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大输液软袋制袋灌封过程中质量控制

多层共挤输液袋简称软袋，由于其重量轻、运输方便、袋身无脱落物风险、临床使用袋内无需进入空气避免二次污染回路、废弃物处理方便等特点，目前在市场中仍占有一定的份额。其生产工艺是配制、制袋灌封、灭菌、灯检、包装，其在制袋灌封阶段的工序主要是拉膜（开膜）、印字、口管预热、周边热合、口管热合、袋冷却（整形）、撕废边、灌装、盖熔封等程序，而最重要的也是在此阶段，下面本文就来说说此阶段的质量控制。1.设置合理的制袋工艺参数软袋产品的制袋工艺是以热合、焊接为主，由膜制成袋体，热封袋体焊接面广、焊接过程控制难度大，会存在漏液可能性，且高于塑瓶、玻瓶。而直接影响产品密封性的就是热合效果，合理的设置制袋工艺参数至关重要。工艺参数对热合强度的影响程度：热合温度>热合时间>热合压力。热合温度低时，会出现热合不良，热合温度过高可能会导致膜材损伤，都会影响产品密封性。热合时间越长，热合层熔合越充分，热合强度越高，但时间过长，焊接面变形，致使膜材烫伤受损。热合压力使得处于熔融状态的薄膜在界面之间相互扩散，压力小不利于气泡排出，压力大易挤走热合材料，使焊接边缘形成半切断状态，导致膜材受损。需根据包装材料的物理性质进行焊接工艺参数开发，例如将温度、时间、压力设为三因素，在每个因素下设置三水平（梯度），通过正交或DOE试验，测试不同条件下的热合强度，通过热合强度的数据分析选择最优的参数组合。设备的运行速度也影响热合效果，速度过快或过慢都不适合。日常生产中，周期性的制袋工艺验证是必须的，包含的确认项目有运行速度、各工序加热参数、制袋后软袋适应性检测、产品质量检测等，以确认工艺的稳定性。2.设备/模具/部件的维护在设备选型、模具设计阶段通常需考虑：模具材质可选择热传导系数高、变形量控制相对较好的材质，通常为模具钢、铍铜、铝合金等材质；模具在加工前应充分释放内应力，控制自然变形量；模具可进行热处理，提高硬度，焊接面边缘需进行倒圆角，减少膜材损伤；选择适当加热方式（如加热棒），采用PID/PI控制，也可以考虑使用恒温棒，保证模具加热时温度均匀。在日常生产设备维护阶段，设备部件、模具由于长期高温运行，产生变形、损耗等是常见的。环形同步带起传送作用，同步带偏移、磨损、撕裂、伸长等会直接影响热合效果，长期的运行，难免会出现异常，需定期检查。气动阀、隔膜阀中的膜片，焊铁的平整度，各工位气缸的导向轴，模具的不沾涂层，剪切刀具等，这些都是工序中的关键部件，需要定期检查使用情况。由于使用时间长，完全靠制袋热封保证产品的密封性，这些模具、部件产生损耗或故障都是不可避免的，生产中需设置正常的维护周期。特别是制袋灌封设备经过一段时间不使用，就容易出现各种异常情况，再次启用前需要整体严密的检查。3.过程中产品质量抽查日常生产中需设置阶段性抽查，包括印字效果检查、密封性检测、耐压试验、外观检查、装量检查等项目，可以分别设置在灌装开始、灌装中、灌装结束阶段。印字效果关注产品三期，因软袋产品三期是在印字阶段执行的，需关注产品生产日期、有效期、产品批号等，需可清晰辨识、正确、完整。密封性检查涵盖整个生产过程，可采用经验证的方法，优先选能检测出产品最大允许泄漏限度的确定性方法。耐压试验也是通过压力试验采取外力挤压的方法，抽查产品是否漏液，不能代替密封性检查法，但是可以作为辅助形式。在大漏情形下，快速显示漏液部位，判断哪步热合工序导致的，可及时解决生产中的问题。装量检查可采用经验证的重量检查法代替量取方法。因软袋产品膜材不同于玻瓶，装量检查时倒置时间长，而灌装过程时间控制严格，可采取重量法称重形式替代，方便迅速。4.洁净压缩空气质量保证软袋的所有膜材都是直接进入A级区进行使用，并不需要进行再次处理的。因此在前期供应商选择时，就已经确定好所需的膜材。而在整个制袋灌封过程中使用的洁净压缩空气是比较多的，涵盖吹袋体、聚丙烯组合盖和接口的吹扫。洁净压缩空气如带入微粒或微生物超标，由于塑料的吸附性，会附着在袋子内部，直接影响药液的不溶性微粒。日常生产中，需对洁净压缩空气的标准按A级标准要求，并对终端使用点进行周期性监控，涵盖水、油、微粒、微生物指标的检测。输液软袋的质量控制影响因素众多，本文只是对制袋灌封岗位影响产品质量的因素进行简要分析，不足之处敬请谅解。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：药包材国家标准（2015新版）（1）合规培训：原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批系列培训（三）委托定制：原辅包GMP符合性审计联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2024-02-02

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山东省委托生产药品上市许可持有人落实主体责任实施细则解读

