各有关单位：  　　为贯彻实施黑龙江省委办公厅、省政府办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的实施意见》，省药监局《关于支持生物医药产业高质量发展若干措施》，优化医疗器械审评审批流程，鼓励创新，促进产业高质量发展，规范医疗器械飞行检查活动，加强医疗器械监督管理，根据原国家食品药品监督管理总局《医疗器械优先审批程序》《创新医疗器械特别审查程序》《药品医疗器械飞行检查办法》，黑龙江省药品监督管理局起草了《黑龙江省第二类医疗器械优先审批程序（征求意见稿）》《黑龙江省创新医疗器械审批程序（征求意见稿）》《黑龙江省医疗器械飞行检查管理办法（征求意见稿）》，现面向社会公开征求意见。黑龙江省创新医疗器械审批程序（征求意见稿）第一条 为了鼓励医疗器械的研究与创新，促进医疗器械新技术的推广和应用，推动医疗器械产业发展，保障医疗器械的安全、有效，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第680号）、《医疗器械注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第4号) 、中办国办《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）和《创新医疗器械特别审批程序》（国家药监局公告2018第83号）等法规规章和有关规定，制定本程序。第二条 本程序适用于黑龙江省第二类创新医疗器械（简称创新医疗器械）认定，已获得国家药品监督管理局审查认定的创新医疗器械，可直接按已获得本程序认定的创新医疗器械情形执行。第三条 省药品监督管理局及省内相关技术机构，根据各自职责和本程序规定，按照早期介入、专人负责、科学审批的原则，在标准不降低、程序不减少的前提下，对创新医疗器械予以优先安排注册检验、体系核查、技术审评、行政审批，并加强与申请人的沟通交流。第四条 省药品监督管理局对同时符合下列情形的医疗器械按本程序实施审批：（一）申报产品为第二类医疗器械，申请人属于我省辖区。（二）申报产品拥有如下知识产权或获奖证明之一：1.国家级发明奖、科技进步奖；2.省级科技进步奖二等奖以上；3.市级科技进步奖一等奖；4.技术发明专利的申请已由国务院专利行政部门公开。（三）申报产品具有显著的临床应用价值，产品技术为国际或国内领先，或可填补省内该品种医疗器械的空白。（四）申请人已完成申报产品的前期研究并具有基本定型产品，研究过程真实和受控，研究数据完整和可溯源。第五条 申请人申请创新医疗器械审批，应当填写《黑龙江省创新医疗器械审批申请表》（见附件1），并提交支持拟申报产品符合本程序第四条要求的资料。资料应当包括：（一）申请人资格证明文件。（二）产品知识产权情况或获奖证明文件。（三）产品作为医疗器械管理的分类依据。（四）产品研发过程及结果的综述，产品技术文件，至少应当包括：1.产品的预期用途；2.产品工作原理/作用机理；3.产品主要技术指标及确定依据，主要原材料、关键元器件的指标要求，主要生产工艺过程及流程图，主要技术指标的检验方法。（五）产品说明书（样稿）。（六）其他证明产品符合本程序第四条的资料。（七）体现临床应用价值的资料。申报资料应当使用中文。原文为外文的，应当有中文译本。第六条 省药品监督管理局成立创新医疗器械审查小组（以下简称审查小组），负责创新医疗器械的审查认定，审查小组由省药品监督管理局医疗器械监管处、省药品监督管理局审核查验中心（以下简称省审查中心）等组成，审查小组下设办公室，办公室设在省审核查验中心。第七条 审查小组办公室负责接收创新医疗器械审批申请，对符合本程序第五条规定的申请资料给予接收编号，接收编号编排方式为:黑械新××××1-×××2，其中××××1为申请的年份；×××2为产品流水号。第八条 审查小组办公室对接收后的申报材料是否符合本程序第四条要求进行初审，并于5个工作日内完成初审。初审符合要求的，由审查小组召集研发、工程、检验、临床等领域专家，通过会审或函审等方式进行技术审查，在20个工作日内出具审查意见，并将审查意见在省药品监督管理局网站进行公示。公示内容应包括申请人、产品名称，公示时间不少于5个工作日。对于公示有异议的，应当对相关异议研究后作出最终审查意见。初审不符合要求的，审查小组办公室应当通知申请人。第九条 审查小组作出最终审查意见后，由审查小组办公室书面通知申请人审查结果（格式见附件2）。第十条 对于按本程序审查认定的创新医疗器械（简称已认定创新医疗器械），省药品监督管理局应当指定专人，应申请人的要求及时沟通、提供指导，对申请人的相关申请予以优先办理，在不计算申请人补充资料和整改时限的情形下，注册质量体系核查、技术审评、行政审批等各环节办理时限，应比法定时限缩减40%以上。第十一条 对已认定创新医疗器械，省内医疗器械检验机构在进行注册检验时，应当及时对申请人提交的产品技术要求进行预评价，对存在问题的，应当及时向申请人提出修改建议。第十二条 对已认定创新医疗器械，省内医疗器械检验机构应当在接受样品后优先开展医疗器械注册检验，并出具检验报告。经过省内医疗器械检验机构预评价的产品技术要求和《拟申请注册医疗器械产品技术要求预评价意见表》应当加盖检验机构印章，随检验报告一同出具。第十三条 对已认定创新医疗器械，临床试验应当按照医疗器械临床试验相关规定的要求进行，省药品监督管理局应当根据临床试验的进程进行监督检查。第十四条 对已认定创新医疗器械，临床研究工作需重大变更的，如临床试验方案修订，使用方法、规格型号、预期用途、适用范围或人群的调整等，申请人应当评估变更对医疗器械安全性、有效性和质量可控性的影响。产品主要工作原理或作用机理发生变化的已认定创新医疗器械，需继续申请后续注册创新医疗器械审批，应当按照本程序重新申请再认定。第十五条 对已认定创新医疗器械，在产品注册申请受理前以及技术审评过程中，省审核查验中心应当指定专人，应申请人的要求及时沟通、提供指导，共同讨论相关技术问题。第十六条 对已认定创新医疗器械，申请人可填写创新医疗器械沟通交流申请表（见附件3），就下列问题向省审核查验中心提出沟通交流申请：（一）重大技术问题；（二）重大安全性问题；（三）临床试验方案；（四）阶段性临床试验结果的总结与评价；（五）其他需要沟通交流的重要问题。第十七条 省审核查验中心应当对申请人提交的沟通交流申请及相关资料进行审核，并将审核结果通知申请人（见附件4）。省审核查验中心同意进行沟通交流的，应当明确告知申请人拟讨论的问题，与申请人商定沟通交流的形式、时间、地点、参加人员等，安排与申请人沟通交流。沟通交流应形成记录，记录需经双方签字确认，供该产品的后续研究及审评工作参考。第十八条 省药品监督管理局行政许可处受理第二类已认定创新医疗器械注册申请后，应当在该注册申请资料卷首标注“创新医疗器械”字样，并及时进行注册申报资料流转。第十九条 属于下列情形之一的，省药品监督管理局可终止本程序的审批并告知申请人：（一）申请人主动要求终止的；（二）申请人未按规定的时间及要求履行相应义务的；（三）申请人提供伪造和虚假资料的；（四）经审查小组讨论确定不宜再按照本程序管理的。第二十条 按本程序对创新医疗器械的审查认定不得收取申请人费用，对创新医疗器械审查认定需要聘请专家的，专家劳务服务费由省药品监督管理局按相关标准列支。第二十一条 本程序由黑龙江省药品监督管理局负责解释，自发布之日起开始实施。 附件：1.黑龙江省创新医疗器械审批申请表2.黑龙江省创新医疗器械审批申请审查通知单3.黑龙江省创新医疗器械沟通交流申请表4.黑龙江省创新医疗器械沟通交流申请回复单

