的措施。清洁作业区、准清洁作业区的空气洁净度应符合《食品安全国家标准粉状婴幼儿配方食品良好生产规范》（GB 23790）中相应条款的控制要求，且清洁作业区空气洁净度动态控制要求按照表3执行。表3　婴幼儿配方乳粉生产清洁作业区动态控制要求项目内容检测方法控制要求监控频次微生物最大允许数浮游菌GB/T16293≤200CFU/m31次/周沉降菌GB/T16294≤100CFU/4h(φ90mm)1次/周表面微生物（选任一方法）接触碟法，按4789.2计数≤50CFU/皿(φ55mm)1次/周擦拭法（取样25cm2），按GB4789.2计数≤50CFU/25cm2压差清洁作业区与相邻的非清洁作业区（包括准清洁作业区、一般作业区）之间通过压差计测量≥10Pa2次/班换气次数a通过测定风速验证换气次数通过风速仪测定≥12次/h更换高效过滤器时或1次/月温度b-通过温度表测定16~25℃2次/班相对湿度-通过湿度表测定≤65%2次/班a换气次数通过风速进行转换后测定。计算公式为：N=3600SV/A，监测时通过风速计算。其中，N=换气次数，次/h；S=风口通风面积，m2；A=车间容积，m3；V=测得风口平均风速，m/s。换气次数适用于层高小于4.0m的清洁作业区。层高4.0m以上的清洁作业区可适当调整换气次数，但应确保清洁作业区的洁净度。b布局在清洁作业区内的喷雾干燥塔区域温度如不在此范围，则企业应对此区域的温度作出规定并说明。第十二条　清洁作业区应保持干燥，尽量减少供水设施及系统，如无法避免，则应有防止污染措施。清洁作业区内，生产时应禁止用水。第十三条　原辅料、半成品、成品仓库应当符合《食品生产许可审查通则》的相关要求，储存温度和湿度应满足标签标示要求。必要时应设有具备温度监控设施的冷藏（冻）库。原辅料、半成品、成品、包装材料等应依据性质的不同分设贮存场所或区域。同一仓库贮存性质不同物品时，应适当分离或分隔（如分类、分架、分区存放等），并有明显的标识。第十四条　接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪等）的影响。接收区的布局和设施应能确保食品原料、食品添加剂和包装材料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。第三章　设备设施第十五条　设备设施应当符合《食品生产许可审查通则》和《食品安全国家标准粉状婴幼儿配方食品良好生产规范》（GB23790）的相关要求。第十六条　企业应配备与生产的产品品种、数量相适应的生产设备，设备的性能和精度应能满足生产加工的要求。用于混合的设备应能保证物料混合均匀；干燥设备的进风应有空气过滤装置，排风应有防止空气倒流装置，过滤装置应定期检查和维护；用于生产的计量器具和关键仪表应定期进行校准或检定。第十七条　生产设备应当符合表4、表5的要求，干湿法复合工艺应具备湿法工艺和干法工艺所需的生产设备。若企业采用不同生产设备，应作出合理说明。表4　湿法生产婴幼儿配方乳粉通用生产设备设备名称参数或要求1.储奶设备带有自动恒温系统或保温系统，储存能力应与生产能力相适应，不应小于30t。（不使用生乳为原料的工艺不要求必备此设备）2.净乳设备总处理能力不应小于5t/h。（不使用生乳为原料的工艺不要求必备此设备）3.巴氏杀菌设备总处理能力不应小于5t/h。（不使用生乳为原料的工艺不要求必备此设备）4.全自动就地清洗（CIP）设备清洗过程全自动控制，应覆盖浓缩前的生产线，无死角。浓缩设备的CIP清洗系统可独立设置，清洗过程全自动控制。5.配料设备应配套电子称（秤）或流量计等计量装置，配料设备应采用高剪切罐或真空混料罐等设备。6.均质设备两段高压均质机，处理能力不应小于5t/h。7.制冷设备氨或氟制冷机组或其他等效设备，在标准工况条件下制冷量在54kw以上设备。8.浓缩设备真空浓缩蒸发器，蒸发能力不小于2400kg/h，且杀菌温度自动控制，能够进行CIP清洗。9.高压泵处理能力不应小于1000kg/h。10.喷雾干燥设备立式喷雾干燥设备，单塔水分蒸发能力500kg/h以上，配备流化床进行干燥和冷却。11.密闭输送设备符合食品级要求的密闭、无尘、自动化连续式或批次式输送设备。12.密闭暂存设备食品级材质，物料下料均匀流畅，清理检修方便。13.金属检测设备或X光异物检测设备在线或成品检测，自动控制，能检测出球径≥2mm金属。14.全自动包装设备带有质量计量和校正系统的全自动包装机，含自动剔除设备，自校系统。15.空气调节净化系统具有过滤装置的独立的空气调节净化系统，可满足表3对婴幼儿配方乳粉生产清洁作业区的动态控制要求。表5　干法生产婴幼儿配方乳粉通用生产设备设备名称参数或要求1.隧道杀菌设备及其他杀菌设施隧道杀菌设备为连续、封闭式，杀菌后进入净化空气环境。2.投料设备人工或自动投料设备应配套除尘装置，投料产生的粉尘应避免混入生产环境。（小料预混投料除外）3.筛分设备食品级不锈钢筛网，在线连续筛分，方便拆卸，清理及更换筛网。4.密闭输送设备符合食品级要求的密闭、无尘、自动化连续式或批次式输送设备。5.计量配料设备自动或半自动称重计量。（小料称量除外）6.预混设备批次或连续混合，混料过程为封闭、无尘、自动化操作。7.混合设备批次或连续混合，混料过程为封闭、无尘、自动化操作；至少保障1∶1000的两种物料混合均匀，加工能力应不低于2000kg/h。8.密闭暂存设备食品级材质，物料下料均匀流畅，清理检修方便。9.金属检测设备或X光异物检测设备在线或成品检测，自动控制，能检测出球径≥2mm金属。10.全自动包装设备带有质量计量和校正系统的全自动包装机，含自动剔除设备，自校系统。11.空气调节净化系统具有过滤装置的独立的空气调节净化系统，可满足表3对婴幼儿配方乳粉生产清洁作业区的动态控制要求。注：无预混设备的，应有混合均匀性验证报告，定期验证产品混合均匀性。第十八条　生产设备、设施等应有运行状态标识，需检定或校准的生产设备、监控设备和检验设备应有检定或校准状态标识。状态标识可采用自动化控制系统显示或人工标识。固定管道设施应有管道内物料名称和流向标识。第十九条　所有与原辅料、半成品、成品接触的设备与工器具的材质应符合食品相关产品的有关标准，不得使用竹木质工器具，不得使用添加邻苯二甲酸酯类物质的材料制作的设备和工器具。干法生产应采用拆卸方便、易清理的设备，保证无异物及油污混入风险。第二十条　不与食品接触的水（如冷却水、污水或废水等）的管道系统与食品加工用水的管道系统应使用完全分离的管路输送，各管路系统应明确标识以便区分，不应有逆流或相互交接现象。第二十一条　企业应配备与生产需求相适应的食品、工器具和设备的清洁设施，必要时配备相应的消毒设施。使用的洗涤剂、消毒剂应符合相关规定以及《食品安全国家标准洗涤剂》（GB14930.1）、《食品安全国家标准消毒剂》（GB14930.2）的要求。第二十二条　盛装废弃物的容器不得与盛装产品与原辅料的容器混用，应有明显标识。废弃物放置场所不应有不良气味或有害、有毒气体逸出，废弃物应定期清除，易腐败、变质的废弃物应及时清除。第二十三条　个人卫生设施应当符合下列要求：（一）准清洁作业区的入口处应设置更衣室，并与洗手消毒区域相邻。洗手消毒区域内应配置足够数量的非手动式洗手设施、消毒设施和感应式干手设施（或干手纸巾），应在临近洗手设施的显著位置标示简明易懂的洗手消毒规程。进入准清洁作业区的净化流程一般为换鞋、更外衣、洗手、更准清洁作业区工作服、手消毒。如采取其他净化流程，应对净化效果进行验证，确保符合人员卫生要求。（二）清洁作业区的入口应设置二次更衣室，二次更衣室内应设置阻拦式鞋柜或配合有阻拦设施的独立鞋柜、清洁作业区工作服存放柜和消毒设施。更衣室对应不同洁净区的门应能防止被同时开启。进入清洁作业区的净化流程一般为换鞋（或戴鞋套）、更（或不更）初次更衣工服、手消毒（或洗手和手消毒）、更清洁作业区工作服、手消毒。如采取其他净化流程，应对净化效果进行验证，确保符合人员卫生要求。更清洁作业区工作服的房间其空气洁净度应达到清洁作业区的要求。（三）清洁作业区的员工应穿着符合该区域卫生要求的连体式工作服（或一次性工作服），并配备帽子（或头罩）、口罩和工作鞋（或鞋套）。准清洁作业区及一般作业区的员工应穿着符合相应区域卫生要求的工作服，并配备帽子和工作鞋。清洁作业区及准清洁作业区使用的工作服（包括帽子和口罩）和工作鞋不应在指定区域以外的地方穿着。（四）根据需要设置的卫生间应易保持清洁，有洗手消毒设施，且不得与生产、包装或贮存等区域直接连通。第二十四条　清洁作业区安装独立的空气净化系统，应采用初效、中效、高效过滤器（亚高效空气过滤器）三级过滤，保持正压。保证空气由清洁度要求高的区域流向清洁度要求低的区域。对于通过管道以气流为载体输送的物料进入清洁作业区，应对载体气流设计和安装适当的空气过滤系统。吹入干燥塔的空气应进行过滤处理。流化床应使用经初效、中效、高效过滤器（亚高效空气过滤器）三级过滤净化除湿后的洁净空气。应定期检查、更换过滤设备，达到生产要求。排出干燥塔的气体应经过除尘处理。第二十五条　照明设施应当符合《食品生产许可审查通则》的相关要求。质量监控场所工作面的混合照度不宜低于540lx，加工场所工作面不宜低于220lx，其他场所不宜低于110lx，对光敏感的区域除外。第二十六条　企业应当具备与食品安全国家标准和相关规定要求的所有检验项目相适应的检验设备设施和试剂。检验室应当布局合理，检验设备的数量、性能、精度等应当满足相应的检验需求。相关食品安全国家标准和相关规定涉及的检验项目、检验方法修订或变更后，应及时配备相应的检验设备设施和试剂。第四章　设备布局与工艺流程第二十七条　生产设备的布局应符合生产工艺、清洗、消毒、维护的需要。第二十八条　生产工艺应符合以下要求：（一）湿法工艺婴幼儿配方乳粉湿法工艺基本生产流程：全脂、脱脂乳粉↓生乳→净乳→杀菌→冷藏→标准化配料→均质→杀菌→浓缩→喷雾干燥→流化床二次干燥→包装表6　湿法工艺基本生产流程要求工艺流程关键控制点技术要求生乳的运输和贮存生乳在挤奶后2h内应降温至0~4℃。运输车辆应具备资质证明和记录。运输和贮存生乳的容器，应符合相关国家标准，运输过程温度控制在0~6℃。生乳到厂后应及时进行加工，如果不能及时处理，应进行冷藏贮存，同时进行温度及相关指标的监测，做好记录。巴氏杀菌前，原则上贮存温度不超过7℃，贮存时间不超过24h。企业可评估验证后调整温度和时间。配料去除原辅料外包装或除尘净化后输送到配料车间。混料前应按照配方要求，核对原辅料有关信息。应使用高剪切罐或真空混料罐等配料设备混合，确保原辅料溶解并混合均匀。按照配方要求使用食品添加剂及食品营养强化剂，并由相关人员进行核对。应采用不同的容器溶解复合维生素和复合微量元素，或采用其他能够避免产生反应的方式。采用产品数字化信息系统实现配料、混合自动化控制及复核的，系统应有防错设计。杀菌和浓缩进料温度、真空度、蒸汽压力、杀菌温度应控制在工艺控制范围内，并记录。喷雾干燥和冷却降温应严格控制喷雾干燥工序使用蒸汽、水，减少致病微生物的繁殖。应采用流化床进行冷却降温，不可采用人工筛粉、粉车凉粉等将半成品裸露在清洁作业区的作业。应采用粉仓等密闭暂存设备或设施储存冷却后的产品。包装应控制人流、物流、气流的走向，防止污染。应采用自动包装机对产品进行包装。产品包装之前应进行金属检测或包装后配备X射线检测器等在线检测金属、异物，并配备剔除设备，保证包装后的产品不含有金属和其他异物。包装后的产品应取样并进行密封性测试。（二）干法工艺婴幼儿配方乳粉干法工艺基本生产流程：原辅料→备料→进料→配料（预混）→投料→混合→包装表7　干法工艺基本生产流程要求工艺流程关键控制点技术要求备料应按照配方要求，核对原辅料的名称、规格、质量合格等信息，保证外包装无污染。备料区域与进料区域之间应设立独立的缓冲处理区域，配备物料外包装的除尘和杀菌设施或措施。进料拆包过程中，应关注内袋对外袋碎屑及线绳的静电吸附，定期对拆包进料区域进行卫生清理。检查物料内袋，发现破损或物料结块等异常，应做退料处理。除去外包装后，物料应经过杀菌隧道或其他杀菌设施杀菌后，方可进入清洁作业区。配料（预混）按照配方要求使用食品添加剂及食品营养强化剂，并由相关人员进行核对。配料过程应确保物料称量与配方要求一致，称量结束后需对物料的名称、规格、日期等进行标识。预混前需根据预混配方对物料品种、重量等进行复核，确保投料准确。整个配料（预混）生产及领用应建立相关记录，确保产品生产信息的可追溯。采用产品数字化信息系统实现配料、混合自动化控制及复核的，系统应有防错设计。投料投料前需确保投料区域环境及设备符合相关清场标准，应对投入原辅料的名称、数量与投料单进行核对，确保投料准确。投料人员需定期对手部及本区域环境和设备进行消毒，避免物料污染。物料投入输送系统需经过振动筛或其他筛分设备，剔除物料中可能混杂的异物进入投料系统内。过筛的物料输送到相关储粉仓或混合设备。混合混合过程应实现全过程自动化控制，无异常不需要人工干预。混合工艺应保证物料的混合均匀性。混合后的半成品不能裸露在清洁作业区内，应采用粉仓等密闭暂存设备储存。包装同婴幼儿配方乳粉湿法工艺对应要求。（三）干湿法复合工艺婴幼儿配方乳粉干湿法复合工艺基本生产流程：全脂、脱脂乳粉↓生乳→净乳→杀菌→冷藏→标准化配料→均质→杀菌→浓缩→喷雾干燥→流化床二次干燥↓原辅料→备料→进料→配料（预混）→投料→混合→包装干湿法复合工艺流程应包括除终产品包装外的全部湿法工艺流程和相应的干法工艺流程。干湿法复合工艺应符合湿法工艺、干法工艺中对应的关键控制点要求。若企业采用不同于上述的生产工艺流程，应提交工艺合理性说明。第五章　人员管理第二十九条　企业应当配备与生产婴幼儿配方乳粉相适应的食品安全管理人员、食品安全技术人员和生产操作人员，明确岗位职责，落实人员责任，除符合食品安全法律法规、标准和有关规定外还应符合下列要求：（一）应设置独立的食品质量安全管理机构，配备专职的食品安全总监、食品安全员等食品安全管理人员，按照《企业落实食品安全主体责任监督管理规定》的要求制定《食品安全总监职责》《食品安全员守则》，建立、实施和持续改进食品安全管理制度和生产质量管理体系。（二）企业主要负责人应熟悉食品安全有关的法律法规和婴幼儿配方食品的质量安全知识，对本企业食品安全工作全面负责，建立并落实食品安全主体责任的长效机制。同时承担或者以文件形式明确由食品安全总监承担婴幼儿配方乳粉生产和出厂放行责任，对婴幼儿配方乳粉产品质量安全负责。在产品放行前，应出具产品放行审核记录，并纳入批记录；在产品放行后，应持续跟踪放行产品抽检监测、投诉举报、相关舆情和各方面质量安全问题情况，排除并持续防范质量安全风险。（三）食品安全总监应具有食品及相关专业本科及以上学历，掌握食品安全有关的法律法规和婴幼儿配方食品的质量安全知识，经专业理论和实践培训合格。食品安全总监应独立行使职权，负责组织落实食品安全管理制度和生产质量管理体系，承担相应的法律责任和义务，确保每批已放行产品的生产、检验均符合食品安全法律法规、标准和有关规定；应对监督检查、抽检监测、投诉举报等质量安全问题及时组织相关人员进行分析、制定整改措施、验收整改效果，并对检查、验证、验收情况签字确认。（四）食品安全员应具有食品或相关专业本科及以上学历，经培训考核合格后上岗，掌握婴幼儿配方乳粉有关的质量安全知识。食品安全员应根据岗位守则，对食品安全法律法规、标准和有关规定实施情况以及食品安全管理制度和生产质量管理体系运行情况进行督促检查，还应对放行检验结果的准确性进行随机抽查验证。（五）研发人员应具有食品或相关专业本科及以上学历，掌握食品生产工艺、营养和质量安全等相关专业知识。（六）生产技术人员应具有食品或相关专业大专及以上学历，经专业理论和实践培训考核合格后上岗，并至少在婴幼儿食品生产企业具有3年以上食品生产经验。（七）实验室从事检测的人员应至少具有食品、化学或相关专业专科及以上的学历或者具有相关检测工作经历10年以上。经专业理论和实践培训，具备相应检测和仪器设备操作能力，考核合格后可授权开展检验工作。实验室负责人应具有食品、化学或相关专业本科及以上学历，并具有3年以上相关技术工作经历。要求每个检验项目至少2人以上具有独立检验的能力。（八）生产操作人员的数量应适应企业规模、工艺、设备水平。具有一定的技术经验，掌握生产工艺操作规程，按照技术文件进行生产，熟练操作生产设备，经培训考核合格后上岗。特殊岗位的生产操作人员资格应符合有关规定。第三十条　企业应当建立培训与考核制度，相关工作由指定部门或专人负责。