继国家药监局发布《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（2022年第126号）以及《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号）之后，山东省也出台了委托生产药品上市许可持有人落实主体责任实施细则的征求意见稿，本文对一些条款细节进行粗略分析，以供参考。一、落实主体责任要求（1）结合国家药监局关于发布《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》的公告（2022年第126号）以及国家局132号公告中关键岗位人员资质要求，要点如下：企业负责人：应当具备医药相关领域工作经验，熟悉药品管理相关法律法规和规章制度，具备较强的法律意识、责任意识、质量意识、风险意识，定期研究质量管理主体责任落实措施，切实履行职责。强化医药领域相关工作经验和法规熟悉程度，与GMP不同；无菌药品：生产负责人、质量负责人、质量受权人，均应当具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少三年无菌药品生产和质量管理的实践经验。药学或者相关专业背景，本科及以上学历或者中级以上专业技术职称或者执业药师资格。实践经验时间延长，强化无菌工作经验，在学历或职称三选一基础上，其中，职称为中级以上，与GMP的中级不同。强化对中药注射剂、多组分生化药的人员资质要求，B证持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人应当具备同类型制剂产品三年以上生产和质量管理的实践经验。（2）机构设置要求配备与药品生产经营规模相适应、足够数量的管理和操作人员，确保满足所持有药品品种类型、品种数量、生产批次生产质量管理的实际需求。分析：药品上市前和上市后，以及增加生产线、品种等，所需的人员数量会有区别的。基本配置：质量负责人、生产负责人、工艺员、设备、QA、QC、注册等。上市后，增加现场监督的QA和QC、审核员、成本核算员等。（3）检验要求鼓励B证持有人自建质量控制实验室开展检验，由受托企业检验的，对人员、设备、设施、质量管理情况等进行现场考核。分析：参照委托品种与受托方的实验室的情况进行对比，包括仪器设备、设施、环境、人员配制、质量体系建设等，进行逐条分析，硬件设备等是否完全满足、齐全，仪器精度是否符合标准要求，流程管理是否符合产品检验要求，人员是否涉及过相关检验项目等，做出全面评估。（4）委托活动涵盖委托生产协议和质量协议，特别是质量协议应全面周到，参考《药品委托生产质量协议指南》及模板进行，可以在此基础上进行增加条款，越详细越有利于工作开展；委托储存和运输，对储存和运输情况进行考察和评估，涵盖储存条件、物料分区、运输设施条件等。（5）培训B证体系中的质量体系和药物警戒体系的人员，其培训同样重要，按照GMP要求建立培训管理制度，持续有效开展，涵盖理论实践、法律法规、岗位职责、操作技能等，培训方式多样，可以实操、讲授、自学、研讨、外培等方式，并进行评估考核。（6）放行管理对受托方的放行文件审核，即在文件上有签批的过程和痕迹；委托方对受托方的出厂放行批生产和批检验记录进行审核，留痕；合格后，按上市放行要求，做出上市放行并留痕。（7）变更管理强化了变更管理要求，变更主体是委托方。变更管理的流程和评估，由委托方进行牵头的，受托方对生产过程中发生的任何变更应及时报告给委托方，委托方对变更进行跟踪、处理、评估等，包括变更分类、变更级别、变更事项、风险评估等。变更的审核和批准由委托方执行。二、质量管理体系要求（1）信息沟通机制的建立建立有效的信息沟通机制能够帮助双方的信息传输的准确性，保证质量信息的一致性。可以从以下方面开展：●双方规定信息对接的组织和人员，比如与变更、偏差、持续稳定性、供应商等与双方QA对接，与产品检测、分析方法等与双方QC对接，生产工艺流程、工艺技术等与双方工艺员对接，设备等与双方设备人员对接等等，双方成立对接小组和人员，规定各自对应的职责等，所有信息传输至对方都需要严格审核，需得双方质量负责人的批准；●技术文件的交接，包含质量标准、检验规程、原始记录、工艺规程、分析方法验证、工艺验证、清洁验证、供应商目录、产品持续稳定性考察、取样留样管理等技术文件，交接方式、交接证据的保留等；●采取的信息对接方式，包含电子邮箱、微信、电话、会议、传真、邮寄、现场交接等，电子文件的传递，最好使用邮箱方式，并截图保留每次的电子文件，以记录每次的交接过程；●文件的存放位置和保管人员进行规定，对接文件人员进行规定，保证文件传输的准确性、一致性、唯一性等；●文件传输的格式，也可以进行规范，比如使用PDF、WORD、图片、EXCEL等，可编辑模式、只读模式等，适用于哪些文件等；●远程文件的审核和签批方式，比如远程审核涉及电子签字页打印出来后签字，签字的就不是原始页，那么双方保留原始签字页，最后通过邮寄等其它方式，将完整的签字页保留在一起，所有信息都需要保留原始记录；●可以建立一个信息沟通机制的表格，将各类质量信息的文件列竖表，各对接人员岗位列横表，哪些文件需要对接，对接的人员，一目了然。（2）终止委托建议的合理做法是，在《委托生产质量协议指南》中，双方进行约定，将终止委托的情形列入其中，双方签字确认。（3）质量管理其它方面重点品种必须按照要求入驻受托生产企业进行现场指导和监督，鼓励其他品种基于风险开展现场监督。分析：对于是否进行现场监督，其实委托生产的企业应该是最清楚的，除了国家规定的生物制品、中药注射剂、多组分生化药等重点品种，如果企业本身委托的品种有些特殊要求等，企业最好是派人现场监督的，整个过程，起码心里有个底。厂房设施设备的确认，一般是受托方进行确认的，前期对是否满足工艺条件进行评估，后期的确认与验证工作，定期监督即可。对于共线生产的，双方应当根据《药品共线生产质量风险管理指南》进行评估，由委托方进行批准。物料管理，B证持有人应当基于风险明确物料分级管理原则及现场审核要求。通过评估确定审核主体、方式、内容、周期，原则上关键物料的现场审核周期不超过２年。明确了物料的管理的责任主体以及审核周期，个人认为，物料属于源头，直接影响着终产品的质量，委托方是应该严格把控的。确认与验证、物料检验、留样管理、物料和产品放行等，结合《药品委托生产质量协议指南》又进行了细化，受托生产企业进行成品、物料留样（包括：留样方法和取样数量等）时，必须经持有人审核批准，持续稳定性考察方案和报告经双方审核批准，鼓励B证持有人对稳定性考察样品的检验过程进行现场监督。这里强化了留样和持续稳定性考察，因是直接关系产品质量的关键因素。综上，仅是对《山东省委托生产药品上市许可持有人落实主体责任实施细则（征求意见稿）》的重要内容进行分析，属个人观点，仅供参考。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：中华人民共和国药品管理法合规培训：委托型MAH质量管理体系的建立、运行与管理委托定制：建立持有人委托生产质量保证协议联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2023-12-29