　　各有关单位：  　　为贯彻实施黑龙江省委办公厅、省政府办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的实施意见》，省药监局《关于支持生物医药产业高质量发展若干措施》，优化医疗器械审评审批流程，鼓励创新，促进产业高质量发展，规范医疗器械飞行检查活动，加强医疗器械监督管理，根据原国家食品药品监督管理总局《医疗器械优先审批程序》《创新医疗器械特别审查程序》《药品医疗器械飞行检查办法》，黑龙江省药品监督管理局起草了《黑龙江省第二类医疗器械优先审批程序（征求意见稿）》《黑龙江省创新医疗器械审批程序（征求意见稿）》《黑龙江省医疗器械飞行检查管理办法（征求意见稿）》，现面向社会公开征求意见。黑龙江省医疗器械飞行检查管理办法（征求意见稿）第一章 总 则第一条 为加强黑龙江省医疗器械监督管理，加大监督检查力度，强化对医疗器械安全风险的防控，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》《医疗器械生产监督管理办法》和《药品医疗器械飞行检查办法》，制定本办法。第二条 本办法所称飞行检查是指省局和设区的市级医疗器械监督管理部门对辖区内医疗器械研发、生产、经营、使用等环节开展的不预先告知的监督检查。第三条 省局负责组织实施全省范围内的医疗器械飞行检查。设区的市级医疗器械监督管理部门负责组织实施本辖区内的医疗器械飞行检查。第四条 医疗器械飞行检查应当遵循独立、及时、有序、公开、公正的原则，围绕安全风险防控开展检查。第五条 飞行检查程序包括组织检查、现场检查和检查结果处理三个阶段。第六条 参与飞行检查人员应当严格遵守相关法律法规、工作纪律和廉政规定，不得泄露飞行检查相关情况、举报人信息和被检查单位的商业、技术秘密，不得向被检查单位提出与检查无关的要求。第二章 组织检查第七条 医疗器械监督管理部门对存在下列情形的可以开展医疗器械飞行检查：（一）投诉举报或者其他线索表明可能存在质量安全风险的；（二）抽检发现存在质量安全风险的；（三）医疗器械不良事件监测提示可能存在质量安全风险的；（四）对申报资料真实性有疑问的；（五）涉嫌严重违反医疗器械质量管理规范要求的；（六）有严重不守信记录的；（七）其他信息显示以及日常监督检查发现可能存在安全隐患的；（八）其他需要开展飞行检查的情形。根据工作需要，医疗器械专项整治、医疗器械日常监督检查等均可采用飞行检查模式。第八条 飞行检查组织部门应当制定检查方案，明确检查事项、检查时间、检查方式、检查人员。必要时，可以联合公安机关等有关部门共同开展检查，可以邀请新闻媒体参加。第九条 飞行检查组实行组长负责制，组长对检查工作负总责，检查员对所承担的检查项目和检查内容负责。检查组应当由2名或2名以上具有行政执法资格、依法取得检查员资格和取得本次检查授权的人员组成。飞行检查组派出部门可根据工作需要，邀请相关专家参加检查工作。第十条 检查组成员应当签署无利益冲突声明和廉政承诺书（附件1），所从事的检查活动与其个人利益之间可能发生矛盾或者冲突的，应当主动提出回避。第十一条 检查组可适时通知被检查单位所在地医疗器械监督管理部门。被检查单位所在地医疗器械监督管理部门应当派员协助检查，协助检查人员作为飞行检查组观察员应当服从检查组的安排，在检查期间负责与检查有关的协调与联络工作。第三章 现场检查 第十二条 检查组到达检查现场后，检查员应当亮明身份，出示相关证件和受医疗器械监督管理部门委派开展飞行检查的证明文件，通报检查要求，告知被检查单位的权利和义务。检查组应当在被检查单位公共场所公布检查事由和联系方式。 第十三条　被检查单位应按照检查组要求，确定现场检查负责人，开放相关场所或者区域，配合检查，提供真实、有效、完整的文件、记录、票据、凭证、电子数据等相关材料，如实回答检查组的询问。 第十四条 检查组应当详细记录检查时间、地点、现场状况等。对发现的问题应当进行书面记录，并根据实际情况收集或者复印相关文件资料，拍摄相关设施设备及物料等现场情况，采集实物以及询问有关人员等。询问记录应当包括询问对象姓名、工作岗位和谈话内容等，并经询问对象逐页签字或者按指纹。记录应当及时、准确、完整，客观真实反映现场检查情况。飞行检查过程中形成的记录及依法收集的相关资料、实物等，可以作为行政处罚中认定事实的依据。 第十五条 需要抽取成品及其他物料进行检验的，检查组可以按照抽样检验相关规定抽样或者通知被检查单位所在地医疗器械监督管理部门按规定抽样。抽取的样品应当由具备资质的技术检验机构进行检验或者鉴定。　　第十六条　检查组认为证据可能灭失或者以后难以取得的，以及需要采取行政强制措施的，可以通知被检查单位所在地医疗器械监督管理部门。被检查单位所在地医疗器械监督管理部门应当依法采取证据保全或者行政强制措施。　　第十七条　有下列情形之一的，检查组应当立即报组织实施飞行检查的医疗器械监督管理部门及时作出决定：　　（一）需要增加检查力量或者延伸检查范围的；　　（二）需要采取产品召回或者暂停研发、生产、经营、使用等风险控制措施的；　　（三）需要立案查处的；　　（四）涉嫌犯罪需要移送公安机关的；　　（五）其他需要报告的事项。　　需要采取风险控制措施的，被检查单位应当按照组织实施飞行检查的医疗器械监督管理部门的要求采取相应措施。　　第十八条　现场检查时间由检查组根据检查需要确定，以能够查清查实问题为原则。　　经组织实施飞行检查的医疗器械监督管理部门同意后，检查组方可结束检查。　　第十九条　检查结束时，检查组应当向被检查单位通报检查相关情况。被检查单位有异议的，可以陈述和申辩，检查组应当如实记录。　　第二十条　检查结束后，检查组应当撰写检查报告。检查报告的内容包括：检查过程、发现问题、相关证据、检查结论和处理建议等。 检查组集体评议检查结果，整理检查发现的问题并研究处置意见。检查组成员对问题的分析和处置意见不一致时，应当予以记录。　　检查组全体成员和观察员应当在飞行检查报告上签字确认。被检查单位法定代表人或现场负责人应当在飞行检查报告和相关证据材料上签字或按指纹确认。无正当理由和依据，拒绝确认签字或按指纹的，应当由两名检查人员在笔录或者其他材料上注明原因，并邀请有关人员作为见证人签字或者盖章，也可以采取录音、录像等方式记录。　　第二十一条　检查组应当在检查结束后3个工作日内将检查报告、检查记录、相关证据材料等报组织实施飞行检查的医疗器械监督管理部门。第二十二条 检查过程中，发现被检查单位涉嫌存在违法行为时，应按照有关程序，将相关证据材料移交被检查单位所在地医疗器械监督管理部门。第四章　处 理　　第二十三条　根据飞行检查结果，飞行检查组织部门可以依法采取以下风险控制措施：　　（一）发出限期整改通知书；　　（二）发告诫信或风险预警提示函；　　（三）约谈被检查单位法定代表人或企业负责人；　　（四）监督被检查单位主动召回或责令召回涉事产品；　　（五）收回或撤销相关证书；　　（六）责令暂停研发、生产、经营、使用涉事产品；　　（七）在一定范围内通报情况；（八）其他处理措施。设区的市级医疗器械监督管理部门组织的飞行检查，评估检查结果后认为需要收回或撤销问题企业由省局核发的相关证书的，报省局同意后，由省局依法收回或撤销其相应的证书，并予以通报。　　第二十四条　由省局组织实施的飞行检查，可以由省级稽查部门直接组织立案查处，也可责成被检查单位所在地设区的市级医疗器械监督管理部门立案查处。由设区的市级医疗器械监督管理部门组织实施的飞行检查，如发现问题原则上应当由其直接立案查处。　　第二十五条　飞行检查发现的违法行为涉嫌犯罪的，由负责立案查处的医疗器械监督管理部门移送公安机关。　　第二十六条　医疗器械监督管理部门有权在任何时间进入被检查单位研发、生产、经营、使用等场所进行检查，被检查单位不得拒绝、逃避。　　被检查单位有下列情形之一的，视为拒绝、逃避检查：　　（一）拖延、限制、拒绝检查人员进入被检查场所、区域的，或者限制检查时间的；　　（二）无正当理由不提供或者延迟提供相关文件、记录、票据、凭证、电子数据等材料的；　　（三）以声称工作人员不在、故意停止研发、生产、经营、使用等方式欺骗、误导、逃避检查的；　　（四）拒绝或者限制拍摄、复印、抽样等取证工作的；　　（五）其他不配合检查的情形。　　检查组对被检查单位拒绝、逃避检查的行为应当进行书面记录，责令改正并及时报告组织飞行检查的医疗器械监督管理部门。经责令改正后仍不改正、造成无法完成检查工作的，检查结论判定为不符合医疗器械质量管理规范或者其他相关要求。　　第二十七条　被检查单位因违法、违规行为应当受到行政处罚，且具有拒绝、逃避监督检查或者伪造、销毁、隐匿有关证据材料等情形的，由组织飞行检查的医疗器械监督管理部门按照《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》《医疗器械生产监督管理办法》《药品医疗器械飞行检查办法》等有关规定进行处罚。　　第二十八条 上级医疗器械监督管理部门应当及时将其组织实施的飞行检查结果通报被检查单位所在地医疗器械监督管理部门。　　