为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》，现予发布。　　特此通告。　　附件：1.抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则　　　　　2.使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则　　国家药监局　　2021年11月26日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

广东省药品监督管理局通 告2021年 第93号　　为贯彻落实《药品管理法》《药品注册管理办法》以及《药品上市后变更管理办法（试行）》等法规要求，加强药品上市后变更管理，省药品监督管理局制定《广东省药品上市后变更管理类别沟通交流工作程序（试行）》，现予发布，自发布之日起实施。　　特此通告。　　附件：广东省药品上市后变更管理类别沟通交流工作程序（试行）.doc广东省药品监督管理局2021年11月29日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为贯彻落实《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》，指导药品监督管理部门规范开展药物警戒检查工作，国家药监局组织起草了《药物警戒检查指导原则（征求意见稿）》（见附件1），现向社会公开征求意见。请填写意见反馈表（见附件2），于2021年12月31日前反馈至电子邮箱：sunyang@nmpa.gov.cn，邮件主题请注明“药物警戒检查指导原则意见反馈”。　　附件：1.药物警戒检查指导原则　　　　　2.意见反馈表国家药监局综合司2021年12月1日附件1药物警戒检查指导原则（征求意见稿）为落实《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》关于国家建立药物警戒制度等相关要求，指导药品监督管理部门开展药物警戒检查工作，督促药品上市许可持有人（以下简称持有人）落实药物警戒主体责任，保护和促进公众健康，根据《药品检查管理办法（试行）》等有关规定，制定本指导原则。本指导原则适用于省级及以上药品监督管理部门对持有人自行开展及其委托开展的药物警戒活动进行的检查工作；对获准开展药物临床试验的药品注册申请人开展药物警戒检查的，应结合药物安全性特性和临床试验安全信息报告及风险评估，在临床试验期间或上市许可前启动药物警戒检查，具体实施可参照对持有人的药物警戒检查工作。有关检查工作的组织实施，以及检查机构和人员、检查程序、常规检查、有因检查、检查与稽查的衔接、跨区域检查协作、检查结果的处理等相关工作，按照《国家药监局关于印发〈药品检查管理办法（试行）〉的通知》（国药监药管〔2021〕31号）等有关要求执行。一、常规检查重点考虑因素（一）药品特征1.药品安全性特性及药品本身存在的固有风险。2.药品不良反应监测数据及药品不良反应聚集性事件发生情况。3.销售量大或替代药品有限的药品。4.批准上市时有附加安全性条件的药品。5.社会关注度较高的药品。（二）持有人特征6.持有品种较多、销售量大的持有人。7.未接受过药物警戒检查的持有人。8.首次在中国境内获得药品批准证书的持有人。9.组织结构变更、企业发生并购等导致药物警戒体系发生重大变化或对药物警戒组织结构有重大影响的持有人。10.委托生产的持有人。11.委托开展药物警戒活动的持有人。（三）其他情况12.既往药物警戒检查或其他检查情况。13.药品监督管理部门认为需要开展检查的其他情况。二、有因检查重点考虑因素（一）对疑似药品不良反应信息迟报、瞒报、漏报，报告质量差，报告信息不准确的。（二）药品不良反应监测提示可能存在质量安全风险的。（三）未能及时发现、评估、控制或沟通相关风险的。（四）采取暂停生产、销售、使用和产品召回，未按规定告知药品监督管理部门的。（五）未按照规定或者药品监督管理部门要求开展药品上市后安全性研究、制定并实施药物警戒计划，且未提供说明的。（六）未按照药品监督管理部门要求提供药物警戒相关资料或提供的资料不符合要求的。（七）延迟实施或没有充分实施整改措施的。（八）其他需要开展有因检查的情形。三、检查方式检查方式包括现场检查和远程检查。现场检查指检查人员到达持有人开展药物警戒相关活动的场所进行的检查。远程检查是基于信息网络技术，采用视频、电话等方式开展的检查。检查组可根据工作需要采取现场检查和（或）远程检查实施检查，可要求持有人在规定时限内提交检查所需的书面材料。四、检查地点检查地点主要为持有人开展关键药物警戒活动的场所。根据检查目的和持有人组织机构设置情况，检查地点还包括持有人自行开展或委托开展药物警戒活动的其他场所。五、缺陷风险等级药物警戒检查发现的缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低。重复出现前次检查发现缺陷的，风险等级可以升级。缺项项目共100项，其中可判定为严重缺陷（**）的12项、可判定为主要缺陷（*）的40项，其余48项通常判定为一般缺陷（详见药物警戒检查要点）。六、评定标准检查结论和综合评定结论分为符合要求、基本符合要求、不符合要求。检查组和派出检查单位可根据实际检查情况，参照如下评定标准做出综合评定。（一）未发现严重缺陷项和主要缺陷项，一般缺陷项0~9项，检查结论为符合要求。（二）符合以下任一条件，检查结论为不符合要求：1.严重缺陷项数1项及以上。2.未发现严重缺陷项，主要缺陷项数10项及以上。3.未发现严重缺陷项，主要缺陷项数0~9项，总缺陷项数25项及以上。（三）其余情形，检查结论为基本符合要求。附：药物警戒检查要点编号项目检查要点（缺陷风险建议等级）检查方法和内容检查依据一、机构人员与资源PV01药品安全委员会1. 持有人是否建立了药品安全委员会（**）2. 药品安全委员会职责是否清晰、合理3. 药品安全委员会组成是否满足要求4. 是否建立合理的工作机制和程序，并按程序开展工作（*）查看药物警戒体系组织结构图（包括药品安全委员会组织结构），应包括委员会相关人员姓名、职位信息；查看相关制度或规程文件，应包括委员会职责、工作机制、工作程序等描述；查看委员会工作纪录，如会议纪要、决策文件等；查看决策文件的实施和追踪是否与所描述的相一致。GVP第19、20、99、106条 PV02药物警戒部门5. 持有人是否设置了专门的药物警戒部门（**）6. 是否有部门职责和/或岗位职责7. 部门职责/岗位职责是否全面、清晰、合理查看持有人组织机构图、药物警戒体系组织结构图（如果涉及集团持有人层面的药物警戒，图中应反映与集团中相关单位的关系）；查看药物警戒部门职责和/或岗位职责文件。GVP第19、21、106条，疫苗管理法第54条PV03相关部门8. 持有人是否明确各相关部门的药物警戒职责，相关部门可能包括研发、注册、生产、销售、医学、市场、质量等（*）查看药物警戒组织结构图；查看涉及相关部门职责的文件。GVP第19、22、106条PV04药物警戒负责人9. 持有人是否指定了药物警戒负责人负责本企业药物警戒体系的运行和维护（**）10. 药物警戒负责人的职务、专业背景、资质和工作经历是否符合相关要求，是否熟悉相关法律法规等（*）11. 药物警戒负责人职责是否全面、清晰、合理12. 药物警戒负责人是否在国家药品不良反应监测系统中登记（*）查看药物警戒负责人聘任证明或岗位证明文件、背景和资质证明（如学历和学位证书、技术职称、工作简历、培训证书等）；查看药物警戒负责人岗位职责文件；检查该负责人在国家药品不良反应监测系统中的登记情况；检查该负责人对药物警戒相关法律、法规、规范、指南等的熟悉程度。GVP第23、24、25、75、82、106条PV05专职人员13. 持有人是否配备满足药物警戒活动需要的专职人员（*）14. 专职人员是否具备开展药物警戒活动所需专业背景、知识和技能15. 专职人员是否接受过药物警戒的相关培训，是否熟悉我国药物警戒相关法律法规等（*）了解专职人员数量；查看专职人员聘用证明或岗位证明文件、专业背景证明（如学历学位证书、工作经历、培训证书或培训记录等）；抽查专职人员对药物警戒相关法律、法规、规范、指南等的熟悉程度。GVP第23、26、106条，疫苗管理法第54条PV06人员培训16. 是否制订年度培训计划并按计划开展培训（*）17. 