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如何建立可见异物控制体系，保证产品质量——浅谈注射剂灯检执行流程

注射剂灯检是产品最后一道把控质量的关口，它能够剔除不合格品、指导生产工艺，但是，也绝不可依赖这道关口来保证质量，无论是人工灯检还是设备灯检，都难以达到100%检出，所以，建立可见异物的控制体系，贯穿产品生产的全周期控制，质量才得以保证。对于灯检的相关法规，我们来熟悉下：中国GMP 附录1无菌药品，要求应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。EU GMP 附录1逐个检查所有灌装后的注射产品容器是否存在外来污染物或其它缺陷。在确认过程中，根据风险和历史知识确定缺陷分类和关键程度。应建立并维护缺陷库，录入所有已知类型的缺陷，并将其应用到生产和质量保证人员的培训中。在对已接受容器的后续取样和检查过程中，不应发现关键缺陷。ECA 应至少将产品缺陷划分为两级，划分为更多的等级可能更为合理。首次资质确认中，目检人员必须检查出所有重大缺陷和规范范围内的主要缺陷。每6个月对缺陷样品进行确认一次，做好记录。以上只是部分条款，不具体罗列。结合国内外相关法规要求以及企业运行情况，我们来聊聊注射剂灯检实际执行流程。1. 建立缺陷阳性品库缺陷阳性样品有三种来源：● 实际生产过程中收集到的缺陷品● 自己实验室制备的缺陷品● 委外制备的缺陷品在新车间或生产线，没有足够种类的缺陷品时，可以自己制备或委外制备，现在能够制备缺陷阳性品的厂家也很多的；而在生产一段时间后，就可以收集更多缺陷品。在缺陷品收集之后，就需要进行维护的流程了，具体如下：● 设置一个缺陷样品清单，在清单上详细列出所有缺陷样品的详细信息以及对应的样品编号。● 在内部SOP中做出详细规定，哪些样品具有有效期，有效期的时间，样品到期后应如何处理。● 缺陷阳性样品需经过QA放行后，才能纳入库的。SOP应规定QA如何对缺陷阳性样品进行放行，并且建立遵循的放行原则。而且，有的缺陷阳性样品并不是一直使用，是需要设置有效期的，比如有的缺陷品内的结石或微粒在放置一段时间后，有的会变大、变色、分解等，所以，应需经常迭代更新。● 设立缺陷阳性样品库的确认周期，并定期检查，确保所有的样品都符合要求。对于不符合要求的及时识别出来，剔除，销毁，替换。● SOP中设立缺陷样品的使用、返还流程。● 缺陷样品设置专门房间存放，并上锁，专人管理。2. 建立缺陷来源数据库对生产中发现的缺陷进行识别、分类、建库，分为严重缺陷、重大缺陷、轻微缺陷。可见异物的来源有固有的、内源性的、外源性的。固有的，就是产品本身特性产生的，内源性的即生产中的设备、包材等接触产生的，外源性的即生产之外的引入的。日常收集可见异物种类及材质，并分析出可见异物产生的可能原因和地方，设立一个缺陷来源清单，并及时更新。建立缺陷来源数据库，可以直接用来指导日常生产，并且及时发现问题，进行纠偏和预防，对改善质量体系起着良好作用。3. 人工目视检查及培训要求灯检员工视力和色盲检查，这是最基础也是第一步，人员远距离和近距离视力测验，均应为4.9及以上（矫正视力应为5.0及以上）；灯检员工培训，涵盖理论和实操的培训。理论培训一般就是药典的要求，产品质量标准的要求，以及本岗位的操作要求。实操性的培训，这时候缺陷样品库就可以启用了。由有经验的灯检工对新灯检工指导缺陷的类型、确认、以及来源等，传授灯检的操作手法，灯检前的设备要求。然后，设计资质确认方案，进行人员目检有效性考核，药品GMP指南内有具体的实例可以参考。人工灯检考核不是一次性的行为，员工离岗一段时间再上岗，USP要求超过3个月就需要再次考核。而且每年都需进行灯检能力测试。每次灯检时的检查时长及休息，ECA 要求最佳目检时间是20分钟，然后休息5分钟，最长不超过40分钟，每天不超过4小时。USP要求长时间的检查可能会导致检查员疲劳并降低检查性能。根据行业经验，建议检查员至少每小时暂停一次检查。而且，灯检工的操作和休息时间，应该是在岗位记录内进行体现的。4. QA对灯检合格品基于AQL原则取样确认企业设置内部的AQL抽样SOP，在100%灯检之后，按照批准程序进行抽样。AQL手动检查可以由QA监督下的生产人员或质量单位进行。对于批次放行，最低的AQL要求：重大缺陷AQL样品中0缺陷主要缺陷≤0.65AQL次要缺陷≤4.0AQL这AQL人工检查可以在指定区域进行，没有时间约束的。这一环节属于产品放行前的环节，需要做好记录的。5. 设备灯检要求设备灯检分为半自动和全自动，可以解决人员疲劳、工作时长、员工情绪影响等因素引起的误检率，但是，设备灯检需对自动化检测系统的检测效能进行评估，可以参考药品GMP指南的实例。ECA要求自动目检系统需要定期进行再验证。综上，只是个人以及实际经验中的一点认识，仅供参考。如您有相关疑问，欢迎点击下方链接，联系专业的第三方医药咨询公司。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：药品生产质量管理规范2010-附录无菌药品合规培训：无菌药品生产公用系统设计与确认（一）委托定制：GMP合规审计（符合性检查）联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2023-12-08

