为阐明当前对单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性的科学认识，指导企业在完成早期研究后，更好地评估是否适合开展单臂临床试验作为关键临床研究，以支持后续的上市申请，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则国家药监局药审中心2023年3月14日单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则一、背景单臂试验（single arm trial，SAT）是指设计为开放，不设立平行对照组的一种临床试验。在抗肿瘤新药研发中，单臂试验最初常用于传统的细胞毒类抗肿瘤新药早期探索性阶段，通常采用最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）作为试验药的剂量选择依据，利用单臂试验对研究人群和给药方案的有效性和安全性进行早期探索，最终通过随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）来确证和评价新药的获益风险比。然而，对于绝大多数罹患晚期恶性肿瘤的患者，在缺乏有效治疗手段的情况下，生存期较短，急需尽早获得可能有效的新治疗机会，可能没有时间等待需要大样本随机对照确证性临床试验结果数据支持上市的新药。因此，在抗肿瘤治疗领域，为了推动新药及早上市，解决患者未满足的临床急需性，从上世纪九十年代初，一些国家的药品监管部门就开始采用依据SAT十分突出的有效性结果而予以附条件批准药物上市的监管决策模式。SAT的研发策略显著地缩短了新药的上市时间[1,2]；特别是近年来，随着医学基础研究的深入和制药科学技术的发展，许多新药在临床研究早期阶段就显现出非常突出的有效性数据，因此，越来越多的研发企业希望采用SAT支持抗肿瘤药物的上市申请。通过SAT支持抗肿瘤药物的加速批准，是以患者为核心，以临床价值为导向，适当权衡获益与风险的结果。与公认的金标准——RCT结果相比，SAT的结果用于新药获益与风险评估具有一定的不确定性。对于晚期恶性肿瘤患者而言，虽然仍存在未满足的临床需求，但是越来越多创新药的上市，使患者的生存期不断延长，部分瘤种已呈现慢病化特征；一些肿瘤治疗领域已逐步从“无药可治”向“有药可治”、“有药可选”的方向发展。在这种药物研发格局和临床实践变化的趋势下，对单臂临床试验不确定性风险的可接受程度也在逐步变化；因此，通过SAT支持批准药物上市时，必须严格其适用条件，确保其治疗获益大于SAT自身不确定性所带来的风险，并尽可能扩大获益风险比。本指导原则旨在阐明当前对SAT用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性的科学认识，以期指导企业在完成早期研究后，更好地评估是否适合开展SAT作为关键临床研究用以支持后续的上市申请。本指导原则中所讨论的“单臂临床试验”，均指支持药物上市申请的关键性单臂临床试验。本指导原则适用于抗肿瘤治疗性药物，不涵盖细胞治疗和基因治疗产品。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知；随着科学试验的进展，相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（good clinical practice，GCP）、人用药品技术要求国际协调理事会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。二、单臂临床试验的局限性SAT不设立同期对照，而是采用外部对照，如历史对照，即采用其他产品的或过去的研究结果，与试验组进行对照比较。由于历史对照数据等外部对照数据来自不同时期的不同研究，在未设立随机化平行对照的情况下，SAT在评价时会引入偏倚因素，这导致采用SAT结果作为获益风险评估依据时，存在多种不确定性（包括但不限于）：（1）人群差异疾病定义和诊断标准可能随着医疗实践的发展而发生变化，因此，SAT与历史对照数据中患者人群可能存在差异。尤其是随着对疾病认知深入、诊断方法和诊断工具精准度的提升，即使采用相同诊断标准的患者，在疾病状态（包括肿瘤负荷、转移情况、分期、疾病严重程度等）方面也可能存在不同。SAT与外部对照数据中，患者人群的入排标准可能不同；同时也无法对影响预后的因素进行分层均衡。就疾病本身而言，不同地区、相同疾病患者的预后可能不同；随着医学发展，抗肿瘤治疗及肿瘤支持治疗水平在不断提高，同一地区、相同疾病但处于不同时期的患者的预后也可能不同。上述因素均可以造成SAT入组人群与外部对照人群的潜在差异。（2）评估者/评估方法的差异在临床实践中，有效性评价方法可能发生变化，例如，淋巴瘤治疗的有效性评估方法就经历了IWG 1999，Cheson 2007和Lugano 2014等多个评估标准的更迭。评估标准的变化和差异可能影响单臂试验结果与历史数据间的可比性。此外，即使采用同样的方法，也可能存在该方法的具体操作细则方面的差异，或者在相同的方法和操作细则之下，由于不同评估者的主观差异而导致结果不可比。（3）缓解率与生存获益之间相关性的不确定在SAT中，通常采用缓解率（缓解率（如实体瘤中的objective response rate即ORR，或血液种瘤中的complete response即CR）作为替代终点评估有效性，而很少采用总生存期（overall survival，OS）等反映生存获益的临床终点。在部分瘤种中，缓解率的升高并不一定与生存获益直接相关或者密切相关；晚期肿瘤患者用药安全性也是影响生存获益的重要因素。例如，药物不良反应可能导致患者过早停止治疗，此时即使该药物的客观缓解率较高，患者也可能由于过早停药而导致肿瘤复发、进展，因此不能达到延长生存的目的。在恶性肿瘤性疾病中，OS既是有效性指标，也是反映药物安全性的指标，因此是有效性与安全性叠加的结果。缓解率是肿瘤对于药物产生应答反应的表现，反映的是药物的药效学作用，因此高缓解率是否可以代表或转换为患者的生存获益，存在着不确定性。SAT以ORR为主要终点，往往只能反映药物的药效学作用，难以反映最终的获益风险特征。（4）临床试验中其他因素的干扰患者参与临床试验时通常受到更多的关注和医疗护理；作为一项开放研究，研究者对研究结果往往可能存在较高的期待。在非盲态、无平行对照的情况下，这些因素都可能影响SAT结果的可靠性。获益风险评估是判断药物是否可以上市的关键因素。由于SAT的局限性，在通过SAT结果进行获益风险评估时，可能存在不确定性，当计划以SAT作为关键研究支持抗肿瘤药物上市时，必须以患者获益为核心；只有充分权衡风险与获益，满足其治疗获益大于SAT自身不确定性所带来的风险时，方可接受SAT结果支持药物上市。为了高效地通过SAT支持药物上市，减少其不确定性带来的不利影响，需要从SAT的适用性条件和后续确证性试验要求两个方面予以关注。三、单臂临床试验设计的适用性采用SAT支持药物上市的关键临床试验，一般需要对以下情形综合考量：（一）研究人群无有效的治疗选择恶性肿瘤作为危及生命的一类疾病，其中大多数患者仍然无法治愈，因此始终存在未被满足的临床需求。为了能够给肿瘤患者提供获益风险特征确切的治疗，对于具有标准治疗的肿瘤，通常不适合采用SAT，而应该开展RCT。对于无有效治疗选择的肿瘤（例如晚期难治复发肿瘤、或无标准治疗的肿瘤、或对标准治疗不耐受）患者，由于治疗需求极为急迫，此时可以考虑采用SAT，使无药可治的晚期恶性肿瘤患者，更早地接受到潜在的有效治疗。