参与药物警戒活动的所有人员是否均接受了培训18. 培训内容是否合理，是否与药物警戒职责和要求相适应19. 是否对培训效果进行评估查看药物警戒培训计划，应包括培训时间、地点、形式、内容、参加人员等；查看培训记录和档案，如培训通知、签到表、培训材料或幻灯视频、培训考核记录、培训现场照片等。GVP第26-28条PV07设备资源20. 持有人是否配备了满足药物警戒工作所需的设备与资源（*）21. 设备资源的管理和维护是否能确保其持续满足使用要求22. 药物警戒信息化系统（如有）是否满足相关要求，是否具有实现其安全、保密功能的保障措施查看办公区域、办公设施、网络环境、资料档案存储空间和设备；了解医学词典、文献检索资源购置情况；查看信息化工具（如存储、分析不良反应报告的数据库软件）或信息化系统（如采用E2B格式的报告系统、信号检测或风险预警系统等），了解信息化系统是否具有系统灾难恢复计划及业务应急计划等；查看安全保密措施是否到位；可要求进行功能演示。GVP第29-31、106条二、质量管理与文件记录PV08质量管理体系23. 持有人质量管理体系中是否包含对药物警戒体系及其活动的质量管理要求，是否对药物警戒体系及活动进行质量管理（**）24. 是否制定了药物警戒质量目标，是否将药物警戒的关键活动纳入质量保证系统中（*）25. 质量控制指标是否具体、可测量，并涵盖药物警戒的关键活动了解持有人如何对药物警戒体系及活动进行质量管理；查看药物警戒体系主文件中有关质量管理的描述；查看持有人质量管理体系相关文件，如制度与规程、质量体系文件记录等。 GVP第6-9、106条PV09内部审核26. 是否制定定期对药物警戒体系及活动开展内审（**）27. 内审是否独立、系统、全面28. 内审前是否制订审核方案，内审记录和报告是否完整（*）29. 对于内审发现的问题是否及时采取纠正和预防措施，并进行跟踪和评估（*）了解持有人如何开展内审，审查组成员情况；查看药物警戒体系主文件中有关药物警戒内审的描述；查看内审计划、内审方案、内审记录、内审报告等；查看纠正和预防措施计划，了解跟踪、评估情况。GVP第11-14、106条PV10制度和规程文件管理30. 制度和规程文件是否覆盖所有药物警戒活动（*）31. 制度和规程文件内容是否合规、清晰、可操作32. 是否建立了文件管理操作规程，文件（包括药物警戒体系主文件）的起草、修订、审核、更新等是否按照规程执行33. 是否对制度和规程文件定期审查和及时更新34. 可能涉及药物警戒活动的文件是否经药物警戒部门审核查看制度与规程文件目录；审查各类制度与规程文件内容及执行情况（可结合具体检查项目进行审查）；查看文件管理操作规程及相关记录。GVP第100-103、106条PV11药物警戒体系主文件35. 是否建立药物警戒体系主文件（*）36. 药物警戒体系主文件内容是否符合相关要求37. 主文件与现行药物警戒体系及活动情况是否保持一致，是否及时更新查看药物警戒体系主文件；查看相关制度和规程中有无主文件更新的要求；查看主文件更新记录及更新内容。GVP第104-106条PV12记录与数据管理38. 关键的药物警戒活动是否有记录（**）39. 记录是否真实、完整、可追溯（*）40. 纸质记录是否字迹清晰易读、不易擦除41. 电子记录是否建立业务操作规程、定期备份、设置权限，数据改动是否能够追踪、留痕42. 是否有措施保证记录和数据的安全、保密、不被损毁和丢失（*）43. 数据和记录保存年限是否符合要求（*）44. 委托开展药物警戒活动产生的记录是否符合要求45. 受让其他药品上市许可持有人的相关药品注册证书时，是否同时获得了药物警戒相关记录和数据（*）查看有关记录和数据管理的相关规程、质量管理体系文件和台账记录、产品移交记录、人员交接记录等；个例不良事件报告记录、收载是否详实全面；医学评估过程是否符合相关规程；预期性的判断是否有证据支持：定期不良事件报告的记录是否涵盖了当期所收集和报告的所有不良事件；结合检查项目审查各类记录是否符合要求。GVP第107-115条PV13委托管理46. 委托开展药物警戒活动的，持有人是否考察受托方的药物警戒条件和能力，双方是否签订协议或在集团内书面约定相应职责与工作机制（*）47. 委托协议是否符合相关要求48. 委托双方工作职责是否清晰、机制是否合理、衔接是否顺畅49. 对受托方是否定期进行审计，对审计结果及存在的问题是否采取了纠正和预防措施（*）了解持有人是否存在药物警戒委托（包括集团内委托）情况；查看药物警戒体系主文件中委托部分相关描述；查看委托协议或书面约定的相关文件；查看受托方审计报告、纠正和预防措施相关记录；查看受托方培训与沟通记录等。GVP第15-18条PV14信息注册与更新50. 持有人是否在国家药品不良反应监测系统中注册用户信息和产品信息，是否按要求变更（包括药品说明书）（*）查看国家药品不良反应监测系统中持有人用户信息和产品信息。GVP第10条三、监测与报告PV15信息收集途径51. 持有人是否建立了自主的疑似不良反应信息收集途径（**）52. 信息收集途径是否全面、畅通、有效；收集途径包括：医疗机构、药品生产企业、药品经营企业、电话、文献、研究和项目、持有人相关网站等（*）53. 对于境内外均上市的药品，是否建立了境外信息收集途径（*）了解持有人信息自主收集的途径和方法，可验证相关报告途径和方法的有效性；查看药物警戒体系主文件中有关疑似不良反应信息来源的描述。GVP第32-38、106条，疫苗管理法第54条PV16信息处置54. 信息收集是否有原始记录（*）55. 记录的信息是否尽可能全面，记录在传递过程中是否保持信息的真实、准确、完整；原始记录表格（如有）设计是否合理56. 严重不良反应报告（含死亡病例报告）、非预期不良反应报告中缺失的信息是否进行随访，随访是否及时，是否有随访记录57. 对监督管理部门反馈的数据信息，是否定期下载并按要求处置（*）58. 配合药品不良反应/事件、疑似预防接种异常反应调查情况59. 产品出口国外且同时在国内上市的，是否及时报告了药品在境外因安全性原因暂停、撤市等信息了解不同途径来源信息的记录、传递、核实、随访、调查等过程；抽查原始记录、随访记录、调查报告；查看监督管理部门反馈数据的下载记录，了解反馈数据的分析评价和报告情况。GVP第40-42条AEFI方案四“调查诊断”、七“职责PV17评价与报告60. 报告表填写是否真实、完整、准确、规范，符合相关填写要求（*）61. 不良反应严重性、预期性、关联性评价是否科学、合规62. 报告范围、报告时限是否合规（*）63. 原始记录、随访记录是否可追溯64. 疫苗持有人是否履行向受种者所在地县级疾病预防控制机构报告所发现的AEFI的职责抽查不同类别（一般、严重、死亡）疑似不良反应/AEFI报告表，查看报告表填写和评价情况；追溯原始记录和随访记录，检查报告内容是否与原始记录的一致；检查报告时限是否合规。GVP第43-54条AEFI方案三“报告”、七“职责”PV18加强药品上市后监测65. 对于创新药、改良型新药及监管机构或不良反应监测机构要求关注的品种，持有人是否结合品种安全性特征进行了加强监测66. 监测方法是否适当67. 对监测结果是否进行了分析、利用了解持有人近五年获批的创新药、改良型新药，以及监督管理部门或不良反应监测机构要求关注的品种情况；查阅加强监测的相关资料，如方案、记录、报告等。GVP第39条四、风险识别与评估PV19信号检测68. 持有人对各种途径收集的疑似不良反应信息是否开展了信号检测（**）69. 信号检测的方法和频率是否科学、适当（*）70. 信号判定（如关注信号的判定，无效信号的判定，优先级判定）的原则是否合理了解纳入信号检测品种的覆盖范围；了解信号检测的方法、频率、程序；了解信号判定的原则和标准；检查信号检测工作执行情况，查看信号检测记录；查看有无检出的信号和重点关注信号（包括呈现聚集性特征的信号）。GVP第55-59条PV20信号分析评价71. 是否对检出的信号进行了评价（**）72. 评价的信息是否全面，是否提出合理的评价意见73. 检测出的呈现聚集性特点的信号是否及时进行了病例分析和情况调查（*）查看信号评价记录或报告，了解评价过程、结果及建议；查看通过信号检测和评价有无发现新的药品风险。GVP第60条PV21风险评估74. 是否对新的药品安全风险进行了评估，并有风险评估的记录或报告（*）75. 