应根据不同岗位的实际需求，制定和实施培训制度和培训计划并实施考核，做好培训和考核记录，培训时间不得少于40学时/每年。培训内容至少应包括食品安全知识、婴幼儿配方乳粉风险防控等，应与岗位要求相适应。检验人员培训计划应包括专业知识、专业技能以及有关生物、化学安全和防护等的培训。第三十一条　企业应建立食品加工人员健康管理制度，患有国务院卫生行政部门规定的有碍食品安全疾病的人员，不得从事接触直接入口食品的工作。从事接触直接入口食品工作的食品生产人员应当每年进行健康检查，取得健康证明后方可上岗工作。第六章　管理制度第三十二条　进货查验记录制度应当符合《食品生产许可审查通则》的相关要求，包含对进厂的原辅料进行查验、检验、记录、报告以及接收或拒收的处理意见和审批手续等内容。采购进口原辅料时，应当查验每批物料随附的合格证明材料以及海关出具的准予入境的产品合格证明。进口的原辅料应当附有符合我国法律法规和食品安全国家标准要求的中文标签和（或）说明书，并载明原产地（原产国）以及境内代理商的名称、地址、联系方式等。第三十三条　企业应当设立下列原辅料控制要求：（一）建立原辅料供应商审核制度。包括：1.原辅料供应商的确定及变更应进行食品质量安全评估，并经食品质量安全管理机构批准后方可采购。应与采购的主要原辅料供应商签订质量安全协议，明确双方所承担的责任。2.原辅料供应商的审核至少应包括：供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告。如进行现场质量安全审核的，还应包括现场质量安全审核报告。采用进口原辅料的，应审核境外出口商或者代理商、进口商的备案资质文件、境外生产企业注册文件、原辅料质量标准、产品出厂的检验报告、出入境检验检疫管理部门出具的相关证明。3.应对生乳、全脂乳粉、脱脂乳粉、乳清粉、乳清蛋白粉、植物油（脂肪粉）、维生素及微量元素、基粉等主要原辅料供应商或生产商进行现场质量安全审核。4.使用可用于婴幼儿配方乳粉菌株的，应审核供应商提供的菌种鉴定报告（鉴定到株），且能够溯源。（二）建立原辅料采购验收管理制度。采购的原辅料和食品相关产品的品种、质量标准应当符合食品安全国家标准和产品注册时的技术要求，并经验收合格后方可使用。制定原辅料采购验收管理制度，规定原辅料验收标准以及对采购的原辅料进行查验、检验、记录、报告、接收或拒收的处理意见和审批手续等内容。1.生乳应来自自建（全资或控股）或自控（指与企业签订生乳供给合同，企业能够采取派员监管、定期对养殖情况进行审核，确保生乳质量安全可控）的奶源基地。应按照国家有关规定，对农兽药残留、重金属等有毒有害物质、致病性寄生虫和微生物、生物毒素等进行监测和安全性评估，建立生乳进货批批检验记录制度，确保生乳符合《食品安全国家标准生乳》（GB19301）和有关规定的要求。2.全脂乳粉、脱脂乳粉、乳清粉应进行批批检验，确保符合相关食品安全国家标准的规定。生产0～6月龄的产品，所使用的乳清粉的灰分≤1.5%或乳清蛋白粉的灰分≤5.5%。3.应依照有关规定保证对购入的含乳原料批批进行三聚氰胺等项目检验。4.食用植物油、植物脂肪粉等应符合相应标准和有关要求，严格控制邻苯二甲酸酯类等风险物质。不应使用氢化油脂。5.维生素、微量元素等食品营养强化剂、食品添加剂应进行进货查验，确保产品质量安全。必需和半必需氨基酸应符合相应食品安全国家标准和GB10765或GB10766有关要求。6.基粉应按照保证质量安全的要求运输和贮存，进行批批全项目检验，并应经验证评估后设置合理使用期限。7.不应使用经辐照处理过的原料；不应使用乳或乳制品以外的动物性蛋白质（食品添加剂和食品营养强化剂除外）或其他非食品原料制成的产品作为生产原料；婴儿和较大婴儿配方乳粉所使用的原料和食品添加剂不应含有麸质，不应使用果糖和蔗糖作为碳水化合物的来源。8.对原辅料中可能出现的影响产品质量、危害人体健康的物质进行必要的检测或查验合格报告。9.包装材料不得重复使用，在特定贮存和使用条件下不影响婴幼儿配方乳粉的安全和产品特性。（三）建立原辅料贮存管理制度。食品原料、食品添加剂和食品相关产品应当在规定的贮存条件下保存，避免太阳直射、雨淋以及强烈的温度、湿度变化与撞击等，并标明相关物料信息和质量状态。验收合格的食品原料、食品添加剂标识应具有唯一性，并与进货查验（或检验）信息相对应，确保其使用情况可进行有效追溯。对于开封后的原辅料应按要求储存，并根据实际储存条件评估后确定使用期限。应定期检查和及时清理变质或超过保质期的食品原料、食品添加剂和食品相关产品。验收不合格的食品原料、食品添加剂和食品相关产品应在指定区域与合格品分开放置并明显标记。食品添加剂、食品营养强化剂应由专人管理，专库或专区存放，并使用专用登记册（或仓库管理软件）记录其进货查验和使用情况。（四）制定领料控制要求。应建立食品原料、食品添加剂和食品相关产品发放和领用记录，遵照“先进先出”或“近效期先出”原则。确保每个批次物料的发放和使用可追溯、物料平衡。记录内容包括相应的物料名称、物料编码（如有）、批号、数量、保质期以及其他信息，相关记录应签字确认。贮存时间较长、质量安全状况有可能发生变化的原辅料，应定期或使用前抽样确认符合要求。如采用计算机管理系统对物料进行管控，则该方法应具有等同的安全性（可控性），并提供相应的评估报告。（五）制定生产用水控制要求。与食品直接接触的生产用水、设备清洗用水、制冰和蒸汽用水等应符合《生活饮用水卫生标准》（GB5749）的相关规定。生产用水压力、水量满足生产需要。应监测生产用水中氯酸盐类等风险物质含量，并严格控制。第三十四条　企业应当建立生产过程管理要求：（一）制定生产工艺控制要求。应制定包括表6、7关键控制点在内的生产工艺控制要求。生产工艺应与配方注册时保持一致，并有相关记录。生产过程中要对各关键控制点进行监控，定期和不定期检查工艺要求、工艺记录和产品配方等的符合性。应对液态半成品中间贮存过程采取相应的措施，防止微生物的生长。应对干法工艺与混合均匀性有关的关键工艺参数（如混合时间等）予以验证，对混合的均匀性进行确认。关键控制点工艺参数发生变化的，应及时申请生产许可变更。（二）控制空气的洁净度和湿度。应定期对清洁作业区、准清洁作业区的空气洁净度进行监测并保存监测记录，确保其空气洁净度符合《食品安全国家标准粉状婴幼儿配方食品良好生产规范》（GB 23790）和本细则要求。应根据产品和工艺特点，控制相应生产区域的空气湿度，制定空气湿度关键限值，以减少有害微生物繁殖。定期对清洁作业区进行空气质量监测，每年应由有法定资质的第三方检验机构检测并出具空气洁净度检测报告。（三）制定微生物监控计划。按照《食品安全国家标准粉状婴幼儿配方食品良好生产规范》（GB23790）附录A的要求，结合生产工艺及相关产品标准和本细则要求，制定微生物监控计划，确保清洁作业区沙门氏菌、克罗诺杆菌属和其他肠杆菌得到有效控制。（四）建立设备设施管理制度。确保设备设施正常运行。设备设施应指定专人进行管理，设备设施的标识、台账、说明书、档案、维护和维修记录应准确、齐全。应对生产设备、检验设备、设施的运行状态进行标识管理，明确各种状态及标识的定义，并定期对标识进行检查和维护。需检定或校准的设备设施应定期检定或校准。检验设备设施应定期进行维护和期间核查，保证检验设备的性能满足要求。检验设备应有使用记录。（五）制定车间设备卫生控制要求。所有生产车间、设备和工器具必须定期清洁和（或）消毒，定期进行效果验证，保证卫生条件符合生产要求。采用湿式清洁，应确保能够及时彻底的恢复设备和环境的干燥，使该区域不被污染。工器具的湿式清洁、干燥消毒应在专用清洗间；清洁、消毒用器具应在相应作业区内的专用区域存放。用于直接接触食品或用于直接接触食品的容器和设备清洁的压缩空气或其它惰性气体应经过除油、除水、除尘过滤净化处理，以防止造成间接污染。（六）制定人员卫生控制要求。进入食品生产区的人员应整理个人卫生，进入清洁作业区的人员应进行定期或不定期的体表微生物检查。进入生产区应规范穿着相应区域的工作服，并按要求洗手、消毒。应制定工作服和工作鞋清洁消毒程序，生产中应注意保持工作服和工作鞋干净完好，必要时及时更换。生产人员在手部未消毒和更换工作服前，不得进行生产。清洁作业区工作服和工作鞋应单独清洗、消毒、存放，定期检查，确保符合清洁作业区使用要求。（七）制定产品防护管理要求。有效防止生产加工中婴幼儿配方乳粉污染、损坏或变质，确保采购的不合格原辅料、加工中发现的风险因素、出厂检验发现的不安全食品等情况得到有效控制。根据购入原辅料的实际情况，对使用的所有原辅料中可能出现的掺杂使假物质进行必要的检测。机械故障、停电、停水等特殊原因中断生产时，应有对生产产品的处置措施，保证对不符合标准的产品按不合格产品处置，保存处置记录。应制定停产恢复生产前的生产环境洁净度保持和验证、管道设备清洗消毒的相应措施，并进行自查，形成自查报告。（八）制定产品包装控制要求。包装材料应当由专人按照操作规程发放，并采取措施避免混淆和差错，确保用于生产的包装材料正确无误。在包装操作前，应对即将投入使用的包装材料标识进行检查，避免包装材料被误用，并予以记录，内容包括包装材料对应的产品名称、数量、操作人及日期等。（九）建立清场管理制度。为了防止生产中不同批次、不同配方之间的交叉污染或混淆，各生产工序在生产结束后、更换批次前，应对现场进行清场和清场结果确认并记录。确保不会遗留对下次生产造成交叉污染或混淆的物料和产品。记录内容包括：工序、品名、生产批次、清场时间、检查项目及结果等，清场负责人及复查人应当在记录上签名。（十）建立清洗消毒制度。制定适宜的计划，采用经过验证或已知有效的清洁规程进行清洁，确保对需要清洁的区域、设备和工器具进行有效的清洁。严格执行监督程序，以确保人工清洁、CIP清洗以及设备维护等操作流程符合相关规定和标准要求。应对清洗和消毒过程进行记录，如清洗剂和消毒剂的品种、作用时间、浓度、对象、温度等。清洗、消毒时应做好产品防护，采用与原辅料、产品和生产工艺相适应的清洗剂、消毒剂和清洗消毒方式，避免对产品造成污染。清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止残留、污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及残留物检验方法的灵敏度等因素。第三十五条　企业应当制定检验管理制度，规定原辅料检验、半成品检验、成品出厂检验的管理要求：（一）原辅料检验要求。根据生产需求和保证质量安全的需要，制定原辅料检验（或验收）要求，规定原辅料的进货检验（或验收）标准、程序和判定准则。对无法自行检验的项目，可委托具备相应资质的机构进行检验。（二）半成品检验要求。根据生产过程控制需求，设立监控半成品质量安全的检验管理要求，对半成品的质量安全情况进行监控。（三）成品检验要求。按照产品执行的食品安全国家标准和相关规定的要求，对出厂成品进行逐批全项目自行检验。成品出厂检验应当按照食品安全国家标准和（或）有关规定进行。（四）检验方法要求。企业可以使用快速检测方法，但应保持检测结果准确。使用的快速检测方法及设备应定期与食品安全国家标准规定的检验方法进行比对或者验证。检验结果呈阳性时，应使用食品安全国家标准规定的检验方法进行确认。（五）检验能力要求。企业应对婴幼儿配方乳粉全项目检验能力进行验证，每年至少1次。使用非国标方法检验有国家标准检测方法的项目应定期与食品安全国家标准规定的检验方法进行比对或者验证。检验结果不符合规定限值时，应使用食品安全国家标准规定的检验方法进行确认。对于没有标准检验方法的项目，应进行方法确认。（六）出厂放行要求。应查验出厂产品的检验合格证明和安全状况，如实记录产品的名称、规格、数量、生产日期或者生产批号、保质期、检验合格证明、销售日期以及购货者名称、地址、联系方式等内容，并保存相关凭证。每批产品均应有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产过程以及与质量有关的情况。应以实际生产周期为基础进行批号可追溯编码，并应结合该企业具体生产工艺对其批定义作出明确规定和说明。第三十六条　企业应当设立产品贮存和运输要求。产品的贮存和运输应符合产品标签所标识的贮存条件。应定期检查库存产品，并对环境温度和湿度进行记录。不得将原辅料、半成品、成品与有毒有害物品一同运输。运输工具、车辆应定期检查卫生清洁情况，运输条件应符合物料的贮存要求（温度、湿度等）。第三十七条　企业应当建立食品安全追溯体系。应确保对产品从原辅料采购到产品销售的全程有效追溯，实现质量安全信息顺向可追踪、逆向可溯源，发生质量安全问题时产品可召回、原因可查清。（一）应充分利用二维码、射频识别（RFID）等信息化技术手段，通过对各环节信息的记录与衔接，完成从原辅料采购、生产加工、物流运输、销售过程的质量安全信息追溯，实现从原辅料到产品的物流与信息流的同步。（二）记录应包括产品、原辅料、生产、检验检测、销售、贮存、运输、交付接收、设备、设施、人员、召回、销毁、投诉等全部信息内容，各项记录应当真实、准确、完整、有效，不得灭失。关键工序和关键控制点及产品销售环节应建立电子信息化管理记录系统。（三）企业应建立产品信息查询系统，提供标签、包装式样、质量标准、出厂检验报告等信息，方便消费者查询。（四）企业应采用先进的信息化手段，不断优化追溯信息采集，逐步减少手工记录的比例，实现关键工序、关键岗位、关键控制点的信息数据在线采集、即时录入，确保所有可追溯信息数据的真实性、及时性、客观性、准确性和完整性，能够有效应对食品安全突发事件。第三十八条　企业应当按照《食品生产许可审查通则》的相关要求建立不安全食品召回制度及不合格品管理制度：（一）应当建立产品召回制度，有实施产品召回电子信息系统的管理规定。当发现产品不符合食品安全标准或者有证据证明可能危害人体健康的，应当立即停止生产，并按照国家相关规定启动产品召回程序，召回已经上市销售的产品，通知相关经营者和消费者，及时向相关部门通告，并记录召回和通知情况。应当对召回的产品在有关部门监督下采取补救、无害化处理、销毁等措施，并向市场监管部门报告产品召回和处理情况。（二）应当建立原辅料、半成品和成品中不合格品的无害化处理等管理制度及相关处置措施，保存不合格品处理过程记录。第三十九条　企业应当按照《食品生产许可审查通则》的相关要求建立食品安全自查制度和食品安全事故处置方案，定期检查生产质量管理体系的运行情况，并向所在地县级市场监督管理部门提交自查报告。第四十条　企业应当根据食品安全法律、法规、规章、标准和有关规定建立食品质量安全管理制度，严格执行危害分析与关键控制点（HACCP）体系、粉状婴幼儿配方食品良好生产规范（GMP），运行生产质量管理体系，包括但不限于下列管理制度和要求：（一）应当建立日管控、周排查、月调度等风险管控制度。企业应当建立基于食品安全风险防控的动态管理机制，主动收集相关部门发布的婴幼儿配方乳粉原辅料、生产过程和成品的食品安全抽检监测和评估信息，充分进行食品安全风险分析，建立并不断完善食品安全风险管控清单，制定污染物、微生物、真菌毒素等可能含有的危害物质的控制方案，按照《企业落实食品安全主体责任监督管理办法》的规定建立健全日管控、周排查、月调度工作制度和机制。每半年对产品安全状况、潜在的风险隐患进行整体分析评价，根据评价结果采取相应的处置措施。应有对消费者提出的意见、投诉的处置程序，并向社会公开，企业食品质量安全管理机构应对意见、投诉进行记录并查找原因，妥善处理。（二）应当建立验证方案。企业应根据实际情况，采取前瞻性验证、同步验证或回顾性验证等形式，制定验证方案，对关键工序及工艺参数开展工艺验证并形成验证报告，以确保所采用的生产工艺能够生产出符合要求的产品。（三）应当建立产品配方管理制度。设立研发机构，配备相应的专职研发人员。研发机构应有相适应的场所、设备、设施及研发经费。对涉及产品配方的生产计划下达、领料、称量、投料等环节实施控制，并采取物料衡算等方法对原辅料是否符合产品配方要求进行复核，保证按照注册的产品配方组织生产，并对上市后产品进行质量安全跟踪，改进优化工艺、提升产品品质。保留完整的配方研发、注册等原始数据和文件等。（四）应当建立产品留样制度。每批产品均应留样，留样数量应能够确保按食品安全国家标准中规定的全部项目（微生物指标除外）完成一次复检要求。留样应保存至保质期满，并有记录。贮存产品留样的场所应满足产品贮存条件要求。（五）应当建立文件管理制度。