SAT的人群定义，即入排标准是否符合“无有效治疗手段的肿瘤患者”的基本要求，应在递交临床试验申请（Investigational New Drug，IND），或在关键临床试验前与监管机构进行沟通交流时，予以明确和细化[3]。在上市申请前（pre-NDA）沟通交流[4]以及上市申请（New Drug Application，NDA）审评期间，监管机构还将逐例地梳理受试者既往治疗史，以确保受试者符合“无有效治疗手段的肿瘤患者”的身份。（二）试验药物作用机制明确机制研究包括对于疾病致病机制和药物作用机制两个方面。当致病机制清晰，药物作用机制也清晰并且与致病原因相匹配时（例如，已知A肿瘤是罕见肿瘤，A’是导致A肿瘤发生发展的、明确的致病基因，并且有证据表明当A’基因的转录表达受到抑制后，可对A肿瘤产生治疗效果；所研发的B药明确具有抑制A’基因转录表达的作用），将增强药物疗效的可预见性，降低SAT结果的不确定性。例如，抗肿瘤药物多是针对全身增殖细胞（如化疗），或针对某种特定肿瘤的特定靶点进行治疗（如小分子靶向治疗药物）。但是，随着对疾病认识的不断深入，对肿瘤的认识逐步由组织细胞学向分子学层面发展；逐步出现以某个特定的肿瘤生物标志物，而非以肿瘤组织来源确定适应症的治疗药物（如针对“泛瘤种”（pan-tumor）的抗肿瘤药物）。如果导致肿瘤发生的驱动因素清晰，所开发的药物针对于肿瘤驱动因素，并且作用机制明确，此时可以考虑在不限定瘤种中开展SAT。（三）适应症外部对照疗效数据清晰在SAT中，虽然没有平行对照组，但其实质是与代表当前临床实践的外部数据进行的对照研究（如：历史对照、采用真实世界数据的平行对照等）。采用历史对照的，在明确目标人群后，应确定目标人群的历史对照数据。历史对照数据应来自高级别循证医学证据，应具备相近年代、相似疾病背景和足够的样本量等特点。数据可来自单个RCT、系统回顾或Meta分析的结果，应提供分析并阐明历史数据的可靠性。历史对照数据也可以来自于早先获得的真实世界数据，需考虑不同历史时期对疾病的定义、诊断、分类、自然史、可用的治疗手段和终点定义等对可比性的影响。此外，还可以采用真实世界证据进行外部对照，此时则是将与单臂试验同期开展的真实世界数据作为对照。具体要求可参考《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》[5]。（四）试验药物有效性突出通常，即使是无标准治疗的疾病，也可以与安慰剂/最佳支持治疗（best supportive care，BSC）进行对照研究，以证实药物的有效性；但是如果早期临床研究数据已经提示试验药物存在非常突出的疗效，并且试验人群是晚期无有效治疗选择的肿瘤患者时，则希望入组的受试者均能接受试验治疗，得到潜在的抗肿瘤治疗机会；此时可不再要求采用安慰剂/BSC对照，可以采用SAT[6]。试验药物前期探索性研究数据应该提示临床疗效突出。一方面突出的疗效可以最大限度地确保药物的有效性——通常而言，对于已无治疗手段的肿瘤患者，在接受试验药物治疗后，疗效越好，有效性来自于药物的可能性越高；另一方面，是出于对获益风险的考虑——只有那些疗效突出的药物，其获益才更有可能大于SAT不确定性所带来的风险。通常肿瘤治疗是以延长生存期为主要目标，对于某些肿瘤患者，即使没有达到客观缓解，但如果可以使肿瘤保持在稳定状态，也可能延长其生存期。在没有同期对照的情况下，SAT的结果可能受到自然病程变化的干扰。对于肿瘤疾病而言，虽然一般不会发生自发缓解，但是肿瘤的“稳定”状态，是因为治疗延缓了疾病进展，还是某些肿瘤自身惰性特征的体现，在没有平行对照的情况下，比较难以分辨，此时就很难全面评估药物治疗对患者生存时间的影响。因此，在单臂试验中，有效性通常以ORR进行评价。某些瘤种也可能采用其他指标，如完全缓解率（complete response rate，CRR），微小残留病（minimal residual disease，MRD）阴性比例等等。然而生存期的延长才是肿瘤患者最终的治疗目标，因此，对于疗效是否十分突出，不仅仅要评估缓解率，还应该提供持续缓解时间（duration of response，DOR）、无进展生存时间（progression free survival，PFS）等可能与生存获益相关的数据，以表明试验药物可以为患者带来有望转化为生存获益的治疗应答。（五）安全性风险可控试验药物早期临床数据应提示其安全性风险可预期、可接受和可控制。早期安全性数据需要能基本表征试验药物的安全性特性。由于单臂临床研究缺乏对照组，安全性数据解释具有局限性。如早期临床数据观察到以下（但不仅限于以下）情况，建议谨慎考虑以SAT作为关键研究的合理性，避免对获益风险评估增加更多不确定性。●早期研究中发生高死亡率。ORR即使达到预期终点，但由于高死亡率也未必能够转化成患者最终的生存获益；●因不良事件导致药物停药、剂量调整或中断的发生率较高，或者药物引起的迟发性不良事件影响患者长期用药的耐受性。例如：当早期临床数据已观察到一定比例的患者因不良反应而进行剂量下调或终止治疗时，需考虑患者是否会因上述治疗调整而导致疾病复发、进展；早期临床数据所显示的高缓解率，是否会因患者的剂量下调和治疗终止，而无法转化为患者的生存获益。●严重不良事件或者3-4级不良事件的发生率明显高于预期或疾病本身/相似治疗人群的发生率。单臂试验由于缺乏对照，一些不良事件很难准确归因，很难明确判定是由于药物引起的还是疾病本身引起的，尤其是影响获益风险评估的不良事件（比如心血管事件、严重肝损害等）。因此，当试验药物前期安全性数据提示其存在严重的或重要的安全性风险时，应尽可能充分地进行分析和评估，其安全性特征是否可以支持试验药物的后续开发；当前期探索性临床试验中，有较多患者因不良反应进行药物减量、暂停给药或终止治疗时，需评估不良反应对试验药物疗效的影响。在试验设计初期，可考虑设立数据监查委员会。（六）罕见肿瘤对于罕见肿瘤有时很难开展RCT研究，此时可考虑采用SAT作为支持上市的关键研究。本指导原则不对罕见肿瘤及其发病率进行具体定义。罕见肿瘤是一种动态变化的概念。某些肿瘤发病率虽高，但其中具有罕见突变、经治疗后难治复发的人群，则可能是罕见人群。另一方面，随着对肿瘤的认识逐步由组织细胞学向分子学层面发展，伴有特定突变的多个罕见瘤种，又可能共同组合成一组非罕见的、不限瘤种的“泛肿瘤”。需要明确的是，患病人数少并不代表一定适用于SAT；还需要结合疾病特点、发病机制、药物作用机制，以及药物对目标疾病可能产生治疗作用的多方面证据进行研判的基础上，综合决定是否可接受SAT支持药物上市申请。上述列举的适用情况可能不能涵盖所有的情形。需要强调的是，上述单臂临床试验的适用条件，不是关键临床试验采用单臂研究设计的充分条件，即不是满足了上述条件就一定可接受SAT作为支持上市的关键性临床试验。最终是否可接受以SAT作为支持上市申请的关键研究，需综合试验药物在目标人群中潜在的获益风险比，以及疾病和药物的机制研究与SAT结果是否可以形成证据链，使SAT的结果足以预测药物临床价值等，综合判定采用SAT作为关键研究的合理性。鼓励申请人与监管机构进行沟通交流，基于所开发的疾病、药物作用机制、拟开发药物的前期探索临床试验的数据等，共同讨论以SAT作为关键研究的合理性。四、支持附条件上市申请时对确证性临床试验的要求现阶段，当抗肿瘤药物采用SAT支持上市，根据《药品注册管理办法》[7]第六十三条，满足“治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值”的前提时，该药物上市申请可适用附条件批准程序。对于附条件批准的药品，上市许可持有人应当在药品上市后采取相应的风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成确证性临床试验等相关研究。