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药品上市后变更分类及持有人变更流程

药品上市后变更分类及持有人变更流程 2021年1月13日，国家药监局发布了《药品上市后变更管理办法（试行）》，《办法》落实了《药品管理法》对药品生产过程中的变更按照风险及影响程度实行分类管理的要求，明确了持有人是药品上市后变更的责任主体，规定了药品上市后变更的分类原则和常见情形，为药品上市后的变更管理提供了充足依据。本文将对药品上市后变更事项进行梳理和总结，旨在为药品注册申报人员提供参考。一、药品上市后变更事项的分类药品上市后的变更分为生产监管事项变更和注册管理事项变更。根据《药品生产监督管理办法》，生产监管事项变更分为许可事项变更和登记事项变更。药品生产许可事项变更是指生产地址变更和生产范围变更，需要进行技术审查及现场检查。药品生产登记事项变更是指企业名称、住所（经营场所）、法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人等变更，仅需审核资料即可完成变更。根据《药品注册管理办法》，药品注册管理事项变更分为审批类变更、备案类变更和报告类变更（注册管理办法第78，79，80条规定）。药品注册管理事项的变更是指药品注册批准证明文件及其附件载明的技术内容和相应管理信息的变更，其中药品注册证书载明内容包括药品批准文号、持有人、生产企业等信息，其附件包括经核准的药品生产工艺、质量标准、说明书和标签以及上市后研究要求等。二、持有人变更流程根据《药品上市后变更管理办法》，持有人变更按区域进行划分有以下三类：（1）境内生产药品持有人的变更；（2）境外持有人之间变更；（3）在境内上市的境外生产药品转移至境内生产。如果按照持有人主体是否变更进行划分，则分为持有人主体改变和持有人主体不变两类，具体如下：1、持有人主体不变更申报流程持有人主体不变更，生产场地、处方、工艺、质量标准、原辅包、说明书和标签有变更，其变更申报流程如下（以生产场地变更为例）：2、持有人主体变更申报流程图持有人主体变更，生产场地、处方、工艺、质量标准、原辅包、说明书和标签有变更，其变更申报流程如下（以持有人变更+生产场地是否变更为例）：三、变更审批及实施时间药品上市后变更申请时间根据变更类别（审批类变更、备案类变更，报告类变更）及是否需要技术审评，申请时间有一定的区别。1、审批类变更申请时间：不需技术审评最长3个月，需技术审评最长6个月，若发补，最长需11个月。（1）受理所需时间（35日）：5日内形式审查并通知补正，申请人在30日内补正资料；（2）审评时限：单项申请60日，合并申请80日，延长时间不超过1/3。（3）技术资料补充时限：80日（不计入审评时限）。（4）行政审批决定：20日（5）制证，送达：10日2、备案类变更申请时间：最长3个月（1）受理所需时间（35日）：5日内形式审查并通知补正，申请人在30日内补正法定资料；（2）资料审查：30日内完成资料审查。3、报告类变更：年度报告。4、变更实施时间：最长不得超过变更批准后6个月。《药品上市后变更管理办法》是《药品管理法》、《药品注册管理办法》的细化，与《药品生产监督管理办法》相互辉映、相互配合。它强化了药品上市许可持有人的药品上市后变更管理责任，对行业内关注的药品持有人转让、生产场地变更等焦点问题做出了明确的规定，它为药品研发注册管理人员指明了工作方向，具有重要意义。

发布日期：2021-02-22

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浅谈中药材和中药饮片监管政策

浅谈中药材和中药饮片监管政策国家药品监督管理局于2020年颁发了新版《药品管理法》，其中第二十四条规定，在中国境内上市的药品，应当经国务院药品监督管理部门批准，取得药品注册证书；但是，未实施审批管理的中药材和中药饮片除外。实施审批管理的中药材、中药饮片品种目录由国务院药品监督管理部门会同国务院中医药主管部门制定。明确了中药材和中药饮片将会实施审批管理，但品种目录却迟迟未发布。时间追溯至2004年6月，国家局药品注册司组织起草了《中药饮片注册管理办法》、《关于中药饮片实施批准文号管理有关事宜的通知》、《关于发布实施批准文号管理的中药饮片品种目录（第一批）的公告》等征求意见稿，拟定了实施批文管理的中药饮片目录（共70个品种），但此后一直未正式发布实施。目前中药材和中药饮片并没有正式实施批准文号管理，仅按照国家标准或地方炮制规范管理。现阶段监管政策一般是：若品种在国家标准中收载，企业需按国家标准生产；若品种在省级炮制规范中收载，企业则可以按地方炮制规范生产。至于是否需要取得批文后方可生产，一些人认为凡是在国家局数据库能够查到有批文的中药饮片或中药材，就表示该品种已经实施批准文号管理（如人工牛黄，青黛，冰片，胆南星、阿胶、鹿角胶、龟甲胶、滑石粉、珍珠粉、熊胆粉、蟾酥等），没有查到批文信息的品种则不需要。然而，没有经过监管部门正式公告，仅通过中药材和中药饮品是否有批文信息作为判断中药材和中药饮片实行批文管理的依据，显得不够严谨。中药材和中药饮片的批文申请是一个可选项，非强制要求，持有批文的中药材和中药饮片在市场销售时的确占据一定的优势。下面我们再来探讨一下中药饮片和中药材的生产和经营资质问题。《药品管理法》第三十九条规定，中药饮片生产企业还需履行药品上市许可持有人的相关义务，对中药饮片生产、销售实行全过程管理；《药品生产监督管理办法》第七条规定，从事中药饮片生产活动，需要报送申请资料。因此，中药饮片生产和经营必须获得行政许可。《药品管理法》第五十五条规定，应当从药品上市许可持有人或者具有药品生产、经营资格的企业购进药品；但是，购进未实施审批管理的中药材除外。因此，目前中药材的生产和经营无需获得行政许可。另外，安徽省、四川省及河北省在中国率先开展了中药饮片的委托生产试点工作，允许部分中药饮片作为委托生产试点品种，未来中药饮片将有望进行委托生产。最后，笔者希望国家药监部门早日发布中药材和中药饮片批文管理目录及实施细则，生产监督管理实施细则，让行业尽快规范。