文件应分类归档、保存，分发和使用应为批准的现行有效文本。已废除或失效的文件除留档备查外，不应在工作现场出现。（六）应当建立记录管理制度。应确保记录内容完整、真实、准确。记录的任何更改都应标注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可查。应建立的记录包括但不限于：进货台账、库房保管记录、环境场所清洁记录、生产设备清洁消毒记录、洗涤剂和消毒剂配制和使用记录、设备维护保养及检修记录、从业人员健康档案、培训考核记录、进货验收记录、生产投料记录、关键控制点控制记录、环境监测记录、物料平衡记录、包装记录、出厂检验记录和检验报告、产品出厂放行记录、产品留样记录、不合格产品处置记录、不合格原辅料处理记录、产品销售管理记录、追溯记录、应急预案实施记录、不合格产品召回记录、退货处置记录、消费者投诉受理记录、风险信息收集和处置记录、食品安全事故处置记录、检验设备使用记录、停产复产记录及《婴幼儿配方乳粉生产企业食品安全追溯信息记录规范》中要求的其他记录等，同时还应当将主要负责人、食品安全总监、食品安全员等人员的设立、调整情况，《食品安全总监职责》《食品安全员守则》以及食品安全总监、食品安全员提出的意见建议和报告等履职情况予以记录并存档备查。有关记录保存不少于3年。第七章　附则第四十一条　婴幼儿配方乳粉产品配方注册时试制产品检验合格，生产许可审查时不再重复审查试制产品检验合格报告。第四十二条　本细则应当与《食品生产许可审查通则》结合使用。婴幼儿配方乳粉生产许可现场核查时应当按照本细则要求以及配方批准注册的相关内容进行核查。食品类别、产品配方、生产工艺等应当与配方注册的相关内容保持一致。第四十三条　本细则由国家市场监督管理总局负责解释。延伸阅读：《婴幼儿配方乳粉生产许可审查细则（2022版）》解读《婴幼儿配方乳粉生产许可审查细则（2022版）》发布相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，同时可合并其他疾病，大多初发于婴儿期，部分患者迁延到成年，严重影响生活质量，目前尚无有效治疗手段。为规范该领域药物的研发与评价，我中心起草了《特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原则》，经中心内部讨论，已形成征求意见稿。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人： 钱思源、葛玉梅联系方式： qiansy@cde.org.cn、geym@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2022年11月18日附件：1、《特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原则》（征求意见稿）2、《特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原则》（征求意见稿）意见反馈表3、《特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原则》起草说明特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原则一、概述特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其病因与遗传、免疫和环境等多种因素有关，其间存在复杂的相互作用。AD的发病机制涉及多种免疫通路。AD患者在免疫通路和临床表现方面均存在异质性，临床主要以皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和明显瘙痒为基本特征，影响患者精神状态和生活质量。此类患者还常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病。特应性皮炎大多初发于婴儿期，1岁前发病者约占全部患者的50%，部分患者病情可以迁延到成年，但也有成年发病者。发达国家儿童特应性皮炎患病率约10-25%，成人患病率约2-8%，我国特应性皮炎患病率近年来增长迅速。特应性皮炎治疗药物分为外用治疗药物和系统治疗药物，当外用药物控制不佳或患者不适合使用外用药物治疗时，应考虑使用系统治疗。目前外用治疗药物主要包括外用皮质类固醇（Topical corticosteroid，TCS）、外用钙调磷酸酶抑制剂（Topical calcineurin inhibitor，TCI）、外用磷酸二酯酶4（phosphodiesterase-4，PDE⁃4）抑制剂等；系统治疗药物包括传统的抗组胺药物、免疫抑制剂等、新型生物制剂抗IL-4/13受体单克隆抗体、JAK抑制剂等。本指导原则适用于在特应性皮炎患者中开展的创新治疗药物临床试验，包括外用和系统治疗的化学药品及生物制品。根据特应性皮炎的发病年龄特点，本指导原则还包括对儿科特应性皮炎临床试验进行了重点阐述。本指导原则不包含统计学分析、临床试验具体设计和儿科临床试验中更常见问题的讨论内容，以上内容应遵循相关指导原则实施。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。二、临床试验设计的考虑申办方应根据不同年龄段人群的疾病特点以及研究药物特性，制定适当的临床研发计划。对于局部用药和系统用药，临床试验的策略与设计有所不同。(一)早期探索试验人体耐受性试验应先在健康成人受试者中进行，再在目标特应性皮炎成人患者中开展，一般包括单次给药和多次给药剂量递增队列。在药物研发早期同时观察药效学指标，如临床疗效指标和相关生物标志物等，建立药物暴露-效应关系，为后期临床试验剂量选择提供支持。探索性试验应在目标特应性皮炎患者中开展，其主要目的是为疗效确证性试验的设计和给药方案提供数据支持。该阶段进行充分的剂量（包括给药浓度、面积）和给药频率探索，并可使用定量药理学分析等辅助手段确定给药方案。外用药物在安全耐受性研究和剂量递增设计时应考虑药物浓度和给药面积的递增设计，以全面考察药物不同浓度、不同给药面积、完整皮肤和破损皮肤的安全性、耐受性和药代动力学特点，并探索最大耐受性范围。试验中应对局部反应和系统反应进行观察，因此建议采用赋形剂作为对照。临床试验中皮肤敏感部位（如伸肌部位、间擦部位、外阴部和面部/发际线等）的耐受性应进行单独观察。如前期试验提示外用药物对光线敏感时，建议观察皮肤的光敏感性/毒性。相关试验设计应符合《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则》要求。对于非外用药物，建议采用拟上市处方开展药代动力学研究，如临床试验期间发生剂型变更时，应开展变更前后制剂的生物利用度桥接研究。对于外用药物，应采用拟上市处方开展药代动力学研究，由于皮肤屏障功能损伤、炎症和表皮脱落程度更高的患者对药物的吸收程度可能更高，应有足量目标特应性皮炎严重程度上限的患者纳入试验。此外，随着检测方法不断发展，鼓励考察系统药代的同时对局部药代进行探索。（二）关键临床试验设计的考虑特应性皮炎关键临床试验的主要目的是确证研究药物减轻皮损严重程度，缩小皮损面积,以及缓解症状尤其是瘙痒，减少病情复发，提高患者生活质量的疗效。同时评估药物长期使用的安全性，应采用多中心、随机、双盲、平行对照试验。根据药物临床定位，可对试验人群按照年龄、体重、受累体表面积（Body surface area，BSA）、基线疾病严重程度、地区、季节等进行分层分析。对于系统治疗药物，应确证单药治疗和/或与外用糖皮质激素联合治疗疗效。选择安慰剂对照应采用优效性设计，选择阳性对照可采用优效性设计或非劣效设计，采用非劣效设计时阳性对照药需有充分的疗效数据。出于伦理考虑，长期试验应在方案中设计合理的补救治疗及统计分析计划。（三）试验人群应根据临床需求和药物特点确定试验目标人群。一般来讲，轻、中、重度特应性皮炎患者均有使用外用治疗药物的需求，外用药物控制不佳的中重度特应性皮炎患者有使用系统治疗药物的需求。为了体现受试者的真实基线疾病水平，对于既往接受过口服系统性治疗和光疗、生物制剂、外用药治疗的患者，应设置足够长的洗脱期。基于诊断的特异度考虑，推荐使用Hanifin＆Rajka标准作为特应性皮炎人群的诊断标准，由其简化而来的Williams标准也可用于成人或青少年的诊断。目前暂无针对儿童人群的经充分验证的标准，基于目前成人使用经验推荐Hanifin-Rajka标准。如申办方计划采用针对儿童、经验证的诊断标准或疗效评估量表等工具，可与监管机构提出讨论。特应性皮炎严重程度应包含损伤程度（疾病症状）、病灶位置（头、颈部或其他部位）、疾病范围（涉及的体表面积）、症状及对生活质量的影响等多维度的综合评估，并且应在针对目标适应症的特应性皮炎严重度阈值上限入选足量患者。对局部病损的常用评估主要包括如研究者整体评分(investigator's global assessment，IGA)、湿疹面积及严重程度指数(eczema area and severity index，EASI) 、特应性皮炎评分(scoring atopic dermatitis index，SCORAD)的客观部分、受累体表面积BSA等。患者主观评估如患者湿疹自我评价量表（The Patient-Oriented Eczema Measures for Eczema，POEM）、生活质量（QoL）等。因特应性皮炎病程通常具有长时间持续和反复发作的特点。通常，不论患病期间疾病活动度是否存在波动，成人患病周期至少一年，青少年（12-18岁）至少半年，2岁及以上患者至少3个月。（四）试验周期通常包括筛选期（导入期）、治疗期、随访期。应根据疾病严重程度、治疗目的、药物作用机制、以及疗效和安全性特点等综合设置具体试验周期。对疗效评估，全身治疗药物给药周期最短3个月，外用治疗药物给药周期最短1个月。通常，对长期疗效维持数据至少需52周。安全性观察应符合ICH相关指导原则。在双盲研究期之后，建议继续评估药物缓解/应答的维持时间，以及反弹和复发的时间。（五）疗效评估特应性皮炎活动度的准确评估对于确定疾病的严重程度、评价治疗获益至关重要。1.主要疗效终点主要疗效终点应能够反映皮损改善的情况。在确证性临床试验中，通常选择共同主要终点，推荐第16周时湿疹面积和严重程度指数（EASI）相对于基线改善大于等于75%（即，EASI75）以及研究者总体评估量表（IGA）评分为0分或1分（IGA0/1）且较基线改善大于等于2分的患者比例作为共同主要终点。若试验主要疗效终点为单一终点，需同时设置关键次要终点。例如，若使用EASI75作为主要疗效终点，IGA0/1且较基线改善大于等于2应作为关键次要终点。不建议将瘙痒严重程度数字评分量表（NRS）或视觉模拟量表（VAS）作为主要疗效终点，除非研究药物是以改善瘙痒症状作为目标。试验设计应特别关注疗效评估的标准化。若选择其他的更加能够反映临床获益的主要疗效终点，应有充分的依据。2.次要疗效终点次要疗效终点应对临床症状、体征、长期控制和生活质量等指标进行全面评估，以支持疗效评价，包括但不限于不同访视时间点EASI 50、EASI 75或EASI 90应答者比例、EASI评分较基线的变化、皮损体表面积（BSA）百分比较基线的变化、源自患者的湿疹评价（POEM）评分较基线的变化、瘙痒峰值NRS较基线的变化、皮肤病生活质量指数（DLQI）、特应性皮炎皮评分（SCORAD）等。对于中度及重度特应性皮炎，还可考虑使用经过验证的疼痛量表进行疼痛评估。根据特应性皮炎的疾病特点，可考虑设置补救治疗情况、停药后复发或再治疗的情况作为疗效评价终点，以综合评估试验药物起效速度、疗效维持以及患者复发情况。此外，应关注评估临床终点的合适时间，对于发生频率较低的评价指标应考虑较长的观察时间窗，对于变异度高、波动性强的评价指标则应考虑较短的观察时间窗，例如使用日记测量瘙痒程度。因为研究终点具有一定的主观性，因此尽可能由相同评估者在所有访视时对受试者进行评价3.疗效评估的其他考虑随着对特应性皮炎的深入研究，新的临床结局评估工具不断被开发和验证。新工具应当能够稳健地反应在适宜患者群体的不同维度的临床获益。此外，由于新型治疗药物的不断研发，对于特应性皮炎的治疗目标会发生变化，必要时可考虑阈值较高的终点来体现其对患者的临床价值，例如，前期研究数据提示药物疗效显著时，可选择EASI90应答者比例作为疗效评价指标。（六）伴随治疗特应性皮炎临床试验期间应继续的其他治疗，在试验方案中进行明确定义，并充分评估伴随治疗对疗效影响：有镇静作用和无镇静作用的抗组胺药：根据适应症决定是否继续试验前的治疗。生物制剂及小分子药物：根据适应症决定是否继续试验前的治疗。外用药物：根据适应症决定是否继续试验前的治疗。吸入型皮质类固醇激素：继续试验前的治疗。抗生素和抗病毒药：根据适应症决定是否继续试验前的治疗。入组前感染应在入组前治疗，入组后的感染也应允许治疗。其他方面，还应考虑如：1.皮肤护理通常情况下应在临床试验中使用标准皮肤护理，包括润肤霜、皮肤清洁以及避免触发疾病。探索性试验中皮肤护理的标准化比较重要，而确证性试验为了反映临床实践中的差异，无需进行标准化处理。但试验期间的皮肤护理不应改变。2.补救治疗对于纳入中重度AD患者的试验，基于伦理考虑，方案中应设计补救治疗。应结合药物的作用机制、前期探索性数据等控制补救治疗的开始的标准及时机，避免不必要的补救治疗影响试验药物疗效评估。（七）安全性考量研发期间在疾病严重度范围内应采集尽可能多的安全性数据，包括全身安全性以及局部安全性信息（针对外用药物）。特应性皮炎的慢性病特征可能使患者需要长期用药治疗，因此在临床试验中需关注长期安全性，药物总体暴露量和研究时间应符合ICH E1的要求。由于某些治疗（如糖皮质激素系统用药）可能引起反弹效应或特应性皮炎加重（不同于非治疗期复发），因此安全性评价应纳入非治疗期的随访，随访时间应至少包括疗效预期持续的时间。临床试验中需关注的不良事件有：药物不会加重或增加特应性皮炎合并症的风险；影响免疫药物中发现的一些潜在安全性问题，包括皮疹和恶性肿瘤；抑郁和自杀倾向；局部耐受性等。生物制品在临床试验中应同时检测免疫原性，并分析对药物疗效和安全性的影响。三、儿科临床研发（一）儿科临床研发整体考虑儿童是特应性皮炎主要患病人群，有必要开展儿科临床试验提供尽可能多的儿童群体用药信息，以方便儿童安全有效地使用药物。成人和青少年的疾病发病机制、临床表现和治疗指南相似，而青少年以下年龄组可能存在发病机制差异。儿科临床试验应符合ICH E11《用于儿科人群的医学产品的临床研究》相关要求。（二）研发策略1.研发基础申请人应尽早考虑制定儿科研发计划，包括研发时间表、幼龄动物毒理研究和临床试验设计等，儿科临床研发计划建议纳入疾病相关的全年龄组（如3月龄到18岁）。肝肾系统一般在儿童2岁时发育成熟，如果试验药物经肾脏或肝脏清除或可能存在肝肾毒性，早期临床试验不应纳入2岁以下儿童。如果研究药物可能存在激素效应，可将儿童受试者按Tanner分期进行分层。对有潜在中枢神经系统效应的药物，申办者在早期临床试验中可考虑排除12岁以下儿童。2.研发时机儿童AD患者的系统治疗研究应在开发早期开始，通常在从成人早期研究中获得一定疗效和安全性的证据后开始。儿童和青少年为特应性皮炎多发人群，在保证安全的前提下，应尽早开展儿科确证性临床试验。应采用逐步递进的方式对全年龄范围内的儿童患者开展试验，可以按照青少年、低龄儿童、婴幼儿年龄段由高到低的顺序逐步进行。在获得充分的非临床数据和成人II期临床疗效安全性数据，结合药物作用机制，经充分评估未显示在代谢、安全性等额外年龄相关担忧时，可考虑在成人确证试验中同时纳入12岁以上儿科患者。基于目前已有的特应性皮炎治疗手段，以及对儿童受试者的保护，建议在确证了较高年龄段的PK数据、疗效和安全性数据后，再开展低年龄段的试验。如需早期开展低年龄段儿童的试验，应有充分的获益风险评估支持。如预计在小年龄组中会出现某种特定安全性担忧（如由于代谢途径不成熟），需要更为谨慎的进行获益风险评估。（三）临床试验1.PK及安全性试验考量对于系统治疗药物，通常应开展儿童全年龄段特应性皮炎患者安全性和药代动力学研究，考虑采用可最小化抽血次数和抽血量的药代动力学研究方法，包括群体药代动力学（PopPK）等。应在每个儿童年龄组中的足量患者中观察发育差异对吸收的影响。