因此，申请人应及早开展确证性临床试验。当申请人计划以SAT作为关键研究时，即可以开始对后续的确证性研究进行规划，鼓励申请人及早与监管机构就确证性研究计划、试验设计进行沟通交流。原则上，申请人应在附条件上市申请获批前，启动确证性临床试验（以开始入组受试者判定试验“启动”）[4]。通常确证性临床试验包含以下两种类型：（1）随机对照试验RCT是证明药物疗效的“金标准”，因此确证性临床试验一般情况下应该采用RCT设计，通常在与SAT研究相同（同一个治疗线）人群中，或者在SAT研究人群的前序治疗线人群中开展。需关注的是，当决定在同一线人群中开展RCT作为确证性研究时，应尽早启动，因为当药物附条件获批上市后，对所批准的适应症人群而言，该药物已具备可及性，此时在同一线人群中开展RCT可能存在困难。（2）单臂临床试验对于确实因为不具备开展RCT的条件，而采用SAT作为关键研究的情况，也可考虑在相同人群中，再开展另一项SAT作为确证性临床试验；或在同一SAT中继续扩展。作为确证性临床试验的SAT，其样本量通常不能低于支持附条件上市申请的SAT，且通常需要提供更长随访时间的有效性数据，以表明患者的生存获益。五、单臂试验支持常规批准的情形在极少数开展RCT存在难度的情况下（如开发罕见肿瘤适应症），在药物的疗效可以通过SAT得到确证的情况下，也可能仅通过一项SAT，支持药物的常规批准。在缺乏对照的情况下，SAT的结果很难独立确证药物的有效性，因此需要通过疾病致病/发病机制、药物作用机制（可能需要在其他具有相似发病机制的疾病/瘤种中证实药物作用机制）、SAT结果，综合形成证据链，共同确证药物的疗效。六、其他关注的问题（一）探索最优给药策略对药物在目标人群中获益风险特征的评价，是评估药物能否上市的基础。在获益风险评估中，涉及对有效性、安全性的综合评价，而两者又与药物给药方案的合理性息息相关。因此，药物的临床研发过程，也是在多方因素相互影响的关系中，寻找获益风险比最大化的过程。早期探索研究是开展关键临床试验的基础。在早期探索不清晰、不深入或者扩展队列研究不充分的情况下，过早地开展关键单臂研究，将加剧SAT的不确定性，增加确证性研究的失败风险。以细胞毒性药物为代表的传统化疗时代，通常是以MTD指导确定药物推荐剂量。随着靶向治疗、免疫治疗等新型治疗药物的出现，抗肿瘤药物的剂量探索策略发生了巨大变化。以靶向治疗为例，常以靶点占有率作为重要的药效动力学（pharmacodynamics，PD）指标，结合药代动力学（pharmacokinetics，PK）特征，指导确定最佳给药策略。在靶点饱和后，更高的剂量可能不会使疗效进一步提高，但可能带来更多的安全性风险；更高剂量带来的安全性风险，可能会抵消甚至超过高剂量带来的疗效获益。在开展SAT前，鼓励申请人对非临床和早期临床研究中的PK、PD或暴露-效应（exposure-response）等数据进行充分地分析，并建议以此为基础，在已知的安全剂量范围内，选择至少2个候选给药方案，开展一定样本量的对照研究以对比两个给药方案的安全性和有效性；在开展关键SAT前，确定合理的给药策略。（二）关注缓解质量SAT通常采用发生客观缓解的患者比例（如ORR）为主要终点；为保证数据的完整性，原则上不接受单臂临床试验期中分析结果提交上市申请。SAT中的缓解率，体现的是患者接受治疗后产生应答的概率；患者接受治疗后，是否会获得生存期的延长，在缺乏平行对照的SAT中，很难直接判断。因此，在对缓解率进行评估时，还需要关注缓解的“质量”，即产生应答的患者是否有望转化为生存获益。缓解质量可以体现在如下方面：（1）缓解深度。例如，在以ORR为主要终点的研究中，关注其中发生完全缓解（complete response，CR）的比例，或者MRD阴性患者的比例。通常而言，缓解深度越深，代表患者残留的肿瘤负荷越少，生存期延长的可能性越高。（2）缓解持续性。单臂研究中，须关注DOR，同时PFS/PFS率、OS/OS率也是重要的支持数据。随着药物研发进展，新机制、新结构的创新性治疗药物不断涌现，可能在研发过程中，出现一些既往未被发现或认识的问题。例如，某些治疗药物，在治疗某种特定肿瘤时，在用药早期患者可能发生缓解，但后续患者很快发生进展，此时这种短暂的缓解也很难为患者带来后续的生存获益。（三）对安全性的考量在计划以SAT支持药物上市申请时，所获得的单药安全性数据应该能表征其基本的安全性特征，应能反映常见的不良反应，并且提示其安全性风险可以被接受和有效控制。当在SAT中已观察到一定比例的患者因不良反应而进行剂量下调或终止治疗时，需考虑患者是否会因上述治疗调整而导致疾病过早复发、进展；SAT所显示的高缓解率，是否会因患者的剂量下调和治疗终止，而无法转化为患者的生存获益。此外，联合用药是抗肿瘤药物的研发趋势。以SAT支持附条件批准末线治疗适应症后，在前一线采用与标准治疗联合的方式开展确证性研究，是较为常见的研发策略。当单药已存在较为明显的安全性风险时，需要考虑患者是否可耐受联合用药，并且对联合用药的安全性是否会影响确证性对照研究的有效性结果进行预判。（四）对联合用药的考量由于在无平行对照的情况下，很难通过SAT反映联合治疗各个单药对疗效和风险的分别影响，因此，原则上，联合治疗的关键研究不接受单臂试验设计[8]。如果联合用药的有效性非常突出，且申请人可以提供充分、合理的析因分析时，申请人也可以与监管机构沟通联合用药采用SAT支持上市的可行性。（五）关注IRC的应用当主要研究终点基于肿瘤疗效评估（如ORR）时，通常应由独立评审委员会(Independent Review Committee，IRC)进行评估，以减少单臂试验中研究者的评估偏倚。IRC可以最大程度地减少在疗效评估和独立裁决过程中出现的偏倚。在开始研究之前，可参考《抗肿瘤药临床试验影像评估程序标准技术指导原则》，制定清晰的章程计划，概述IRC的职能和流程（独立评审章程）[9]。（六）关注伴随诊断在临床试验中，可利用生物标志物筛选富集人群。由于单臂临床试验可适用于具有临床急需性的难治人群，因此单臂临床试验中，也可能需要采用富集人群策略，即以特定生物标志物识别预后更差的难治人群。当需要采用特定方法进行患者筛选/诊断时，建议及早考虑伴随诊断的同步开发。七、总结在抗肿瘤药物的开发中，有效性往往更受关注，但是支持药物最终上市的，不仅仅是有效性，而是对药物的获益风险评估。SAT设计实施简单易行，研究周期短、费用低，可以较快地获得有效性的证据，但是其研究结果在反映肿瘤患者生存获益时，存在一定的不确定性；因此对于以SAT支持上市的抗肿瘤药物，获益风险评估中包括对有效性、安全性以及SAT结果不确定性的综合考量。通过SAT支持批准药物上市时，必须要确保药物治疗获益大于SAT自身不确定性所带来的风险。在药物研发过程中，申请人应严格把握SAT的适用条件，并且科学地开展、实施SAT；同时，应该按照要求及早开展确证性研究，以确保患者获益。参考文献[1]. Downing NS, Aminawung JA, Shah ND, et al. Regulatory review of novel therapeutics--comparison of three regulatory agencies. N Engl J Med, 2012,366(24):2284-2293.[2]. Carpenter D, Zucker EJ, Avorn J. Drug-review deadlines and safety problems. N Engl J Med, 2008,358(13):1354-1361.[3]. 