下级医疗器械监督管理部门应当及时将其组织实施的飞行检查中发现的重大问题书面报告上一级医疗器械监督管理部门。　　第二十九条　针对飞行检查中发现的区域性、普遍性或者长期存在比较突出的问题，医疗器械监督管理部门可以约谈被检查单位所在地医疗器械监督管理部门主要负责人或者当地人民政府负责人。　　被约谈的医疗器械监督管理部门应当及时提出整改措施，并将整改情况上报。　　第三十条　医疗器械监督管理部门及有关工作人员有下列情形之一的，应当公开通报，并对其按照干部管理权限给予行政处分和纪律处分，或者提出处理建议：　　（一）泄露飞行检查信息的；　　（二）泄露举报人信息或者被检查单位商业秘密的；　　（三）出具虚假检查报告或者检验报告的；　　（四）干扰、拖延检查或者拒绝立案查处的；　　（五）违反廉政纪律的；　　（六）有其他滥用职权或者失职渎职行为的。涉嫌犯罪的，依法移交司法机关处理。第五章　附　　则　　第三十一条　各级医疗器械监督管理部门应当将医疗器械飞行检查所需费用及相关抽检费用纳入年度经费预算，并根据工作需要予以足额保障。　　第三十二条　本办法自2020年6月1日起施行。附件1医疗器械飞行检查员与被检查单位无利益冲突声明和廉政承诺 本人_______，受聘于黑龙江省药品监督管理局医疗器械监管处，受聘担任本次医疗器械飞行检查员，现作出如下声明：一、本人及直系亲属均不在被检查单位______________任职，且与被检查单位不存在直接利益冲突；二、本人对被检查单位承担保密义务，不会将所掌握的资料、信息提供给任何人或机构；三、本人将客观、公正对待本次检查，不以个人偏见影响检查，客观反映存在的缺陷，不泄漏和隐瞒存在的问题，公正地评价被检查单位；四、本人将严格遵守党风廉政建设的有关要求，不参加企业组织的经营性娱乐活动，不接受企业馈赠的礼金、礼物及有价证券等，不向被检查单位提出与检查无关的要求；五、如出现违法违规行为，本人愿意接受组织及有关部门的调查和处理。 承诺人： 年 月 日

为做好疫情防控期间新型冠状病毒检测试剂、呼吸机、医用防护服、医用口罩、红外体温计等五类重点产品出口销售证明办理工作，制定本程序。一、适用范围本程序适用于疫情防控期间山东省内新型冠状病毒检测试剂、呼吸机、医用防护服、医用口罩、红外体温计等医疗器械生产企业《医疗器械产品出口销售证明》（附件1）的办理。二、办理程序（一）提出申请企业向山东省药品监督管理局提交《医疗器械产品出口销售证明登记表》（附件2），并报送加盖企业公章的以下资料，资料内容应与出口产品的实际信息一致：1.企业营业执照的复印件；2.医疗器械生产许可证或备案凭证的复印件；3.医疗器械产品注册证或备案凭证的复印件；申请材料标准要求如下：1.提交纸质申请材料一份，并提供PDF或JPG格式电子文档1套，内容清晰可辨；2.申请材料应真实、完整、清晰、整洁，逐份加盖企业公章，要求签字的须签字，企业法定代表人签字需清晰可辨；3.凡申请材料应提交复印件的，复印件应清晰并与原件一致，并在复印件上注明复印日期，加盖企业公章，页数较多，可盖骑缝章；4.申请材料应装订成册，多册装订时应在封皮外粘贴标签并标注，如：“3-1”，表示资料共计3册，该册为第1册。疫情期间为减少人员流动，建议采取电子邮件方式报送电子文档材料，纸质申请材料可邮寄报送或待现场领取《医疗器械产品出口销售证明》时上交。邮寄地址：山东省济南市经十路16122号电子邮件：fdamd@shandong.cn联系电话：0531-88592071联系人：孙伟（二）审查核对山东省药品监督管理局医疗器械监督管理处对企业提交的相关资料进行审查核对。符合要求的，当场予以办理；不符合要求的，及时向企业说明理由。（三）出具证明审核完成后，对符合条件的企业出具《医疗器械产品出口销售证明》并加盖山东省药品监督管理局公章。《医疗器械产品出口销售证明》编号的编排方式为：鲁X药监械出XXXXXXXX号。其中：第一位X代表生产企业所在地设区的市级行政区域的简称；第二到第五位X代表4位数的证明出具年份；第六到第九位X代表4位数的证明出具流水号。（四）领取方式申请企业可选择现场领取或邮寄送达。现场领取《医疗器械产品出口销售证明》时，领取人应携带纸质申请材料、《授权委托书》(附件3)、身份证原件及复印件到山东省药品监督管理局医疗器械监督管理处领取。选择邮寄送达，企业应在《医疗器械产品出口销售证明登记表》（附件2）领取方式一栏勾选邮寄送达，并注明联系人、联系方式、邮寄地址等信息。（五）省局网站公开相关信息在省局网站公示《医疗器械产品出口销售证明》相关信息，以便公众查证，接受社会监督。三、附则申请企业应当建立并保存出口产品档案。内容包括已办理的《医疗器械产品出口销售证明》和《医疗器械出口备案表》、购货合同、质量要求、检验报告、合格证明、包装、标签式样、报关单等，以保证产品出口过程的可追溯。企业应当保证所出口产品符合医疗器械出口相关规定要求，并应当符合进口国的相关要求。在出口过程中所发生的一切法律责任，由企业自行承担。附件：1.医疗器械产品出口销售证明.doc2.医疗器械产品出口销售证明登记表.doc3.授权委托书（模板）.doc（点击下载）

为加强对化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的指导，药审中心组织制定了《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布。 特此通告。 国家药品监督管理局药品审评中心 2020年5月14日相关附件序号 附件名称1化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求.pdf2化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求.pdf3化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求.pdf相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

　　为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《登革病毒核酸检测试剂注册技术审查指导原则》，现予发布。　　特此通告。　　附件：登革病毒核酸检测试剂注册技术审查指导原则　　国家药监局　　2020年5月11日附件登革病毒核酸检测试剂注册技术审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对登革病毒核酸检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对登革病毒核酸检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围　 登革热是由登革病毒（dengue virus，DV）引起的一种急性传染病，广泛流行于全球热带及亚热带地区，通常由蚊媒传播。登革病毒感染可表现为无症状隐性感染、非重症感染及重症感染等。典型的登革热病程分为三期，即急性发热期、极期和恢复期。登革病毒属黄病毒科黄病毒属，为RNA病毒，基因组由单股正链RNA组成，共有4个血清型（DENV-1、DENV-2 DENV-3和DENV-4），4种血清型均可引起登革热的感染和流行，各型病毒间抗原性有交叉。与寨卡病毒、乙脑病毒、西尼罗病毒等其他黄病毒抗原性有交叉。登革病毒感染的常用的实验室检测包括血常规、血生化检查、病原学和血清学检查等。核酸检测是登革热病原学检测的重要参考。我国《登革热诊疗指南（2014年第2版）》中，明确：患者急性发热期可应用登革病毒核酸检测进行早期诊断。疑似或临床诊断病例，急性期血清检测出病毒核酸，可作为确诊依据。我国卫生行业标准《登革热诊断》（WS 216—2018），也将登革病毒RNA检测列入登革热病原学检测方法，用于登革热的早期诊断。登革病毒核酸检测试剂是指：利用分子生物学检测技术，如逆转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）等，以登革病毒共有的核酸序列为检测靶标，对血液样本中的登革病毒进行体外定性检测的试剂，用于登革热的辅助诊断。