对于外用治疗药物，健康受试者经完整皮肤对药物的吸收不足以预测特应性皮炎患者在临床上受累皮肤的经皮吸收水平，另外儿童的体表面积/体重比值更高，且皮肤屏障功能尚未发育成熟，预计儿童（尤其是婴儿和幼儿）对外用药物的全身暴露水平高于成人，因此应在特应性皮炎儿童患者中开展外用治疗药物的安全性和药代动力学研究。安全性方面，应根据目标适应症、清除率、预期作用时间和潜在不良反应来确定每种药物在儿童临床试验中的随访持续时间。某些安全性问题可能无法在儿科试验开展前确定，如长期潜在不良反应、罕见不良反应等。另外，儿童成长过程中需要进行一系列常规免疫接种。中重度特应性皮炎儿童患者可能存在免疫缺陷，容易出现皮肤感染和对某些疫苗免疫应答不佳。另外某些原发性免疫缺陷表现为严重湿疹，可能被误诊为特应性皮炎。这些患者接种活疫苗或减毒疫苗有引发严重不良反应的风险。因此，对于参与系统免疫调节药物临床试验的特应性皮炎受试者，应考虑监控疫苗安全性和疗效，采取相应措施尽量减少疫苗接种风险和保证疫苗疗效。2.疗效数据考量虽然成人和儿童特应性皮炎患者在病理生理学方面存在一定差异，但从疾病危险因素、原发皮肤炎性浸润和对已有疗法的应答情况来看，对成人有效的疗法在儿童患者中也会出现类似的治疗反应。如该药物的作用机制明确，儿童临床试验设计可参考成人临床试验。对于系统治疗药物，如果在成人和儿童间存在相似的暴露效应关系，那么相对于外用治疗药物，儿童人群可更大程度的借鉴成人疗效数据。对于外用治疗药物，由于儿童的体表面积/体重比值高于成人，且外用药物的系统暴露通常与局部吸收和疗效无关，成人暴露效应关系计算通常不适用外推至儿童。（四）特殊考虑剂型和处方研究药物的剂型和处方应有利于精准用药和提高患者依从性。对于系统用药，口服剂型相比注射剂能够减少患者的不适感。对于口服制剂，建议开发方便儿童用药的剂型，如口服溶液、混悬液、咀嚼片等，也可开发多种剂型方便不同年龄组儿科患者人群用药。对于注射剂，皮下给药比肌内或静脉给药简单、舒适，因此患者和监护者会优先选择皮下用药，另外，使用pH可调节的处方和自动注射器可减少患者不适感。对于外用给药制剂，由于特应性皮炎患者更容易产生烧灼和刺痛感，在配制新型外用药物时应考虑局部耐受性和患者对不同处方的偏好。给药剂量方案由于儿童体表面积范围较宽，因此按体重给药比按年龄给药更准确，但以片剂、胶囊给药或用自动注射器给药可能需要规定药量范围，而不是按毫克每公斤体重给药。基于体重制定口服和注射给药剂量的准确度更高。由于各年龄段发育程度不同，药物的药代动力学和安全性可能存在差异，因此应分别考虑儿童和成人基于体重的剂量。外用药物应在试验中尽可能标准和量化药量。类似“薄层”和“指尖单位”等术语不够标准。规定药量时，应考虑用药面积（例如每次用药的克数、每天用药的克数、每周或每月用药的克数），各次随访之间应分配足量药物以便于用药，且应对回收的包装进行称重或评估，以便确定所用的药量。确证性试验应更能反映出临床实践中局部药物使用的差异性，可使用“指尖单位”等实际量度，并对每月使用的最大克数进行规定。（五）获益-风险评估临床需求是特应性皮炎儿童研发药物的重要因素，需要更多的新型药物满足的儿童的用药需求。儿科人群的获益基于成人以及儿童暴露-效应数据，全面的疗效数据的支持。儿科人群的风险应涵盖短期、长期安全性风险，不同儿科阶段的生理代谢、发育相关风险综合评估。治疗的临床显著获益应高于潜在风险。基于对特应性皮炎相关合并症的认识，在出现这些潜在的、严重、终身合并症前提下，应根据背景流行病学来判定潜在安全性信号。四、参考文献1.中国特应性皮炎诊疗指南（2020版）2.Developingdrugsfortreatmentofatopicdermatitisinchildren(3monthsto18yearsofage)：Draftguidanceforindustry.FDA3.AtopicDermatitis:TimingofPediatricStudiesDuringDevelopmentofSystemicDrugsGuidanceforIndustry.FDA相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

多发性硬化是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，临床表现、疾病分型、病理生理学过程复杂多样，使多发性硬化治疗药物的临床试验设计和评价面临巨大挑战。为满足多发性硬化治疗药物创新研发的需要，我中心起草了《多发性硬化治疗药物临床试验设计技术指导原则》，经中心内部讨论，已形成征求意见稿。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：翟云，唐崇淇联系方式：zhaiy@cde.org.cn, tangchq@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2022年11月18日附件：1、《多发性硬化治疗药物临床试验设计技术指导原则（征求意见稿）》2、《多发性硬化治疗药物临床试验设计技术指导原则（征求意见稿）》意见反馈表3、《多发性硬化治疗药物临床试验设计技术指导原则（征求意见稿）》起草说明多发性硬化治疗药物临床试验设计技术指导原则一、概述（一）疾病特点及治疗现状多发性硬化（MultipleSclerosis，MS）是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，常累及脑室周围、近皮质、视神经、脊髓、脑干和小脑。本病病因尚不明确，目前认为可能是由多种因素共同作用导致，在遗传和环境因素影响下，通过自身免疫发病，感染、外伤、妊娠、手术和中毒等可为其诱因。全世界有超过280万人受到多发性硬化的困扰。多发性硬化的发病率和患病率与地理分布和种族相关。多发性硬化发病率的地理分布呈南北纬度梯度和西东海拔梯度。高发地区包括欧洲、加拿大南部、北美、新西兰和东南澳大利亚，发病率为60/100000~300/100000。赤道国家发病率小于1/100000，亚洲和非洲国家发病率较低，约为5/100000。我国属于低发病区。根据《多发性硬化患者生存报告（2018）》，我国预计至少3万名患者。基于中国医院质量监测系统，中国儿童多发性硬化发病率为0.055/10万，成人为0.288/10万。多发性硬化已被纳入《第一批罕见病目录》。多发性硬化平均发病年龄为30岁，10岁以下和50岁以上患者少见。女性患病率高于男性，女男比例约为（1.4~2.3）：1。多急性/亚急性起病，具有空间多发和时间多发的特点。临床表现多样，常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。根据病程临床分为4型：复发缓解型多发性硬化(relapsing remittingmultiplesclerosis，RRMS)、继发进展型多发性硬化(secondaryprogressivemultiplesclerosis，SPMS)、原发进展型多发性硬化(primaryprogressivemultiplesclerosis，PPMS)、进展复发型多发性硬化 (progressive relapsing multiple sclerosis，PRMS)。根据多发性硬化的发病及预后情况，还有良性型多发性硬化和恶性型多发性硬化两种类型。此外，临床孤立综合征（clinicalisolatedsyndrome，CIS）和放射学孤立综合征（radiologicalisolatedsyndrome，RIS）也是多发性硬化临床诊断中需要关注的特殊类型。多发性硬化病理生理学过程包括发生在疾病的各个阶段的急性炎性局灶性病变、神经胶质增生、脱髓鞘、髓鞘再生受损、轴突损失和神经元损失。这些病理生理学过程的相对贡献在疾病过程中不断变化。复发被认为是急性炎性局灶性病变的临床表现，而进展被认为与脱髓鞘、髓鞘再生受损、轴突损失和神经元损失更相关。在PPMS中，炎症发生于皮质且更弥漫。多发性硬化的诊断需以客观病史和临床体征为依据，在充分结合实验室（特别是MRI和脑脊液）检查并排除其他疾病后方可确诊。目前多发性硬化的治疗包括急性期治疗、缓解期治疗、对症治疗和康复治疗。（二）目的及适用范围本指导原则旨在为用于多发性硬化治疗的化学药品和治疗用生物制品的研发提供指导。本指导原则主要对多发性硬化不同治疗目标药物研发的考虑因素以及临床试验设计的关键要素进行讨论，主要聚焦于延缓疾病进展的治疗药物。旨在治疗神经功能障碍并发症的药物不在本指导原则的范围之内。应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。二、临床研发的整体考虑（一）治疗目标在不同的临床研发计划和临床试验设计中，多发性硬化的治疗可能有不同的目标，其中主要的治疗目标包括：1.急性复发的治疗以缩短病程、改善症状的严重程度和预防后遗症为主要目标。2.延缓疾病进展的治疗目标包括：（1）预防或延缓残疾累积；（2）预防或改善复发。（二）延缓疾病进展治疗药物研发的特殊考虑不同类型多发性硬化的治疗目标不同，因此区分多发性硬化的不同临床分型很重要。虽然这些临床分型主要是描述临床病程，但是病理组织学差异及其在MRI中反映的差异也同时存在。1.复发型多发性硬化复发型多发性硬化包括1）RRMS患者、2）SPMS且合并复发的患者以及3）发生一次临床孤立脱髓鞘事件且MRI结果符合空间多发和时间多发证据的患者。预防和/或改善复发、以及预防或延迟由复发导致的残疾积累是复发型多发性硬化有意义的治疗目标。根据现在的科学观点，对复发的影响与残疾预防之间的相关性较差，因此不能仅基于预防复发就声称对残疾有作用。要明确对残疾的作用，需要通过大规模、长期、平行组试验证明对疾病进展方面的临床疗效。研究持续时间取决于所研究的人群，并应足以显示对残疾可靠且相关的治疗作用。随着多发性硬化诊断标准的改进，患者能更早得到诊断，并在疾病更早期阶段就可以参加临床研究。因此，与在过去几十年开展的多发性硬化研究中招募的患者相比，目前研究中所纳入的患者复发次数显著减少，以前关于如何评价对复发率影响是否具有临床意义的认识可能不再适用，申办方应证明对复发率的影响具有临床意义和统计学意义。开发延缓疾病进展治疗新药时，需要考虑药物的预期获益-风险特征，权衡治疗对多发性硬化患者疾病活动性和生存期的预期获益与机会性感染、恶性肿瘤和其他潜在严重安全问题的预期风险。在临床数据可获得前，预期获益-风险特征可以基于动物研究、药效学研究、药物在已获批适应症中的使用、已知作用机制药物的使用等。如果将复发型多发性硬化作为拟定适应症，在获益-风险评估时，需要分别对低活动性和高活动性多发性硬化患者的有效性和安全性分别进行总结。建议可将上述两个人群的有效性和安全性数据分开生成。任何情况下，都必须可以得出低活动性多发性硬化患者与高活动性多发性硬化患者有效性趋势一致的结论。既往，某些已上市药物的适应症中包括了CIS患者。对于那些有CIS适应症的药物，仅被限制用于基于MRI影像有明确多发性硬化风险的CIS患者。现在，根据修订的多发性硬化诊断标准，这些患者将被诊断为RRMS。因此，在拟定RRMS适应症的一线治疗新药临床试验中纳入这部分患者是可接受的。针对那些不能诊断为多发性硬化的CIS患者或RIS患者进行药物研发的意义目前仍存在质疑。如果要研发此类药物，建议首先与临床专家进行讨论。2.继发进展型多发性硬化SPMS患者会经历残疾进展（伴随或不伴随复发），预防或延缓残疾累积是其治疗目标。由于残疾进展往往可能需要多年，因此可能需要开展大规模、长期、安慰剂平行对照试验。为了评价药物对SPMS残疾进展的有效性，建议仅针对近期无复发、无MRI活动提示活动性炎症，且有证据表明近期疾病进展与复发无关的SPMS患者。这是为了排除复发活动对残疾的可能影响。然而，在研究期间需要对复发活动进行评估，并在确认残疾进展时予以考虑。3.原发进展型多发性硬化目前为止，尚无对PPMS疗效评价的新药临床试验获得成功。因此有必要进行随机、双盲、安慰剂对照临床试验，以评估新治疗对PPMS残疾进展的有效性。（三）研究人群1.患者类型试验中的患者可能是既往未接受过治疗的患者、因非疗效缺乏的原因而更换治疗的患者、具有不同程度疾病活动性的患者以及对既往治疗反应不佳的患者。应根据试验目的和研究药物预期的获益-风险特征，预先设定合适的患者人群。需要有足够的数据分别对低活动性和高活动性多发性硬化患者的获益-风险分别进行评估。对于低活动性和高活动性多发性硬化确切的标准尚无共识，基于治疗后仍持续存在临床复发且MRI结果提示疾病活动性可对二者进行区分。申办方应在临床方案中明确高活动性多发性硬化的定义并说明其合理性。在任何多发性硬化临床类型中，复发活动性、残疾严重程度（例如依据EDSS评分旨在评估复发率的试验中，建议不纳入合并复发的SPMS患者，因为这可能会使试验设计复杂化，并且干扰对复发和残疾影响的解释。由于可以合理的假设“在RRMS和SPMS中，复发的潜在炎症病理生理过程相同”，因此对RRMS患者复发的有效性可能外推到对SPMS患者复发的有效性。然而，由于病理生理过程不同，对残疾有效性进行外推是不合适的。对于旨在改善稳定的神经损伤、促进髓鞘再生或者改良轴突传导性的药物，只要能够合理地排除多发性硬化病程对药物有效性评估干扰，患者人群可以更广泛。对不同亚组（如SPMS、RRMS）患者进行分层，有助于评估这些亚组人群的有效性。鼓励开发针对特定患者的治疗药物，但需要提供理由，并在适应症中明确适用人群。当前，正在开展生物标志物研究，以期能够识别有快速疾病进展风险亚组和/或治疗获益更多的患者。2.特殊人群2.1儿科人群16岁以下的RRMS发生率很低。大约3~5%的多发性硬化患者在16岁前第一次发病，少于1%的患者在10岁以前第一次发病。其他类型的多发性硬化，例如PPMS和SPMS，在儿科人群中极为罕见。儿科多发性硬化发作的临床表现和成人RRMS发作类似。然而，和成人RRMS发作相比，尤其是年幼儿童，似乎复发更频繁、认知障碍出现更早、复发后恢复更佳并且疾病进展更缓慢，与急性播散性脑脊髓炎可能很难鉴别。儿科MS患者数量很少，因此儿童/青少年RRMS的临床试验很难开展。尽管如此，还是希望能够获得相关数据。根据药物作用机制、预期安全性特征和目标年龄组，儿童数据可以通过开展儿童临床试验、把青少年多发性硬化患者纳入成人临床试验和/或通过成人临床试验的有效性外推获得。应依据药物作用机制、经成人临床试验证实的有效性生物标志物的适用性以及是否存在有效的PK目标暴露量，判断所选择方法的合理性。只有充分证明药物在具有一定安全性的前提下可满足儿科临床需求时，才能在儿童中开展临床试验。需要获得儿童安全性数据。考虑可能要终身治疗，安全性方面还应包括对感染性疾病和疫苗接种的免疫反应、心理、认知功能、生长以及性发育方面的长期安全性数据。最好将所有患者进行登记以监测长期安全和有效性。2.2老年人群老年人中新确诊的多发性硬化罕见，但在年轻时已确诊多发性硬化的老年患者将接受治疗，因此安全性数据应足以评估老年人群用药的安全性。三、临床药理学研究（一）药代动力学应结合相关指导原则开展全面的药代动力学研究。（二）药效学探讨潜在的作用机制需结合从相关动物模型和其他可用的非临床模型（如实验性自身免疫性脑脊髓炎）中获取的数据以及患者或健康志愿者生物指标的变化。如果拟采用联合治疗，需要尽可能在相关模型中对假设的协同作用以及无拮抗作用进行描述和评估。患者或健康志愿者生物指标变化和不良反应发生的相关性研究，可指导后续研究给药剂量和方案的确定，也可用来支持联合治疗的可行性。（三）药物相互作用与本病其他治疗药物的药效学相互作用数据很重要。在联合用药临床研究开展前，需要开展拟联合用药的人体药效相互作用研究。药代动力学相互作用研究应结合相关指导原则开展。四、探索性临床试验纳入的受试者特征可能因药物的作用机制和治疗目标而异。为了将可能的治疗差异最大化，选用具有高临床活动性预测指标且仅有中度残疾的患者比较合理。在复发型多发性硬化探索性临床试验中，使用MRI相关参数（如果可获得）作为主要终点评估初步有效性或确定剂量是可以接受的。对复发和其它有临床意义的结果也应评估。根据新治疗药物的作用机制和其作用的疾病阶段，缺少MRI影像改变可能并不代表缺少临床活动性。在SPMS或PPMS中，MRI检查意义有限，除了支持性MRI数据，也需要对神经功能的恶化进行评估，需要更长的临床试验周期。