山东省委托生产药品上市许可持有人落实主体责任实施细则解读

CIO专家-岩石松发布日期：2023-12-29 阅读：1698

继国家药监局发布《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（2022年第126号）以及《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号）之后，山东省也出台了委托生产药品上市许可持有人落实主体责任实施细则的征求意见稿，本文对一些条款细节进行粗略分析，以供参考。

一、落实主体责任要求

（1）结合国家药监局关于发布《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》的公告（2022年第126号）以及国家局132号公告中关键岗位人员资质要求，要点如下：

企业负责人：应当具备医药相关领域工作经验，熟悉药品管理相关法律法规和规章制度，具备较强的法律意识、责任意识、质量意识、风险意识，定期研究质量管理主体责任落实措施，切实履行职责。

强化医药领域相关工作经验和法规熟悉程度，与GMP不同；

无菌药品：生产负责人、质量负责人、质量受权人，均应当具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少三年无菌药品生产和质量管理的实践经验。

药学或者相关专业背景，本科及以上学历或者中级以上专业技术职称或者执业药师资格。

实践经验时间延长，强化无菌工作经验，在学历或职称三选一基础上，其中，职称为中级以上，与GMP的中级不同。

强化对中药注射剂、多组分生化药的人员资质要求，B证持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人应当具备同类型制剂产品三年以上生产和质量管理的实践经验。

（2）机构设置要求

配备与药品生产经营规模相适应、足够数量的管理和操作人员，确保满足所持有药品品种类型、品种数量、生产批次生产质量管理的实际需求。

分析：药品上市前和上市后，以及增加生产线、品种等，所需的人员数量会有区别的。

基本配置：质量负责人、生产负责人、工艺员、设备、QA、QC、注册等。上市后，增加现场监督的QA和QC、审核员、成本核算员等。

（3）检验要求

鼓励B证持有人自建质量控制实验室开展检验，由受托企业检验的，对人员、设备、设施、质量管理情况等进行现场考核。

分析：参照委托品种与受托方的实验室的情况进行对比，包括仪器设备、设施、环境、人员配制、质量体系建设等，进行逐条分析，硬件设备等是否完全满足、齐全，仪器精度是否符合标准要求，流程管理是否符合产品检验要求，人员是否涉及过相关检验项目等，做出全面评估。

（4）委托活动

涵盖委托生产协议和质量协议，特别是质量协议应全面周到，参考《药品委托生产质量协议指南》及模板进行，可以在此基础上进行增加条款，越详细越有利于工作开展；

委托储存和运输，对储存和运输情况进行考察和评估，涵盖储存条件、物料分区、运输设施条件等。

（5）培训

B证体系中的质量体系和药物警戒体系的人员，其培训同样重要，按照GMP要求建立培训管理制度，持续有效开展，涵盖理论实践、法律法规、岗位职责、操作技能等，培训方式多样，可以实操、讲授、自学、研讨、外培等方式，并进行评估考核。

（6）放行管理

对受托方的放行文件审核，即在文件上有签批的过程和痕迹；委托方对受托方的出厂放行批生产和批检验记录进行审核，留痕；合格后，按上市放行要求，做出上市放行并留痕。

（7）变更管理

强化了变更管理要求，变更主体是委托方。

变更管理的流程和评估，由委托方进行牵头的，受托方对生产过程中发生的任何变更应及时报告给委托方，委托方对变更进行跟踪、处理、评估等，包括变更分类、变更级别、变更事项、风险评估等。变更的审核和批准由委托方执行。

二、质量管理体系要求

（1）信息沟通机制的建立

建立有效的信息沟通机制能够帮助双方的信息传输的准确性，保证质量信息的一致性。可以从以下方面开展：

● 双方规定信息对接的组织和人员，比如与变更、偏差、持续稳定性、供应商等与双方QA对接，与产品检测、分析方法等与双方QC对接，生产工艺流程、工艺技术等与双方工艺员对接，设备等与双方设备人员对接等等，双方成立对接小组和人员，规定各自对应的职责等，所有信息传输至对方都需要严格审核，需得双方质量负责人的批准；

● 技术文件的交接，包含质量标准、检验规程、原始记录、工艺规程、分析方法验证、工艺验证、清洁验证、供应商目录、产品持续稳定性考察、取样留样管理等技术文件，交接方式、交接证据的保留等；

● 采取的信息对接方式，包含电子邮箱、微信、电话、会议、传真、邮寄、现场交接等，电子文件的传递，最好使用邮箱方式，并截图保留每次的电子文件，以记录每次的交接过程；

● 文件的存放位置和保管人员进行规定，对接文件人员进行规定，保证文件传输的准确性、一致性、唯一性等；

● 文件传输的格式，也可以进行规范，比如使用PDF、WORD、图片、EXCEL等，可编辑模式、只读模式等，适用于哪些文件等；

● 远程文件的审核和签批方式，比如远程审核涉及电子签字页打印出来后签字，签字的就不是原始页，那么双方保留原始签字页，最后通过邮寄等其它方式，将完整的签字页保留在一起，所有信息都需要保留原始记录；

● 可以建立一个信息沟通机制的表格，将各类质量信息的文件列竖表，各对接人员岗位列横表，哪些文件需要对接，对接的人员，一目了然。

（2）终止委托

建议的合理做法是，在《委托生产质量协议指南》中，双方进行约定，将终止委托的情形列入其中，双方签字确认。

（3）质量管理其它方面

重点品种必须按照要求入驻受托生产企业进行现场指导和监督，鼓励其他品种基于风险开展现场监督。

分析：对于是否进行现场监督，其实委托生产的企业应该是最清楚的，除了国家规定的生物制品、中药注射剂、多组分生化药等重点品种，如果企业本身委托的品种有些特殊要求等，企业最好是派人现场监督的，整个过程，起码心里有个底。

厂房设施设备的确认，一般是受托方进行确认的，前期对是否满足工艺条件进行评估，后期的确认与验证工作，定期监督即可。

对于共线生产的，双方应当根据《药品共线生产质量风险管理指南》进行评估，由委托方进行批准。

物料管理，B证持有人应当基于风险明确物料分级管理原则及现场审核要求。通过评估确定审核主体、方式、内容、周期，原则上关键物料的现场审核周期不超过２年。

明确了物料的管理的责任主体以及审核周期，个人认为，物料属于源头，直接影响着终产品的质量，委托方是应该严格把控的。

确认与验证、物料检验、留样管理、物料和产品放行等，结合《药品委托生产质量协议指南》又进行了细化，受托生产企业进行成品、物料留样（包括：留样方法和取样数量等）时，必须经持有人审核批准，持续稳定性考察方案和报告经双方审核批准，鼓励B证持有人对稳定性考察样品的检验过程进行现场监督。这里强化了留样和持续稳定性考察，因是直接关系产品质量的关键因素。

综上，仅是对《山东省委托生产药品上市许可持有人落实主体责任实施细则（征求意见稿）》的重要内容进行分析，属个人观点，仅供参考。