本指导原则的技术要求是基于荧光探针PCR方法建立的，对于其他分子生物学检测技术，可能部分要求不完全适用或本文所述技术指标不够全面，申请人可以根据产品特性对不适用部分进行修订或补充其他的评价和验证，但需阐述不适用的理由，并验证替代方法的科学合理性。本指导原则适用于以登革病毒共有的靶核酸序列作为靶标进行检测的试剂，对于预期用途为登革病毒分型核酸检测试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述技术指标不够全面，申请人可以根据产品特性对不适用部分进行修订或补充其他的评价和验证，但需阐述不适用的理由，并验证替代方法的科学合理性。本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。二、注册申报资料要求（一）综述资料综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及国内外同类产品上市情况介绍等内容。其中，同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、检验原理、最低检测限及被测靶核酸序列的特性等方面写明申报试剂与目前市场上已获批准的同类产品之间的主要区别。若被测物为新的靶核酸序列，则应详细论述检测靶标与登革热诊断的相关性，并提供充分的支持资料。综述资料应符合《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号，以下简称《办法》）和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）的相关要求。（二）主要原材料的研究资料应提供主要原材料如引物、探针、酶、阴性对照、阳性对照、内对照以及企业参考品等的选择与来源、制备过程、质量分析和质量控制标准等的研究资料。若主要原材料为企业自己生产，其生产工艺必须相对稳定；如主要原材料购自其他供货商，应提供的资料包括：供货商提供的质量标准、出厂检定报告或性能指标证书，以及该原材料到货后的质量检验资料。申请人应提供企业参考品的详细制备过程，包括组成、来源、毒株特性（如名称、型别、浓度）、溯源及定值资料等信息。企业参考品的项目应包括：阴性参考品、阳性参考品、最低检测限参考品、重复性参考品等。阳性参考品应包含DENV-1、DENV-2 DENV-3和DENV-4型标准毒株或临床分离株；阴性参考品则主要涉及对分析特异性（交叉反应）的验证情况；精密度参考品应至少包含两个浓度水平，其中包含弱阳性水平。建议采用灭活的毒株建立企业参考品，不宜仅采用质粒、假病毒、基因组提取/纯化物等核酸。申报试剂的质控体系应包含阳性、阴性、内对照（内标）等。对样本核酸提取/纯化、配液及加样、试剂及仪器性能、扩增反应抑制物（管内抑制）、交叉污染、靶核酸降解等因素可能造成的假阴性或假阳性结果，进行质量控制。企业应对各种对照的Ct值或相应判断数值做出明确的范围要求。申报资料应详细描述对照的原料选择、制备、定值过程等试验资料。1.内对照（内标）内对照可对实验过程可能存在的扩增反应抑制物、仪器、试剂和操作等所导致的假阴性结果进行质量控制。申请人应对内对照（内标）的目的序列设计、构建进行详细的阐述，并对引物、探针和模板浓度做精确的验证，既要保证内标荧光通道呈明显的阳性曲线又要尽量降低对靶核酸序列检测造成的抑制而导致假阴性。2.阳性对照阳性对照可对实验完整过程进行质控。阳性对照可为：含有靶核酸序列的病毒样颗粒或灭活的登革病毒标准毒株或临床分离株，浓度水平为高于最低检测限水平的弱阳性或中等阳性。企业应对各种阳性对照的Ct值或相应判断数值做出明确的范围要求。3.阴性对照阴性对照对可能存在的由非特异性引起的假阳性进行质控。阴性对照不含待测靶序列，基质应尽量与待测样本相同或相近。需参与样本核酸的平行提取/纯化。4.空白对照（如适用）由不含模板的缓冲液或样本保存液组成，用于对扩增过程中可能出现的外界靶核酸污染和其他升高的背景进行质控。空白对照需参与样本核酸的平行提取/纯化。对于一些经特殊设计的检测试剂，可不常规设置空白对照。如：采用单管独立反应体系进行检测的试剂。此时应详述不进行设置的考虑。5.核酸提取/纯化组分（如适用）的主要组成、原理介绍及相关的验证资料。6.PCR组分的主要材料（包括引物、探针、各种酶及其他主要原料）的选择、制备、质量标准及实验研究资料，主要包括以下内容：6.1脱氧三磷酸核苷（dNTP）对纯度、浓度、保存稳定性等的详细资料。6.2引物和探针需提供靶序列选择的研究资料；引物、探针的设计资料，包括设计原则、序列信息，设计合理性分析等，需提供对序列准确性、纯度、浓度、稳定性、功能性实验等的详细资料。如为外购，还应提供合成机构出具的合成产物的质检证明。6.3 PCR反应所需酶DNA聚合酶，应具有DNA聚合酶活性，无核酸内切酶活性，具热稳定性，如：94℃保温1小时后仍保持50%活性；应提供有关外观、保存稳定性、活性及功能实验等的详细资料。逆转录酶，应具有聚合酶活性，在适宜温度条件下可进行有效的逆转录反应。应提供有关外观、保存稳定性、活性及功能实验等的验证资料。7. RNase抑制剂（如适用）可抑制RNA酶可能造成的污染。应提供外观、活性及功能性试验的验证资料。（三）主要生产工艺及反应体系的研究资料　　主要生产工艺包括：配制工作液、半成品检定、分装和包装。配制工作液的各种原材料及其配比应符合要求，原材料应混合均匀，配制过程应对pH等关键参数进行有效控制。　　生产工艺研究资料应能对反应体系涉及到的基本内容，如样本用量、试剂用量、反应条件、质控体系设置、Ct（临界）值确定等，提供确切的依据，主要包括以下内容：1.主要生产工艺介绍，可以图表方式表示。2.对生产工艺主要控制点进行阐述。3.核酸提取/纯化方法确定的研究资料。4.确定最佳PCR反应体系的研究资料，包括酶浓度、引物/探针浓度、dNTP浓度、阳离子浓度、样本量及反应体积等。　　5.确定PCR反应各阶段温度、时间及循环数的研究资料。　　6.对于基线阈值（threshold）和阈值循环数（Ct）确定的研究资料。（四）分析性能评估资料　　企业应提交在产品研制阶段对申报试剂进行的所有性能验证的研究资料，包括具体的试验方法（操作步骤）、内控标准、实验数据、统计分析等详细资料。对于登革病毒核酸检测试剂，建议着重对以下分析性能进行研究。1.检出能力1.1最低检测限的确定建议使用DENV-1～DENV-4型培养后的登革病毒原液的梯度稀释液来确定最低检测限。应采用与待测样本类型一致的样本进行稀释。每个浓度梯度重复3~5份，每份进行不少于20次的重复检测，将具有95%阳性检出率的浓度作为最低检测限。应明确毒株的来源、浓度、浓度的确定方法和制备稀释方法等信息。企业可采用半数组织感染量测定法（TCID50）的方法进行毒株浓度的确认，以TCID50/mL作为毒株浓度的表示方式；也可采用空斑形成单位（PFU）的方法进行毒株浓度的确认，以PFU /mL作为毒株浓度的表示方式进行毒株浓度的确认。1.2最低检测限的验证在最低检测限或接近最低检测限浓度对DENV-1～DENV-4型登革病毒进行验证。每个血清型应至少选择多个流行毒株进行验证。企业应能够提供用于最低检测限验证的各个毒株的来源、制备方法及浓度等信息。1.3 申请人应明确申报产品最低可检出的登革病毒拷贝数水平，并提供确定过程及相关的实验数据，本研究应针对四种不同的血清型分别进行确认。2.分析特异性2.1交叉反应交叉反应验证的病原体种类主要考虑以下几方面：核酸序列具有同源性、易引起相同或相似的临床症状的和常见感染的其他病原体。具体目录参见表1。建议在病原体感染的医学相关水平进行交叉反应的验证。建议进行交叉反应验证的细菌的最低浓度为106 CFU/mL（CFU：菌落形成单位）；进行交叉反应验证的病毒，如可进行体外培养，其最低浓度为1×105 TCID50/mL。应提供用于交叉反应验证的病原体的制备方法、来源、种属和浓度等信息。对于某些难以培养或者因为生物安全性无法培养的病原体，可采用病原体核酸样本进行交叉反应的验证。应提供用于交叉反应验证的病原体核酸的来源、组成和浓度等信息。采用病原体核酸样本进行试验时，应将核酸样本视为实际使用过程中参与PCR反应的核酸样本，根据试剂说明书的要求配制PCR反应体系，进行扩增。有关交叉反应验证的信息应以列表的方式在产品说明书的【产品性能指标】项中体现。