建议在药物研发过程中，考虑寻找能够有效反映疾病活动性、治疗效应和长期预后的生物标志物（包括但不限于免疫活性、髓鞘再生和药物基因组学的标志物），有助于从患者选择、剂量优化、失败患者的早期和晚期识别等方面提高确证性临床试验的效率。如果计划联合治疗，应在此阶段对一般临床安全性以及是否出现多发性硬化恶化情况进行评估。五、确证性临床试验（一）不同治疗目标药物的试验设计1.急性复发治疗复发引起的神经损伤可能会在数周或数月内完全或部分改善。对于每一次复发，无法预测其病程和影响功能的程度。对治疗急性复发的新药进行获益评估，需要采用随机、双盲、平行对照的临床试验。复发的持续时间和严重程度，以及后遗症的恢复或预防是有效性评估的指标。终点可以是复发的持续时间以及在3个月和6个月时复发恢复的程度。急性期治疗对后续病程的影响（如后续复发的频率和严重程度、残疾进展、从复发缓解型转变为SPMS）也需要评估。要证明试验药物对复发的持续时间、严重程度和/或恢复的影响，需基于以甲泼尼龙作为阳性对照且设置安慰剂组作为研究内部验证的临床试验。研究应考虑“及早脱离”的情况，当患者在病情未能改善或病情恶化时允许使用挽救治疗。每一次复发后应对患者进行适当时间的随访（如至少6个月），以确保复发后的恢复程度得到充分评估。还可以选择相对于甲泼尼龙的优效试验设计或在加载治疗基础上（如在皮质类固醇基础上）的安慰剂对照试验设计。由于在临床试验中皮质类固醇的给药方案没有共识，因此方案中应对皮质类固醇的给药方案标准化。2.延缓疾病进展治疗2.1总体设计延缓疾病进展治疗药物的确证性临床试验应该具有很大规模且有足够持续时间，以利于评估对复发和残疾的影响。旨在证明对复发能够产生具有临床意义影响的临床试验，其研究周期取决于所研究人群的活动性，如果是病情较轻的人群可能至少需要三年。如果要明确对残疾的作用，研究周期可能需要持续3年以上。对于多发性硬化治疗新药的研发，首选随机、双盲（如需要可采用双模拟）、对照、优效性试验确定有效性，对照药可以选择安慰剂或延缓疾病进展治疗一线药物。只有检测灵敏度和非劣效界值能够得到确定并证明合理（例如在阳性对照药与安慰剂或延缓疾病进展治疗一线药物相比具有稳定的显著疗效的情况下），非劣效设计才可以接受。只要不太可能产生叠加的免疫抑制作用，可以考虑加载研究设计。加载试验中，可设置新药单药治疗组，以确立联合治疗组的优效性是仅归因于新药还是归因于联合治疗。三臂试验设计可以用于考察两种药物联用的疗效优于单药治疗。由于一些主观决定和评估会导致相当大的偏倚风险，因此应尽可能保持双盲设计。在双盲评估无法实现的情况下，可以采用检查医生（与治疗医生不同）盲的观察者单盲设计。要采取措施（如覆盖注射部位以隐藏发红或肿胀、对检查医生进行培训等）确保单盲评估的可靠性。方案中应明确需要进行复发评估的患者标准，以避免有选择性的对患者进行复发评估。如果药物具有抗复发的活性，那么在SPMS患者中，该药物对残疾的影响应在没有叠加复发的患者中得到证明。为了表明治疗作用能够维持并获得患者长期接受治疗的相关数据，需要进行盲法或者开放标签的长期随访。2.2有效性评估标准（1）主要有效性终点应区分复发型多发性硬化复发相关的残疾累积与SPMS或PPMS的残疾进展。SPMS和PPMS确证性临床试验的主要有效性指标应该是预防或延缓残疾进展的临床结果。可接受的有效性终点为达到进展的时间或在预定时间内表现出进展的患者所占比例。在RRMS或合并复发的SPMS患者中，主要有效性指标可以是基于复发，年复发率（ARR）和复发时间都可以作为主要终点。基于复发的主要终点不能作为残疾进展的替代指标，这一点要在说明书中进行相关表述。如果主要终点是基于复发评估，那么对残疾进展的评估应该作为关键次要终点。从安全性角度看，应通过充分的长期研究排除残疾的恶化。对疾病进展的影响是否能够长期维持也需要进行评估。多发性硬化残疾相关的进程一般很缓慢，可能需要数年（例如5年甚至更长）随访。这些数据可以在获批上市后获得。（2）次要有效性终点·残疾。在残疾不是主要终点的研究中，应该将其作为关键次要终点进行评估。·复发（在复发不是主要有效性指标的研究中）。推荐的观察指标包括复发时间、年复发率、中度/重度复发的频率、在规定时间内未复发的患者比例和接受挽救治疗的患者比例。·MRI相关参数。·无疾病活动性，如无MRI活动性、无复发和无进展。·与残疾相关的其他测评，例如神经评定量表、认知功能障碍测评、疲劳量表、步行指数。·由患者和医生评估的临床整体变化印象。·患者报告结局。3.联合治疗当联用免疫调节剂/抑制剂时，首先应该明确单药治疗不能获得相同的疗效。例如，与单药治疗相比，联合治疗旨在将获益-风险平衡向有利方向改变。应考虑免疫系统过度抑制可能导致的风险，如中枢神经系统感染、现有髓鞘再生抑制、恶性肿瘤。（二）用于有效性评估的方法1.残疾进展评估Kurtzke扩展残疾状态量表（EDSS）是评估多发性硬化残疾变化最常用和最知名的量表。因为EDSS对于观察者内和观察者间的可靠性有限，所以应采取措施尽可能提高量表的可靠性，包括对观察者进行培训、在试验过程中由同一医生对患者进行评估、将评估时间和评估程序标准化、将神经检查方案标准化、通过测量距离评估移动能力以及对所用术语进行定义。EDSS评分相对于基线的平均变化值不是合适的有效性指标，应该预先对进展进行定义，例如，残疾达到了特定的程度或相应程度（如EDSS基线评分≤5.5时增加1分、基线评分>5.5时增加0.5分）的持续恶化。对“确认的进展”进行准确可靠的定义很重要，应该由同一医生至少间隔6个月的时间连续对患者进行两次检查确认。能够在大多数患者中进行两次检查，对于结果的可靠评估是至关重要的。应在统计分析计划中明确规定如何处理缺失数据和提前退出。需要进行灵敏度分析以评估关于缺失数据不同假设的影响，特别是潜在信息删失。EDSS不能充分评估上肢功能和认知障碍，可能需要使用特定的方法。在这种情况下，额外的神经评定量表、量化神经性能测试（如MSFC）可以作为残疾次要评估指标。EDSS在多发性硬化残疾评估方面的优缺点非常明确，因此需要研发可以替代的、灵敏的量表用于残疾评估。目前由于一些量表仍在开发中，需要先经过验证，因此无法就替代量表的可接受性给出具体建议。如果将来这些量表得到认可，建议仍使用EDSS作为临床试验的次要终点以便与其它研究进行交叉对比。在开展临床试验前，建议申办方就拟采用的相关量表与监管机构进行沟通。2.复发评估复发时间和年复发率是评估复发状态可接受的指标。建议对“无复发应答者”进行预先定义。由于患者经常会出现由感染、发热或应激引起的假性恶化，因此复发的识别可能很困难。临床试验中应对复发进行准确定义（开始时间、结束时间、符合复发条件的最短持续时间、符合单次复发条件的两次症状之间最长间隔时间、严重程度等）。识别复发时应对治疗设盲。皮质类固醇的使用（或试验过程中出现急性复发时合并的其它治疗）应严格标准化。即使已经显示对复发时间能够产生影响，也应证明对复发影响的维持作用。因此，在数据能够显示对复发影响具有维持作用的前提下，复发时间作为主要终点是可以接受的。第二次或第三次复发时间可能有助于对复发影响维持作用的评估。对于复发率，研究方案中应明确分析模型（包括关于方差的合理假设），确保I类错误得到控制。此外，需要基于缺失观察期内预期复发率的合理假设对提前退出的影响进行探索。建议进行灵敏度分析。3.核磁共振成像评估对于监测多发性硬化患者的中枢神经系统病变，MRI是一种非常有用的工具。不同的MRI相关参数与临床活动性相关，例如钆增强病灶或新的/扩大的T2病灶与复发相关。新的用于疾病监测的MRI相关参数（脑萎缩、可视化髓鞘）目前正在评估中，如果能够得到充足的关于其合理性和相关性数据，可能有助于对未来药物研发结果的评估。MRI相关参数与长期临床结局之间可能的相关性至关重要，已经对多项检测指标进行了研究，诸如总病变负荷（在T2加权像上）、慢性T1加权低信号（慢性“黑洞”）或与组织损失相关的多项脑萎缩指标。在无复发SPMS和PPMS中，中枢神经系统萎缩的检测指标（包括灰质和白质体积）和新的MRI技术可能有用。目前尚无法证明MRI检测指标是合理的、经过验证的临床结局替代终点，因此不能接受其在新药评价的关键临床研究中作为主要终点。在概念验证和剂量探索研究中，MRI结果可以作为判断潜在临床有效性的初始指标。在关键临床研究中，MRI可用于评估与临床疗效的一致性。到目前为止，使用的MRI标准主要用于炎症分析方面。仅通过MRI标准筛选治疗多发性硬化的药物可能会漏掉潜在有用的治疗。对于进展型多发性硬化可能尤其如此。要采取措施尽可能保证MRI数据的高质量以及检测可靠性的最大化。应遵循有关适用技术设备和标准化程序的最新建议，并进行充分的培训。建议采用盲态独立中心进行MRI阅片。为了证明生物类似药和参照产品的临床相似性，复发型多发性硬化患者病变的MRI影像可能是足够的。此外，临床结局（如复发率或无复发患者的百分比）应作为次要终点支持MRI结果。4.健康相关生活质量评估关于多发性硬化患者生活质量特定量表的验证数据很少。如果要考虑评估多发性硬化患者的生活质量，应使用可靠且经过验证的量表。相关的结果可以在说明书中进行描述。鼓励患者报告结局的研发。一些患者报告结局目前还在评价中，应在研究方案中证明其在多发性硬化中的适用性和合理性。到目前为止，可获得的数据有限，因此无法就特定量表给出具体建议。在开展临床试验前，建议申办方就拟采用的相关量表与监管机构进行沟通。六、安全性评估除了常规的安全性观察，还应根据研究药物所属类别的特点，有针对性的对该类药物的潜在不良反应进行评估，例如与干扰素使用相关的抑郁症和癫痫发生。在多发性硬化中使用或试验的药物主要以免疫调节剂的形式发挥作用，因此应特别关注严重感染、自体免疫性疾病以及与免疫监视降低相关事件的发生。具有免疫调节/抑制作用的药物联合使用可能会增加这些风险。（一）器官特异性不良事件1.神经系统不良事件应特别关注神经系统不良事件或神经系统症状加重的发生，以及可能出现的与免疫抑制相关的中枢神经系统疾病。应系统地监测试验药物停药后的影响。在上市申请时，希望可以获得关于停药后临床活动性和/或MRI活动性全面的数据。这些数据可以来源于研发的早期阶段，例如从II期临床试验停药后开始足够长时间的随访。2.精神不良事件应特别关注抑郁症/自杀和其它精神症状的发生。3.其他根据药物的特点，应对感染风险、免疫相关安全性、心脏、肝脏或其它器官的特异性体征和症状进行仔细监测。（二）长期安全性对于慢性治疗，希望在上市许可时获得足够数量患者至少2年的安全性数据。根据药物的安全性，可能需要开展上市后药物使用研究和安全性登记。考虑到多发性硬化患者需要长期药物治疗，故应提供大样本且具有代表性的患者在足够长周期内的数据。因为在多发性硬化中使用或试验的药物主要以免疫调节剂的形式发挥作用，因此应特别关注药物促进/诱导自体免疫紊乱和肿瘤的潜能。机会感染和恶性肿瘤的风险可能需要在上市后观察。可以考虑怀孕登记。生物制品是在多发性硬化中使用或试验的一类产品，可能会促进机体产生针对该生物制品或相关分子的抗体产生。因此，必须对是否产生抗药抗体以及抗药抗体对长期治疗有效性和安全性的影响进行评估。七、与监管机构沟通鼓励申请人在药物研发的关键阶段，就临床研发计划、临床试验方案设计的关键问题、本指导原则未涵盖的问题等与药品监督管理机构进行沟通交流。八、参考文献[1]EMA.Clinicalinvestigationof 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干眼是一种多因素引起的慢性眼表疾病，患病率高、严重影响患者视觉与生活质量、尚缺乏有效治疗手段。由于目前该病诊断和分类标准尚不统一、多因素影响疾病特征和进程、疾病症状和体征分离、患者感受和疾病状态检测的内在变异性等，使干眼治疗药物的临床试验设计和评价面临巨大挑战。为满足干眼治疗药物创新研发的需要，我中心起草了《干眼治疗药物临床试验技术指导原则》，经中心内部讨论，已形成征求意见稿。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：翟云，赵聪联系方式：zhaiy@cde.org.cn, zhaoc@cde.org.cn,感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2022年11月18日附件：1、《干眼治疗药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》2、《干眼治疗药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见反馈表3、《干眼治疗药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明干眼治疗药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）一、概述（一）疾病特点及治疗现状1.适应症特点干眼，既往被称为“角结膜干燥症”、“干眼症”，是目前严重影响视觉与生活质量的常见眼表疾病。由于缺乏公认的诊断标准，干眼的流行病学研究始终是一项挑战。根据第2次国际干眼工作小组报告（DryEyeWorkshopII，DEWS II）报道，干眼的患病率为5~50%，亚洲为高发地区。我国干眼患病率不同地区差异较大，分布于6.1%-59.1%，高原地区的患病率高于平原地区，老年人的患病率明显高于年轻人群。干眼为多因素引起的慢性眼表疾病，是由泪液的质、量及动力学异常导致的泪膜不稳定或眼表微环境失衡，可伴有眼表炎性反应、组织损伤及神经异常，造成眼部多种不适症状和（或）视功能障碍。干眼的临床表现具有高度异质性，没有单独的症状或一组症状可用于定义干眼。干眼有多种体征，但因患者而异。有文献研究表明，干眼中的客观体征与主观症状之间的相关性较低且常不一致。干眼可按照发病原因及危险因素、泪液主要成分或功能异常以及干眼严重程度进行分类。2.临床治疗现状及需求干眼的治疗原则是根据干眼的类型和程度给予长期和个体化治疗，治疗的基本原则是从简单到复杂、从无创到有创。主要包括针对病因的治疗、药物治疗和非药物治疗。目前可用于干眼治疗的药物有：润滑眼表和促进修复类药物，包括人工泪液、促进泪液分泌的滴眼液、促眼表修复的滴眼液和眼用血清制剂；抗炎治疗药物，包括糖皮质激素类、免疫抑制剂、非甾体类抗炎药物（nonsteroidalanti-inflammatorydrug，NSAID）和免疫抑制剂；抗菌药物，包括局部用和全身用抗菌素。在干眼治疗药物的临床研发中，由于疾病诊断和分类标准不统一、多因素影响疾病特征和进程、难以对受试者在访视前暴露的可变环境进行检测、受试者对主观问卷回答的内在变异性以及疾病状态检测的内在变异性等，均使干眼治疗药物的临床试验设计和评价面临巨大挑战。（二）目的及适用范围本指导原则旨在为用于干眼治疗的化学药品和治疗用生物制品的研发提供技术指导，不适用于干眼预防用药物。本指导原则重点讨论干眼治疗药物研发中临床试验设计需特别关注的内容。关于临床试验设计或统计学分析的一般性问题可参考其他相关指导原则。应用本指导原则时，还应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他境内外已发布的相关指导原则。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。二、临床试验设计的总体考虑（一）研究人群干眼存在症状与体征分离的现象。因此，在入组受试者时，应首选纳入体征与症状表现一致的干眼患者。纳入的标准应同时包括客观体征和主观症状。由于干眼为多因素引起的慢性眼表疾病，且目前干眼尚无统一的分类标准，故在开展干眼治疗药物的临床试验时，应充分考虑拟定受试者干眼的发病原因和危险因素等。病情严重的特定干眼患者群体通常应被视为独立的适应症人群，与常见干眼患者人群分开研究。例如，疤痕继发的干眼（如放射性照射、碱烧伤、Stevens-Johnson综合征、瘢痕性类天疱疮）或结膜杯状细胞破坏（如维生素A缺乏）。此外，严重的睑缘炎或明显的睑缘炎症可能会干扰对干眼治疗药物临床试验结果的解释，此类情形的干眼患者也应与常规干眼患者人群分开研究。对受试者进行人口学统计时，应依据性别、不同年龄段、种族/民族、虹膜颜色等进行分组分析。干眼很少发生在儿科人群。申办方应依据成人疗效和安全性数据、非临床研究数据等，综合考虑儿科人群研发计划。