由格瑞林被注销《药品生产许可证》分析合规风险

作者：林孜  CIO合规保证组织 

随着药监局飞检的常态化，不断有药企被撤销或收回GMP证书，甚至被注销的《药品生产许可证》，今年上半年就有25家制药企业消失了。在这25家企业里，存在的问题不一定都一样，但可以肯定的是质量体系与GMP规范是相差甚远，才会走到如此的地步，我选择了其中的一家进行研究分析，以求给大家带来思考和借鉴。

如果企业是这样介绍的：“本公司成立于1982年，生产线均通过药监局GMP认证；产品远销20多个省市，年产值达亿元以上，年利税达1200万元；占地面积14800平方米，下设七部三车间一研究所，现有员工130人，其中各类专业技术人员45人，占员工总数的35%。”，这样的企业跟被注销能联系在一起吗？没错，就是这样的企业，今年2月份被重庆药监局注销了许可证，它就是重庆格瑞林药业有限公司。

格瑞林被注销许可证，导火索是群众举报，2016年4月药监局对格瑞林进行飞行检查，发现存在严重的违法违规行为，并收回该企业相关《药品GMP证书》。

该企业于2015年4月刚取得新版GMP证书，到2016年4月国家局飞行检查发现问题并被收回《药品GMP证书》，刚好1年时间，是否企业只是在这一年里突然变坏呢？相信谁也不信，从近几年各级药监局抽检产品频繁发现不合格来看，该企业应存在问题了。

冰冻三尺并非一日之寒，抽检发现该企业产品的不合格情况复杂，如果早点对症下药并及时整改，或许就不会发生被吊证的情况。

此次总局对格瑞林飞行检查发现的问题共8条，每条都很具有代表性，那些未被飞检或侥幸未被发现严重不合规的药企，真的需要好好自查了。本次检查发现的问题可以归纳为5种主要类型：

一、 出借证照

●出租出借人工牛黄原料药生产资质。

按《药品管理法》第八十一条处罚。为了3%的收益，却要负100%的责任，相信不会有企业想这样干了。

二、 直接外购产品再贴牌出售

●涉嫌外购人工牛黄贴牌进行销售。

按《药品管理法》第七十九条处罚、违反2010年版GMP条款第4条。只要检查组查税、查账，估计很多人立刻会提心吊胆了。特别是中药饮片生产企业，因为品种多、检验成本高，加上生产技术含量不高，市场竞争激烈，还有产地的农副产品加工饮片、无证生产饮片等的冲击，导致企业合规成本高、有心无力，即便如此，触到这条红线，也就只有等着吊证了。

三、 工艺不合规

●未严格按照《人工牛黄工艺规程》、人工牛黄药品注册申报资料规定的生产工艺生产人工牛黄。《人工牛黄工艺规程》未明确所用原辅料的来源、前处理方法和保障原辅料质量的措施；未按照人工牛黄工艺规程制定岗位操作规程。

违反《药品管理法》第十条、违反GMP条款第168条、150条等。该缺陷涉及注册工艺变更的问题，需要按照《药品注册管理办法》进行补充申请的，但是申请变更工艺是否能获得药监局的批准，需要增加哪些试验和研究，需要多长时间能获批等等问题，一直困扰着企业的决定。比如二十年前申请药品注册的工艺，由于当时的要求较低和条件所限，与现在的技术发展已经不相适应了，但是要申请工艺变更难度极大，即使按照《关于开展药品生产工艺核对工作的公告（征求意见稿）》能给企业更正的机会，但是代价也挺大。期待好政策的同时，企业还是需要未雨绸缪，排查风险，首先做到目前在产品种必须严格按照注册工艺执行。

四、 供应商审计问题

●未对部分主要物料供应商进行审计。

违反2010年版GMP第255条。供应商资料不齐、证件过期、主要原辅料供应商未开展现场审计等，均是企业常见问题。无论是因供应商提供的原辅料、药包材质量的问题，如果产品不合格，最终负责的仍是制剂企业，何况现在药包材、药用辅料均实施关联审评了，就是要求制剂企业对上游企业的质量情况进行全面的控制，所以任何流于形式的供应商审计是行不通了，在供应商现场审计时，如果发现缺陷就应该要求企业改进，将风险控制到最小。

五、 物料无法追溯

●不能追溯人工牛黄原料药生产使用的物料的验收、入库、出库，以及物料供应商、生产商、批号、数量等信息。不能追溯人工牛黄原料药的入库、出库，以及批号、数量、销往单位等信息。不能从销售部门追查每批原料药人工牛黄销售情况。根据批生产记录不能追溯物料来源和流向。

违反了2010年版GMP条款第10条、第103条、第106条、第159条、第175条、第295条等。可见与物料相关的记录均不符合，整个追溯系统是崩溃的。物料管理看似简单，却是最容易出问题的环节，一旦第一步错就会步步错，而对于检查人员来说，检查物料的方法太多了，可以现场抽查、库存台账抽查、批记录抽查、进货凭证抽查，正查、反查、对照查，上游供货查、下游客户查等等，任何不合规的地方真是无处遁形。

随着社会的进步、中国加入ICH，合规成为每个制药企业必须遵守的原则。企业面临外部飞检和内部举报投诉的双重压力下，必须做好内功，真正落实合规生产经营，方能降低合规风险，如此企业才能不断提高和壮大，中国的制药行业才能有实力加入国际的竞争当中。