评估的内容是否全面、科学76. 是否提出合理的评估意见77. 是否按要求对风险识别和评估过程中发现的风险进行了报告（*）查看风险评估记录或报告，了解评估内容、结果及风险管理建议。GVP第62-68条PV22上市后安全性研究78. 是否根据省级及以上药品监督管理部门要求开展药品上市后安全性研究（**）79. 是否根据药品风险情况主动开展药品上市后安全性研究80. 研究方案是否由具有适当学科背景和实践经验的人员制定，由药物警戒负责人审核或批准81. 是否按要求对研究中发现的新信息和药品安全问题进行了评估或报告（*）抽查上市后安全性研究案例，包括研究方案、研究报告，向监督管理部门报告的信息等。GVP第69-78条，疫苗管理法第57条PV23定期安全性更新报告/ 定期获益-风险评估报告82. 撰写格式和内容是否符合《药品定期安全性更新报告撰写规范》或ICH E2C(R2)的要求（*）83. 数据覆盖期是否完整和连续84. 报告是否按规定的频率和时限要求提交（*）85. 报告是否经药物警戒负责人批准同意86. 对提交报告的审核意见是否及时处理或按要求回应（*）查看持有人向国家药品不良反应监测系统提交的定期安全性更新报告/定期获益-风险评估报告，检查报告覆盖期、提交时间、频率；查看是否覆盖所有应提交报告的品种等；抽查近期上报的定期安全性更新报告/定期获益-风险评估报告，检查报告的格式和内容；对于监督管理部门审核意见中有相关要求的，检查是否采取了相关措施。 GVP第79-86条五、风险控制PV24风险管理87. 是否根据风险评估结果，对已识别风险、潜在风险采取适当的风险管理措施（**）88. 对重要风险是否制定了药物警戒计划（*）了解持有人采取风险管理措施的相关情况，如风险控制措施、上市后研究、加强药品上市后监测等；查看持有人证明其采取风险管理措施的相关资料和证据，如药物警戒体系主文件的更新、药品说明书修订或备案申请、药物警戒计划、上市后研究和加强监测方案、报告等。GVP第66、87、97条，疫苗管理法第54、59条PV25风险控制措施89. 是否采取了适当的风险控制措施（*）90. 是否评估了控制措施的有效性或制定了评估方案91. 风险控制措施是否按要求向监督管理部门报告并告之相关单位（*）查看药物警戒计划、药物警戒主文件及其他相关资料；查看持有人报告监督管理部门和告知相关机构的信函、宣传单、签收单等支持文件；了解监督管理部门要求开展风险控制的品种（如修订完善说明书），检查持有人是否已按要求开展或完成相应工作。GVP第87-90条，疫苗管理法第73条PV26风险沟通92. 风险沟通的方式、工具是否适当93. 风险沟通的内容是否适当94. 风险沟通是否及时了解持有人是否开展过风险沟通、何时沟通；了解风险沟通的方法和工具；检查致医务人员的函和患者安全用药提示等风险沟通工具的内容；针对企业说明书修订中增加警示语、严重不良反应、限制使用人群等要求，了解是否开展了风险沟通以及具体情况。GVP第91-95条PV27药物警戒计划95. 药物警戒计划是否经药品安全委员会审核，相关内容是否符合撰写要求96. 药物警戒计划是否实施（*）97. 是否根据对风险的认知情况及时更新药物警戒计划查看药物警戒计划及证明其实施的相关材料。GVP第96-99条，疫苗管理法第57条PV28聚集性事件调查处置98. 对药品不良反应聚集性事件是否及时进行了调查处置（**）99. 是否采取适宜的风险控制措施（*）100. 调查处置情况和结果是否按要求进行了报告（*）了解持有人是否发现或获知药品不良反应聚集性事件；了解聚集性事件调查处置经过；查看调查报告、跟踪报告、总结报告；查看证明企业开展相关风险控制措施的文件或记录。GVP第61、89、132条相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

　　为加强儿童化妆品监督管理，提升儿童化妆品辨识度，保障消费者知情权，根据《化妆品生产经营监督管理办法》《儿童化妆品监督管理规定》，国家药品监督管理局组织制定了儿童化妆品标志，现予公布。　　儿童化妆品标志应当按照国家药品监督管理局规定的图案，等比例标注在销售包装容易被观察到的展示面（以下称主要展示版面）的左上方，清晰易识别。当主要展示版面的表面积大于100平方厘米时，儿童化妆品标志最宽处的宽度不得小于2厘米。当主要展示版面的表面积小于等于100平方厘米时，儿童化妆品标志最宽处的宽度不得小于1厘米。　　特此公告。　　附件：儿童化妆品标志　　　　国家药监局　　2021年11月29日附件儿童化妆品标志 备注：标志的名称为“小金盾”，意在表达包括药品监督管理部门在内的社会各方共同努力，不断提升儿童化妆品的质量安全，为婴幼儿和儿童提供良好的成长环境，守护与关爱儿童健康成长。标志整体采用金色、盾牌造型，金色体现了儿童健康活泼、乐观阳光、积极向上的状态；盾牌代表了对儿童的守护与关爱，对违法违规产品的抵制，同时又增加了标志的辨识度；盾牌中心是儿童张开双手的形象设计，强调守护儿童健康成长的坚定决心。推荐的配色信息：C:38 M:49 Y:81 K:0C:20 M:31 Y:66 K:0C:1 M:16 Y:34 K:0相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》，现予发布。特此通告。附件：1.抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则　　　2.使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则附件1抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则一、前言抗肿瘤药物的伴随诊断试剂对采集自肿瘤患者的样本进行检测，其结果可以为患者使用抗肿瘤药物的安全性和有效性提供重要的信息，包括：确定最有可能从药物中受益的患者，确定该药物相关严重不良反应风险较大的患者，确定已经过充分研究具备安全性和有效性的人群亚组等。用于治疗药物监测的产品、药物代谢酶基因多态性检测的产品，不属于本指导原则所述的伴随诊断试剂范畴。近年来，随着精准医学的发展，肿瘤精准治疗药物及伴随诊断试剂在临床广泛应用,相关产业蓬勃发展。目前，伴随诊断试剂的注册申报逐年增多且情况较为复杂，在产品开发形式上，部分产品与抗肿瘤药物共同开发，部分产品则在抗肿瘤药物上市后进行开发。在我国，针对同一个抗肿瘤药物开发多个伴随诊断试剂的现状尤为突出，本指导原则旨在充分考虑我国国情的前提下，为申请人开展伴随诊断试剂临床研究提供指导。本指导原则是针对非原研伴随诊断试剂临床研究的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。该文件为供申请人和审查人员使用的指导性文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本文件相关内容也将适时进行调整。二、适用范围基于伴随诊断试剂及抗肿瘤药物的特点，相关抗肿瘤药物在进行药物临床试验时需采用伴随诊断试剂或临床试验分析方法（Clinical Trial Assay,以下简称“CTA”）进行受试者筛选或已入组人群的分层分析。抗肿瘤药物在中国境内上市时，其关键临床试验中采用的伴随诊断试剂或与关键临床试验中所采用的CTA通过桥接试验证明与CTA等效的伴随诊断试剂，称为“原研伴随诊断试剂”。本指导原则所阐述的非原研伴随诊断试剂，是指抗肿瘤药物上市后，体外诊断试剂生产企业为配合已上市的抗肿瘤药物而申报的伴随诊断试剂（以下简称“申报产品”）。抗肿瘤药物已上市是指该药物针对伴随诊断试剂所申报的适应证在境内已被批准。申报产品如同时满足以下条件可适用本指导原则：一是，申报产品在产品设计开发阶段已明确其伴随的抗肿瘤药物，此抗肿瘤药物应为已上市的一个或几个明确的药物，伴随药物的名称体现在产品说明书中；二是，申报产品所检测的生物标志物（如基因检测产品所检测的基因及突变位点）及依据生物标志物对适用人群的状态划分应与原研伴随诊断试剂具有一致性；三是，申报产品适用的人群及样本类型应与原研伴随诊断试剂一致；四是，申报产品分析性能应与原研伴随诊断试剂具有可比性。