（二）疗效评价由于干眼存在症状与体征分离的现象，不同体征指标之间的关联度和稳定性亦欠佳，干眼的疗效评估常涉及体征和症状两方面，但当前尚未形成统一的疗效评价金标准。近年来，国内外已获批药物所采用的主要疗效指标不尽相同。干眼治疗药物的疗效评估方法需要根据药物的临床定位和作用机制进行明确，应包含体征和症状。干眼临床试验最常采用的体征终点为角膜染色（corneal staining），染色情况可反映角膜的损伤程度，基于不同的评估方法和评分量表，可分为总体角膜染色评分和分区域角膜染色评分。角膜染色评分是近年来大多数获批的干眼治疗药物的主要疗效终点。泪膜破裂时间（tearfilmbreakuptime，TFBUT）可反映泪膜的稳定性和功能，但是TFBUT因不同评估者和不同评估操作产生的变异较大。泪液分泌试验（Schirmer试验）可反映泪液的分泌功能，但也存在一定的波动性。此外，基于对作用机制和预期临床定位，有干眼治疗药物采用结膜充血、结膜染色、渗透压等作为临床试验的观察指标。症状终点多采用干眼问卷和量表，不同的问卷和量表在评价目的、问卷内容、目标人群、评价方法等方面存在差异。干眼问卷和量表主要涵盖频度和严重度两个维度，多主要用于评估症状，常见的评估症状包括总体不适、干燥、灼烧、针刺、砂砾、异物、瘙痒、疼痛、眼酸、视觉相关症状、最差症状等；评估手段包括视觉模拟量表（VAS）、眼表疾病指数（OSDI）、干眼症状调查问卷（SANDE）、标准化患者干眼评估（SPEED）等。除了直接评价症状，也有问卷评价干眼相关的生活质量，如国家眼科研究所-视觉功能调查问卷（NEI-VFQ25）和干眼对日常生活质量影响评分（IDEEL）等。不同量表和问卷各有侧重和不足，应结合药品特点和临床定位选择经过验证的量表和问卷。在开展临床试验前，申办方可就用于测量疗效变量的评分方法或量表与监管机构进行沟通，并在申报资料中提供所选择评分方法或量表的适用性依据。（三）干眼挑战模型试验传统的环境暴露试验可较好的反应干眼患者所处的自然生活环境，从中获得的疗效及安全性数据通常更贴近临床诊疗实践。但考虑到生活环境暴露中可混杂多种影响干眼发病及疗效评估的因素，故传统环境暴露试验的疗效分析存在一定的难度。干眼挑战模型试验一般通过干眼室完成。干眼室是一种标准化的环境室，通过调节室内的温湿度、气流和光照条件，模拟日常干燥环境（如暖气环境、飞机机舱等），在受控环境试验中采用1天（必要时可能更长时间）的给药及观察周期可用于评估受试者在干眼室环境下眼表状况的改变。在进干眼室前、干眼室内和出干眼室后可对受试者体征或症状进行测量，评估进出干眼室前后眼表状况的变化。使用干眼室可以降低不稳定外界环境因素对眼表的影响，减轻评估中的干扰，以更准确地评估药物治疗干眼、改善眼表稳态和补偿机制、保护眼表的作用。干眼室已应用于在欧美开展的干眼临床试验中，除可减少临床试验中外界因素干扰外，能较为客观的反映干眼的眼表补偿机制受损的情况和药物的治疗保护作用，主要用于筛选体征和症状一致且具有改善可能的受试者，亦可用于疗效终点的评估。在早期探索性试验过程中，建议申办方开展干眼挑战模型试验，暴露于干眼室后的疗效评估可能有助于概念验证，以及剂量选择和评估生物标志物。但由于干眼挑战模型试验选择的富集人群可能无法完全代表目标人群，而且可能会高估试验药物的疗效，因此如果没有自然环境暴露试验，仅干眼挑战模型试验不能作为关键确证性临床试验。在开展临床试验前，申办方可就拟采用干眼室用于测量疗效的设计与监管机构进行沟通，并在申报资料中提供干眼室的适用性依据。三、临床药理学研究干眼治疗药物多为局部给药局部起效，对此类药物临床药理学研究的一般考虑，可参考《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则》。其中，局部药代动力学研究应考虑在使用药物后对眼各部位进行生物样本采集，但除泪液采集外，其他部位采样多为创伤性的，因此目前难以在人体开展全面的局部药代动力学研究。申办方可以考虑在非临床研究阶段开展在人体无法实现的眼部药代动力学研究，获得的非临床研究数据可能为推测药物在人眼局部的药代动力学特征和安全性提供帮助。同时，也鼓励申请人积极探索先进的无创采样和/或检测技术和方法进行人眼局部药代动力学研究。在临床研发早期，申请人可就局部药代动力学研究计划和方案与监管机构进行沟通交流。对于全身用干眼治疗药物，除了观察全身用药后的系统暴露，还应重点关注全身用药后的眼局部药代动力学和局部药效学方面的特征。四、探索性临床试验建议采用随机、双盲、对照设计。可基于前期药代动力学（PK）、药效动力学（PD）评估结果设置多个剂量组和/或给药方案（不同的药物浓度、给药剂量、给药频次、给药周期等），充分评价药物的量效关系，为后续确证性临床试验给药方案的选择提供依据。研究周期取决于药物的作用机制、安全性和对于所选疗效指标的预期作用、以及前期非临床研究数据。疗效指标可参考确证性临床试验部分。对于局部给药局部起效药物探索性临床试验的一般考虑，可参考《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则》。五、确证性临床试验（一）总体设计建议在干眼患者中开展随机、双盲、平行对照的确证性临床试验。在临床试验中，试验药物可作为单独的治疗药物，亦可作为现有标准治疗的加载治疗药物。（二）对照组干眼治疗药物在临床试验中常常表现出较高的安慰剂效应、均值回归、人群异质性明显等特点，并且疗效证据充分的已批准药物少，阳性对照药可选择范围有限。水是干眼局部治疗已知的有效成分，因此通常选择试验药物的溶媒作为确证性临床试验的对照药。临床试验应证明，试验药相较于对照药具有统计学意义和临床意义的优效性。在选择阳性对照药开展确证性临床试验时，结合既往案例，即使有已知的有效疗法，也可能无法再次证明其疗效。在缺乏良好的分析验证（敏感性）方法（如同时设置阳性和阴性对照）的情况下，不推荐等效性或非劣效性试验设计。（三）研究人群干眼的内外源影响因素多，患者人群异质性强，需要更好地界定试验人群，不仅要考虑到症状和体征的严重程度，还必须考虑到干眼的发病原因。干眼治疗药物的研发往往选择中重度患者，同时根据不同药物特定的作用机制和主要疗效终点设定明确的入选标准。目前国内外缺乏统一或公认的干眼诊断标准，可根据干眼患者的主观症状、干眼问卷量表或眼表疾病指数、泪膜破裂时间（非接触式或荧光素染色法）、SchirmerⅠ试验（无麻醉）等进行诊断。泪膜稳定性及眼表细胞染色的结果可分别作为干眼严重程度的评价指标之一。（四）研究周期当前对于干眼确证性临床试验的给药周期和观察周期尚未形成共识。申办方应提供充分依据说明选择给药周期和观察周期的科学性和合理性。确证性临床试验的研究周期和主要疗效指标的评价时间点应根据干眼的发病原因及严重程度、药物的作用机制特点、预期临床疗效、前期探索性研究的疗效和安全性数据确定。对于起效快或短期用药的药物，可考虑设置较短的研究周期。建议在自然环境暴露试验中采用持续2周或更长时间的给药周期评估药物的有效性，如果有效性试验的周期较短，需开展至少持续6周治疗的安全性试验。对于药物作用机制与免疫因子活性相关，起效时间慢或需长期维持治疗的药物，研究周期应相应延长。建议6个月用于初步疗效评估，安全性评估建议一般12个月。（五）疗效指标申办方可以在一项临床试验中将某项症状的改善和某项体征的改善作为联合主要终点，同时证明药物在改善症状和体征方面的有效性。也可以考虑在一项以上的临床试验中分别证明药物在改善症状或体征方面的有效性。例如一项临床试验将症状的改善作为主要终点，则可将重要的体征改善作为该临床试验的关键次要终点，反之亦然。不同临床试验中同一症状或体征改善的趋势应一致。鉴于干眼的内外源影响因素多，环境、生活习惯等都可能影响疗效，造成临床评价困难，两项确证性临床试验能够更好地反映疗效。推荐可以选择以下证据用于支持干眼治疗药物的疗效：（1）至少一个客观体征指标和至少一个主观症状指标中，试验组与对照组存在统计学显著差异；（2）试验组与对照组在角膜染色完全缓解的患者百分比之间存在统计学显著差异；（3）在Schirmer泪液试验评分中，试验组与对照组在实现10毫米或以上增幅的患者百分比之间存在统计学显著差异。建议申办方选择多个维度的体征和症状指标对干眼治疗药物的疗效进行充分全面的评价，具体如下：干眼的体征评价指标包括但不限于角膜染色、结膜染色、泪膜破裂时间减少和Schirmer泪液试验评分降低（麻醉或不麻醉）。干眼的症状评价指标包括但不限于视力模糊、对光敏感、有沙质或异物感、眼部刺激、眼部疼痛或不适以及眼部瘙痒。受试者可以自行确定自己眼部不适的术语用来代替其他术语。主观症状的改善也可以通过患者实现症状完全消除的百分比之间的统计显著差异来证明。不建议使用比“症状或体征完全消除”低的标准对应答率进行分析评价。（六）其他临床评价指标建议至少对双侧眼睛进行以下评估，并分别报告每只眼睛的情况（无论治疗的是单眼或双眼），考察有效性和安全性：−每次访视时的最佳矫正远视力（距离4米或以上）。−每次访视给药前、后患者舒适度的评价。−裂隙灯眼前段检查，包括角膜、结膜、前房、虹膜、眼睑和睫毛。至少应涵盖以下时间节点：基线、试验中期、治疗结束和停止治疗2周后。−在基线、试验结束时或第3个月访视时（以较晚者为准）进行内皮细胞计数、全身临床和实验室评估以及扩瞳眼底检查。六、安全性评估临床试验应纳入足够多的患者，以识别发生率≥1%的药物不良事件。建议400名或更多的使用试验药物（其浓度和使用频次与申报上市药物一致）患者完成治疗。安全性研究周期可根据药物的起效时间或维持治疗时长的不同确定。在提交上市申请前，申办方应确保至少300名患者在治疗开始后完成至少6周治疗的随访，以及至少100名患者在治疗开始后完成12个月治疗的随访。对于在已上市相同剂型、相同给药途径以及相同或较低浓度药物基础上研发的改良型药物，建议申办方确保在上市申请中提供至少100名患者接受至少6个月治疗的安全信息。七、参考文献1.U.S.FoodandDrug Administration.DryEye:DevelopingDrugsfor TreatmentGuidanceforIndustry.https://www.fda.gov/media/144594/download.2.亚洲干眼协会中国分会,海峡两岸医药卫生交流协会眼科学专业委员会眼表与泪液病学组,中国医师协会眼科医师分会眼表与干眼学组.中国干眼专家共识：定义和分类（2020年）[J].中华眼科杂志,2020,56(6):418-422.3.亚洲干眼协会中国分会,海峡两岸医药卫生交流协会眼科学专业委员会眼表与泪液病学组,中国医师协会眼科医师分会眼表与干眼学组.中国干眼专家共识：检查和诊断（2020年）[J].中华眼科杂志,2020,56(10):741-747.4.亚洲干眼协会中国分会,海峡两岸医药卫生交流协会眼科学专业委员会眼表与泪液病学组,中国医师协会眼科医师分会眼表与干眼学组.中国干眼专家共识：治疗（2020年）[J].中华眼科杂志,2020,56(12):907-913.5.韦振宇,刘含若,梁庆丰.我国干眼流行病学的研究进展[J].中华眼科医学杂志（电子版）,2020,10(1):46-50.6.StapletonF,AlvesM,BunyaVY,etal.TFOSDEWS II EpidemiologyReport.OculSurf.2017;15(3):334-365.7.WolffsohnJS,AritaR,ChalmersR,etal.TFOSDEWS IIDiagnosticMethodologyreport.OculSurf.2017;15(3):539-574.8.European Medicines Agency.EU Regulatory Workshop–Ophthalmology–Summary andReport.https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/european-union-regulatory-workshop-ophthalmology-summary-report_en.pdf9.OuslerGW3rd,RimmerD,SmithLM,AbelsonMB.UseoftheControlledAdverseEnvironment(CAE)inClinical Research:AReview.OphthalmolTher.2017;6(2):263-276.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步落实食品安全“四个最严”要求，加强婴幼儿配方乳粉生产许可管理，依据《食品安全法》及其实施条例、《食品生产许可管理办法》等法律法规的规定，市场监管总局修订发布了《婴幼儿配方乳粉生产许可审查细则（2022版）》（以下简称《细则（2022版）》）。现就相关内容解读如下。一、《细则（2022版）》修订的背景是什么？近年来，国家出台了一系列针对婴幼儿配方乳粉的政策措施。2015年修订的《食品安全法》要求对婴幼儿配方乳粉产品配方实施注册管理；2018年国务院办公厅《关于推进奶业振兴保障乳品质量安全的意见》要求加大婴幼儿配方乳粉监管力度，大力提倡和鼓励使用生鲜乳生产婴幼儿配方乳粉，支持乳品企业建设自有自控的婴幼儿配方乳粉奶源基地，进一步提高婴幼儿配方乳粉品质；2019年国家发展改革委、工业和信息化部、市场监管总局等7部委联合印发的《国产婴幼儿配方乳粉提升行动方案》明确提出要进一步提升国产婴幼儿配方乳粉的品质、竞争力和美誉度。《细则》是落实婴幼儿配方乳粉各项政策措施的重要规范性文件，是市场监管部门组织对婴幼儿配方乳粉企业进行生产许可审查工作的重要指导性技术文件。《细则》自2013年发布以来，对严格婴幼儿配方乳粉生产企业许可条件，强化企业生产许可审查，提升婴幼儿配方乳粉质量安全水平发挥了重要作用。但在实施过程中也发现，在生产场所、设备设施、人员管理、管理制度等方面还需进一步明确要求、完善措施。按照习近平总书记提出的“四个最严”要求、国务院“放管服”改革要求，结合《企业落实食品安全主体责任监督管理规定》，需进一步严格生产许可条件，强化企业食品安全主体责任，以强监管促婴幼儿配方乳粉产业高质量发展。二、《细则（2022版）》修订的总体考虑是什么？一是坚持以人民为中心的发展思想，把婴幼儿健康成长放在首位，进一步严格生产许可条件，为婴幼儿配方乳粉质量安全提供更为坚实的保障，进一步提高婴幼儿配方乳粉品质。二是深化“放管服”改革要求，结合企业生产实际和地方经验做法，修订相关内容，使条款与党中央、国务院关于婴幼儿配方乳粉质量安全、市场监管等一系列政策措施要求保持一致。三是强化企业落实主体责任，进一步明确人员管理、岗位职责责任和培训考核具体要求和落实等。三、进一步严格生产许可条件，《细则（2022版）》修订了哪些内容？一是严格原料管控。对生乳来源、储运温度和时间，菌株的菌种鉴定和溯源等提出明确要求。二是细化追溯要求。要求企业应当建立食品安全追溯体系，确保从原料采购到产品销售的全程有效追溯，发生质量安全问题时产品可召回、原因可查清。三是严格设备和复产要求。要求流化床应使用三级过滤净化除湿后的洁净空气，停产复产前，应制定相应措施，并进行自查。四是强化风险防控要求。要求企业对原辅料、生产用水等可能出现的影响产品质量、危害人体健康的物质严格管控，制定详细的防控方案，进行必要的检测或查验合格报告等。五是明确工艺、清洁验证要求。要求企业根据实际情况，采取前瞻性验证、同步验证或回顾性验证等形式，制定验证方案，对关键工序及工艺参数开展工艺验证并形成验证报告。四、落实“放管服”改革要求，《细则（2022版）》修订了哪些内容？一是结合企业生产实际，维持现有生产设备产能要求，不增加额外负担。二是允许企业在提交合理说明的前提下，对基本生产工艺流程和生产设备根据实际情况进行调整。三是明确配方注册试制产品检验合格的，生产许可不再重复审查产品检验报告，提高生产许可审查工作的实效性。五、强化企业食品安全主体责任落实，《细则（2022版）》修订了哪些内容？一是进一步细化企业主要负责人、食品安全总监、食品安全员等人员职责，突出产品出厂放行责任落实。二是完善基于食品安全风险防控的日管控、周排查、月调度等动态管理机制，要求企业主动收集涉及原辅料、生产过程和成品的各类风险监测和评估信息，充分进行食品安全风险分析，采取相应处置措施防控风险。