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真空衰减法检查产品包装密封性的验证及操作注意事项

CDE发表的《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》中，对具有顶空气或充有液体包装的产品，可以使用真空衰减法测试其包装系统的密封性，近几年，因其方法可确定性、设备操作简便、实际指导意义强等，越来越多的注射剂企业开始使用此方法。真空衰减法检查产品包装密封性可以是在研发阶段，也可以是在生产阶段，可以放在实验室，也可用于生产中检测，但其方法均需经过方法灵敏度验证，此处做个简单的介绍：● 首先，确定需要的设备。是进口还是国产、何种型号，这个根据自己公司的经济实力和产品要求等去选择。● 然后，制备所需的阳性标品和阴性标品。阳性标品最好是激光打孔，孔径需要确定清楚，激光打孔的厂家是需要具备资质的，并出具标品证书，这些阳性标品是具备有效期的；阳性标品是在验证阶段使用的比较多，在日常产品测试阶段，基本不会使用。● 再次，准备样品。根据自己的产品，有刚性的、也有柔性的，柔性样品比如软袋，需要多准备些样品，刚性的则比如西林瓶等。●最后，准备开展验证，证实方法的灵敏度。验证项目有：系统适用性、时间-真空度、检出限、专属性、线性与范围、中间精密度、重复性、准确度、耐用性、剔除值等。● 阴性标品，在日常操作中，还用作检测前的系统适用性。在验证完毕后，根据验证结果，建立适合企业的SOP，SOP内规定详细的操作步骤，同时注上相应的房间管理要求、操作关键点、样品管理要求以及操作失败的结果处理等。因为真空衰减法的设备实际是检测设备，其数据完整性方面非常的严谨，需要完全按照权限管理要求控制数据，所有操作步骤以及异常数据都会被跟踪记录，因此，SOP需尽可能对各方面考虑到。下面对设备管理和操作上需要关注点进行列举：1. 房间要求● SOP放置在现场，操作流程详细，且应设置好出现异常情况的处理及调查。● 该房间需要保持干净、整洁。真空衰减仪是一个精密仪器，该设备的精密度非常高，对操作房间的温湿度要求也非常苛刻，一般温度需控制在15℃-25℃，湿度应在40%-55%范围内，若温湿度不适宜将直接影响产品的检测结果，温湿度不适宜可能导致检测数据偏高，出现不合格情况。● 房间内需要设置样品暂存的位置，设置样品管理的记录或台账，包含样品的处理、暂存、使用、销毁等。● 该房间日常由专人进行管理，在长期不使用情况下，最好维持适宜的温湿度，并定期通电、开机，防止设备出现异常。2. 设备要求● 设备开机前需要预热一定时间，直接开机检测可能会影响产品检测结果。● 设备的密封圈泄漏、不严实，气管泄漏，过滤器泄漏，密封圈有异物、纤毛等，都会直接影响产品检测结果。● 腔体（尤其密封圈及附近）务必保持清洁，不可用酒精擦拭，但可用柔软的无绒布擦拭，以免腔体密封性能降低影响样品数据。如密封圈有异物或纤毛等，可将密封圈卸下，用纯化水清洗干净，再用无尘布擦拭干净，然后安装密封圈时，注意要压紧、压实。● 更换腔体或腔体一段时间未使用时需进行预测，以保证腔体及管道内没有气体，以免影响测量数据。3. 样品处理及操作要求日常操作的样品，来源于生产线，应涵盖生产前、中、后阶段。如产品有灭菌工序，在灭菌前和灭菌后均采用是更合理的；灭菌后，其实就是灯检后的成品。● 样品表面必须处理干净，如有轧盖铝屑、纤毛、水渍等其它异物，应用干燥、洁净的抹布擦拭干净后再测样，防止真空泵将脏物吸入。● 样品必须干燥，特别是注射剂，经过灭菌或从生产线上取下来后表面是湿的，则需要经过干燥处理。而且，干燥需要有一个过程。有时候，样品表面不明显的湿气就可能导致检测不合格。● 使用前，需佩戴干净、无异物、无脱落物的手套，防止手部的汗渍影响样品，并进行预测与校准，注意轻拿轻放样品。● 数据如出现异常，可先进行检查、排除干扰，并多次进行“system flush”冲洗设备等操作，保证数据真实有效。真空衰减法检查产品包装密封性是确定性的方法，具有非常直接的指导意义，可能的难点在于方法开发上，需要多跟行业内人士沟通，多参考些资料，同时设备供应商应该也会给予一定的指导。综上，仅是个人在真空衰减法测试产品中的一些实践经验，仅此给大家参考，可能由于设备不同等因素，在细节上有略微区别。仅此只是个人观点，不能代表所有，谢谢阅读。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）合规培训：验证基础知识培训委托定制：药品生产合规整体解决方案联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2023-11-08