申报产品如与原研伴随诊断试剂相比存在差异，如：检测更多的标志物/突变位点、适用更多的样本类型、具有更高的分析灵敏度等，导致用药人群的选择与原研伴随诊断试剂具有显著差异，则针对申报产品与原研伴随诊断试剂具有可比性的研究可参考本指导原则；针对申报产品与原研伴随诊断试剂存在的差异，应提供充分的临床证据证明差异对指导相关药物临床应用的影响，必要时应提供与抗肿瘤药物共同开发的临床试验、桥接试验等证明其伴随诊断的临床意义。三、临床试验要求伴随诊断试剂临床试验目的主要包含两个方面，一方面为确认试剂临床性能，另一方面为确认伴随诊断用途。根据伴随诊断试剂设计开发的特点，确认其伴随诊断用途的临床研究可分为如下几种情况：（一）如为原研伴随诊断试剂，可提交该产品作为伴随诊断试剂参与的药物临床试验资料作为确认伴随诊断用途的临床试验资料，或提交与药物临床试验中所使用的CTA进行桥接试验的临床试验资料。具体可参考与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验的相关要求。（二）申报产品如为非原研伴随诊断试剂，其伴随诊断用途可根据具体情形采用下列适用的方式之一进行研究：与原研伴随诊断试剂进行一致性比对、桥接试验、已上市抗肿瘤药物疗效的观察性研究。针对所伴随的抗肿瘤药物已上市多年、临床应用广泛、意义明确、判读易于标准化的伴随诊断试剂，如申报产品的性能与原研伴随诊断试剂具有较好的可比性，则申报产品伴随诊断用途的确认可采取与原研伴随诊断试剂进行一致性比对的方式，此类生物标志物清单见附录1。申请人拟开发的未包含在附录1中的生物标志物，如有需要可与监管部门充分沟通后确定其伴随诊断临床意义。申报产品所检测的生物标志物中存在针对抗肿瘤药物疗效负性选择的生物标志物。例如RAS基因，已批准的西妥昔单抗说明书中明确载明，该药物不用于RAS基因的突变的结直肠癌患者。针对此类生物标志物，申报产品伴随诊断用途的确认可采取与原研伴随诊断试剂或CTA进行一致性比对的方式，临床试验应重点关注二者的一致性。四、临床试验设计（一）临床性能研究申报产品在开展相关伴随诊断临床预期用途研究的同时，应对产品的临床性能进行研究。建议申请人按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，开展临床试验以确认产品临床性能。1.临床试验机构建议申请人选择不少于3家经医疗器械临床试验机构备案的临床机构开展临床试验。临床试验机构应具有病理诊断、分子生物学等检测的优势，实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。临床试验整个过程均应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。2.入组人群入组人群应能够代表产品目标人群的各种特征，而不应仅入组部分典型病例。在合理控制偏倚的前提下，亦可入组既往留存的病例样本。入组的既往病例，其样本保存条件应满足申报产品及对比方法的要求。临床试验入组人群应为产品预期用途中明确的肿瘤患者，样本类型应为产品适用的样本类型。如有必要，临床试验过程中还应评估组织样本中肿瘤细胞的比例等。各生物标志物突变亚组病例的入组情况应依据产品设计特点确定，如基于PCR技术对基因突变进行检测的产品，各突变基因位点均应入组一定数量的病例。临床试验应确保病例入组的合理性。3.对比方法的选择针对基因检测产品，推荐采用参考方法或已上市同类产品进行对比以评估申报产品临床性能，参考方法可为一代测序、技术成熟的二代测序或临床公认的基因检测技术。参考方法的检测可在临床试验机构完成也可委托具有资质的第三方机构完成。委托第三方机构进行参考方法检测的，应提供临床试验机构与第三方机构的委托协议。同时应提供参考方法的详细资料，如：方法原理、所需试剂及仪器、参考方法的性能验证、参考方法质控、典型的实验图谱及数据等。上述资料应由临床试验机构签章确认。对于临床上尚无参考方法或已上市同类产品的生物标志物，如蛋白水平的生物标志物检测等，在充分考虑检测结果具有可比性的前提下，临床试验对比方法亦可采用临床试验机构日常检测所用的实验室检测方法（如免疫组化法）。4.临床评价指标此部分临床试验的评价指标主要包括申报产品与对比方法相比的阳性符合率、阴性符合率、总符合率、Kappa值等，并计算各符合率相应的95%置信区间。5.临床试验样本量估算临床试验样本量应满足统计学要求，可采用适当的统计学方法进行估算。该类产品临床试验重点评估申报产品与对比方法的符合率，故建议采用单组目标值法样本量公式估算最低样本量。样本量估算过程中，评价指标（阴/阳性符合率）的临床可接受标准（P0）应满足临床需求。样本量估算过程中需要考虑临床试验中样本的剔除率，一般而言，样本剔除率不应高于10%。临床试验样本量除需满足上述统计学估算的最低样本量要求外，还应保证入组病例覆盖受试者的各种特征。如临床试验研究有更合理的样本量估算方式，在说明其合理性后亦可采用。6.统计分析统计分析一般以四格表的形式总结两种分析方法的检测结果，并据此计算阳性符合率、阴性符合率、总符合率、Kappa值等指标及其95%置信区间。除此之外，还应同时进行假设检验评价两种分析方法的一致性。对于检测标志物覆盖多个标志物/突变位点的产品，如基于PCR技术对基因突变进行检测的产品，检测范围包括多个突变基因位点，临床试验统计分析应在整体统计分析的基础上，针对各突变基因位点单独进行统计分析。临床试验还应对入组人群的人口学及临床特征进行基线分析，包括年龄、性别、肿瘤类型、分期、其他疾病相关信息等，重点分析受试者病理组织样本肿瘤细胞所占比例情况，覆盖所有生物标志物亚组情况，分析对比方法阳性判断值附近样本收集情况。受试者总体特征应满足评价申报产品与对比方法一致性的要求。7.偏倚的控制临床试验方案的设计、实施及结果分析时，应充分考虑偏倚的控制，临床试验实施过程中应注意同步盲法的要求。（二）伴随诊断用途的确认申报产品在进行伴随诊断用途研究之前，应对申报产品伴随的抗肿瘤药物及原研伴随诊断试剂进行充分研究，建议将产品拟伴随的抗肿瘤药物说明书（中国境内上市版）、原研伴随诊断试剂说明书及抗肿瘤药物相关临床试验文献（如有）作为产品临床试验报告附件。1.一致性比对研究针对应用广泛、临床意义明确、判读易于标准化的伴随诊断试剂，临床试验可采用申报产品与原研伴随诊断试剂或CTA进行比较研究的方法，评价两者检测结果的一致性。1.1对比方法因该类产品往往存在诸多已上市同类产品，为了避免统计学上依次传递现象，对比试剂应选择原研伴随诊断试剂。对比试剂在预期用途、适用人群、样本类型、检测性能等方面应与申报产品具有较好的可比性。针对既往抗肿瘤药物临床试验过程中仅采用了CTA，药物无商品化的体外诊断试剂作为其伴随诊断试剂，且桥接试验、抗肿瘤药物疗效的观察性研究不可行的情况下，申报产品在临床研究过程中，可采用CTA作为其对比方法。如CTA因时间、机构等因素不能直接使用，必要时研究者可重建CTA方法。重建方法的原理、所检测的标志物、性能要求（包括分析性能与临床性能）应与药物临床试验过程中使用的CTA一致，并提供相应证据。对于药物临床试验过程中使用的CTA相关信息及性能应提供相应支持性资料。如申报产品采用此种方法确认其伴随诊断的预期用途，相关申报企业及研究者应与技术审评部门充分沟通。基于产品自身设计及对比试剂的选择，如该部分临床研究能够证明申报产品针对所有生物标志物突变亚组人群临床样本检测的性能，此部分研究可与临床性能研究相结合。1.2入组人群临床试验方案中应根据申报产品的预期用途、目标人群和检测要求等合理确定临床试验受试者的选择要求和样本收集方法，包括：受试者入组/排除标准、是否入组既往留存的病例样本等。入组人群应能够代表产品目标人群的各种特征，应尽可能考虑肿瘤类型、分期、前期治疗方案等方面与伴随诊断试剂适用人群的一致性，各生物标志物突变亚组病例的入组情况应符合临床诊疗实践。在此部分比较研究中，对于入组人群是否使用了相关抗肿瘤药物及所用的抗肿瘤药物是否与申报产品拟伴随的药物一致不做要求。临床试验过程中药物临床疗效不被统计分析，因此申报产品所选择人群的抗肿瘤药物疗效也不会被评价。相应的，对申报产品预期使用人群的药效也不能通过比对研究结果直接评估，临床试验仅确认申报产品与原研伴随诊断试剂在共同的适用人群划分上是否一致。1.3评价方法临床试验中有多种方法可进行申报产品与原研伴随诊断试剂的比较研究，以下介绍其中两种方法：1.3.1与原研伴随诊断试剂的一致性研究采用该方法进行临床试验时，其临床试验机构的选择、临床评价指标、样本量、统计分析、偏倚控制等可参考本章第1部分临床性能研究相关内容。