国家药监局药审中心关于发布《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》的通告（2020年第47号） https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/2a6d7894c0ee2aaa37fd1ca8e941cdab.[4]. 国家药监局药审中心关于发布《单臂试验支持上市的 抗肿瘤药上市许可申请前临床方面沟通交流技术指导原则》的通告（2020 年第 46 号） https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/e303bd3de b01db072c7b37cd46195a67.[5]. 《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》. https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE=db4376287cb678882a3f6c8906069582.[6]. 国家药监局药审中心关于发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的通告（2021 年第 46 号） https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ef7bfde96c769308ad080bb7ab2f538e.[7]. 药品注册管理办法（2020年1月22日国家市 场监督管理总局令第27号公布） http://www.gov.cn/gongbao/content/2020/content_5512563.htm.[8]. 国家药监局药审中心关于发布《抗肿瘤药联合治疗临 床试验技术指导原则》的通告（2020年第55号）. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/e486210418ae46e01cebe7f05067f86c.[9]. 国家药监局药审中心关于发布《抗肿瘤药临床试验影 像评估程序标准技术指导原则》的通告（2021 年第 1 号）. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/4e20187d0e62e5c0c610e571a81d4d60.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为指导我国前列腺癌领域抗肿瘤药物的临床研发，提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《晚期前列腺癌临床试验终点技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：晚期前列腺癌临床试验终点技术指导原则国家药监局药审中心2023年3月14日晚期前列腺癌临床试验终点技术指导原则一、背景前列腺癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤，在世界范围内发病率位居男性恶性肿瘤的第二位，死亡率位居第五位[1]。近年来我国前列腺癌发病率呈显著上升趋势。对于现有治疗手段无效或者不能良好控制的患者，仍然面临疾病进展和远处高发骨转移的风险，严重影响患者的生存时间和生活质量，存在迫切的临床需求。晚期前列腺癌的疾病进程依赖于雄激素信号通路，根据对雄激素剥夺治疗（AndrogenDeprivationTherapy，ADT）的敏感性及是否发生远处转移分为转移性激素敏感性前列腺癌（metastaticHormoneSensitive Prostate Cancer, mHSPC）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（NonmetastaticCastration Resistant Prostate Cancer, nmCRPC）及转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）等阶段，不同阶段患者的临床治疗目标因疾病状态的差异而有所不同[2]。晚期前列腺癌患者的治疗包括控制疾病进展，延长无疾病进展时间，改善生存期，提高或维持生活质量等。和一些预后较差的实体瘤相比，前列腺癌进展相对缓慢，例如高转移风险的nmCRPC患者的中位总生存期近5年[3]。如果将总生存期（OverallSurvival，OS）作为该患者人群临床试验的唯一主要终点，可能会延缓患者得到有效治疗手段的时间，并且临床研究的样本量和研发时间都存在很大挑战。此外前列腺癌具有独特的疾病特征如高发的骨转移等，临床有效性评估终点有其特殊的考量。因而针对不同疾病阶段的晚期前列腺癌患者，如何选择合理的疗效终点，科学客观的评价药物的临床价值，节约研发时间，让患者及早获得有效治疗，是目前亟需解决的重要问题。本指导原则旨在阐述当前晚期前列腺癌临床试验终点的一般性设计与审评考虑供业界参考。本指导原则所涉及的抗肿瘤药物试验设计同样应遵循临床试验设计的一般原则，包括但不限于人用药品注册技术要求国际协调会议（InternationalConferenceforHarmonization，ICH）所发布的E8、E9、E10和E17等指导原则，以及国家药品监督管理局（NationalMedicalProducts Administration，NMPA）已发布的《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》、《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》等相关内容。本指导原则所涉及的观点代表当前NMPA对晚期前列腺癌临床试验设计和终点选择的审评认识，不能涵盖在抗肿瘤新药研发中遇到的所有情况，鼓励研发人员探索科学创新的终点和试验设计，并及时与NMPA的审评部门沟通和交流。二、研究终点指标（一）基于生存期和影像学检查的终点1、总生存期（OverallSurvival，OS）OS定义为自随机分配开始至因任何原因死亡的时间。OS终点事件的判定是基于客观和定量的评估，不易偏倚，精准可靠，是抗肿瘤药疗效评价的金标准。对于处在mCRPC阶段患者的关键临床试验采用OS作为主要终点或关键次要终点是可行的，但对于处在相对早期的nmCRPC阶段患者的关键临床试验，由于评估OS终点需要较长的随访时间、受非肿瘤相关死亡、试验内交叉治疗、后续抗肿瘤治疗等多种因素影响，因此，采用OS作为主要终点存在一定挑战。2、影像学无进展生存期（RadiographicProgressionFreeSurvival，rPFS）通常实体瘤采用常规的RECIST1.1标准评估肿瘤缓解或进展情况。晚期前列腺癌有高比例的骨转移病灶，按照RECIST1.1评价骨转移病灶通常归为不可测量病灶，不作为靶病灶进行评估，而是通过骨扫描采用PCWG3（Prostate Cancer ClinicalTrialsWorkingGroup3）标准进行评价[2]。rPFS定义为自随机日期开始至出现影像学进展或因任何原因导致死亡的时间（以先发生的为准），影像学进展包括了根据RECIST1.1标准和PCWG3标准，对原发病灶、区域淋巴结侵犯、软组织转移和骨转移病灶进展情况的评价，并由盲态独立中心阅片（BICR）或研究者审核确定。rPFS遵循了实体瘤PFS评价的一般原则，包括软组织病灶及淋巴结转移按照RECIST1.1标准评价，可能受到两组间评估频率是否均衡、影像学评估方法等影响，具体参见《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》。