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药品技术转移过程中的注意事项

药品的技术转移通常包括生产工艺和分析方法转移，转移能够发生在不同阶段，常见的是：● 生产工艺从研发阶段转入生产阶段；● 分析方法从研发实验室转向企业实验室；● 已上市产品在不同企业间/不同生产场地的转移。特别是近几年MAH制度的执行，技术转移更成为常见的项目。新版药品GMP指南质量管理体系分册更是着重进行了细化讲解，详细描述了技术转移的流程、风险评估、团队执行以及案例分析等，给企业做了很好的指导。鉴于对技术转移的关注，本章节就技术转移实施过程中的注意事项进行简单分析，仅代表个人观点。1.团队协作，明细分工技术转移也是一个小的项目，双方应建立起项目小组，各组成员分工明细，尽可能的越详细越好。在转移前应做好充分的沟通。沟通至关重要，可以了解到产品是否适应此生产线、分析方法到该实验室是否合理、现有人员和设备是否满足需求等。研发、生产、质量、检测、设备、工程、采购等部门，可以在一起将工作进行细分，包括工作分工、时间安排、人员安排、人员协调等。如果涉及到需要排两班或三班，但跟平时检测工作不一致的情况下，需要将现有人员进行合理的排班，保证转移工作不间断。制定出详细的转移方案。2.转移前的先决条件需完善先决条件包括：公用系统确认完成、设备确认完成、环境监测合格、分析方法验证合格、经过风险评估、各物料和试剂足够并一致、人员培训到位、相关文件签批并下发、仪器设备校验合格并在有效期内、各工艺方案和记录已设计等。防备在转移过程中才发现检测设备不匹配、生产设备没确认、没有此设备、试剂没有、对照品不够、人员不清楚该事项、检测样品遗失、忘记取样等，这种问题有时候是会发生的。每一次转移都伴随着各项成本，特别是生产企业，日常以商业化生产的产品为主，对技术转移的工作接触不频繁的情况下，转移的流程更是需要细化，各人员清楚自己的工作更是重要。3.人员培训效果关系着工作的顺利开展人员培训可以以文件培训方式或现场指导方式开展。如果涉及各岗位比较多，操作时各关注点也比较多，可以集中在一起培训，以口头讲授方式、PPT播放方式展开培训；如果仅涉及单一岗位，可以派人现场指导，口头讲授等，这样更为贴切。在研发至生产转移过程中，研发的检测和工艺人员可到现场培训、指导并现场跟踪，及时发现问题、及时纠正。特别需要注意的是在不同企业间的技术转移，转移方更是要派人员现场指导并确认，防止操作错误导致的损失。4.分析方法确认先一步执行在研发至生产，以及企业至企业之间开展技术转移时，分析方法确认是走在第一步的。提前预留好足够的时间给实验室开展各项分析方法确认工作，确保技术资料传递到位。微生物和细菌内毒素的分析方法是验证，而且是在转入方微生物实验室开展。药典的分析方法直接确认即可。中间产品的分析方法也需要验证或确认。成品的分析方法需要使用中试的合格品。其它开发的分析方法至实验室，以对比试验、共验证、再验证或部分验证、转移豁免等形式开展。5.转移过程中的样品管理全程协调到位整个技术转移过程中，可以说，因为关系到大量的检测样品，而且分散到各不同岗位。这时，就需要熟悉取样方案的人员设计好各岗位的取样表，分发至各岗位，并对各岗位的取样人员进行培训，涉及取样工具、取样量、取样时间、样品标识、取样位置、取样操作以及样品防污染等，均一一指导清楚。在样品传送时，需要安排一个或几个专人进行传送，及时传送至指定地点。因为有的样品可能是中间检测产品，需要指导中间产品放行的；而有的样品可能是检测微生物或内毒素，需要及时检测。安排专人负责接收样品，并按照取样计划表清点样品，做好样品登记，再分发至实验室检测。所有的样品检测相关的记录，都需要提前设计好、分发至各岗位，保证记录方便，且与工艺验证过程一致，与样品流程一致。6.转移过程中及时对数据罗列汇总分析从研发至生产阶段的生产工艺放大，目前比较常见的是3+1或3+2的模式（成熟的工艺企业间转移可能就不需要此模式）。每次中试的时候，研发和生产的QA应全程跟踪，关注各阶段是否同小试工艺一致，发生的异常及时进行讨论，数据进行汇总分析，以调整参数。出现批量的产品异常，很有可能就是工艺或设备出了问题。7.转移过程中出现的偏差、变更、OOS有时候会出现偏差、变更、OOS，如果最终调查出来，确定不影响工艺和分析方法，能够进行纠偏等，需要写出充分的理由、证据，并如实反应；如果最终确定是工艺失败，就只能再重新开展中试，保证连续三批成功的试验。8.成品生产出来后的样品管理生产出来的成品，需贮存到成品仓库，并按贮存条件存放。其次，需准备好用于稳定性考察的样品，此样品量非常大，且最好在包装线上取，涵盖包装前、中、后阶段。最后，稳定性考察方案一定要设计详细，这个非常关键，并且在实际需要的样品量基础上，预留有一部分考察样品，防止出现增补的考察项目或异常原因导致的增加检测或样品破损需要弥补样品等。综上，只是个人在实践中发现容易影响技术转移成功的一些因素，可能观点并不全面。整个转移过程复杂，并且因产品不同、工艺不同、分析方法不同等以及各外部影响因素，需要关注的方面太多。此文仅做参考，谢谢阅读。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：药品生产质量管理规范（2010年修订）合规培训：分析方法验证、确认与转移介绍委托定制：GMP培训联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2023-11-02