临床试验人口学分析中应增加临床特征分析，包括种族、肿瘤类型、分期、突变状态、疾病复发类型、其他疾病相关信息等，以充分评估申报产品与原研伴随诊断试剂筛选用药人群的一致性。在产品临床试验设计时，应制定更为严格的临床可接受标准。1.3.2与原研伴随诊断试剂的外部等效性研究申请人亦可综合考虑申报产品与原研伴随诊断试剂之间性能的差异，选择其他合理的临床试验设计，如申报产品与原研伴随诊断试剂的外部等效性研究。应用该方法时，应注意在统计分析过程中非劣效性界值的确定应能够满足临床需求，并提供非劣效界值的确定依据。该种方法所需样本量应采用合理的统计学模型进行估算，样本量应能够满足申报产品和原研伴随诊断试剂检测结果之间的符合率非劣效于两次原研伴随诊断试剂检测结果之间的符合率的要求。2.桥接试验在伴随诊断试剂开发过程和临床试验过程中，如其伴随的抗肿瘤药物已经完成了临床研究，则可以通过桥接试验的设计，证明申报产品的安全有效性。桥接试验使用申报产品对已经完成的药物临床试验过程中入组患者的剩余样本进行检测，评估申报产品与原研伴随诊断试剂或CTA的一致性，进而评估申报产品所确定的受试者的治疗效果。2.1背景信息桥接试验的基础是已完成的抗肿瘤药物临床试验，在设计桥接试验之前应充分了解相关药物的临床试验情况，并在临床试验资料中对药物临床试验情况进行描述，包括但不限于以下内容：药物临床试验的名称、编号（如有）；临床试验设计类型；受试者入排标准与入组情况；临床试验病例数量；入组病例的人口学及临床特征基线分析；入组病例生物标志物状态；主要疗效评价指标及临床试验终点选择；临床试验统计分析概述；临床试验结论。2.2研究目的桥接试验的研究目的主要是证明申报产品的临床性能及临床意义。该研究主要包括两方面：一是，申报产品与原研伴随诊断试剂或CTA检测结果的一致性；二是，申报产品选择的人群与原研伴随诊断试剂或CTA选择的人群在药物疗效或其他评价指标之间的等效性。2.3临床试验机构开展桥接试验的临床试验机构应为参与药物临床试验的机构，且经医疗器械临床试验机构备案。临床试验过程中药物临床试验剩余样本、原研伴随诊断试剂检测结果及相关病例的药效学数据的获取应合理、合法。2.4研究人群桥接试验的病例为来自所伴随的抗肿瘤药物的某一个或几个临床试验，研究者应明确在上述临床试验入组病例中能够进行桥接试验的病例的入选标准及排除标准。入排标准的设定应重点关注受试者是否留存有足够的、符合要求的样本供申报产品检测。如药物临床试验中可用于桥接试验的样本量不足，尤其是药物临床试验中的阴性病例不足，可入组部分非药物临床试验的病例样本，用于评估申报产品与原研伴随诊断试剂或CTA的临床性能。该部分补充病例的入排标准应严格设定，应为申报产品的适用人群。2.5病例数量桥接试验的病例来源应为支持抗肿瘤药物上市的关键临床试验或附条件批准上市的药物按照药品注册证书中所附的特定条件开展的上市后确证性试验，应尽可能纳入药物临床试验中的所有病例。建议提供病例筛选流程图，以明确所有入组病例的来源。病例数量应能够满足评价申报产品与原研伴随诊断试剂或CTA一致性的要求及申报产品选择人群疗效评价的统计要求。2.6统计分析桥接试验的统计分析主要分为三个方面：受试者人口学及临床特征基线分析、申报产品与原研伴随诊断试剂或CTA的一致性分析、药物疗效分析。2.6.1 受试者人口学及临床特征分析临床试验统计分析过程中应对临床研究中人群基本特征进行分析，如年龄、性别、种族、疾病状态、检测标志物状态、疾病复发类型、其他疾病相关信息等。桥接试验所入组的病例的人口学及基线临床特征应与药物临床试验中入组病例基本一致。如桥接试验中入组了其他临床试验的病例或非药物临床试验的病例，需注意分析额外入组病例的人口学及临床特征，应与整体临床试验一致。2.6.2一致性分析一致性分析为评价申报产品检测标志物状态与原研伴随诊断试剂或CTA检测标志物状态的一致性的回顾性研究，如临床试验入组了非药物临床试验的病例，则针对此部分病例分析为申报产品与原研伴随诊断试剂或CTA检测的同步一致性研究。一致性分析建议采用四格表分析的方法，分别评估申报产品与原研伴随诊断试剂或CTA的阳性符合率、阴性符合率、总符合率及相应的95%置信区间。如临床试验涉及不同的数据集如：全数据集、符合方案集等，建议每一数据集分别进行分析。申报产品与原研伴随诊断试剂或CTA的符合率应能够满足临床需求。2.6.3 抗肿瘤药物疗效分析桥接试验疗效分析是证明申报产品伴随用途的重要证据，如临床试验条件允许，可将桥接试验过程中受试者分为不同的人群，如依据标志物状态划分为申报产品及原研试剂或CTA均为阳性的人群、申报产品阳性而原研试剂或CTA阴性的人群、申报产品及原研试剂或CTA均为阴性的人群、申报产品阴性而原研试剂或CTA阳性的人群，所有人群中应明确主要关注的人群。主要针对申报产品所检测出的用药人群与原研试剂或CTA所检测出的用药人群进行药物疗效的比较分析。桥接试验评价指标应依据相关药物临床试验的评价终点确定，药效学相关的主要评价指标、次要评价指标以及临床获益统计分析方法应与药物临床试验中的指标和统计分析方法保持一致。某些情况下，药物临床试验的样本因为客观原因不能全部获得，如药物临床试验样本未保留、缺少知情同意、样本量不够、样本质量低等原因，桥接试验应考虑此部分病例疗效数据缺失对产品评价产生的影响，应采用合理的统计学模型对缺失数据进行分析，如缺失的数据是随机缺失还是非随机缺失以及缺失数据与临床结局是否存在倾向性关系等，同时对缺失数据进行合理的插补。如药物临床试验采用富集方式入组病例，桥接试验中针对申报产品检测结果为阳性、原研伴随诊断试剂或CTA检测结果为阴性的病例缺少药效学数据，应对此部分病例进行敏感性分析。药物疗效分析的结果应表明申报产品选择人群与原研伴随诊断试剂或CTA所选择的人群在药物疗效上不存在显著差异。2.7偏倚的控制桥接试验在研究过程中应严格控制偏倚，病例样本类型、样本量、保存条件应满足申报产品要求，临床试验应严格按照申报产品及原研伴随诊断试剂（如涉及）说明书进行操作。如纳入了非药物临床试验的病例，则该部分病例的入组标准应与药物临床试验保持一致。申报产品的检测应满足盲法的原则。3.已上市抗肿瘤药物疗效的观察性研究对于相关抗肿瘤药物和原研伴随诊断试剂已经上市但尚未广泛应用、检测原理、操作过程及结果判读较为复杂的产品，建议按照桥接试验路径。如桥接试验不可行，亦可在完成临床检测性能研究的基础上，在不少于3家临床试验机构进行已上市抗肿瘤药物疗效的观察性研究，证明其临床意义。该临床试验过程中申报产品的检测结果不能影响受试者正常的诊疗流程。3.1 临床试验设计申报产品与原研伴随诊断试剂具有相同的临床预期用途，临床试验中以原研伴随诊断试剂的预期人群为入组人群，采用申报产品与原研伴随诊断试剂同时检测入组人群的人体样本，以原研伴随诊断试剂检测结果为患者使用抗肿瘤药物提供指导，同时对使用该药物的患者进行跟踪随访，获得药物疗效。如既往病例的人口学特征、疾病基本特征、药效的评价指标和评价方法均满足临床试验方案的要求，亦可入组一定量的既往病例样本，但应注意尽量避免引入偏倚。疗效数据获得后，应分析原研伴随诊断试剂入组人群的药效数据；同时以申报产品生物标志物检测状态分组，观察不同人群的疗效。临床试验还应考察申报产品与原研伴随诊断试剂检测结果的一致性。此部分临床试验设计与平行对照设计存在区别。3.2 入组人群临床试验入组人群应为原研伴随诊断试剂适用人群，应明确病例的入选与排除标准，临床试验入组的人群应尽量接近申报产品临床应用真实情况。3.3 样本量临床试验应基于临床试验目的及临床评价指标选择合理的统计学模型计算样本量，样本量应同时满足评价申报产品与原研伴随诊断试剂选择人群药物疗效评估的要求。临床评价目的包括申报产品与原研伴随诊断试剂筛选人群药效的等效或非劣效，基于此选择等效性研究或非劣效性研究模型。样本量的计算应基于主要疗效评价指标如客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）等，入组样本量最低要求可参考药物关键临床试验入组的病例数量。基于生物标志物的复杂性，申报产品与原研伴随诊断试剂的检测结果会存在差异，应纳入适当的样本量来满足能够更科学的评估申报产品与原研伴随诊断试剂选择用药人群所表现出的药效学差异的要求。