药品生产许可证B证现场检查建议

CIO专家-雷丸发布日期：2023-05-29 阅读：5108

许可持有人制度法规正式出台与2019年12月，距今也就3年左右，刚好又遇到3年疫情，所以这类许可能参照的案例不多，网上也看到过一些统计数据，如B证现场检查需要准备哪些资料，或者常规缺陷有哪些，曾经我们也参考过，不过到后来发现，那些资料太基本，只是有那些资料还远不够。

B证检查一般也就一天多点，一天半的样子吧。期间的食宿接待，现场布置，PPT，果盘茶水，人员职责分工，资料摆放这些的，就主要挑点技术层面的简要展开一下吧。

老师们检查的时候，虽说方案上只有那么几条，时间也不多，实际看的内容远比方案宽广。我按线路图的方式展开，仅供同行们参考一下，具体的根据各自公司的规程落实即可。

人员，这是第一位的，人员资料档案，健康档案，培训档案，都要有。有的时候，甚至要提供社保参保记录，上家离职证明，这家劳动合同，关键人员任命书等等。由此就产生了人员架构表，人员清单，甚至要出具履职承诺书。

培训，这个单独说下，培训是个大块，基本上后期的整改都会涉及到很多的培训。培训这东西，先要规程上设计合理，然后是相关的培训记录，个人培训记录表，登记表，评价表，培训计划表啥的都要配套的上。各个公司情况不同，按细的来吧，通过这些年的现场检查，感觉得出来，很多时候，那些格式，样式什么的还是其次。本质上专家们看的是，企业资料做的到不到位，能否担得起这个管理职责。做细点，做全点，总是好的，前端省的力，在后端整改的时候会费劲不少。再说说培训内容吧，一般的法规，企业的体系文件，行业的技术标准，规范，草案这些的，只要相关的都整上，不怕多。然后说说专属的吧，比如你这是注射液，那就得有无菌附录了，就得有无菌工艺了，对其特有的质量标准也是的。这是第二层面的；还有第三层面就是品种级的，这个之前是没想到的，这个具体品种，它的工艺，检验，质量标准这些的。这些是纵向的。其实还有横向的，按岗位分的专有培训。还有按时间轴层面分的培训，比如前端研发，注册，中端的持有人对受托方的管理；后端的药品上市后的一些再研究，再注册，不良反应这些的。反正吧，培训这东西，内容不少的。

物料，这个简要说下吧，因为GMP都搞这些，没有太特殊的。关键原辅料要对供应商签订质量协议，问卷调查，要收集资料，要进行资料审计，关键物料还得跑现场一趟，老生常谈的东西。

偏差，OOS，变更，这几个一起说一下，按理来说也是GMP常搞的一套，问题就在于现在是MAH，资料不那么好写的。曾经受邀看过同行现场专家直言不讳的对持有人说他们的资料写的不具有执行性，岗位不明确，看不出对受托方的监管。这几样，一般来说，写的时候大家习惯了GMP的角度，基本上都是自己怎么做。现在是你要受托方怎么做，而受托方又是执行的他们自己的体系文件。既要写清楚，写详细，哪边该做什么，又不能越俎代庖，实在要写细的话，那就工作量不是一般的大了。你得要来受托方这几个的规程，然后把他们的规程概括出来，再结合自己的职责，去要求他们怎么做。最后写着写着都发现不好写，因为你既要符合他们的规程，又要符合法规的要求，还得让自己执行起来有可行性，专家满意，这就是难点了。因篇幅有限，这里不好展开太细。只能大概提一下，这类规程，精华就在于“互动”，就说变更吧，他们变更前要通知持有人，碰到大的还得要持有人同意，然后允许他们变了，这里面有时候还会提出持有人的意见，返回去后，受托方又觉得为难了，然后开会，评估，返回意见，持有人再评估，最后发过去意见，受托方执行了，那就得有capa了，关闭变更，变更报告了，这些也得返回到持有人。这个管理，侧重的就是一个互动。这个流程图都有点不好画哈。

风险管理，这个要好好谈一下，之前我们也想简单了，只是从供应商，以后的监管，还有体系文件，培训这些的挑了点因素进行识别，然后出了几个风险管理。实际情况可以说比这个复杂很多很多，专家们提到了，他们的生产，检验过程，发运，销售过程，这些没有风险么，其实我们最初的想法是，后续生产后对他们监管就行，这些风险管理属于受托方自身的生产检验发运风险；但既然提到了，只能硬着头皮补了，生产的各个环节，人机料法环，我们申报的是个无菌制剂，从领料，现场卫生，文件资料，清洗，灭菌，轧盖，过滤，灯检，包装等风险，中间连工器具的维修，带入污染这么细的东西都给塞进去了，一个车间就搞出了七八十条的风险。这可是持有人写的东西啊。其它检验，发运这个也是不少，就说检验吧，细到鲎试剂做没做灵敏度复核试验，菌种做没做无菌适宜性试验这些风险也识别了。发运也是。这个发运以后我还能出个专篇，大多数企业应该这一块比较单薄，以前本人做过驻厂QA六年多，颇有经验。写的也是很细。总之吧，在MAH从严，落实主体责任这个大背景下，很多事情比想象的复杂。

药物警戒，这个一般会有个专门打的老师问，资料要准备足，规程，记录，以及对应法规。这个地方落缺陷不好改，我们是委托的，比较资深的一位校友，还是平稳度过的。

放行，这个必看了，还是那句话，要写细，要写清楚，谁，在什么时候，做什么，这就是职责明确；做的那些事，能否保证放行这个过程没问题，这就是可行性。所以这个规程要写好。这个有点像互动，更多的是分工。谁出厂放行，放行需要由谁谁检查哪些资料，资料要达到什么要求，其他条件是什么，都没问题了，到上市放行这边了；持有人这边谁看什么资料，要写细，你写的越细，专家们才放心。觉得你是那块料，觉得这样写操作下来没什么问题。规程完了就是操作记录表格，展开吧。这些技术文件以后可以出专篇跟同行交流一下。

还有个大板块就是上市后了，就前面那些的真不够，专家们可能会问到，以后生产了就不管了么?是不是要把上市后的职责说清楚啊，比如上市后变更，上市后再注册，上市后风险管理，上市后不良反应管理等等。这些检查点的时候还好说，因为还没上市，所以重要的是要有。

再说说委托品种要准备的文件吧，原辅包中间品的质量标准，检验操作规程，生产检验记录，工艺验证，清洁验证，共线评估，方法学，模拟灌装，偏差，OOS/OOT这些的其实再多要点验证计划也可以的。这些资料靠持有人云学习是不可能的，那就涉及到外援问题了。到那时候提前得叫上的外援，受托方的研发——回答质量标准，工艺设计，稳定性考察；生产主管或经理——回答设备参数，生产现场管理，生产记录；药物警戒负责人；技术部或工艺部——回答共线评估，工艺验证；检验主管或经理——回答检验记录，质量标准，检验规程，OOS/OOT；这些就差不多了，最好都派上得力点的，到时候临时打电话都是慌的。

漏了个必查的，协议，委托质量协议，生产协议，研发协议，药物警戒协议这些的。其中质量协议条款最多，也容易在里面查出问题来。好自为之吧。

这些大体上都是提纲类的，太细的可以写太多。尽量不出难改的就行，祝各位同行好运。