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新版药品GMP指南无菌制剂上册变化带来的几点思考

新版无菌制剂结合过去十几年国内外制药行业的具体实践，吸收和借鉴法规指南的关键变化，汇编成比上版增加近一倍内容的指导性指南，给企业带来了福音。本次将无菌制剂上册前后两版进行了详细对比后，个人有一些思考，汇总如下，仅代表个人看法。1.增加并细化了人员管理内容，进一步强调了人员管理的重要性人是一切行动的因素，也是一切行动的结果。无菌制剂，人员带来的微生物影响无疑是比较大的，指南内在生产管理章节3.2.5、人员卫生章节4.2、4.3等都对人员的行为和管理进行了细致讲解，人员章节的内容增加了一倍，更详细、更规范、更具有指导性。内容涵盖人员培训、人员资质等，企业应建立工作资质确认的规定；洁净区员工操作资质的有效期规定等。洁净服的管理增加了洁净服测试和确认的项目，清洗验证项目内应考虑清洗后粒子水平，评估最大清洗和灭菌次数等。2.各工艺流程步骤中，增加了并细化了验证要点，强调了验证的重要性灭菌前微生物污染水平检查方法发生变化，强调运用经验证的方法检查微生物污染水平，更符合实际；同时，耐热菌检查方法发生了变化。在各工艺流程步骤章节中，设备确认部分均附带验证要点，比之前更详细；验证再次被突显出来。3.清洁和消毒体系以章节形式体现，更彰显了无菌制剂管理中，清洁和消毒是维护无菌环境的重要措施洁净环境的管理和维护，在无菌制剂中尤为重要。清洁和消毒从之前的小节介绍，变为单独的章节介绍，内容上增加了1.5倍。论述了“目前并没有具体的文献或资料报道消毒剂的耐受性，有的消毒剂残留不易清洁，消毒剂轮换不如使用消毒剂和杀孢子剂轮换”这种论点，这是目前行业特别关注和探讨的，也是行业之前实际在消毒过程中的烦恼，现给出了观点。给出了杀菌效果测试的方法，较第一版更合理、规范、内容全面，在无菌制剂企业中，这个也是必做的项目。清洁和消毒体系建立，这一小节是增加的内容，对A、B级，C、D级，停产后恢复，清洁保留时间，消毒方式等进行了讲解。并以应用场景举例形式，指导开展工作。清洁和消毒频率以风险角度进行分析，并展示风险评估实例。4.强调了过滤系统在无菌保障中的关键性引入了最终灭菌产品过滤系统中的减菌过滤，之前版本无菌制剂都是除菌过滤，并没有细说减菌过滤，新版对减菌过滤进行了规范讲解，并与除菌过滤做出了区别。引入了减菌过滤器重复使用的定义，这个是旧版没有的，批次间的冲洗，批次间的冲洗和灭菌，批次间的清洗、保存和灭菌，这些都属于重复使用。除菌过滤器的验证中，细化了可提取物与浸出物内容，涵盖了可提取物风险评估、试验研究、安全性评估等。同时，将过滤器的选择、使用、完整性检测、销毁等全过程进行了优化，更富有逻辑性。除菌过滤的验证，实例更规范。其它过滤方面内容基本差不多，过滤系统是无菌制剂无菌保障的关键。5.环境监测更贴合实际环境监测引入了国内外的监测频率，进行对比。环境监测引入了先决条件，并对取样点选择、评估、频率等详细讲解。环境监测引入了风险评估，并以实例展示。引入快速微生物监测方法，这是近几年兴起的新方法。6.引入了灯检的新理念、新做法增加两段法灯检，并以典型两段法灯检流程示意图等形式讲解。灯检工进行资质确认，虽然在老版也有讲解，但是新版更细致。缺陷分类、建库，建立灯检阳性标品，进行人员考核，这个也是在新版中强调的，通过监测可见异物来源改善生产工艺。以实例形式将人工灯检和全自动灯检性能对比，证实自动检测系统的有效性。灯检章节内容变化还比较大，特别是两段法灯检，在实际中确实存在这样的情况。7.包装系统密封性方法更具有可操作性增加了各种检测方法所适应的产品。包装系统密封性验证以各种实例形式展开，运用微生物侵入法、色水法、真空衰减法、高压放电法等验证，更具体、更有可操作性。包装系统密封性一直是关注的重点，这版将各检测法列举得详细，指导性特别不错，而且还分析了密封完整性的风险控制以及方法。8.风险评估更具有指导性新版GMP指南在各章节中，都体现出了风险评估的内容，细化到各个部分，而不再是广泛而粗略的评估，指导性不够。各风险评估均是以实例形式列举出来，有的企业甚至可以直接引用此方法，可操作性、可指导性更强。9.引入了PLC控制内容，并明确需要确认的项目，更符合现代化管控的措施新设备、新控制理念在引入药品行业，工业4.0更让机械代替了人工。在每个工艺过程的步骤中，相关设备的确认上，都附带了控制系统的确认。10.增加了一次性使用技术和免洗物料章节，与行业接轨在药物早期的研究和临床小批量生产阶段，一次性使用技术优势可见，新版指南用一个章节讲述此方面，也是保证药物在研发阶段的质量，保证与后续生产阶段能够接轨。以上仅代表个人的观点和思考，还有不少内容进行了更细致的规范，更符合国内外法规，更贴切现在的行业实际，本篇章仅是将与上版对比中部分变化的内容进行了粗略罗列和分析，做出个人看法，更多细节内容读者可以自行查阅。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：药品生产质量管理规范2010-附录无菌药品合规培训：微生物基础知识培训委托定制：药品GMP第三方审计/GMP认证联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2023-10-30