表1 用于交叉反应研究的病原体乙型脑炎病毒*森林脑炎病毒*黄热病病毒*圣路易脑炎病毒寨卡病毒*丙型肝炎病毒*西尼罗病毒伯氏疏螺旋体钩端螺旋体基孔肯雅病毒*新疆出血热病毒加利福尼亚脑炎病毒EB病毒麻疹病毒风疹病毒巨细胞病毒单纯疱疹病毒东部马脑炎病毒汉滩病毒汉城病毒发热伴血小板减少综合征病毒普马拉病毒西尼罗病毒甲型流感病毒乙型流感病毒注：*标注的为必做项目2.2干扰物质潜在的干扰物质主要包括：内源性物质（如脂血、溶血、黄疸等）、抗凝剂干扰和外源性药物。建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度(最差条件)条件下，采用包含弱阳性样本在内的至少两个登革病毒浓度水平的样本进行干扰研究。对于常见药物干扰试验，建议参照相应药物药代动力学研究确定的治疗药物浓度添加相应药物进行干扰验证。表2 用于干扰研究的物质抗病毒药：如利巴韦林对乙酰氨基酚抗生素（如：阿莫西林）激素类药物：如地塞米松肝素EDTA枸橼酸钠人基因组DNA白蛋白注：建议以上干扰物质均进行验证3.精密度测量精密度的评价方法并无统一的标准可依，可根据不同产品特征或企业的研究习惯进行，前提是必须保证研究的科学合理性。具体实验方法可以参考国内或国外的相关文件进行。企业应对每项精密度指标的评价标准做出合理要求，如标准差或变异系数的范围等。针对申报试剂的精密度评价主要包括以下要求。3.1对可能影响检测精密度的主要变量进行验证，除申报试剂（包括提取/纯化组分和PCR组分）本身的影响外，还应对不同的适用机型（如PCR分析仪）、操作者、地点等要素进行相关的验证。3.2合理的精密度评价周期，例如：为期至少12天的检测，每天至少由2人完成不少于2次的完整检测，从而对批内/运行间、日内/日间以及不同操作者之间的精密度进行综合评价。如有条件，申请人应选择不同的实验室进行重复实验以对室间精密度进行评价。对于校准周期较短的试剂，如短于2个月，精密度研究时间跨度应至少包含两个校准周期。3.3建议采用临床样本或采用含有靶核酸序列的病毒样颗粒/登革病毒标准毒株（“3.3.1阴性样本”不适用）添加至与适用样本类型一致的基质中作为样本，对至少包含阴性和弱阳性浓度的四个浓度水平进行验证：3.3.1阴性样本：不含待测靶物质的样本，阴性检出率应为100%（n≥20）。3.3.2 高阴性/弱阳性样本（C20~C80）：浓度略低于试剂盒的阳性判断值，重复检测阴性率为20%~80%。（n≥20）。　 3.3.3弱阳性样本：浓度略高于试剂盒的阳性判断值，阳性检出率应高于95%（n≥20）。3.3.4中等阳性样本：浓度高于试剂盒的阳性判断值，阳性检出率应100%（n≥20）。4.核酸分离/纯化性能在进行靶核酸检测前，应有适当的核酸分离/纯化步骤。血清/血浆样本经不同的核酸分离/纯化过程所获得登革病毒核酸的纯度和核酸量会有不同。因此，无论检测试剂是否包含有核酸分离/纯化的组分，申请人都应结合检测试剂的性能，对配合使用的核酸分离/纯化试剂（方法）的提取效率、提取浓度和抗干扰进行充分的验证。对于说明书中声称可配合两个或以上提取试剂或提取方法的检测试剂。申请人应对选定的每一种提取试剂/方法进行验证，一般而言，至少包含最低检测限和精密度的验证。（五）阳性判断值确定资料对于基于荧光探针PCR方法的检测试剂，阳性判断值确定资料主要是指Ct值的确定资料。申请人应采用适当的统计学方法建立检测试剂的阳性判断值。申请人可采用受试者工作特征（ROC）曲线的方式确定申报试剂用于结果判断的临界值。有关ROC曲线分析的细节，请参考国内外相关的文件。如存在灰区，应提交灰区确定的详细的研究资料。（六）稳定性研究资料稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和样本的稳定性研究。前者主要包括实时稳定性（有效期）、开瓶稳定性、运输稳定性（如适用）及冻融次数限制（如适用）等研究，申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法、接受标准、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批试剂在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。考虑到病毒RNA极易被降解的特性，企业也应对样本稳定性进行研究，主要包括冷藏、冷冻（如适用）和运送条件下的有效期验证。适于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。对于样本提取后不能立即进行检测的，应明确核酸储存条件、储存时间等，同时应提供相应的核酸稳定性研究资料，核酸样本如可以冷冻，亦应提交冻融次数研究资料。试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果均应在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中进行详细说明。（七）临床评价1.研究方法1.1如有同类产品上市，申请人可选择已上市产品作为参比试剂针对临床样本进行比较研究试验，证明试验用体外诊断试剂与已上市产品等效。选择参比试剂时，应充分考虑其分析性能，如最低检测限等，确保考核试剂与参比试剂具有可比性。1.2申请人亦可采用核酸序列测定方法作为参比方法，验证考核试剂检测结果与核酸序列测定（测序）结果之间的一致性情况。临床研究中应对选用的测序方法做详细介绍，并对委托测序服务的机构（如涉及）资质和选择依据作简要说明或提供相关资料。1.3除上述1.1/1.2比对试验外, 申请人同时应进行部分与病毒分离培养鉴定进行比对的临床试验。1.4其他：关于1.2的测序试验，申请人应提供以下关于测序部分的详细试验资料，需有临床试验单位的签章确认。1.4.1测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信息。1.4.2测序方法所用引物相关信息，如基因区段选择，分子量、纯度、功能性实验等资料。引物设计应合理涵盖考核试剂扩增的靶核酸区段。1.4.3对所选测序方法的分析性能进行合理验证，尤其是最低检测限的确认，建议将所选测序方法与申报试剂的相关性能进行比对分析。1.4.4测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床样本的检测结果进行质量控制。1.4.5提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。1.4.6提交临床病例的确诊信息，并提交测序结果和临床确诊信息的统计分析资料。2. 临床试验机构的选择登革热属于区域性传染性疾病，建议申请人在相关流行病学多发区域选择临床试验机构，应是经备案的医疗器械临床试验机构。临床试验机构数量应不少于3家，且具有分子生物学方法检测的优势，实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。在整个实验中，考核试剂和参比试剂都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。3.临床试验方案临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床研究方案。各临床试验机构的方案设计应一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。整个试验过程应在临床研究机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程，尤其是数据收集过程。试验方案中应确定严格的病例纳入/剔除标准，任何已经入选的病例再被剔除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性，对于编盲的方式应有详细描述。各研究单位选用的参比试剂及试验仪器应一致，以便进行汇总统计分析，且严格遵循考核试剂/参比试剂的说明书要求进行操作。临床方案中还应明确当二者检测结果不一致时，第三方确认试剂/第三方确认方法。另外，考核试剂适用的样本类型等不应超越参比试剂的相应检测要求，若此种情况发生，则应选择其他合理参比方法对额外情形进行验证。