3.4 统计分析临床试验的统计分析主要分为三个方面：病例人口学及临床特征基线分析、申报产品与原研伴随诊断试剂的一致性分析、药物疗效分析。3.4.1 病例人口学及临床特征分析临床试验统计分析应对入组人群基线临床特征进行分析，如年龄、性别、种族、疾病状态、突变状态、疾病复发类型、其他疾病相关信息等。临床试验的病例的人口学及基线临床特征应与产品临床应用真实情况基本一致。3.4.2一致性分析一致性分析为申报产品检测标志物状态与原研伴随诊断试剂检测标志物状态的一致性研究。一致性分析建议采用四格表分析的方法，分别评估申报产品与原研伴随诊断试剂的阳性符合率、阴性符合率、总符合率及相应的95%置信区间。临床性能应能够满足临床需求。3.4.3 药物疗效分析药物疗效分析是证明申报产品临床效用的重要证据，如临床试验条件允许，可将试验过程中受试者分为不同的人群，如依据标志物状态划分申报产品及原研试剂均为阳性的人群、申报产品阳性而原研试剂阴性的人群、申报产品及原研试剂均为阴性的人群、申报产品阴性而原研试剂阳性的人群，所有人群中应明确主要关注的人群。应分析原研伴随诊断试剂选择人群抗肿瘤药物疗效与申报产品筛选人群疗效的关系。评价指标应依据相关抗肿瘤药物的疗效指标确定，应设定主要评价指标和次要评价指标，按照可接受的临床评价指标作为评价终点，如客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、完全缓解率（CR）、部分缓解率（PR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）等。针对两组不同的人群的临床获益进行统计分析的方法可采用风险分析法等，如Cox比例风险模型、绘制Kaplan-Meier曲线等。药物疗效分析的结果应表明申报产品所选择人群与原研伴随诊断试剂选择的人群在药物疗效上不存在显著差异。3.5 偏倚的控制临床试验在研究过程中应严格控制偏倚，病例样本类型、样本量、保存条件应满足考核试剂要求。临床试验过程应明确病例的入组形式（如连续入组等），应严格按照病例入排标准进行病例入组，任何人为选择病例而导致的申报产品与原研伴随诊断试剂的检测结果符合率过高或过低，均会引起临床试验的偏倚。临床试验应严格按照申报产品及原研伴随诊断试剂说明书进行操作。临床试验过程应满足同步盲法的原则。五、其他（一）关于产品预期用途及局限性随着检测技术的进步，越来越多的新检测技术应用到伴随诊断相关生物标志物的检测中。在产品申报过程中，能够检测更多的生物标志物/突变位点，以及具有更高分析灵敏度的产品不断出现。此类产品的预期用途的确定应基于产品临床研究情况。针对可检测更多生物标志物/突变位点的产品，其说明书中应明确经确认伴随诊断用途的标志物/突变位点及对应的抗肿瘤药物，针对其余标志物/突变位点如进行了充分的临床性能研究，且相关标志物突变状态在相关的指南、专家共识等文献已明确具有诊断意义，可在说明书中明确该部分人群经过临床检测性能研究，但不用于指导相关抗肿瘤药物使用。如申报产品为人EGFR基因检测试剂盒，其申报的基因突变位点包括19号外显子缺失（19del）、21号外显子的L858R突变及18号外显子的G719A、G719C、G719D突变。其临床试验在完成所有检测位点性能确认的基础上，仅针对19del、L858R两个位点进行了伴随吉非替尼的研究。其说明书中应明确：19del、L858R突变可用于指导吉非替尼的用药，G719A、G719C、G719D突变仅进行了临床性能确认，不用于指导吉非替尼的用药。如申报产品分析灵敏度显著高于原研伴随诊断试剂，则申报产品应依据其伴随诊断用途，参考原研伴随诊断试剂阳性判断值确定合理的用于病例指导用药的阳性判断值，同时在伴随诊断用途的验证过程中采用与原研伴随诊断试剂一致的阳性判断值进行研究，从而证明二者临床应用的等效性。针对申报产品更高的灵敏度应提供相关的临床证据，如申请人未能提供相关证据，应在产品说明书中明确，低于产品用于病例指导用药的阳性判断值的检测结果不用于用药指导。（二）关于变更1.已上市伴随诊断试剂如增加对已批准的同类抗肿瘤药物（如：均为酪氨酸激酶抑制剂类药物）的伴随用途，可根据具体情况选择以上合适的临床评价方式提交临床证据，具体临床试验要求及适用情况参考上述章节。2.当所伴随的抗肿瘤药物其适用人群等发生变化，若涉及伴随诊断试剂的部分，如阳性判断值的变化等，则伴随诊断试剂的注册人应申请变更注册，以保持与所伴随的抗肿瘤药物说明书一致。（三）关于多基因检测伴随诊断试剂申报产品可能存在一个产品可检测多个基因突变，从而指导多个抗肿瘤药物使用的情况。尤其是越来越多的基于高通量测序技术的伴随诊断试剂的开发，针对肿瘤多基因检测产品应明确其所检测的基因应有相同的临床预期使用人群，同时，至少包括有明确伴随诊断意义的基因及突变位点，并且该类基因及位点均应选择以上合适评价路径提供伴随证据。针对其他基因及突变位点，在临床评价过程中除进行临床性能研究外，还应明确将其纳入检测范围的依据，此依据包括境外已批准同类产品、境内外已开展的抗肿瘤药物与伴随诊断试剂共同开发的临床试验、相关诊疗指南等。说明书中应明确此类位点的检测不用于伴随诊断。六、参考文献：1.《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》（原国家食品药品监督管理局公告2012年第122号），2012年5月15日.2.《In Vitro Companion Diagnostic Devices，Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff》FDA，2014年8月6日.3.《Principles for Codevelopment of an In Vitro Companion Diagnostic Device with a Therapeutic Product，Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff》FDA，2016年7月15日.4.《基因组生物标志物、药物基因组学、遗传药理学、基因组数据和样本编码分类的定义》（ICH指南E15）5.《药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：资格认定申请的背景资料、结构和格式》（ICH指南E16）6.Meijuan Li. Statistical Consideration and Challenges in Bridging Study of Personalized Medicine[J]. Journal of Biopharmaceutical Statistics,2015,25( 3) : 397-407．7.高宇,刘容枝,吕允凤.Follow-on伴随诊断试剂临床评价方法解析[J].中国卫生统计,2020,37(05):772-775.七、起草单位国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心。附录1可选择与原研伴随诊断试剂进行比较研究的生物标志物基于当前认知及我国相关产品的开发及临床应用情况，相关抗肿瘤药物已上市、临床应用广泛、意义明确、判读易于标准化并且临床应用多年的伴随诊断生物标志物清单见表1。该清单会随着科学认知的深入及相关产品的临床应用情况适时更新。表1.相关生物标志物清单癌种生物标志物检测肺癌表皮生长因子受体基因（EGFR基因）变异。间变性淋巴瘤激酶基因（ALK基因）融合变异；ALK基因融合蛋白表达。ROS1基因融合变异。乳腺癌人表皮生长因子受体-2基因（Her2）扩增；Her2基因蛋白表达。黑色素瘤BRAF基因变异。血液系统肿瘤血小板源性生长因子受体α多肽基因（PDGFR基因）变异。BCR-ABL基因融合变异。结直肠癌/鼻咽癌表皮生长因子受体（EGFR）蛋白表达异常。胃癌人表皮生长因子受体-2基因（Her2）扩增；Her2基因蛋白表达。.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