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药品生产企业现场检查人员安排及应对策略

药品生产企业人员多、岗位多、流程多，三多是很常见的。在药品现场检查中，涉及的检查涵盖药品生产许可检查、药品注册核查、药品GMP符合性检查、飞行检查等，今天咱们就聊聊现场检查的人员安排及应对策略。所谓养兵千日用兵一时，在现场检查时，最后的临门一脚，所有的精兵强将都得用上啊。详细如下：1.检查前人员工作分工在现场检查前，至少一次演练是必须的，演练前先把各人员进行详细分工。涉及的岗位就比较多了，QA、QC、生产管理、生产技术、设备管理、设备确认、注册、人事、采购、销售、仓库等，这些岗位的人员都得有。资料管理员：每个模块至少派一个人员负责本岗位的技术资料文件，比如质量管理、生产管理、设备管理及验证、注册、质量控制、法规、仓储、机构人员、采购、销售等，基本上也差不多这些了，有的企业可能更细致。现场操作以及回答人员：涉及操作岗位的，每个岗位至少指定一个主操和主答人员。现场全程陪同人员：现场检查时，检查员可能会分工、分区域检查，也可能会全程所有区域、所有人员同时检查。每个检查员，最好安排一个全程陪同人员，全程陪同人员需要对相应的流程、管理、技术等具备全面知识，比如仓库管理人员、实验室管理人员、生产车间管理人员等，这些管理人员当然都是从基层做起的，熟悉各岗位的关键点、技术要领等；然后，现场最少安排一个全程记录员，对于陪同时看到的问题、提出的缺陷等及时记录。洁净区现场检查：最少安排一些硬的书写板、纸和笔，有条件的提供照相机等。演练前，模拟一组审计人员，对各岗位进行模拟审计，审计人员需具备各方面知识、对流程比较熟悉，提前设计一些问题，或者现场对操作知识提问。2.检查前会场布置会议室是检查工作待的时间比较多的地方，会议室布置不可忽视。●会议的主座位设置为检查员座位，每个检查员适当一些距离，放置资料和回答老师提问的站立空间。●会场环境保持干净、整洁、敞亮、温湿度适宜，布置一些鲜花，保持空气舒适，心情也不错。●准备打印机、打印纸、订书器、笔等。●会场保持网络通畅。●准备一些水、纸巾、垃圾桶等。●现场软件检查的房间上锁管理，该房间是用于检查员查看资料的，检查员离开时，最后上锁。3.检查前资料准备所有的软件资料提前做好登记和标识，可以集中放置在离会议室或检查现场比较近的房间，调取起来方便（因为重要资料丢失了，真的是一个头三个大）。●每次调取资料给检查员看之前，内部人员先过一遍，保证资料准确、充分、一致等。●各部门的资料分类管理，因为有的部门离检查现场比较远，资料都是从远处搬过来的，需保证资料不混乱，专人管理，各负责人员负责自己的资料档案。●资料暂存室，人离开时上锁管理。●提前准备好企业公章，有的企业公章在办公室，需要进行申请，最好是提前准备好，防止最后又急急忙忙。●除了各技术资料，企业的一些其它资料也需要准备，比如企业关键人员的任命书、会议记录表、企业PPT（针对不同的检查做对应的PPT）、人员花名册、产品生产工艺流程图、企业资质证书等等。4.检查中现场注意及应对每个检查员旁边固定一个回答人员，回答人员做好现场记录，包括口头交流的建议项、法规指导、现场抽查的缺陷等。●检查员需要调取的资料，由旁边固定回答人员交接给资料保管人员，不要到处跑着去找资料，把老师孤零零地丢在一边。●每个岗位安排熟练的操作和回答人员，企业内真的存在会做不会说、会说不会写、会写不会做的一些人，有时候真的不能面面俱到，这个时候，就需要在平时多多培养多面手，关键时刻就能派上用场了。●现场检查时，质量控制、质量保证、生产工艺、验证与确认等这些是询问比较多的地方，相应人员应多多熟悉资料。●检查老师没走，各岗位人员随时待命，切莫擅自离开岗位；切忌出现检查老师在场，但回答或操作人员不在岗的情况（大忌）。●检查时，最好以确定的词汇回答，碰到不清楚的问题，可以联系专业人员到场；碰到找不到的资料，先给老师其它检查资料，另外安排人员去查找。●药品行业涉及的法规比较多，有的企业安排了法规部，有的就直接是质量部内定一个比较熟悉法规的人，法规人员也需要在现场。当天检查结束，企业内部关键人员碰头，开个简单的碰头会，说说对应岗位的检查情况，各岗位之间的配合程度，第二天怎么更好的接受检查，以及安排人员，并把第二天检查员需要查看的资料给提前准备好。5.检查结束工作布置末次会议，相应关键人员到场，可以听听检查老师的建议，并做好记录。所有的资料需整理归位，各人员负责自己的档案。检查结束，企业内部召开一个小的总结会，现场发现的问题，口头建议的事项等，进行现场沟通、罗列，以及下一步初步的整改方案，各部门怎么衔接，怎么整改，做出初步的整改计划；相应部门整改，也就能做到更好衔接，做到不推诿、不拖延，因为整改执行、证据收集、报告提交是有时间限制的。以上是个人经验及观点，不到之处，敬请指正。CIO合规保证组织作为拥有多年从业经验的第三方咨询服务公司，将会给您提供更多更合理的专业咨询，欢迎联系我们。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：药品检查管理办法（试行）合规培训：GMP飞行检查准备及应对策略委托定制：模拟药品GMP飞行检查服务联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2023-10-26