与骨转移病灶评估相关的标准PCWG3中明确了骨病灶进展的评价标准，由于骨扫描敏感性高而特异性低，必要时需应用CT/MRI进一步明确病灶的情况。rPFS作为疗效评价将基于影像学评估证据，结果相对客观，可以通过独立影像和研究者评价结果互相印证。该终点包括了任何原因导致的死亡和处于疾病稳定状态的评估，不受后续治疗影响，可以基于相对更少的样本量尽早进行评估，节约研发时间。临床试验中会存在多种导致无法观测到影像学进展或死亡事件的删失事件，比如，早期脱落、撤回试验知情同意书、由于不良反应事件或公共卫生事件导致的试验提前中止等，都会干扰rPFS概率分布的准确估测。处理删失事件的方式不同也会导致rPFS估测值的不同。3、无转移生存期（Metastasis-FreeSurvival，MFS）MFS定义为从随机化至出现远处转移证据或任何原因死亡（以先发生者为准）的时间。需在MFS定义中明确转移性疾病（骨转移、内脏转移、远处淋巴结转移）的定义。该定义应排除局部疾病进展事件（例如，主动脉分叉以下的盆腔淋巴结进展）。MFS的评价遵循了实体瘤PFS评价的一般原则。对于nmCRPC患者，由于患者生存期较长，不适合采用OS作为主要终点。从非转移的CRPC阶段进展到有远处转移的mCRPC需接受新的治疗，是具有临床意义的转变，延缓疾病进展至远处转移是有临床意义的治疗目标，MFS可作为该患者人群疗效评估的替代终点。和OS相比，MFS可以基于相对更少的样本量尽早进行评估，提高研发效率[5]。4、客观缓解率（ObjectiveResponseRate，ORR）及最佳总体缓解（BestOverallResponse，BOR）常规实体瘤ORR是基于RECIST1.1标准，评估在基线时有软组织可测量病灶的受试者中达到完全缓解或部分缓解的比例。DOR是自首次记录客观缓解（CR或PR）至出现首次疾病进展或因任何原因而死亡的时间。晚期前列腺癌患者具有骨转移或者远处淋巴结转移灶，而不一定同时伴有内脏转移灶，ORR只适用于基线期具有可测量靶病灶的前列腺癌受试者。由于ORR评价中并未考虑骨转移病灶的进展情形，因此前列腺癌临床研究中采用了改良后的最佳总体缓解（ModifiedBestOverallResponse，mBOR），包括基于RECIST1.1符合CR或PR的标准，并且通过PCWG3评估不存在骨转移病灶进展的患者。目前尚无统一的mBOR的评估标准，不同临床方案中略有区别，建议申办方在临床方案中明确定义。ORR基于客观和定量的评估，可以直接反应治疗药物的抗肿瘤活性。BOR考虑了软组织和骨病灶的情况，可更加全面的反应药物治疗的获益情况。ORR及BOR可作为早期药物疗效评估的指标，或作为随机对照研究的次要或探索性研究终点。5、至首次后续治疗的时间（Timetofirstsubsequenttherapy,TFST）TFST定义从随机化日期至前列腺癌后续治疗开始日期之间的时间。对于晚期肿瘤患者，后续治疗一般指患者出组之后、随访期间开始的全身性抗肿瘤治疗。TFST除了影像学进展之外，TFST还包括其他更换治疗的原因（例如，由于药物毒性或临床进展），因而可以用于支持rPFS的结果。TFST指标不单纯反映肿瘤影像学进展，还包括疾病临床进展、继发性肿瘤或另一种原发性癌症的后续治疗、不良反应难以耐受等多种原因，另一方面，并非所有出组患者均会接受后续抗肿瘤治疗，接受治疗的患者也可能失访，不同医生决定是否转换治疗的判断依据并非完全一致，因此，TFST受多种主观因素影响，不宜作为主要终点。（二）基于PSA水平的终点PSA升高在临床实践中被视为前列腺癌进展的早期信号，是临床治疗决策的敏感性肿瘤标志物。PSA检测方法较为简单，可以客观和定量的评估，不受后续治疗影响，可以基于更小的样本量更早的进行评估，因而可在早期临床研发中作为药物疗效评价的敏感指标。有以下多个评价指标用于对缓解和进展的评价：1、PSA动力学、PSA下降深度相关指标（缓解）PSA50缓解率、PSA90缓解率：测定PSA水平从基线至基线后下降≥50%或≥90%，并且由至少3周后再次评估确定的PSA缓解。PSA缓解率通常将在某个时间点PSA下降≥50%或90%的患者比例作为评估指标。PSA不可测率：为基线时PSA可检测（≥0.2ng/mL）而在研究期间不可检测（

药审中心在中国药品监管科学行动计划第一批重点项目“纳米类药物安全性评价及质量控制研究”的研究中，已起草并发布了纳米药物质量控制、非临床药代动力学、非临床安全性评价研究三个技术指导原则。但是，不同类型的纳米药物具有其不同的特性，需要探索细化不同类型纳米药物的研究策略。纳米药物中很重要的一类为载体类纳米药物，其中粒径处于纳米级的脂质体药物是一类具有代表性的载体类纳米药物。为了更科学地引导药物研发，探索建立脂质体药物监管标准，药审中心在中国药品监管科学行动计划第二批重点项目“纳米类创新药物、医疗器械安全性有效性和质量控制评价研究”（药物部分）的研究中，针对脂质体药物进行重点研究，通过前期广泛调研，在项目子课题组撰写初稿的基础上，药审中心撰写形成了《脂质体药物质量控制研究技术指导原则》《脂质体药物非临床药代动力学研究技术指导原则》征求意见稿，现公开征求意见和建议。我们诚挚地期待社会各界对征求意见稿提出宝贵意见并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：质量控制指导原则：联系人：章俊麟zhangjl@cde.org.cn，石勇平 shiyp@cde.org.cn非临床药代指导原则：联系人：黄芳华huangfh@cde.org.cn，付淑军fushj@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持！国家药品监督管理局药品审评中心2023年3月14日附件：1、脂质体药物质量控制研究技术指导原则（征求意见稿）2、脂质体药物非临床药代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）3、脂质体药物质量控制和药代研究技术指导原则起草说明4、征求意见反馈表脂质体药物质量控制和药代研究技术指导原则起草说明为规范和指导脂质体药物的研究与评价，提供可参考的技术规范，国家药监局药品审评中心（下简称“药审中心”）组织起草了《脂质体药物质量控制研究技术指导原则》《脂质体药物非临床药代动力学研究技术指导原则》（征求意见稿）。现将有关情况说明如下：一、起草目的药审中心在中国药品监管科学行动计划第一批重点项目“纳米类药物安全性评价及质量控制研究”的研究中，已起草并发布了纳米药物质量控制、非临床药代动力学、非临床安全性评价研究三个技术指导原则。但是，不同类型的纳米药物具有其不同的特性。纳米药物中很重要的一类为载体类纳米药物，其中粒径处于纳米级的脂质体药物是具有代表性的载体类纳米药物，也是上市品种最多的一类纳米药物，同时也是药物研发的热点之一。与普通药物制剂相比，脂质体通过对药物包载、结构组成调整和表面修饰，可以提高药物的体内外稳定性、改变活性成分的体内过程，进而可能改善药物的药代动力学行为及组织分布，以实现药物的增效、减毒或（和）患者顺应性的提高。但是，脂质体药物的组成、结构、尺寸、表面性质、药物包封率、存在形式等可能显著影响其稳定性、药物释放以及脂质体-生物膜之间的相互作用，进而影响药物的安全性和有效性，需要对其质量进行深入研究和有效控制，同时非临床药动力学研究也有其特殊性。虽然国内外已有多个脂质体药物上市，但对于脂质体药物的质量控制和非临床药代动力学研究，国内目前尚无针对性的关指导原则和技术要求。