儿童化妆品标志，来啦！近日，国家药监局正式发布儿童化妆品标志——“小金盾”。“小金盾”整体采用金色、盾牌造型，金色体现了儿童健康活泼、乐观阳光、积极向上的状态；盾牌代表了对儿童的守护与关爱，对违法违规产品的抵制；盾牌中心是儿童张开双手的形象设计，强调守护儿童健康成长的坚定决心。2022年5月1日之后，申请注册或者进行备案的儿童化妆品，必须按照《儿童化妆品监督管理规定》进行标签标识。认准儿童化妆品标志，保障儿童用妆安全！相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

各市、县（市、区）市场监督管理局，省局机关各处室、直属各单位：为贯彻落实《药品管理法》《药品经营质量管理规范》和《国家药监局关于规范药品零售企业配备使用执业药师的通知》（国药监药管〔2020〕25号）等有关规定，进一步规范我省药品零售企业执业药师配备使用，稳步提升药品零售企业执业药师配备水平，结合我省实际，现提出我省实施意见如下：一、严格落实执业药师配备政策药品零售企业按规定配备执业药师是维护公众用药安全的基本要求。《药品管理法》规定，从事药品经营活动应当有依法经过资格认定的药师或者其他药学技术人员。药品经营领域依法经过资格认定的药师是指执业药师、依法经过资格认定的其他药学技术人员包括卫生（药）系列职称（含药士、药师、主管药师、副主任药师、主任药师）、从业药师等。经营处方药、甲类非处方药、中药饮片的药品零售企业，应当配备执业药师；只经营乙类非处方药的药品零售企业，应当配备经过市级药品监督管理部门组织考核合格或认定符合相关资格要求的业务人员，相关资格具体要求由各市自行设定。药品零售企业按要求规范配备执业药师的同时，还应配备与经营范围、经营规模相适应的其他药学技术人员。二、稳步提高执业药师配备水平原国家食品药品监管总局办公厅《关于全面监督实施新修订有关事项的通知》（食药监办药化监〔2015〕176号）规定，新开办药品零售企业（除只经营乙类非处方药的药品零售企业外）的法定代表人或企业负责人必须具备执业药师资格，新增药品零售连锁门店（除只经营乙类非处方药的药品连锁门店外）必须配备执业药师。偏远山区、悬水岛屿等执业药师存在明显缺口的地区，可制定过渡期方案，设置过渡期，在不降低现有人员配备标准基础上，允许其在过渡期内配备依法经过资格认定的其他药学技术人员，承担执业药师职责。过渡期不得超过2025年12月31日，过渡期结束后，企业必须规范配备执业药师。各地要将设置过渡期的方案及时上报省局。各地要利用《药品经营许可证》换证、变更等时间节点，督促药品零售企业落实执业药师配备要求。三、规范开展执业药师远程审方药品零售连锁企业利用数字化技术开展执业药师远程审方，作为其所属门店处方审核、开展药事服务的补充，可缓解门店执业药师因临时不在岗而无法销售处方药等问题。药品零售连锁企业开展执业药师远程审方时，要严格按照《浙江省药品零售连锁企业执业药师远程审方指导意见》（浙食药监规〔2014〕6号）的规定执行，同时其所属经营处方药、甲类非处方药、中药饮片的现有连锁门店，还应当在2023年12月31日前至少配备1名执业药师负责处方复核与指导合理用药。四、持续强化监督检查责任落实各地要在不降低本地区现有执业药师整体配备比例前提下，根据各自实际，综合经营品种、经营规模、地域差异和药品安全风险等因素，制定具体实施方案，分阶段、分区域推进药品零售企业执业药师配备工作。要进一步加强对行政区域内药学技术人员的管理，对药品零售企业按规定配备药学技术人员的情况进行登记，建立相关信息档案。要落实“四个最严”要求，对新开办药品零售企业严格审核把关。要进一步加强对执业药师（药学技术人员）配备和在岗执业情况的监督检查，督促其尽职履责。对于不按规定配备且整改不到位的药品零售企业，应予依法查处。要加大依法查处“挂证”执业药师的力度，加强对“挂证”执业药师的信用管理,依法实施失信联合惩戒。同时要将“挂证”执业药师信息及时报省局，录入全国执业药师注册管理信息系统。五、不断加强执业药师队伍建设各地要充分发挥执业药师在质量管理、处方审核、合理用药指导等方面的作用。要以省政府民生实事“民生药事服务站”建设为契机，提升药品零售企业药事服务水平。要积极探索制定相应政策，鼓励、支持、引导从业人员参加执业药师资格考试，提高执业药师从业积极性，逐步提高执业药师配备比例。要规范执业药师继续教育，不断提高执业药师专业水平与服务能力，促进执业药师队伍健康发展。本实施意见由浙江省药品监督管理局负责解释。此前关于药品零售企业执业药师及其他药学技术人员配备使用要求与本实施意见不一致的，按本实施意见执行。本实施意见自2021年12月28日起施行。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

一、制定背景针对目前执业药师队伍发展不平衡、不充分，部分地区药品零售企业执业药师配备不到位问题还比较突出的现象，为持续推动执业药师配备使用，积极发挥执业药师在保障公众用药安全有效方面的重要作用，国家药监局于2020年11月19日发布了《关于规范药品零售企业配备使用执业药师的通知》（国药监药管［2020］25号）（以下简称《通知》）。《通知》就规范执业药师配备使用提出了“坚持执业药师配备政策，稳步提高配备水平”“细化落实执业药师配备要求，强化监督检查责任落实”“切实发挥执业药师作用，持续加强队伍建设”三方面的要求，并要求省级药品监督管理部门制定具体实施方案，分阶段、分区域推进执业药师配备使用，稳步提升药品零售企业执业药师配备使用比例。为了贯彻落实国家药监局《通知》精神，结合我省实际，省药监局制定了《浙江省药品监督管理局关于规范药品零售企业配备使用执业药师的实施意见》，进一步规范我省药品零售企业执业药师配备使用。二、制定依据《药品管理法》（中华人民共和国第十三届全国人民代表大会常务委员会第十二次会议于2019年8月26日修订通过，自2019年12月1日起施行）《关于规范药品零售企业配备使用执业药师的通知》（国药监药管［2020］25号）三、适用对象浙江省域内的药品零售企业（零售连锁门店、单体药店）。四、主要内容实施意见共6方面内容：（一）严格落实执业药师配备政策。明确了执业药师配备的目的、要求，目的就是维护公众用药安全，要求就是经营处方药、甲类非处方药、中药饮片的药品零售企业，应当配备执业药师；只经营乙类非处方药的药品零售企业，应当配备经过市级药品监督管理部门组织考核合格或认定符合相关资格要求的业务人员。（二）稳步提高执业药师配备水平。明确了差异化配备的要求、时限，新开办药品零售企业（除只经营乙类非处方药的药品零售企业外）的法定代表人或企业负责人必须具备执业药师资格，新增药品零售连锁门店（除只经营乙类非处方药的药品连锁门店外）必须配备执业药师。偏远山区、悬水岛屿等执业药师存在明显缺口的地区，可设置过渡期，在不降低现有人员配备标准基础上，允许其在过渡期内配备依法经过资格认定的其他药学技术人员，承担执业药师职责。过渡期不得超过2025年12月31日，过渡期结束后，企业必须规范配备执业药师。各市过渡期规定需及时上报省局备案。（三）规范开展执业药师远程审方药品零售连锁企业开展执业药师远程审方时，要严格按照《浙江省药品零售连锁企业执业药师远程审方指导意见》（浙食药监规〔2014〕6号）的规定执行，连锁总部的执业药师可以对总部在本省区域内设立的所有连锁门店开展远程审方。同时，连锁总部所属经营处方药、甲类非处方药、中药饮片的现有连锁门店，还应当在2023年12月31日前至少配备1名执业药师负责处方复核与指导合理用药。（四）持续强化监督检查责任落实一是对药品零售企业按规定配备药学技术人员的情况进行登记，建立相关信息档案。二是要进一步加强对执业药师（药学技术人员）配备和在岗执业情况的监督检查，督促其尽职履责。三是要加强对“挂证”执业药师的信用管理,依法实施失信联合惩戒。（五）不断加强执业药师队伍建设一是要充分发挥执业药师在质量管理、处方审核、合理用药指导等方面的作用。要以省政府民生实事“民生药事服务站”建设为契机，提升药品零售企业药事服务水平。二是要积极探索制定相应政策，鼓励、支持、引导从业人员参加执业药师资格考试，逐步提高执业药师配备比例。三是要规范执业药师继续教育，不断提高执业药师专业水平与服务能力，促进执业药师队伍健康发展。（六）实施时间自2021年12月28日起施行。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