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药品注册生产现场核查应对策略

药品注册生产现场核查一直是重点，漫漫道路已至尾声，企业都不愿在最后出现异常，导致产品注册批件延后或被终止。本文针对药品注册生产现场核查应对措施做出详细分解。法规指南2021年12月20日 CFDI制定公布《药品注册核查工作程序（试行）》等5个文件的通告（2021年第30号）（自2022年1月1日起施行）附件1 《药品注册核查工作程序（试行）》附件4 《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》附件5 《药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作程序（试行）》关键领头人现场检查时，至少得有一个牵头人，最好是质量管理负责人或质量经理，该人员对相应品种的从研制至生产全历史过程熟悉，而且在检查前能够协调上下将对应品种的所有研制及生产研制资料调取全程核对，能够现场指挥调动，能够跟检查员无缝对接产品过程。由于新产品从研制至生产耗时长，企业人员变更频繁情况下，现任的质量管理人就得担此重任，从研制至检测至生产全过程熟悉，才能做到现场检查时，不慌不乱，有条不紊。现场准备资料及策略●官方资料产品从申报至现场检查整个过程中，历次官方的发补及回复原件资料。措施：检查员依此资料查看相应的研究工作及查看证据，将此资料与申报资料、验证研究等资料一起核对，保证一致性。●组织机构图企业组织机构图，生产管理机构图，质量管理机构图，质量控制机构图。措施：各图为最新版本且与现行管理人员匹配一致。●人员清单人员花名册，涵盖生产管理人员、质量管理人员、仓库管理人员、质量控制人员、采购人员等，以及关键人员资质。措施：整理培训经历、学历、个人健康档案、工作简历等。●企业资质企业营业执照，药品生产许可证，药监历次检查清单，药品GMP符合性检查（如有）；检查人员可能会核对生产许可证上的生产线信息。措施：企业内部自行核对。●各平面图生产车间平面布局图、实验室布局图、仓库布局图、生产工艺流程图。措施：核对车间布局的合理性、工艺信息的完整性。●产品资料产品所在生产线简介，共线生产品种清单，产品相关的关键生产和检测设备清单，物料供应商清单，在对应生产线上产品从中试批至验证批至现场检查时所有生产的品种清单，涵盖名称、规格、批号、批量（有的产品时间长，可能从申报到现场检查时产品名称都会再次规范，所以这些信息注清楚）。措施：关注共线品种信息、关注此生产线所有试制批次信息。●文件管理相应品种的质量标准、检验规程、工艺规程、质量管理、设备管理、共线评估、清洁验证、其它风险评估、OOS、变更控制、偏差等文件；如产品在历史过程中，有工艺或质量标准的变更，而导致文件发生升版，那么历次版本的原始文件得调取出来。措施：核对对应时间段的研究工作一致性，核对重要参数的一致性。●变更、偏差及OOS变更台账、偏差台账、OOS台账；如产品从申报到现场检查时，质量标准的变更，工艺的变更等，是否在台账上反应，是否开展相应工作，此也是质量体系的审核。措施：核对相应的变更工作、偏差以及OOS实施情况。●记录管理从研制至现场检查时，所有的批生产记录、批检验记录、批包装记录、稳定性记录、验证记录等，包括试制批的记录也得保存；对应原辅包检验记录及报告。措施：所有纸质数据与电子数据均应逐一核对；电子图谱序号连续；如出现中断，应有偏差或在台账上有记载具体原因，可追溯。●稳定性研究及工艺验证稳定性考查方案，记录，报告；工艺验证方案，记录，报告；灭菌工艺验证方案，记录，报告（如涵盖）。措施：检查前，将所有的方案、记录、报告内的数据以及对应电子数据都逐一核对，保证一致性、真实性、完整性。●清洁验证清洁验证的方案、记录、报告，清洁评估的可靠性。措施：核对各参数与现行清洁SOP的一致性，以及现场操作的一致性，如清洁方式、清洁剂、存放时限等。●物料管理涵盖物料领用、分发、使用等台账；原辅料使用后剩余的物料；原辅料供货协议；与批记录核对，应一致。措施：使用的原辅料应账物一致，如有结余，物料应保留，如使用完，应与台账一致。●设备管理品种从研制至现场检查期间，对应使用设备的台账或记录；如设备报废，购置了新设备，报废的设备得保存并应有相应销毁记录，且报废设备之前有运行或使用台账得保存；新设备有验证等记录。措施：生产设备和检测设备的记录均应与生产和检测的批记录进行核对，日期、时间、批号、数量等信息，切记不可出现逻辑性错误。●技术转移分析方法确认（方案、记录、报告）或验证，涵盖原料、关键辅料、中间产品、成品的分析方法。措施：核对分析方法内的方案、记录、报告的一致性，方法与文件的一致性；注意微生物分析方法是验证，无菌检查法是适用性检查（如涉及）。●样品管理试制生产的产品，稳定性考察剩余的样品，留样样品等，一切涉及产品对应的样品均应完整保留，在现场检查前均不可销毁（哪怕超过有效期）（重点）。措施：检查前，将所有样品，进行一次核对，保证账物一致。●样品台账样品分发及领用台账，涵盖稳定性样品、参比制剂、原辅包样品、普通留样样品等。措施：核对账物一致。●标准品、对照品台账采购、接收、发放、使用台账或记录，标准品或对照品的报告，网上查询记录等；标准菌株的采购、接收、使用等台账或记录，菌株报告。措施：核对使用的一致性，账物一致性。●票据参比制剂有明确的来源及来源证明，如购买发票、赠送证明等；有参比制剂的包装标签、说明书、剩余样品等；有参比制剂的接收、发放、使用记录或凭证，应与实际的研究/评价工作相吻合（重点）。措施：将发票、证明等准备好，剩余样品量应与台账一致。●标准核对省级药监部门对产品进行标准核对的检验报告单。措施：保留原件，核对报告单上的项目与质量标准的一致性。●供应商管理所有原辅包使用的供应商资质，包含企业营业执照、许可证书、认证证书、组织机构、原辅包稳定性数据、质量标准、质量审计等。措施：核对原辅包登记号、原辅包企业名称等；原辅包在整个过程中是否有变更；供应商提供的原标准是否与文件一致。●委托研究委托开展的分析方法验证、物料检测等。措施：委托双方签订的合同（带红章），审核合同内委托项目是否涵盖并一致。综上都是检查员关注的地方，企业应确保资料的一致性、真实性、完整性，检查前做好充分准备，安排熟练人员应对，全局考虑，才能在最后一步完美跨过。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：《药品注册核查工作程序（试行）》合规培训：药品注册现场核查要点及判定原则委托定制：药品注册现场考核联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2023-10-16

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