三是细化人员培训和考核要求，强调将婴幼儿配方乳粉风险防控内容纳入培训和考核。六、《细则（2022版）》对企业主要负责人、食品安全总监和食品安全员的要求是什么？明确企业主要负责人、食品安全总监和食品安全员除符合食品安全法律法规、标准和有关规定外还应符合下列要求：企业主要负责人应熟悉食品安全有关的法律法规和婴幼儿配方食品的质量安全知识，对本企业食品安全工作全面负责，建立并落实食品安全主体责任的长效机制。同时承担或者以文件形式明确由食品安全总监承担婴幼儿配方乳粉生产和出厂放行责任，对婴幼儿配方乳粉产品质量安全负责。食品安全总监应具有食品及相关专业本科及以上学历，掌握食品安全有关的法律法规和婴幼儿配方食品的质量安全知识，经专业理论和实践培训合格。食品安全总监应独立行使职权，负责组织落实食品安全管理制度和生产质量管理体系，承担相应的法律责任和义务，确保每批已放行产品的生产、检验均符合食品安全法律法规、标准和有关规定；应对监督检查、抽检监测、投诉举报等质量安全问题及时组织相关人员进行分析、制定整改措施、验收整改效果，并对检查、验证、验收情况签字确认。食品安全员应具有食品或相关专业本科及以上学历，经培训考核合格后上岗，掌握婴幼儿配方乳粉有关的质量安全知识。食品安全员应根据岗位守则，对食品安全法律法规、标准和有关规定实施情况以及食品安全管理制度和生产质量管理体系运行情况进行督促检查，还应对放行检验结果的准确性进行随机抽查验证。七、《细则（2022版）》为何调整了基粉的概念？为进一步规范婴幼儿配方乳粉产品标签标识，督促企业落实主体责任，2021年市场监管总局发布了《关于进一步规范婴幼儿配方乳粉产品标签标识的公告》，要求产品标签配料表中的复合配料应当严格按照食品安全国家标准的要求标注。如果某种配料是两种或两种以上的其他配料构成的复合配料（不包括复合食品添加剂），应在配料表中标示复合配料的名称，随后将复合配料的原始配料在括号内按加入量的递减顺序标示。为做好婴幼儿配方乳粉产品配方注册和生产许可的有效衔接，结合婴幼儿配方乳粉生产实际，《细则（2022版）》调整了基粉的概念，定义为以牛乳或者羊乳及其乳蛋白制品（乳清粉、乳清蛋白粉、全脂乳粉、脱脂乳粉等）为主要原料，加入营养素和（或）其他辅料，经湿法工艺加工而成的用于其他企业生产婴幼儿配方乳粉的复合配料。八、严格原料管控，《细则（2022版）》增加了哪些内容？一是要求企业具有自建自控的奶源基地，生乳应来自自建（全资或控股）或自控（指与企业签订生乳供给合同，企业能够采取派员监管、定期对养殖情况进行审核，确保生乳质量安全可控）的奶源基地。二是要求生乳贮存温度不超过7℃，贮存时间不超过24小时。三是要求生乳中农药、兽药残留、重金属等有毒有害物质、致病性寄生虫和微生物、生物毒素等指标须符合相关食品安全国家标准和有关要求的规定，应进行监测和安全性评估。四是对使用基粉的，要求企业按照保证质量安全的要求运输和贮存，进行批批全项目检验，并应经验证评估后设置合理使用期限。九、《细则（2022版）》何时实施？发布之日起即实施。婴幼儿配方乳粉生产企业的生产许可延续审查、生产许可条件变更审查和新建企业生产许可审查时，均应按照本细则内容进行全面审查。原食品药品监管总局2013年12月16日发布的《婴幼儿配方乳粉生产许可审查细则（2013版）》同时废止。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

按照《山东省行政规范性文件清理办法》等相关规定，我局组织对《山东省药品上市后变更备案管理实施细则》进行了梳理和调整，现公开征求意见。请将有关意见建议于2022年12月17日前通过电子邮件反馈至zhucechu001@shandong.cn，邮件标题请注明“变更备案管理意见反馈”。附件：山东省药品上市后变更备案管理实施细则（征求意见稿）山东省药品监督管理局2022年11月17日山东省药品上市后变更备案管理实施细则（征求意见稿）第一章 总则第一条 为贯彻落实《国家药监局关于发布〈药品上市后变更管理办法（试行）〉的公告》（2021年第8号），加强药品上市后变更备案管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》、《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）、《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28号）等有关规定，制定本实施细则。第二条本实施细则适用于法律法规规章及相关技术指导原则等明确的，由省级药品监督管理部门负责实施的药品上市后备案类变更，以及经药品上市许可持有人（以下简称持有人）与山东省药品监督管理局（以下简称省局）沟通交流，确认属于备案类的变更。第三条药品上市后变更不得对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响。持有人是药品上市后变更管理的责任主体，应当建立药品上市后变更控制体系，根据有关技术要求，结合产品特点，经充分研究、评估和必要的验证后确定变更管理类别，对于备案类变更，按照本实施细则要求备案后实施。第二章 备案程序第四条备案申请提出。持有人按照《国家药监局关于药品注册网上申报的公告》（2020年第145号）的有关要求，通过国家药品监督管理局网上办事大厅（以下简称网上大厅）进行备案申报，网上提交备案资料。第五条备案资料签收。省局通过网上大厅对持有人备案资料进行签收，对于不属于备案类的申请，不予签收相关资料并说明理由。第六条备案信息公示。对于签收的备案申请，山东省食品药品审评查验中心（以下简称省审评中心）应当自签收之日起5日内对备案信息进行核对并予以公示，不符合要求的，不予公示并说明理由。持有人可在国家药品监督管理局官方网站查询相关备案信息的公示内容。第七条备案资料审查。对于签收的备案申请，省审评中心应当自签收之日起20日内对备案资料进行审核，必要时进行现场核查、抽样检验。现场核查、抽样检验的时间，不计入审核时限。经审核，符合要求的，省审评中心将审核通过意见报省局审查；不符合要求的，将审核不予通过意见报省局审查。省局自收到省审评中心审核意见之日起10日内，作出审查结论。第八条取消备案。持有人提出的备案事项有下列情形之一的取消备案，并告知持有人：（一）变更事项管理类别分类不当的；（二）现场核查不通过的；（三）注册检验结果不符合规定的；（四）持有人提交的研究资料不足以证明该变更科学、合理、风险可控的；（五）持有人在规定时限内无正当理由不提交改正资料的；（六）持有人主动撤回的；（七）其他不符合备案要求的情形。第三章 药品生产场地变更备案管理第九条持有人或者药品生产企业内部变更生产场地、持有人变更生产企业（包括变更受托生产企业、增加受托生产企业、持有人自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产）的，可通过山东政务服务平台药品行政许可审批系统同时提交药品生产许可变更、药品生产质量管理规范符合性检查以及生产场地变更研究等相关资料。省审评中心收到相关资料后，并联开展技术审评和现场检查。许可检查、药品生产质量管理规范符合性检查和注册核查合并实施，现场检查兼顾药品生产质量管理规范标准和注册核查要求。对于生物制品、多组分生化药、中药注射剂、特殊注射剂等高风险品种，以及通过仿制药一致性评价品种的生产场地变更，现场检查应当抽取1-3批样品送山东省食品药品检验研究院进行检验，无菌类产品可选择代表性品种进行抽样检验。其他类药品可根据需要进行抽样检验。现场检查、样品检验的时间，不计入药品生产许可变更时限。第十条省审评中心对现场检查、技术审评以及样品检验（如需要）情况进行审查，并出具综合审查意见，省局按照程序批准变更持有人《药品生产许可证》相关信息。第十一条完成《药品生产许可证》变更后，省局在网上大厅对持有人药品注册批准证明文件及其附件载明的生产场地或者生产企业的变更信息进行更新。第十二条变更药品生产场地，同时发生药品生产工艺、处方、质量标准等其他属于重大变更或者中等变更的，持有人还应当就其他注册管理变更事项提出补充申请或者备案。第四章 变更备案的监督管理第十三条持有人承担因变更管理不当引起的相关法律责任。持有人应当对备案信息已公示、尚处于备案资料审查阶段的变更进行风险评估。对于已实施但经审查取消的备案，持有人应当采取相应的风险控制措施，省局将对有关问题进行研判，并视情形依法依规予以处理。第十四条持有人应当在年度报告中对本年度备案变更情况进行总结分析。省局及时将备案变更情况纳入日常监管范围，加强对药品上市后变更的监督管理，对持有人变更控制体系实施监督检查，督促其履行变更管理责任。持有人未按照规定对药品生产过程中的变更进行备案的，依照《中华人民共和国药品管理法》相关规定处理。第五章 附则第十五条持有人进行生产场地变更以及其他备案类变更的，应当按照相关变更事项及申报资料要求、变更技术指导原则等提交申报资料。第十六条已经通过审评审批的原料药生产企业进行生产场地变更以及其他备案类变更，适用本实施细则。第十七条 本实施细则规定的日以工作日计算。第十八条本实施细则自202*年*月*日起施行，有效期至202*年*月*日。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为推动构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系，引导申请人按照“三结合”注册审评证据体系研发符合中医药治疗优势和特点的、与恶性肿瘤治疗相关的中药新药复方制剂，药审中心起草了《与恶性肿瘤治疗相关中药新药复方制剂临床研发技术指导原则（征求意见稿）》，经中心内部讨论并组织学术界专家研讨，已形成征求意见稿。现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。联系人：薛斐然 xuefr@cde.org.cn，安娜anna@cde.org.cn。感谢您的大力支持！药品审评中心2022年11月17日附件：1、《与恶性肿瘤治疗相关中药新药复方制剂临床研发技术指导原则（征求意见稿）》2、《与恶性肿瘤治疗相关中药新药复方制剂临床研发技术指导原则》起草说明3、《与恶性肿瘤治疗相关中药新药复方制剂临床研发技术指导原则（征求意见稿）》征求意见反馈表与恶性肿瘤治疗相关中药新药复方制剂临床研发技术指导原则（征求意见稿）一、概述恶性肿瘤是严重威胁人类生命的常见病、多发病，随着临床诊断及治疗的不断发展，慢性病特征更加明显，肿瘤患者往往期待有获益的治疗能够减轻肿瘤或者治疗相关的症状、恢复体能、控制肿瘤、降低复发转移、延长生存期。中医药是恶性肿瘤治疗的重要组成部分。越来越多的数据显示中医药参与了肿瘤全过程治疗，中西医结合的治疗模式临床应用广泛，中医药在控制某些肿瘤患者病情发展，改善肿瘤并发症及其关联症状改善方面具有一定作用或独特优势。如针对由恶性肿瘤引起的症状，包括疼痛、发热、疲乏，及合并症如胸腔积液、腹腔积液等；以及因恶性肿瘤放化疗、靶向治疗等治疗所致的血细胞下降、消化道症状、皮疹等，通过中医药治疗，可以改善症状、提高患者生存质量、增强患者对恶性肿瘤治疗的耐受性。如何以患者为中心，基于临床疗效，找准研发方向、通过中医药理论和人用经验探索确定中医药治疗优势、明确临床定位、采用更为灵活多样的设计开展必要的临床试验、通过可靠的数据验证临床疗效是目前与恶性肿瘤治疗相关中药新药复方制剂研发中亟待解决的科学问题。中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系（以下简称“三结合”注册审评证据体系）为中药研发提供了新的路径。“三结合”注册审评证据体系鼓励研究者在临床实践过程中，有意识地基于探索多数病人的获益（临床价值），挖掘中药用于恶性肿瘤的疗效，联合、加载或单独用药治疗的方案、给药时间、疗程、合并用药，以及对可能影响有效性和安全性结果的偏倚控制等，使中医药理论和人用经验成为研发和审评证据。鼓励临床医生、科研工作者、制药企业等自主开展符合中医药特点的研究，而不拘泥于经典的新药临床研究模式,在实践中发现、探索和确认中药的疗效，并基于研究数据与药审中心进行沟通交流。本指导原则在三结合证据体系下，侧重阐述中药复方制剂用于恶性肿瘤的临床应用现状、中医药理论以及对人用经验研究和临床试验的一般考虑。关注相关内容提高研究质量，减少研发风险。2015 年发布实施的《中药新药治疗恶性肿瘤临床研究技术指导原则》未涉及“三结合”审评证据体系研发的中药复方制剂人用经验和临床试验研究的特点，对于按照“三结合”审评证据体系研发的中药复方制剂，其临床研究的相关要求可参照本指导原则。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知，不能代替申请人根据具体药物的特点进行有针对性的、体现临床应用实际的临床研究设计。随着对三结合的审评证据体系认识的不断完善，以及学科进展，相关内容将不断调整与更新。二、基本原则1.在新药研发的过程中，中医药理论有重要的指导作用，在恶性肿瘤不同的治疗背景、不同的临床分期情况下，支撑临床诊疗的中医药理法方药有所不同。随着靶向、免疫等多种治疗应用于临床，应在中西医结合治疗恶性肿瘤的中医药理论指导下，在临床实践过程中分析总结特定阶段的中医证候演变规律，明确中药新药的功能主治，形成相对固定的中药处方，确定中药新药的治疗目的和疗效特点。2.在固定的中药处方应用到中医临床诊疗实践过程中，可通过预先的研究设计，将产生的信息进行合理利用，挖掘适宜的目标人群、给药方案、合并用药、有效性和安全性特点；在基本明确临床定位后，还可采用前瞻性设计，获取临床数据，分析高质量的人用经验，逐步探索明确其有效性、安全性以及临床获益。3.一般情况下，如需开展临床试验，应当以进一步验证基于中医药理论和人用经验确定临床定位的有效性和安全性为主要目的。临床试验方案设计的关键问题应当有中医药理论和人用经验的支持，如恶性肿瘤的分期、受试者的特征、给药方案、疗程、有效性评价指标等。中医药理论、人用经验和临床试验共同构成支持与恶性肿瘤治疗相关中药新药复方制剂上市的证据。三者之间应当能相互印证、相互支撑，说明中药新药的临床价值。三、与恶性肿瘤治疗相关中药新药复方制剂的研发方向与恶性肿瘤治疗相关中药新药复方制剂临床定位应当以患者为中心、以临床价值为导向，基于恶性肿瘤治疗的临床需求、中医药理论对恶性肿瘤治疗的认识和基于人用经验的充分探索和挖掘，应当在充分考虑现有治疗手段作用特点的基础上，选择具有中医药治疗的优势和特点的临床治疗目的进行研发。基于现阶段中医药用于恶性肿瘤的临床实践经验，与恶性肿瘤治疗相关中药新药复方制剂 可从以下几个方向考虑研发方向，在具体研发过程中，不限于下述方向，研究者可根据中药新药的特点，提出新的研究目的，说明其临床价值和治疗需求。1.改善生存质量。考虑到恶性肿瘤临床治疗的复杂性，改善存在肿瘤病灶者的生存质量具有临床价值。如可以考虑对于手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗后肿瘤病灶未消失者的疾病无不利影响的情况下，改善生存质量。2.治疗肿瘤相关并发症及其关联症状。如癌因性疼痛、癌因性疲乏；肺癌导致的咳嗽、胸腔积液、胸痛或胸闷等。3.预防和/或减轻肿瘤治疗相关并发症、症状，提高患者对现代医学推荐方案的耐受性。考虑到恶性肿瘤临床治疗的复杂性，症状可以是单一症状，也可以是多个症状。如放疗导致的放射性肺炎、口腔溃疡等；化疗导致的血细胞下降、消化道症状、手足麻木、心脏毒性等；靶向治疗导致的皮疹等。原则上对于目标症状改善应当能够提高患者对所接受肿 瘤治疗的耐受性，预防或减少因目标症状所导致延迟治疗、 降低剂量等事件的发生。4.延长生存期、缩小瘤体。在符合伦理的情况下，可以 选用不适合或拒绝使用现代医学推荐治疗方案、或已有数据 显示中医药治疗有一定获益的人群，采用单独使用中药治疗； 也可以考虑与化疗、放疗等现代医学推荐治疗方案联合应用 提高临床疗效，但此种情况一般需要证明加用中药治疗的优 势，原则上应有非临床药效学研究结果的支持。需要注意的是，中药新药复方制剂的研发来源于临床， 服务于临床，无论是上述研发方向，还是其他研发方向，均 应重视在临床实践挖掘中药临床优势和特点，顺应肿瘤临床 中西医并重、多种手段综合治疗的现状。