由于需采用登革血清学分型试剂，对于需要分型的病例，各临床试验机构应当采用统一的分型确认方法。病毒分离培养鉴别的方法可参考原卫生部发布的《登革热诊断标准》中附录A.3“C 6/36白纹伊蚊细胞分离登革病毒”或附录A.4“应用乳小白鼠分离登革病毒”方法进行病毒分离鉴定检测,各临床试验机构应当采用统一的登革病毒分离培养鉴定方法。4.病例选择及阳性病例比例适当的样本量是保证体外诊断试剂临床性能得到准确评价的必要条件。临床试验样本量应满足统计学要求，可采用适当的统计学方法进行估算。根据不同的预期用途，设计相应临床试验，以辅助诊断用途为例，临床试验可依据试验用体外诊断试剂相对于对比试剂的阴阳性符合率分别估算最低阴阳性样本例数。临床样本量的估算建议采用如下样本量公式计算，公式中，n为样本量；Z1-α、Z1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分数位，P0为评价指标的临床可接受标准，PT为试验用体外诊断试剂评价指标预期值。其中，阴阳性符合率的临床可接受标准（P0）建议不低于95%。获得临床试验数据后，证明产品相对于对比方法的阴阳性符合率（置信区间下限）不低于预设的临床可接受标准（P0）。当评价指标P接近100%时，上述样本量估算方法可能不适用，应考虑选择更加适宜的方法进行样本量估算和统计学分析，如精确概率法等。临床试验应以发热疑似登革热患者作为研究对象，应以前瞻性收集样本为主，至少包含前瞻性新鲜样本的DEN-1型、DEN-2型，对于DEN-3型、DEN-4型阳性病例，如较难获得，可采用回顾性收集病例。每种型别阴、阳性例数以及阴、阳性符合率置信区间上下限应当满足统计学要求。病毒分离培养应入组一定数量的阳性及阴性病例，考察考核试剂与病毒分离培养结果的一致性，纳入的例数及与病毒分离培养对比的结果也应当满足统计学要求。申请人还应纳入一定数量其他发热病例、黄病毒（如有）感染病例做为干扰病例进行临床试验。应当在临床试验方案中进行设计，并临床报告中进行统计。5.统计学分析对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法，如检测结果一致性分析、阴性/阳性符合率等。对于本类产品对比实验的研究，常选择交叉四格表的形式总结两种试剂的定性检测结果，对定性结果进行kappa检验以验证两种试剂定性结果的一致性，统计分析应可以证明两种方法的检测结果有无明显统计学差异。在临床研究方案中应明确统计检验假设，即评价考核试剂与参比试剂是否等效的标准。干扰病例应当在临床试验方案中进行设计，并在临床报告中进行统计。6.结果差异样本的验证在数据收集过程中，对于两种方法检测结果不一致的样本，应采用“金标准”方法进行复核，同时结合患者的临床病情对差异原因及可能结果进行分析。7.临床试验总结报告撰写根据《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》的要求，临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。7.1临床试验总体设计及方案描述7.1.1临床试验的整体管理情况、临床研究单位选择、临床主要研究人员简介等基本情况介绍。7.1.2病例纳入/排除标准、不同年龄段人群的预期选择例数及标准。7.1.3样本类型，样本的收集、处理及保存等。7.1.4统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准。7.2具体的临床试验情况7.2.1临床研究所用产品的名称、批号、有效期及所用机型等信息，以及对比试验产品的注册情况。7.2.2对各研究单位的病例数、年龄分布情况进行综合分析，建议以列表或图示方式给出具体例数及百分比。7.2.3质量控制，试验人员培训、仪器日常维护、质控品运行情况，对检测精密度、质控品测量值的抽查结果评估。7.2.4具体试验过程，样本检测、数据收集、样本保存、结果不一致样本的校验等。7.3统计学分析7.3.1数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证、对异常值或缺失值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改。7.3.2阳性符合率、阴性符合率、总体符合率。7.3.3以交叉四格表的形式总结两种试剂的定性检测结果，对定性结果进行四格表kappa检验以验证两种试剂定性结果的一致性。7.4讨论和结论对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果，对本次临床研究有无特别说明，最后得出临床试验结论。（八）产品技术要求申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据申请人产品研制、临床评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献，按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的有关要求，编写产品技术要求。登革病毒核酸检测试剂的产品性能指标应主要包括：物理性状、阴/阳性参考品符合率、精密度、最低检测限等。阳性参考品主要考察对试剂盒适用范围内不同血清型登革病毒的检测能力，阴性参考品则重点对申报试剂的分析特异性进行验证。如果申报试剂已有适用的国家标准品、参考品发布，则申请人应在产品技术要求中提出检测要求。按照《办法》的规定，此类产品为第三类体外诊断试剂，申请人应按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求，以附录形式明确主要原材料、生产工艺及半成品要求，附录的编制应符合相关编写规范的要求。（九）产品说明书产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，境外试剂的中文说明书除格式要求外，其内容应尽量保持与原文说明书一致，翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明文献的相关信息。结合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，下面对登革病毒核酸检测试剂说明书的重点内容进行详细说明，以指导注册申报人员更合理地编制说明书。1.【预期用途】应至少包括以下几部分内容：1.1试剂盒用于体外定性检测人血清和/或血浆样本中的登革病毒RNA。1.2简单介绍登革病毒核酸的类型与结构、病毒体的形态结构、分类；登革病毒的传播方式及媒介；包括哪些血清型；致病性与免疫性；感染后的临床表现；流行病学及实验室常用的检测手段。1.3待测人群特征介绍：根据《登革热诊疗指南》确定的疑似登革病毒感染的人群。1.4 注意：登革疫情监控的用途，不属于体外诊断试剂批准范围，不得在预期用途中声称。2.【主要组成成分】2.1说明试剂盒包含组分的名称、数量、比例或浓度等信息，说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。2.2试剂盒中不包含但对该项检测必须的组份，企业应列出相关试剂/耗材的名称、货号及其他相关信息。2.3如果试剂盒中不包含用于核酸提取/纯化的试剂组份，则应在此注明经过验证后推荐配合使用的商品化核酸提取/纯化试剂盒的生产企业、产品名称以及产品货号、医疗器械注册证号等详细信息。3.【检验原理】3.1对试剂盒检测的靶核酸序列进行详细描述（名称和基因位置等），对照设置及荧光信号检测原理等进行逐项介绍。3.2核酸提取/纯化方法、原理等。3.3简要介绍试剂盒技术原理及质控的作用机理。4.【储存条件及有效期】说明试剂盒的效期稳定性、开封稳定性、冻融次数要求等，应明确具体的储存条件及有效期。如需列明运输稳定性，应明确运输条件与时限。5.【样本要求】重点明确以下内容：5.1样本的收集：明确推荐的样本采集时间（如发病后立即进行采样）。样本的取材及处理方式等若有通用的技术规范或指南，则应遵循，并在此处引用。5.2样本的运送和保存：明确保存条件及期限（短期、长期）、运送条件等。如声称样本可以冻存，还应明确冻融次数的限制。6.