为深入贯彻习近平总书记药品安全“四个最严”指示要求，进一步推动辽宁省行政区域内医疗器械注册人、备案人及受托生产企业（以下简称企业）落实质量安全主体责任，实现风险闭环管理，省药监局根据法规规章和规范性文件，结合监管实际，制定发布了《医疗器械生产监督检查缺陷整改工作指南（试行）》（以下简称指南），有效指导和规范企业监督检查缺陷整改工作。指南明确了缺陷整改的程序。整改程序包括调查分析、风险评估、风险控制、整改确认等四个步骤。其中，调查分析过程要开展缺陷根本原因调查，排查缺陷成因及可能因素；风险评估过程要结合品种特性、市场销售状况等因素，综合评估缺陷造成危害的可能性和严重性；风险控制过程要依据风险评估结果，采取与风险级别相适应的风险控制措施，将安全风险降低至可控、可接受程度；整改确认过程要通过对整改措施的有效性逐项进行评价，实现对风险的闭环管理。指南明确了整改报告的撰写形式和提交方式。整改报告正文部分要逐条表述缺陷及整改过程，可以是文字描述，也可以采用表格的形式进行说明；附件部分主要为相关证明性文件，文件序号要与正文所述内容的顺序保持一致。同时，明确了整改报告要在规定时限内提交，对于在规定时限内不能完成整改的项目，可先提交整改计划，待整改工作完成后，再提交补充报告。指南还提供了分类整改原则和整改报告示例。两张附表分别为《不同类型缺陷整改基本原则》和《整改报告（示例）》。表一列举了设施设备失效、设备未验证、工艺文件类执行不到位、体系文件缺失和记录不规范等五类不同类型缺陷的整改原则，指导企业查找关联性风险，解决系统性风险；表二通过列举定制式固定义齿产品的一个虚拟案例，帮助企业理解和把握调查分析、风险评估、风险控制、整改确认的概念和要求。该指南适用于辽宁省行政区域内企业对药品监督管理部门实施监督检查过程中发现的缺陷进行整改，企业可根据缺陷及整改的实际情况，基于本指南提出的通用性要求，在整改过程中予以细化和完善。该指南的发布对企业有效防范化解安全风险起到了支撑性作用，将为辽宁省企业实现高质量发展保驾护航。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

关于印发医疗废物分类目录（2021年版）的通知国卫医函〔2021〕238  号各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团卫生健康委、生态环境厅（局）：　　为进一步规范医疗废物管理，促进医疗废物科学分类、科学处置，国家卫生健康委和生态环境部组织修订了2003年《医疗废物分类目录》，形成了《医疗废物分类目录（2021年版）》。现印发给你们，请遵照执行。国家卫生健康委             生态环境部2021年11月25日　　（信息公开形式：主动公开） 医疗废物分类目录（2021年版） 　　一、根据《中华人民共和国传染病防治法》《中华人民共和国固体废物污染环境防治法》《医疗废物管理条例》《医疗卫生机构医疗废物管理办法》《国家危险废物名录》等法律法规、部门规章的规定，制定本目录。本目录适用于各级各类医疗卫生机构。　　二、医疗废物的分类收集应当根据其特性和处置方式进行，并与当地医疗废物处置的方式相衔接。在保证医疗安全的情况下，鼓励医疗卫生机构逐步减少使用含汞血压计和体温计，鼓励使用可复用的医疗器械、器具和用品替代一次性医疗器械、器具和用品，以实现源头减量。医疗废物分为感染性废物、损伤性废物、病理性废物、药物性废物和化学性废物，医疗废物分类目录见附表1。　　三、废弃的麻醉、精神、放射性、毒性等药品及其相关废物的分类与处置，按照国家其他有关法律、法规、标准和规定执行。　　四、患者截肢的肢体以及引产的死亡胎儿，纳入殡葬管理。　　五、药物性废物和化学性废物可分别按照《国家危险废物名录》中HW03类和HW49类进行处置。　　六、列入本目录附表2医疗废物豁免管理清单中的医疗废物，在满足相应的条件时，可以在其所列的环节按照豁免内容规定实行豁免管理。　　七、重大传染病疫情等突发事件产生的医疗废物，可按照县级以上人民政府确定的工作方案进行收集、贮存、运输和处置等。　　八、本目录自发布之日起施行。2003 年10月10日原卫生部、原国家环保总局发布的《医疗废物分类目录》（卫医发〔2003〕287号）同时废止。 附表1 医疗废物分类目录 类别特征常见组分或废物名称收集方式感染性废物携带病原微生物具有引发感染性疾病传播危险的医疗废物。 1.被患者血液、体液、排泄物等污染的除锐器以外的废物； 2.使用后废弃的一次性使用医疗器械，如注射器、输液器、透析器等； 3.病原微生物实验室废弃的病原体培养基、标本，菌种和毒种保存液及其容器；其他实验室及科室废弃的血液、血清、分泌物等标本和容器； 4.隔离传染病患者或者疑似传染病患者产生的废弃物。1.收集于符合《医疗废物专用包装袋、容器和警示标志标准》（HJ421）的医疗废物包装袋中； 2.病原微生物实验室废弃的病原体培养基、标本，菌种和毒种保存液及其容器，应在产生地点进行压力蒸汽灭菌或者使用其他方式消毒，然后按感染性废物收集处理； 3.隔离传染病患者或者疑似传染病患者产生的医疗废物应当使用双层医疗废物包装袋盛装。损伤性废物能够刺伤或者割伤人体的废弃的医用锐器。1.废弃的金属类锐器，如针头、缝合针、针灸针、探针、穿刺针、解剖刀、手术刀、手术锯、备皮刀、钢钉和导丝等； 2.废弃的玻璃类锐器，如盖玻片、载玻片、玻璃安瓿等； 3.废弃的其他材质类锐器。1.收集于符合《医疗废物专用包装袋、容器和警示标志标准》（HJ421）的利器盒中； 2.利器盒达到3/4满时，应当封闭严密，按流程运送、贮存。病理性废物诊疗过程中产生的人体废弃物和医学实验动物尸体等。1.手术及其他医学服务过程中产生的废弃的人体组织、器官； 2.病理切片后废弃的人体组织、病理蜡块； 3.废弃的医学实验动物的组织和尸体； 4.16周胎龄以下或重量不足500克的胚胎组织等； 5. 确诊、疑似传染病或携带传染病病原体的产妇的胎盘。1.收集于符合《医疗废物专用包装袋、容器和警示标志标准》（HJ421）的医疗废物包装袋中； 2.确诊、疑似传染病产妇或携带传染病病原体的产妇的胎盘应使用双层医疗废物包装袋盛装； 3.可进行防腐或者低温保存。药物性废物过期、淘汰、变质或者被污染的废弃的药物。1.废弃的一般性药物； 2.废弃的细胞毒性药物和遗传毒性药物； 3.废弃的疫苗及血液制品。1.少量的药物性废物可以并入感染性废物中，但应在标签中注明； 2.批量废弃的药物性废物，收集后应交由具备相应资质的医疗废物处置单位或者危险废物处置单位等进行处置。化学性废物具有毒性、腐蚀性、易燃性、反应性的废弃的化学物品。列入《国家危险废物名录》中的废弃危险化学品，如甲醛、二甲苯等；非特定行业来源的危险废物，如含汞血压计、含汞体温计，废弃的牙科汞合金材料及其残余物等。1.收集于容器中，粘贴标签并注明主要成分； 2.收集后应交由具备相应资质的医疗废物处置单位或者危险废物处置单位等进行处置。 　　说明：因以下废弃物不属于医疗废物，故未列入此表中。如：非传染病区使用或者未用于传染病患者、疑似传染病患者以及采取隔离措施的其他患者的输液瓶（袋），盛装消毒剂、透析液的空容器，一次性医用外包装物，废弃的中草药与中草药煎制后的残渣，盛装药物的药杯，尿杯，纸巾、湿巾、尿不湿、卫生巾、护理垫等一次性卫生用品，医用织物以及使用后的大、小便器等。居民日常生活中废弃的一次性口罩不属于医疗废物。 附表2 医疗废物豁免管理清单 序号名称豁免环节豁免条件豁免内容1密封药瓶、安瓿瓶等玻璃药瓶收集 盛装容器应满足防渗漏、防刺破要求，并有医疗废物标识或者外加一层医疗废物包装袋。标签为损伤性废物，并注明：密封药瓶或者安瓿瓶。可不使用利器盒收集。 2导丝收集盛装容器应满足防渗漏、防刺破要求，并有医疗废物标识或者外加一层医疗废物包装袋。标签为损伤性废物，并注明：导丝。可不使用利器盒收集。  3棉签、棉球、输液贴全部环节患者自行用于按压止血而未收集于医疗废物容器中的棉签、棉球、输液贴。全过程不按照医疗废物管理。4感染性废物、损伤性废物以及相关技术可处理的病理性废物运输、贮存、处置按照相关处理标准规范，采用高温蒸汽、微波、化学消毒、高温干热或者其他方式消毒处理后，在满足相关入厂（场）要求的前提下，运输至生活垃圾焚烧厂或生活垃圾填埋场等处置。运输、贮存、处置过程不按照医疗废物管理。 　　说明：本附表收录的豁免清单为符合医疗废物定义、但无风险或者风险较低，在满足相关条件时，在部分环节或全部环节可不按医疗废物进行管理的废弃物。 相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习