发布日期：2020-12-31

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欧美日及中国原料药管理制度介绍

欧美日及中国原料药管理制度介绍原料药在ICH Q7A中的定义为用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用，或者能影响机体的功能或结构。目前药品发达国家大部分实行原料药登记管理制度。为了与国际制药行业接轨，我国在2017年11月30日（2017年第146号公告）开始实施原料药登记管理及关联审评审评制度，又于2019年7月16日发布了《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》（2019年第56号），明确了仿制药原料药可以进行单独审评审批，标志着我国原料药的管理步入一个具有中国特色的新时代。本文将总结和对比欧美日及中国的原料药管理制度，为原料药注册人员提供帮助。一、美国原料药管理制度美国原料药实行药物注册文件（DMF）登记管理制度，FDA对原料药不进行单独的审评审批，也不会批准或不批准DMF，只有制剂申请人才能激活原料药的审评程序。申请人编写完DMF后提交到FDA，FDA对DMF实行三个阶段的审核，即行政审核、付费审核及技术审核。行政审核阶段类似于我国的形式审查，目的是为了确认申请人行政信息的完整性，通过审查后FDA会分配一个DMF登记号，且标记为活动状态（Active），申请人必须提交年报才能维持活动状态。付费审核阶段类似于我国的立卷审查，目的是为了确认申请人提交的DMF符合技术审核的要求，通过审核后，FDA会将其收录到DMF用户付费责任报告之中，然后用于仿制药的关联审评。技术审核阶段类似于我国的正式审评阶段，他对制剂及原辅料进行全面的审评审评，目的是为了保证药品安全、有效，质量可控。二、欧盟原料药的注册管理制度原料药在欧盟的注册管理方式主要是欧洲药典专论适用性证书（CEP或COS）程序、活性物质主文件（ASMF或EDMF）程序以及ASMF评估工作共享程序。欧洲药典专论适用性证书程序适用于欧洲药典收载的品种，由欧洲药品质量管理局（EDQM）组织专家对提交资料进行审评并颁发欧洲药典专论适用性证书，目的是为了减少大量的重复审评工作，他是原料药厂商进入欧洲市场的首选程序。 ASMF程序适用于原料药不在欧洲药典或任何一个成员国药典中，或者该原料药在欧洲药典或成员国药典中但使用了新的质量控制标准。该程序由欧盟单个国家的药品监管机构负责审评的，需要与制剂上市许可申请人的申请文件一起进行评审，文件分为公开部分（AP）和保密部分（RP）。无论ASMF是否已经登记过，都要进行重新提交和审评，且不同国家的审评机构会有不同的侧重，甚至会得出不同的审评结论。 ASMF评估工作共享程序是欧洲药品管理局为了节约审评资源，提高审评效率，弥补ASMF程序的不足提出的审评程序。ASMF评估工作共享程序主要适用于支持欧盟药品制剂上市许可申请的新的ASMF，即该ASMF在欧盟范围内无审评记录，对受理的ASMF分配独立的ASMF号，并录入欧盟ASMF编码系统。 ASMF评估工作共享程序并不能解决那些在欧洲范围内有审评记录，且没有被欧洲药典收录的原料药的重复审评问题，这些原料药注册依然要走ASMF程序。三、日本原料药管理制度日本PMDA从2005年开始，原料药实行MF（Master File）登记管理制度。MF分为公开部分和非公开部分，日本国外的原料药厂商必须指定一个日本管理人进行登记。在MF登记时，PMDA仅做形式上检查，不对其内容进行审评。只有在制剂申请上市许可时，才会启动对该原料药的审评程序。当制剂获得上市许可以后，同剂型同用途的其他制剂引用该MF申请上市许可时，PMDA对该MF的审查可以简略化，提高了审查效率。如果是用于不同剂型或不同用途的制剂申请，PMDA会围绕该制剂的用途和功效重新对MF注册内容的妥当性进行审查。四、中国原料药管理制度中国国家食品药品监督管理总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告（2017年第146号）指出，自2017年11月30日公告发布之日起，药品注册申请人在中华人民共和国境内提出的注册分类2.2，2.3，2.4，3，4，5类（非新原料药）药品制剂申请所使用的原料药，在审批药品制剂注册申请时一并审评审批。而在2020年7月1日实施的《药品注册管理办法》第四十三条中规定：仿制境内已上市药品所用的化学原料药的，可以申请单独审评审批。因此，目前中国的原料药管理制度有关联审评和单独审评两种，它吸取了欧盟EMA和EDQM原料药管理制度的优点，结合目前中国原料药企业面临的境况，形成了中国特色的原料药管理制度，符合中国制药行业现阶段的发展需求。

发布日期：2020-09-30

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专家自述

头衔

咨询顾问

擅长

药品研发与注册，实验室筹建

行业经验

10年以上药品注册经验。负责多个境内药品及进口药品的上市注册、上市后变更及再注册项目；负责多个原辅包登记、注册或关联审评项目。熟悉电子申报及eCTD申报流程，熟悉药品审评常见发补问题处理。年行业经验

个人说明

有智者立长志，无志者长立志

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