鼓励将肿瘤疾病不 同证候类型的人群研究，作为临床价值评估的内容之一。虽 然肿瘤疾病分期、现代医学推荐治疗方案可能不同，但中医 药治疗的治则、治法和用药可能相同，此时，可基于中医药 理论指导下的预期疗效和中医临床实践发现的可能疗效，采 用适宜的研究设计和分析方法进行研究。四、人用经验研究和临床试验需关注的问题（一）研究人群在具有临床价值的前提下，根据临床治疗需求和获益人群特点选择符合中药自身特点和规律的受试人群，明确相应的目标病证，包括疾病、病种、中医证候、临床症状以及生 物学背景，制定临床获益人群的主症、次症、纳入和排除标 准。其中，临床表现可以是单一症状，也可以是多个症状； 可以是由单一放疗、化疗等治疗方法导致的，也可以是一类 治疗方法，或多种方法导致的较为典型的不良反应。如体力 状况差的晚期不适用现代医学推荐治疗方案非小细胞肺癌 气阴两虚证患者出现的疲乏、咳喘、多汗等。（二）研究设计人用经验相关研究可以采用 更为灵活和符合临床实 际的设计方法、研发策略和路径，具体可参见《基于人用经验 的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）》[1]。此外，根据不同研究目的和注册申请阶段进行不同的方 案设计，可参考《真实世界证据支持药物研发与审评的指导 原则（试行）》、《药物临床试验适应性设计指导原则（试行）》、《药物临床试验富集策略与设计指导原则（试行）》等技术指 导原则[2-5]。（三）基线资料基线数据的完整性和准确性至关重要，方案中应当明确规定临床研究所需要的基线资料，以反映研究人群的临床特 征，如肿瘤类型或生物学背景、肿瘤分期、肿瘤标志物等的确诊数据，体重，体力状况，症状及其严重程度，疗效相关的生物标记物，安全性数据等。应重点记录与中药复方相适 宜的中医证候特征，避免医生个体的应用经验无法在更广泛 的研究群体中证实。（四）给药方案结合中医临床实践，充分评估中药干预有效的最佳处方，采用适宜的给药方案，如与现代医学推荐治疗方案序贯应用、 分阶段应用或联合应用等，明确给药途径、给药时点、疗程 和停药指征。应充分考量与现代医学推荐治疗方案等联合应用的临 床可操作性。如探索序贯或同时用药的可行性等。（五）偏倚控制需关注对影响评价的混杂因素进行探索、控制和评估。例如，癌因性疲乏的研究需关注轻度的疲乏症状可随疾病的 治疗而减轻或缓解的情况，需对可能影响疲乏的混杂因素进 行合理的设计、控制、观测、记录和评估，如不同的疾病状 态、癌种、病理类型、病程、临床分期、治疗方案、疗程、 疗效、不良反应分级、体力状态、营养状况和情志等。对于影响预后的、同时合并使用的抗肿瘤治疗等应进行 记录，并分析对有效性结果的影响。（六）有效性评价1.对生存质量的评价对于生存质量的评价，在适用的情况下，选择公认的量表为评价方法，如欧洲生命质量核心量表（EORTC QLQ-C30） 及其各个模块，癌症治疗功能评价系统（FACT）及其子量表。 亦可采用癌症患者生活质量测定量表系列（QLICP）及其各个 模块，基于中医理论的恶性肿瘤生活质量评价体系之共性量 表（QLASTCM-GM）等。可结合研究目的研究恰当的评估工具，同时需要关注中 西医学治疗关注侧重点的差异，测定对象文化背景、生活观 念不同所致的差异对生存质量量表的影响。2.对症状的评价在目前尚缺乏符合中 医药特点的评价工具和方法 的情况下，对相关症状、症状群疗效评价应当根据研究目的，选 择国际通用或具有国内专家共识的患者报告结局（PRO）量表。 也可根据临床需求，基于中医肿瘤临床专家共识确定疗效评 价的工具和方法。鼓励对现有评价方法进行改良，使其符合 中医药特点。如选择多个量表，应当避免量表间条目的重复， 并关注量表填写的时长。鼓励开发新的评价指标和方法，如 复合症状评价的工具、PRO 工具等。PRO 工具的具体方法可参 考《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则（试行）》 [6]。对于单一症状的改善，可采用视觉模拟量表(VAS)、数字 评定量表（NRS）或李克特（Likert）量表等。亦可根据研究目的，采用专门且公认的评价方法。3.对生存期、肿瘤的评价根据研究目的，选择通行的、适宜的肿瘤评价方法，如总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、 无复发生存期（RFS）、无病生存期（DFS）、复发/转移的发生 率等。可参考已发布的《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》 和《晚期肝细胞癌临床试验终点技术指导原则》[7-8]等。对症状改善进行观察时，一般应在次要指标中观察对受 试者的生存期、肿瘤客观缓解率等的影响。对于某些生存期 较长的肿瘤来说，难以在临床试验中观察到受试者的 OS，也 可根据现有标准治疗方法的 有效性特点选择适宜的肿瘤评 价方法，如 PFS、RFS、DFS 等。对于目前缺乏公认和应用广泛的评价方法，鼓励开展相 关研究。应着重选择包括肿瘤相关主症变化、证候相关指标、 生存质量、生存期、肿瘤缓解率、理化检测指标等多重考量 指标，并合理分配权重，从整体水平上评价中医药治疗的临 床结局，有利于客观评价中医药治疗肿瘤的疗效。（七）质量控制数据准确、充足和可溯源至关重要，应遵照药物临床试验质量管理规范（GCP）的相关要求。需要特别注意的是，对 于患者的症状评价，应注意文化背景，问卷调查时长，提高 依存性和准确性，患者的症状可以记录在医生笔记等非结构化数据中，也可以采用电子的 PRO 进行用药后的随访动态追踪，记录预后转归，但是无论何种形式的记录均应符合临床 数据核查的要求。对肿瘤相关检查，如 CT、MRI 等影像学检查结果的评估， 需预先建立和遵循严格、客观的质量控制体系。PFS、ORR 指 标的影像学评估需按公认的质量控制要求，可参考《抗肿瘤 药临床试验影像评估程序标准技术指导原则》[10]。（八）症状研究由于部分症状可能会随着抗肿瘤治疗或疾病 的自然进展而减轻或消失，因此开展疾病、治疗与其伴随发生的临床 表现等发生和演变过程的调研至关重要。这些背景数据能为 判定中药新药复方制剂与有效性结果之间的因果关系等提 供有力证据。鼓励学术界和产业界加强研究不同肿瘤疾病的 症状、症状群特征，明确症状出现时间、持续时间、症状严 重程度等。同时，随着肿瘤治疗手段的更新换代，需关注中 医药在新的肿瘤治疗中出现的急危重症中的研发潜力，丰富 和完善中医药在恶性肿瘤治疗中的优势和特点。五、与监管机构的沟通中医临床实践也是中药研发的过程，为促进与恶性肿瘤 治疗相关中药新药复方制剂的研发，需要前瞻的眼光和传承 创新的思维。对本指导原则尚未涵盖的内容，需要产业界、 学术界和监管机构之间的及时、充分沟通，共同探索和推进，以形成完整的中复方制剂用恶性肿研发的证据链。请关注三结合审评证据体系下中药研发的相关指导原则。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：为贯彻《国家药监局综合司关于中药饮片生产企业采购产地加工（趁鲜切制）中药材有关问题的复函》和《关于印发〈新疆维吾尔自治区药品监督管理局关于促进中药民族药产业高质量发展的若干措施〉的通知》的具体要求，结合我区药品监管工作实际，我局组织起草了《关于规范中药材产地趁鲜切制有关事宜的通知》（征求意见稿），现向社会公开征求修改意见。请于2022年12月1日前来函提交反馈意见，并附相关说明、实验数据和联系方式。来函需加盖公章，收文单位为“自治区药品监督管理局”，同时将公函扫描件电子版发送至指定邮箱，邮件标题请注明“关于规范中药材产地趁鲜切制有关事宜的通知（征求意见稿）意见反馈”。公示期满未回复意见即视为无异议。联系人：比丽克孜·奥布力喀斯木电  话：18690365108电子邮箱：xjyjzcc@163.com地  址：新疆乌鲁木齐市新市区西八家户路518号邮  编：830054附件：关于规范中药材产地趁鲜切制有关事宜的通知（征求意见稿）自治区药品监督管理局2022年11月16日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为加强药品经营企业准入管理，促进药品流通领域规范有序发展，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国行政许可法》、《药品经营许可证管理办法》、《药品经营质量管理规范》等相关法律法规，我局对《江苏省开办药品零售企业（单体药店）验收实施标准》进行了修订，形成了《江苏省药品零售企业开办验收标准（征求意见稿）》（详见附件），现向社会公开征求意见。请于2022年12月16日前，将有关意见通过电子邮箱反馈至shicc@da.js.gov.cn，邮件标题请注明“《药品零售企业开办验收标准》意见反馈”。江苏省药品监督管理局2022年11月16日江苏省药品零售企业开办验收标准（征求意见稿）第一条为进一步加强药品零售企业准入管理，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国行政许可法》《药品经营许可证管理办法》《药品经营质量管理规范》等相关法律法规，结合我省实际，制定本标准。第二条本标准适用于江苏省行政区域内药品零售企业《药品经营许可证》的核发、换证、变更的现场检查和审核工作。以下所称药品零售企业均指单体药店。第三条 药品零售企业是指将购进药品直接销售给消费者的药品经营企业，组织形式为企业性质。第四条药品零售企业应当设立质量管理机构或配备质量管理人员。从事质量管理工作的人员应当在职在岗，不得在其他企业兼职。法定代表人、企业负责人对本企业的药品经营活动全面负责。法定代表人或者企业负责人、质量负责人等人员无《中华人民共和国药品管理法》及相关法律法规规定禁止从业规定的情形。药品零售企业至少配备1名执业药师，且注册在该企业，同时还应配备与经营范围、经营规模相适应的其他药学技术人员。第五条药品零售企业经营类别应在经营范围中予以明确。经营类别分为处方药、甲类非处方药、乙类非处方药。经营范围包括中药饮片、中药饮片（仅限精制包装单味中药饮片）、中成药、化学药制剂、生物制品等。其中特殊管理药品的零售经营范围核定按照国家有关规定执行。经营冷藏药品、血液制品的，应当在相应经营范围中予以明确。第六条药品零售企业从业人员应当符合以下要求：（一）法定代表人或企业负责人应具备执业药师资格；（二）质量负责人应具有药学或者医学、生物、化学等相关专业学历或者具有药学专业技术职称，并有一年以上（含一年）药品经营质量管理工作经验。（三）质量管理、验收、采购人员应具有药学或者医学、生物、化学等相关专业学历或者具有药学专业技术职称。（四）从事中药饮片质量管理、验收、采购人员应具有中药学中专以上学历或者具有中药学初级以上专业技术职称；（五）中药饮片调剂人员应具有中药学中专以上学历或者中药师以上职称或者具备中药调剂员资格；（六）营业员应具有高中以上文化程度；（七）直接接触药品的人员应每年进行健康检查，患有传染病或其他可能污染药品疾病的，不得从事直接接触药品的工作。 第七条药品零售企业营业场所应当符合以下要求：（一）设在城区（含县城）的药品零售企业，其营业场所使用面积不少于80平方米；设在乡镇的药品零售企业，其经营场所使用面积不少于60平方米。上述面积指同一平面或连续面积，且不包括仓库。面积计算方式以实际测量为准。营业场所为2层及以上的，首层面积应符合最低标准。营业场所面积每增加60平米，应至少增加配备1名药师。（二）营业场所应宽敞、明亮、整洁、卫生；周围环境应卫生、整洁、无污染；营业、办公、生活等区域应严格分开或分隔。（三）不设置仓库的，应划分待验区、退货区、不合格区。（四）设在超市等商业场所内的药品零售企业，经营场所应当为设置有效隔断的独立区域，周围环境不得对药品造成污染。（五）不得设置在不适合经营的场所。房屋性质应以不动产权证等法定依据为准，不得属于违建。第八条 药品零售企业仓库应当符合以下要求：（一）能满足药品及时补、供的药品零售企业可不设仓库，但药品应全部上架陈列。（二）药品零售企业设置仓库的，仓库应与营业场所在同一地址，使用面积不少于20平方米，并符合《药品经营质量管理规范》要求。（三）储存中药饮片的，应具备中药饮片储存保管条件。第九条药品零售企业设施设备应当符合以下要求：（一）营业场所1.应配备与经营规模相适应的货架和柜台；2.经营阴凉保管药品的，应设置与经营规模相适应的阴凉区（柜）等设施设备；经营冷藏药品的，应配备专用冷藏设备；3.经营中药饮片的，应设置相对独立的营业区域，配备存放饮片、处方调配的设备；4.经营特殊管理的药品的，应配备符合国家规定的专用存放设备；5.应配备监测、调控温湿度的设备；6.药品拆零销售的，应当配置符合拆零及卫生要求的调配工具、包装用品。7.应配备指纹或其他形式考勤设备。8.应配备符合经营和质量管理要求的计算机和业务管理软件。计算机系统应符合《药品经营质量管理规范》规定要求和食品药品监管部门信息化监管要求。（二）仓库1.药品与地面之间有效的隔离设备；2.避光、通风、防潮、防虫、防鼠等设备；3.符合储存作业要求的照明设备；4.应配备监测、调控温湿度的设备；5.应当有验收专用场所；6.应当有不合格药品专用存放场所；7.经营冷藏药品的，应当有与经营品种及经营规模相适应的专用设备；8.经营特殊管理的药品应当有符合国家规定的储存设施。第十条 提供中药饮片代煎服务的应符合相关规定。第十一条药品零售企业应当建立包括质量管理制度、岗位职责、操作规程、档案、记录和凭证等在内的质量管理文件。第十二条 药品零售企业制定的药品质量管理制度应当包括以下内容：（一）药品采购、收货、验收、储存、养护、陈列、销售等环节的管理，设置库房的还应当包括储存、养护的管理；（二）供货单位、采购品种、供货单位销售人员等审核的规定；（三）处方药销售的管理；（四）药品拆零的管理；（五）特殊管理的药品和国家有专门管理要求的药品的管理；（六）记录和凭证的管理；（七）收集和查询质量信息的管理；（八）质量事故、质量投诉的管理；（九）中药饮片处方审核、调配、核对的管理；（十）药品有效期的管理；（十一）不合格药品、药品销毁的管理；（十二）环节卫生、人员健康的规定；（十三）提供用药咨询、指导合理用药等药学服务的管理；退货的管理；（十四）人员培训及考核的规定；（十五）药品不良反应报告的规定；（十六）计算机系统的管理；（十七）药品追溯的规定；（十八）设施设备保管、维护、验证、校准的管理；（十九）其他应当规定的内容。第十三条药品零售企业应当制定以下岗位的岗位职责：（一）企业负责人；（二）质量管理；（三）采购；（四）验收；（五）营业员；（六）处方审核、调配；（七）设置库房的还应包括储存、养护等岗位；（八）其他必要岗位。第十四条药品零售企业应当制定以下操作规程：（一）药品采购、验收、销售；（二）处方审核、调配、核对；（三）中药饮片的处方审核、调配、核对；（四）药品拆零销售；（五）特殊管理的药品和国家有专门管理要求的药品的管理；（六）营业场所药品陈列及检查；（七）营业场所冷藏药品的存放；（八）计算机系统的操作与管理；（九）设置库房的还应当制定储存和养护操作规程。第十五条药品零售企业应当建立以下药品质量管理记录：（一）药品采购记录；（二）药品验收记录；（三）药品销售记录；（四）药品（包括陈列药品）质量养护、检查记录；（五）温湿度记录；（六）不合格药品处理记录；（七）药品质量查询、投诉、退货、抽查情况记录；（八）计量器具检定记录；（九）质量事故报告记录；（十）药品不良反应报告记录；（十一）进口药品、特殊管理药品验收记录；（十二）冷藏药品的收货记录；（十三）首营企业、首营药品审批记录；（十四）中药饮片装斗、清斗记录；（十五）药品召回记录；（十六）顾客意见表。第十六条药品零售企业应当建立以下档案：（一）药品质量档案（至少包括供货企业、供货企业销售人员、经营品种资质档案）；（二）员工健康检查档案；（三）员工培训档案；（四）设施设备档案（含检查、维修、保养档案）。第十七条 本标准由江苏省药品监督管理局负责解释。第十八条 本标准自发布之日起实行，原江苏省食品药品监督管理局《关于印发江苏省开办药品零售企业（单体药店）验收实施标准的通知》（苏食药监规〔2017〕3号）废止。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。