【适用仪器】所有适用的仪器型号，并提供与仪器有关的重要信息以指导用户操作。7.【检验方法】详细说明实验操作的各个步骤，包括：7.1实验条件：实验室分区、实验环境的温度、湿度、空调气流方向控制等注意事项。7.2试剂配制方法、注意事项。7.3详述待测样本及相关对照核酸提取/纯化的条件、步骤及注意事项。7.4扩增反应前准备：加样体积、顺序等。7.5 PCR各阶段的温度、时间设置、循环数设置或相应的自动化检测程序及相关注意事项。7.6仪器设置：特殊参数、结合探针的荧光素标记情况、对待测基因及内标的荧光通道选择。7.7基线、循环阈值（Ct值）的选择方法或相应的自动化检测程序。8.【检验结果的解释】结合阳性对照、阴性对照、内对照（内标）、核酸提取/纯化对照（如适用）以及样本管检测结果的Ct值，以列表的形式对所有可能出现的结果组合（如阳性、阴性、无效）及相应的解释进行详述。明确无效结果的处理方式，如重新进行检测等。如存在检测灰区，应明确灰区的Ct值定义，并详述对于灰区结果的处理方式。9.【检验方法的局限性】9.1本试剂仅适用于对具有相关临床症状的患者进行检测。9.2本试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。9.3对于免疫抑制患者，应谨慎解释检验结果。9.4阴性结果不能排除登革病毒感染，对于发热症状出现后3~6天内采集的样本，应额外进行登革病毒IgM抗体检测，以提高检出。9.5阳性结果并不表明存在感染性病毒或确定疾病症状是由登革病毒感染引起的。9.6不恰当的样本采集、运送及处理，可能导致假阴性结果；低于最低检测限水平的病原体核酸浓度，也可导致假阴性结果。9.7未经验证的其他干扰或PCR抑制因子等可能会导致假阴性结果。9.8本试剂盒未进行基于新生儿样本的性能验证。9.9登革病毒感染患者病情监测的用途未经验证。10.【产品性能指标】详述以下性能指标（包含但不限于）：10.1 最低检测限：说明试剂的最低检出浓度，简单介绍最低检测限的试验方法及结果。10.2精密度：精密度参考品的组成、浓度及结果。10.3分析特异性10.3.1交叉反应：对出现在相应临床标本中可能产生交叉反应的其他病原体的验证情况，建议以列表的方式明确经过交叉反应验证的病原体名称、菌株特性、浓度等信息；10.3.2干扰物质：样本中常见干扰物质对检测结果的影响，包括内源性干扰物质和外源性干扰物质；10.4对比试验研究（如有）：简要介绍对比试剂（方法）的信息、所采用的统计学方法及统计分析结果。10.5境外（如适用）和境内临床试验数据总结。11【注意事项】应至少包括以下内容：11.1有关人源组份（如有）的警告，如：试剂盒内xx组份可能含有人源物质，虽已经通过了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等项目的检测，但截至目前，没有任何一项检测可以确保绝对安全，故仍应将这些组分作为潜在传染源对待。11.2临床实验室应严格按照《医疗机构临床基因扩增实验室管理办法》（卫办医政发〔2010〕194号，或现行有效版本）等有关分子生物学实验室、临床基因扩增实验室的管理规范执行。11.3实验操作人员应接受过基因扩增或分子生物学方法检测的专业培训，具备相关的实验操作资格，实验室应符合《病原微生物实验室生物安全管理条例》及其他涉及到传染性病原微生物的管理规定中的相关要求。三、参考文献1.《登革热诊疗指南（2014年第2版）》，中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会，2014.10.11。2.《登革热诊断》，中华人民共和国卫生行业标准（WS 216-2018）。3. Class II Special Controls Guideline: Dengue Virus Nucleic Acid Amplification Test Reagents, Guideline for Industry and Food and Drug Administration Staff, September 2014, FDA.四、起草单位国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心。

　　根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）、《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）、《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》（2018年第102号）等有关规定，为加快推进仿制药一致性评价工作，国家药品监督管理局决定开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作（以下简称注射剂一致性评价），现将有关事项公告如下：　　一、 已上市的化学药品注射剂仿制药，未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的品种均需开展一致性评价。药品上市许可持有人应当依据国家药品监督管理局发布的《仿制药参比制剂目录》选择参比制剂，并开展一致性评价研发申报。　　二、 药品上市许可持有人应当按照《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等相关技术指导原则开展注射剂一致性评价研究；按照《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》撰写申报资料，并以药品补充申请的形式向国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）提出注射剂一致性评价申请。　　三、药审中心依据相关法规及技术指导原则开展技术审评，基于审评需要发起检查检验。药审中心汇总审评、检查和检验情况并形成综合审评意见。综合审评通过的，药审中心核发药品补充申请批件。　　四、本公告未涉及的其他有关事项参照《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号）相关规定执行。本公告自发布之日起实施。　　特此公告。　　国家药监局　　2020年5月12日

一、《国家药监局关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》出台的背景是什么？　　答：为贯彻落实国务院关于加快推进仿制药一致性评价的工作部署，国家药监局仿制药一致性评价办公室组织专家委员会制定了《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》等系列文件，经广泛征求社会意见并修改完善后予以发布，正式启动了化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作。二、化学药品注射剂仿制药一致性评价的对象包括哪些？　　答：已上市的化学药品注射剂仿制药，未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的品种均需开展一致性评价。药品上市许可持有人应当依据国家药品监督管理局发布的《仿制药参比制剂目录》选择参比制剂，并开展一致性评价研发申报。　　尚未收载入《仿制药参比制剂目录》的品种，药品上市许可持有人应当按照《国家药监局关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》（2019年第25号）规定申报参比制剂，待参比制剂确定后开展一致性评价研发申报，避免出现因参比制剂选择与国家公布的参比制剂不符，影响研究项目开展、造成资源浪费等问题。　　对临床价值明确但无法确定参比制剂的化学药品注射剂仿制药，如氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等，此类品种无需开展一致性评价。国家药监局仿制药一致性评价办公室将组织专家委员会进行梳理，分期分批发布此类品种目录，鼓励药品上市许可持有人按照《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等相关指导原则开展药品质量提升相关研究，并按照药品上市后变更管理有关规定申报，执行一致性评价的审评时限。三、化学药品注射剂仿制药一致性评价的时间要求是什么？　　答：依据《国家药品监督管理局关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告（2018年第102号）》等有关规定执行。四、化学药品注射剂仿制药一致性评价审评时限要求是什么？　　依据《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号），审评工作应当在受理后120日内完成。经审评认为需申请人补充资料的，申请人应在4个月内一次性完成补充资料。发补时限不计入审评时限。五、通过一致性评价的品种，是否继续享受相关政策支持？　　答：通过一致性评价的品种，药品监管部门允许其在说明书和标签上予以标注，并将其纳入《新批准上市以及通过仿制药质量和疗效一致性评价的化学药品目录集》。相关部门也将按照《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的要求给予政策支持。