在这种情况下，探索脂质体药物的质量控制和非临床药代动力学评价策略，建立监管标准，科学引导脂质体药物研发，保证其质量稳定、安全有效，具有迫切性和急需性。基于上述背景，药审中心启动了脂质体药物研究技术指导原则的起草工作。二、起草过程脂质体药物研究技术指导原则的起草工作是中国药品监管科学行动计划第二批重点项目之一“纳米类创新药物、医疗器械安全性有效性和质量控制评价研究”的研究内容。该项目包括药物和医疗器械两部分，药物部分由国家药监局药品注册管理司牵头，药审中心组织实施，依托多方专家的力量进行合作研究。项目组集合了国内脂质体药物科研和监管前沿单位专家力量，包括北京大学医学部、吉林大学、复旦大学、四川大学、中国科学院上海药物研究所、中国食品药品检定研究院、国家药品监督管理局食品药品审核查验中心、国家药典委员会等。根据项目研究涉及的专业方向，本项目分为质量控制、非临床药代动力学两个子课题，分别组建子课题专家组，集合全国资深药学和非临床药代专家进行深入研究。为探索建立脂质体药物监管标准，在两子课题专家组组长（质量控制专家组长北大医学部张强教授课题组、非临床药代专家组长吉林大学顾景凯教授课题组）起草初稿的基础上，作为药品监管方，药审中心撰写形成了《脂质体药物质量控制研究技术指导原则》和《脂质体药物非临床药代动力学研究技术指导原则》征求意见稿。药审中心负责上述两指导原则的部门分别为化药药学二部（化药药学一部参与）、药理毒理学部。2021年7月～2022年6月，两子课题专家组全面调研了国外脂质体药物相关指导原则或技术要求、研究进展，以及国内外脂质体药物批准情况，2022年6月底撰写形成了指导原则初稿，2020年7～9月在子课题组内通过不同方式对初稿进行了多次讨论和修订。2022年10月开始，药审中心项目组针对两子课题专家组形成的稿件进行修订，2022年11月～2023年1月按中心指导原则制定程序，经部门内和部门间征求意见，部门技术委员会讨论审核，指导原则专家咨询会（2023年1月召开）讨论，形成了征求意见稿。三、起草思路两个指导原则的起草思路是在现行法规、标准体系以及当前认知水平下，参考国内外已上市脂质体药物的相关信息、国外相关指导原则、国外监管机构/行业协会的研讨报告、科研文献等，结合我国脂质体药物研发现状进行撰写起草。两个指导原则基于脂质体药物的特殊性，在普通药物一般性要求的基础上，结合已发布的纳米药物质量控制、非临床药代指导原则，提出脂质体药物在质量控制、非临床药代动力学研究方面的特殊要求。指导原则起草参考了国外监管机构如欧美日等对脂质体药物研究的指导原则或建议文件。另外，脂质体药物属新兴技术，两个指导原则主要提出目前相对公认且具有实操性的要求，并进行适当引导，鼓励新技术新方法应用于脂质体药物的质量控制和非临床药代动力学研究。四、主要内容两个指导原则是一个有机整体，在质量控制指导原则确定脂质体药物定义、特点和范围的基础上，两个指导原则分别提出脂质体药物质量控制、非临床药代动力学研究方面的要求。《脂质体药物质量控制研究技术指导原则》介绍了脂质体药物的定义和特点、质量研究的整体思路和指导原则适用范围，提出了脂质体药物基于药物评价的风险评估策略和从研发、生产到使用的全过程质量控制策略，具体阐述了脂质体药物的结构或功能性成分的质量控制、脂质体药物的质量研究与控制、脂质体药物的质量标准、脂质体药物的全过程质量控制、脂质体药物的上市后变更的要求。《脂质体药物非临床药代动力学研究技术指导原则》介绍了脂质体药物的定义和特点（与质量控制指导原则一致）、非临床药代动力学研究的意义和指导原则适用范围、非临床药代动力学研究的整体考虑，具体阐述了脂质体药物非临床药代动力学研究的要求，包括受试物、研究内容、生物样品分析、数据分析及评价，并提出了一些其他需关注的问题。五、需要说明的问题1、指导原则的适用范围：两个指导原则主要适用于化学药物脂质体产品，包括创新药、改良型新药和仿制药。虽然单抗、多肽或小分子等配体修饰形成的主动靶向脂质体药物以及环境响应类脂质体药物在国内外已有研究，但其情况复杂，指导原则暂不包括此类脂质体的质量控制，但整体思路和部分共性的质量研究可借鉴本指导原则。2、关于《脂质体药物质量控制研究技术指导原则》的质量控制范围：该指导原则所述“质量控制”为广义的质量控制，除药品应符合的质量标准外，还提出了与脂质体药物特性相关的质量控制研究项，以及在药物生产、临床使用、稳定性保障等环节应关注的质量控制指标。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《国家药监局 国家中医药局 国家卫生健康委 国家医保局关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（2021年第22号）、《国家药监局关于发布〈中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求〉的通告》（2021年第16号）以及国家药典委员会关于中药配方颗粒药品标准制定的有关规定，江苏省药品监督管理局组织制定了第八批21个品种《江苏省中药配方颗粒标准》，现予发布实施。如有同品种规格的中药配方颗粒国家药品标准颁布实施，我省制定的相应中药配方颗粒标准即行废止。特此公告。附件：第八批21个品种《江苏省中药配方颗粒标准》江苏省药品监督管理局2023年3月14日第八批21个品种《江苏省中药配方颗粒标准》清单：阿胶配方颗粒白药子配方颗粒炒僵蚕配方颗粒赤茯苓配方颗粒代代花配方颗粒胆南星配方颗粒伏龙肝配方颗粒海螵蛸（金乌贼）配方颗粒海藻（羊栖菜）配方颗粒黑芝麻配方颗粒黄芩炭配方颗粒僵蚕配方颗粒焦谷芽配方颗粒荆芥穗炭配方颗粒莲房配方颗粒蓼大青叶配方颗粒木鳖子仁配方颗粒南刘寄奴配方颗粒细辛（北细辛）配方颗粒玉米须配方颗粒苎麻根配方颗粒相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

按照国家药品监督管理局统一部署要求，根据国家药品标准工作程序，我委组织相关企业开展中药配方颗粒国家药品标准研究，形成了2023年第一期24个中药配方颗粒拟公示标准。为确保标准的科学性、合理性和适用性，现就上述中药配方颗粒品种国家药品标准公示征求社会各界意见（详见附件），公示期为三个月。请相关单位认真研究，鼓励企业参照国家药品监督管理局发布的《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》，开展从标准汤剂到生产工艺及中药配方颗粒产品的标准研究与复核。若有异议，请及时来函提交反馈意见，并附相关说明、实验数据和联系方式。来函需加盖公章，同时将公函扫描件电子版发送至指定邮箱。公示期满未回复意见即视为对公示标准无异议。联系人：张雪 祁进电话：010-67079632，010-67079633电子邮件：zypfklzx@chp.org.cn收文单位：国家药典委员会办公室地址：北京市东城区法华南里11号楼邮编：100061附件：中药配方颗粒国家药品标准（2023年第一期）公示稿白前（柳叶白前）配方颗粒荜茇配方颗粒燀桃仁（山桃）配方颗粒炒赤芍（芍药）配方颗粒炒瓜蒌子（栝楼）配方颗粒炒牵牛子（裂叶牵牛）配方颗粒炒桃仁（山桃）配方颗粒炒葶苈子（播娘蒿）配方颗粒赤小豆（赤豆）配方颗粒醋鳖甲配方颗粒大腹皮（大腹皮）配方颗粒大黄（唐古特大黄）配方颗粒地榆炭（地榆）配方颗粒覆盆子配方颗粒贯叶金丝桃配方颗粒酒大黄（唐古特大黄）配方颗粒荔枝核配方颗粒络石藤配方颗粒牵牛子（裂叶牵牛）配方颗粒熟大黄（唐古特大黄）配方颗粒桃仁（山桃）配方颗粒葶苈子（播娘蒿）配方颗粒土鳖虫（地鳖）配方颗粒盐荔枝核配方颗粒相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

《医疗保障基金飞行检查管理暂行办法》已经2023年2月14日第5次局务会议审议通过，现予以公布，自2023年5月1日起施行。局长：胡静林2023年3月13日医疗保障基金飞行检查管理暂行办法第一章　总则第一条　为了加强医疗保障基金监督检查，规范飞行检查工作，根据《中华人民共和国社会保险法》《医疗保障基金使用监督管理条例》等有关法律法规规定，制定本办法。第二条　本办法所称医疗保障基金飞行检查（以下简称飞行检查），是指国家和省级医疗保障行政部门组织实施的，对定点医药机构、医保经办机构、承办医保业务的其他机构等被检查对象不预先告知的现场监督检查。第三条　飞行检查应当遵循实事求是、公正文明、程序合法的原则。第四条　国家医疗保障行政部门负责组织实施全国范围内的飞行检查。省级医疗保障行政部门负责组织实施本行政区域内的飞行检查。省级医疗保障行政部门开展的省际联合、交叉飞行检查，应当在启动前向国家医疗保障行政部门备案。第五条　医疗保障行政部门建立与财政、卫生健康、市场监管、中医药等相关部门沟通机制，加强协调配合，必要时可以联合相关部门开展飞行检查。医疗保障行政部门可以聘请符合条件的信息技术服务机构、会计师事务所、商业保险机构等第三方机构和专业人员协助开展飞行检查。第六条　医疗保障行政部门建立被检查对象库和检查人员库、专家库，并实行动态管理。第七条　医疗保障行政部门应当加强飞行检查能力建设，按照国家有关规定，配置飞行检查必要的检查设备、执法取证装备，提高飞行检查质量和效率。第八条　医疗保障行政部门应当主动接受社会各界对飞行检查工作的监督。第九条　参加飞行检查的人员应当遵守法律法规，严格执行保密、回避、廉洁等规定。第二章　启动第十条　有下列情形之一的，医疗保障行政部门可以启动飞行检查：（一）年度工作计划安排的；（二）举报线索反映医疗保障基金可能存在重大安全风险的；（三）医疗保障智能监控或者大数据筛查提示医疗保障基金可能存在重大安全风险的；（四）新闻媒体曝光，造成重大社会影响的；（五）其他需要开展飞行检查的情形。第十一条　医疗保障行政部门原则上采取“双随机、一公开”的方式组织开展年度工作计划安排的飞行检查。有本办法第十条第二项至第五项规定的情形，可直接开展检查工作。第十二条　组织飞行检查的医疗保障行政部门应当统筹安排，做好业务指导和工作保障，派出飞行检查组开展现场检查。飞行检查组应当由医疗保障行政执法人员和熟悉医保、医疗、医药、财务、信息等相关专业的其他人员组成。第十三条　被检地医疗保障行政部门应当配合做好飞行检查有关工作，及时提供真实、完整、准确的政策文件、数据信息等有关材料，根据检查需要，可派行政执法、医保稽核人员配合现场检查工作。第三章　检查第十四条　飞行检查组应当制定飞行检查的具体实施方案，明确检查时间、方式、程序、重点、标准以及被检查对象确定方法等，主动研判风险，视情提出防控预案。具体实施方案报经组织飞行检查的医疗保障行政部门同意后执行。第十五条　飞行检查组到达检查现场后，应当向被检查对象出示执法证件及相关工作证件并送达检查通知书，告知其享有的权利和应尽的义务。第十六条　被检查对象应当配合飞行检查工作，明确现场负责人，及时提供真实、有效、完整的文件、记录、票据、凭证、数据、病历等相关材料，如实回答飞行检查组的询问，并对疑点数据和有关问题作出解释说明、提供证明材料。必要时，飞行检查组可以询问与检查事项有关的其他单位和个人，要求其对与检查事项有关的问题作出说明、提供有关证明材料。有关单位和个人应当配合。第十七条　现场检查应当至少有2名持有执法证件的检查人员参加。现场检查应当做好文字或者音像记录，记录应当及时、准确、完整、有效，客观真实反映现场检查情况。现场检查应当制作现场笔录，由当事人或者有关人员以逐页签字或者盖章等方式确认。对有关人员进行询问的，检查人员应当制作询问笔录，并经询问对象逐页签字或者捺印确认。第十八条　现场检查作出检查结论前，飞行检查组应当向被检查对象反馈检查的有关情况。被检查对象有异议的，可以陈述和申辩，补充相关材料。飞行检查组应当如实记录、认真审核、充分研判、集体决策，妥善进行争议问题处理。第十九条　飞行检查组对被检查对象不配合检查、未如实提供相关材料和信息、无正当理由拒不认可检查结论的，应当如实记录，并及时移交被检地医疗保障行政部门或者其他主管部门依法依规进行处置。第二十条　现场检查需增加检查力量、延长检查时间的，或者因特殊情况需中止、取消检查的，飞行检查组应当报组织飞行检查的医疗保障行政部门批准。第二十一条　现场检查结束，飞行检查组应当与被检地医疗保障行政部门就检查发现问题的事实是否清楚、证据是否充分、定性和定量是否准确等事项进行充分沟通，并以相关法律法规以及国家和被检查对象所在统筹地区的医疗保障政策作为认定违法违规问题的依据。飞行检查中的重大问题，飞行检查组应当及时向组织飞行检查的医疗保障行政部门报告。第二十二条　飞行检查组应当在飞行检查结束时形成书面飞行检查报告，报组织飞行检查的医疗保障行政部门，并向被检地医疗保障行政部门移交飞行检查相关材料。第四章　处理第二十三条　被检地医疗保障行政部门应当在收到移交材料的30个工作日内，将处理进度和整改方案上报组织飞行检查的医疗保障行政部门，并在处理完结后5个工作日内报送书面报告。被检地医疗保障行政部门的处理结果与移交的检查结果存在较大差异的，应当作出书面解释。第二十四条　被检地医疗保障行政部门应当要求被检查对象及时整改检查发现的问题，依法依规对反馈意见中涉嫌违法违规的情形进行处理：（一）对确有应受行政处罚的违法行为，依法作出行政处罚；（二）对违反医保服务协议的，交由医保经办机构按照协议约定进行处理；（三）对涉嫌违纪、职务违法、职务犯罪的问题线索，按规定移送纪检监察机关；（四）对涉嫌违反相关法律、法规、规章，应当由其他部门处理的，移送相应部门处理；（五）其他需要进行处理的情形，按规定处理。第二十五条　组织飞行检查的医疗保障行政部门应当将飞行检查结果纳入对被检地医疗保障行政部门工作的综合评价体系，并对飞行检查结果处理情况进行督导，适时组织力量开展飞行检查“回头看”。第二十六条　针对飞行检查中发现的区域性、普遍性或者长期存在、比较突出的问题，组织飞行检查的医疗保障行政部门可以约谈被检查对象和相关医疗保障部门负责人。被约谈对象应当在15个工作日内提出整改措施，上报整改情况。其中，对于区域性、普遍性的问题，被检查对象所在地医疗保障部门应组织辖区内定点医药机构开展自查自纠。第二十七条　参加飞行检查的人员有下列情形之一的，应当按照管理权限，由相关部门依法依纪给予处分。涉嫌犯罪的，依法移交司法机关处理：（一）违反中央八项规定及其实施细则精神的；（二）泄露飞行检查相关情况、举报人信息和被检查对象信息、商业秘密的；（三）将检查获取、知悉的材料和相关信息用于监督管理以外的其他目的的；（四）与被检查对象或者有关人员有亲属、经济利益和其他利害关系，不执行回避要求的；（五）有其他违法违规和违纪行为的。因参加飞行检查人员的不规范行为，造成不良影响的，组织飞行检查的医疗保障行政部门应当在一定范围内予以通报。第二十八条　组织飞行检查的医疗保障行政部门必要时可以将飞行检查相关结果向同级财政、卫生健康、市场监管、中医药等相关部门通报。第二十九条　组织飞行检查的医疗保障行政部门应当及时将典型案例向社会公告。第五章　附则第三十条　本办法中，被检地医疗保障行政部门指组织飞行检查的医疗保障行政部门的下一级医疗保障行政部门。第三十一条　本办法由国家医疗保障局负责解释。地市级及以下医疗保障行政部门可以参照本办法组织开展检查。第三十二条　本办法自2023年5月1日起实施。