附件 1化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求

化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求

各市市场监督管理局，省局有关处室单位、各检查分局：新修订的《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28号）(以下简称《生产办法》）将于2020年7月1日起施行。根据《国家药监局关于实施新修订有关事宜的公告》（第47号）(以下简称《公告》）的要求，结合我省实际，现就贯彻实施《生产办法》的有关事宜通知如下：一、切实抓好《生产办法》《公告》宣贯培训工作各市市场监管局、各检查分局要认真研究学习《生产办法》《公告》内容，严格执行《生产办法》《公告》要求，扎实做好药品生产监督管理工作；要加大对药品上市许可持有人（以下简称持有人）和药品生产企业的宣贯和培训力度，督促持有人和药品生产企业主动学习，深刻领会和准确把握《生产办法》《公告》的精神实质和基本内容，严格落实主体责任，从源头上保证药品质量安全。二、有序开展药品生产许可工作企业申请药品生产许可证核发、换证、变更等事项，继续通过省局行政审批系统提交相关资料。对于申请核发药品生产许可证或增加生产地址、生产范围，但尚未取得相应剂型药品批准文号（含原料药批准通知书，下同）的，企业应至少完成设施设备的确认验证等工作，经现场检查符合要求的，省局依法作出准予许可决定，予以核发《药品生产许可证》或增加生产地址、生产范围。异地新建车间或者生产线，参照上述程序要求予以办理，有关变更情况在药品生产许可证副本中载明。对于已取得批准文号，在原址新建、改建、扩建生产车间或者生产线的，企业可按照增加生产范围申请生产许可变更，经GMP符合性检查符合要求的，省局依法作出准予许可决定，有关变更情况在药品生产许可证副本中载明。对于未实行批准文号管理的中药饮片生产许可申请，经GMP符合性检查符合要求的，予以核发《药品生产许可证》或变更生产地址、生产范围。三、认真做好上市前GMP符合性检查工作上市前GMP符合性检查，不作为行政许可事项管理。对于已获批相关药品生产许可，但按规定需要进行上市前GMP符合性检查的，企业应通过省局“药品GMP符合性检查信息系统”提交资料，GMP符合性检查结果可通过系统进行查询。主要包括以下情形：（一）《生产办法》第52条规定的“未通过与生产该药品的生产条件相适应的药品生产质量管理规范符合性检查的品种，应当进行上市前的药品生产质量管理规范符合性检查”“拟生产药品不需要进行药品注册现场核查的，相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门自行开展上市前的药品生产质量管理规范符合性检查”；（二）《公告》第5条规定的“2020年7月1日前，已依法取得《药品生产许可证》，且其车间或者生产线未进行GMP符合性检查的”。四、做好持有人的日常监管工作各检查分局负责将所辖区域内持有药品生产许可证的持有人纳入日常监督管理。对药品研制机构作为持有人的，各检查分局按照国家局有关持有人的检查程序及检查要点的规定开展检查，严格落实《药品管理法》《生产办法》规定的持有人应当承担的药品生产销售全链条和全生命周期管理的主体责任和法律责任。五、做好原料药、药用辅料和药包材生产企业的日常监管工作原料药、药用辅料和药包材生产企业要按照国家局关联审评审批公告（2016年第134号、2017年第146号和2019年第56号）的要求，通过登记平台完成登记工作。各检查分局负责根据登记信息对原料药、药用辅料和药包材企业加强日常监督检查和延伸检查。药用辅料生产现场检查依据《药用辅料生产质量管理规范》（国药监安〔2006〕120号）开展检查，药包材生产现场检查依据《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（原国家食品药品监督管理局局令第13号）中所附《药包材生产现场考核通则》开展检查。发现药用辅料和药包材生产存在质量问题的，应当依法依规及时查处，并要求持有人和药品制剂生产企业不得使用相关产品，并对已上市产品开展评估和处置。六、做好委托生产的事后监管工作各检查分局负责将辖区内委托生产情况纳入日常监督管理，监督委托双方严格落实委托协议和质量协议中质量责任，对受托生产企业开展日常检查，督促企业严格按照药品GMP和注册要求组织生产；对跨省委托的，根据《生产办法》第五十条的有关规定，做好检查信息通报、行政处理及联合检查等工作。国家药品安全信用档案管理系统建成前，省局有关处室单位协助各检查分局做好跨省监管协调配合工作。七、其它监管事项的说明（一）关于药品GMP证书的有关行政处理工作。持有人和药品生产企业从事药品生产活动必须符合GMP要求，做到持续合规。省局监督检查发现重大风险隐患的，将依法采取暂停生产销售等风险控制措施。2019年12月1日前被收回药品GMP证书的企业，检查分局继续做好前期收回证书的后处置工作。企业整改到位后，经检查分局复查、省食药审评认证中心技术审查符合要求的，经省局同意后方可继续生产；逾期不改正的，按照《药品管理法》第一百二十六条处理。（二）关于中药饮片新增品种的管理工作。中药饮片生产企业要严格按照经过核准的生产范围和生产品种组织生产，新增生产品种的，应当配备与新增品种相适应的生产检验设备和能力，涉及生产地址、生产范围变更的，向省局提交药品生产许可变更申请；不涉及生产地址、生产范围变更的，将新增品种情况报所属区域检查分局，由检查分局进行现场检查。（三）做好出口证明有关事项的办理工作。药品生产企业应当按药品生产质量管理规范组织出口药品的生产，保证药品生产全过程持续符合法定要求，保证出口药品可追溯。对于《药品出口销售证明》的办理，各检查分局应当按照国家药监局《关于印发药品出口销售证明管理规定的通知》（国药监药管〔2018〕43号）和省局《关于做好疫情防控期间药品出口监管工作的通知》（局函〔2020〕55号）要求予以办理。（四）关于药品生产企业委托检验的备案工作。药品生产企业办理委托检验的，依据《关于进一步规范药品生产企业委托检验工作的通知》（鲁食药监安〔2012〕235号）有关规定办理。检查分局承担辖区内委托检验备案工作，并将委托检验列入日常监管，必要时进行专项检查或延伸检查。（五）关于药品生产企业关键生产设施设备变更的管理工作。药品生产企业的关键生产设施设备等条件发生变更的，企业应当按照《注册办法》以及有关变更管理的要求开展研究，完成变更研究后按规定进行补充申请、备案或者报告。2020年7月1日后，省局不再办理药品生产企业关键设施设备变更备案事项。各市市场监管局要积极落实地方政府属地管理责任，与检查分局协同做好信息共享、联动执法、药品安全突发事件应对等管理工作，强化责任落实，形成监管合力。省局各检查分局及直属单位，要全面贯彻药品监管“四个最严”要求，做好新旧法规规章的衔接过渡，依职责做好药品生产监管相关工作，确保监管力度不减、标准不降、监管不断，保证药品质量安全。各地在执行《生产办法》《公告》中遇到的问题，应当及时报告省局。 山东省药品监督管理局2020年5月12日