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为全面推进依法行政，根据《上海市行政规范性文件制定和备案规定》要求，我局对相关规范性文件进行了清理，决定废止规范性文件2件。现将我局废止、失效以及由我局制订或者执行的现行有效规范性文件目录予以公布（详见附件）。附件：1、上海市药品监督管理局废止的规范性文件目录2、上海市药品监督管理局制订或执行的现行有效规范性文件目录上海市药品监督管理局2023年3月10日附件1上海市药品监督管理局废止的规范性文件目录序号文件名称文号生效日期到期日期废止原因1上海市医疗器械生产企业管理者代表责任制实施办法沪食药监法〔2015〕510号2015年8月11日2020年8月10日到期失效2上海市药品、医疗器械、化妆品违法行为举报奖励办法沪食药监规〔2017〕1号2017年1月5日2022年2月14日到期失效。相关要求按照国家市场监管总局、国家财政部《市场监管领域重大违法行为举报奖励暂行办法》执行。附件2上海市药品监督管理局制订或执行的现行有效规范性文件目录（2023年）序号文件名称文号1上海市零售企业许可验收实施细则沪药监规﹝2019﹞1号2上海市第二类医疗器械优先审批程序沪药监规﹝2020﹞1号3上海市第二类创新医疗器械特别审查程序沪药监规﹝2020﹞2号4上海市药品监督管理局药品医疗器械化妆品安全责任约谈办法沪药监规〔2020〕3号5上海市药品现代物流指导意见（试行）沪药监规〔2021〕1号6关于促进上海市药品零售行业健康发展的若干意见沪药监规〔2021〕3号7上海市放射药品经营质量管理实施细则沪药监规〔2022〕1号8上海市第二类医疗器械应急审批程序沪药监规〔2022〕2号9上海市自体嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗药品监督管理暂行规定沪药监规〔2022〕3号10上海市化妆品生产企业质量安全风险分级管理办法（试行）沪药监规〔2022〕4号相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

1、问：企业信息资料管理中如何变更企业名称？答：企业如变更企业名称，需先在网上办事大厅进行法人信息变更，变更完成后，进入企业信息资料管理模块企业信息维护菜单，申请“一般审核更新”，系统会自动同步网上办事大厅中的最新信息，经监管人员确认通过后，完成企业名称变更。如企业有多个角色类型，则每个角色类型都需要在企业信息资料管理模块申请“一般审核更新”。2、配方无法导入及部分原料被识别为新原料的问题应如何处理？答：配方表导入提示“配方信息处理失败，**原料格式错误！”，请下载配方表最新模板，在“是否新原料”一列内，按表格要求，填入“0”或“1”后再进行上传。产品备案信息提交后，审核过程中，因部分原料被识别成新原料被退回，请核实配方原料标准中文名称中是否含有空格、特殊符号格式是否正确，可手动编辑使用系统自动补全功能进行校对。3、问：企业信息资料管理变更信息后，已提交的产品在责令改正状态的首次备案申请或产品备案变更申请中，因提交时企业信息未变更，需使用刷新按钮同步企业信息资料管理中最新的企业信息，具体如何进行操作？答：（1）在生产方式选项中勾选境内自主生产（进口产品勾选境外自主生产）；（2）点击“许可证编号”后面的“刷新”按钮，进行信息同步；（3）如无自主生产需要，更新信息后，取消该项勾选即可。4、问：功效宣称填报后，提交时系统提示：“该备案编号无法提交”，该如何进行处理？答：产品每次申请备案变更后，功效宣称功能处会生成一条对应的新的申请，在功效宣称功能页面输入备案编号查询，在申请类型为“变更备案”的最新申请中填报功效。5、新增产品备案注销申请，提示：“当前备案编号对应的产品不能进行注销申请”，应如何进行处理？答：备案变更功能页面中，有暂存状态的申请存在，无法申请产品的备案注销，请自行删除当前暂存的变更申请后，新增该产品的备案注销申请。（本期问答摘自《化妆品注册备案信息服务平台--普通化妆品备案管理系统企业用户操作手册》（2022年04版））相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《湖北省中药材产地加工（趁鲜切制）指导意见》（鄂药监发〔2022〕8号）等文件规定，现将拟增补18种湖北省产地加工（趁鲜切制）中药材品种予以公示。增补百部、大黄、独活、杜仲、骨碎补、合欢皮、厚朴、黄柏、黄精、金樱子肉、桔梗、灵芝、木香、青风藤、桑白皮、五加皮、玄参、重楼为湖北省产地加工（趁鲜切制）中药材品种。上述中药材品种采收后应按《中国药典》规定的方法处理后进行产地加工（趁鲜切制）。公示时间：2023年3月13日至19日。公示期内，如对以上品种有异议，请及时反馈省药品监督管理局药品生产监管处。联系人：罗超，电话：027-87111582，邮箱:hbanjian@163.com。湖北省药品监督管理局2023年3月13日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各盟市市场监督管理局，各高校院所、企业，自治区药品监督管理局各处、直属事业单位：为做好我区药品监管科技创新项目评审专家库建设，规范项目评审流程，充分发挥专家的技术支撑作用，提高项目管理水平，经研究，决定在全区范围内征集项目评审专家库人选。现将有关事项通知如下。一、征集对象区内从事药品（包括药品、医疗器械、化妆品，下同）研发、生产、检验检测、标准制修订、监督管理以及财务审计等方面工作的专家或专业人士。政府机关、企事业单位、高等院校、科研院所、行业协会等符合条件的人员均可申报。二、专家条件（一）政治立场坚定，客观公正，实事求是，具有良好的职业道德和行业操守，无学术不端、违纪和其他不良行为记录。（二）承诺以独立身份参加评审工作，并遵循业务委托要求的管理规定。（三）具备本科及以上学历，具有相关专业副高及以上职称（政府机关等不评职称的除外），实践经验丰富，具有较高的专业理论水平和学术能力，专业工作经历五年以上。（四）熟悉药品监管领域有关法律法规、行业发展政策、最新科研成果以及国内外监管科学发展趋势。（五）身体健康，能够承担评估、评审、咨询、验收等工作，年龄原则上不超过65周岁。三、征集方式本次征集工作采取个人自荐、综合评定、社会公示的方式进行。（一）符合条件的个人如实填写《内蒙古自治区药品监管科技创新项目评审专家申报表》（见附件），提供身份证、学历学位证书、职业资格证书、职称证书等相关材料PDF扫描件。（二）请申请人于2023年5月1日前将申报表及相关佐证材料PDF扫描件发送至邮箱。联系人：陈玲敏联系电话：0471－4506550邮　   箱：zcfghkjc＠163．com（邮件标题请按照“申请人姓名＋联系电话＋评审专家申报材料”的格式填写）附件：内蒙古自治区药品监管科技创新项目评审专家申报表内蒙古自治区药品监督管理局2023年3月13日附件1内蒙古自治区药品监管科技创新项目评审专家申报表姓 名性别出生年月彩色近照相片工作单位及 职 务政治面貌毕业院校及专业学历学位联系方式（手机）邮 箱专业技术资格及取得时间现从事专业及年限擅长领域（可多选）□中药质量研究 □化药质量研究 □生物制药技术 □有源医疗器械 □无源医疗器械 □药用辅料与药包材 □化妆品 □微生物技术 □毒理药理技术 □财务审计 □其它领域（可填写）主要教育及工作经历（可另附）兼职各类学术团体情况论文、专利、科研项目及成果、标准研究、获奖情况本人意见本人对以上信息真实性负责，并愿意接受内蒙古自治区药品监督管理局评审安排。申报人：审核意见（盖 章）年 月 日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。