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  • 国家食品药品监督管理局关于印发药品定期安全性更新报告撰写规范的通知

    药品定期安全性更新报告撰写规范  一、前言  本规范是指导药品生产企业起草和撰写《定期安全性更新报告》的技术文件,也是药品不良反应监测机构评价《定期安全性更新报告》的重要依据。  本规范是一个原则性指导文件,提出了撰写《定期安全性更新报告》的一般要求,但实际情况多种多样,不可能面面俱到,对具体问题应从实际出发研究确定。  本规范主要参考了ICH E2C(R1)《上市药品定期安全性更新报告(Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs,PSUR)》,依据当前对《定期安全性更新报告》的认识而制定。随着药品生产企业定期总结药品安全的经验积累,以及科学技术的不断发展,本规范也将适时进行调整。  二、基本原则与要求  (一)关于同一活性物质的报告  药品生产企业可以遵循化学药和生物制品按照相同活性成分、中成药按照相同处方组成报告《定期安全性更新报告》。在一份《定期安全性更新报告》内,可以根据药物的不同给药途径、适应症(功能主治)或目标用药人群进行分层。  (二)关于数据汇总时间  《定期安全性更新报告》的数据汇总时间以取得药品批准证明文件的日期为起点计,上报日期应当在数据截止日后60日内。可以提交以国际诞生日为起点计的《定期安全性更新报告》,但如果上述报告的数据截止日早于我国要求的截止日期,应当补充这段时期的数据并进行分析。  (三)关于报告格式  《定期安全性更新报告》包含封面、目录和正文三部分内容。  封面包括产品名称、报告类别(定期安全性更新报告),报告次数、报告期,获取药品批准证明文件时间,药品生产企业名称、地址、邮编及传真,负责药品安全的部门、负责人及联系方式(包括手机、固定电话、电子邮箱等),报告提交时间,以及隐私保护等相关信息(参见附表1)。  目录应尽可能详细,一般包含三级目录。  正文撰写要求见本规范第三部分“主要内容”。  (四)关于电子提交  药品生产企业应当通过国家药品不良反应监测系统报告《定期安全性更新报告》。通过该系统在线填报定期安全性更新报告提交表(参见附表2),《定期安全性更新报告》作为提交表的附件上传。  (五)关于报告语言  药品生产企业应当提交中文《定期安全性更新报告》。合资、外资企业和进口药品的境外制药厂商可以提交公司统一的用英文撰写的《定期安全性更新报告》,但同时应当将该报告中除病例列表(Line Listings)和汇总表(Summary Tabulations)外的其他部分和公司核心数据表(Company Core Data Sheet,CCDS)翻译成中文,与英文原文一起报告。  三、主要内容  《定期安全性更新报告》的主要内容包括:药品基本信息、国内外上市情况、因药品安全性原因而采取措施的情况、药品安全性信息的变更情况、用药人数估算资料、药品不良反应报告信息、安全性相关的研究信息、其他信息、药品安全性分析评价结果、结论、附件。  (一)药品基本信息  本部分介绍药品的名称(通用名称、商品名称)、剂型、规格、批准文号、活性成分(处方组成)、适应症(功能主治)和用法用量。  (二)国内外上市情况  本部分简要介绍药品在国内外上市的信息,主要包括:  1.获得上市许可的国家和时间、当前注册状态、首次上市销售时间、商品名等(参见附表3);  2.药品批准上市时提出的有关要求,特别是与安全性有关的要求;  3.批准的适应症(功能主治)和特殊人群;  4.注册申请未获管理部门批准的原因;  5.药品生产企业因药品安全性或疗效原因而撤回的注册申请。  如果药品在我国的适应症(功能主治)、治疗人群、剂型和剂量与其他国家存在差异,应予以说明。  (三)因药品安全性原因而采取措施的情况  本部分介绍报告期内监管部门或药品生产企业因药品安全性原因而采取的措施和原因,必要时应附加相关文件。如果在数据截止日后、报告提交前,发生因药品安全性原因而采取措施的情况,也应在此部分介绍。  安全性措施主要包括:  1.暂停生产、销售、使用,撤销药品批准证明文件;  2.再注册申请未获批准;  3.限制销售;  4.暂停临床研究;  5.剂量调整;  6.改变用药人群或适应症(功能主治);  7.改变剂型或处方;  8.改变或限制给药途径。  在上述措施外,采取了其他风险控制措施的,也应在本部分进行描述。  (四)药品安全性信息的变更情况  本部分介绍药品说明书中安全性信息的变更情况,包括:  1.本期报告所依据的药品说明书核准日期(修订日期),以及上期报告所依据的药品说明书核准日期(修订日期);  2.药品生产企业若在报告期内修改了药品说明书中的安全性相关内容,包括适应症(功能主治)、用法用量、禁忌症、注意事项、药品不良反应或药物相互作用等,应详细描述相关修改内容,明确列出修改前后的内容;  3.如果我国与其他国家药品说明书中的安全性信息有差别,药品生产企业应解释理由,说明地区差异及其对总体安全性评价的影响,说明药品生产企业将采取或已采取的措施及其影响;  4.其他国家采取某种安全性措施,而药品生产企业并未因此修改我国药品说明书中的相关安全性资料,应说明理由。  (五)用药人数估算资料  本部分应尽可能准确地提供报告期内的用药人数信息,提供相应的估算方法。当无法估算用药人数或估算无意义时,应说明理由。  通常基于限定日剂量来估算用药人数,可以通过患者用药人日、处方量或单位剂量数等进行估算;无法使用前述方法时,也可以通过药品销量进行估算。对所用的估算方法应给予说明。  当自发报告、安全性相关研究提示药品有潜在的安全性问题时,应提供更为详细的报告期用药人数信息。必要时,应按照国家、药品剂型、适应症(功能主治)、患者性别或年龄等的不同,分别进行估算。  如果《定期安全性更新报告》包含来源于安全性相关研究的药品不良反应数据,应提供相应的用药人数、不良反应发生例数以及不良反应发生率等信息。  (六)药品不良反应报告信息  本部分介绍药品生产企业在报告期内获知的所有个例药品不良反应和药品群体不良事件。  1.个例药品不良反应  报告期内国内外发生的所有个例药品不良反应首次报告和随访报告都应报告,不仅包括自发报告系统收集的,也包括上市后研究和其他有组织的数据收集项目发现的及文献报道的。对于文献未明确标识药品生产企业的,相关企业都应报告。  新药监测期内和首次进口五年内的药品,所有药品不良反应需以病例列表和汇总表两种形式进行汇总分析;其他药品,新的或严重药品不良反应需以病例列表和汇总表两种形式进行汇总分析,已知的一般药品不良反应,只需以汇总表形式进行汇总分析。  (1)病例列表  以列表形式提交个例药品不良反应,清晰直观,便于对报告进行分析评价,也有助于排除重复报告。  一个患者的不良反应一般在表格中只占一行。如果一个病例有多个药品不良反应,应在不良反应名称项下列出所有的药品不良反应,并按照严重程度排序。如果同一患者在不同时段发生不同类型的不良反应,比如在一个临床研究中间隔数周发生不同类型的不良反应,就应在表格的不同行中作为另一个病例进行报告,并对这种情况做出相应说明。  病例列表中的病例按照不良反应所累及的器官系统分类排列。病例列表的表头通常包括以下内容(参见附表4):  ①药品生产企业的病例编号。  ②病例发生地(国家,国内病例需要提供病例发生的省份)。  ③病例来源,如自发报告、研究、数据收集项目、文献等。  ④年龄和性别。  ⑤怀疑药品的日剂量、剂型和给药途径。  ⑥发生不良反应的起始时间。如果不知道确切日期,应估计从开始治疗到发生不良反应的时间。对于已知停药后发生的不良反应,应估算滞后时间。  ⑦用药起止时间。如果没有确切时间,应估计用药的持续时间。  ⑧对不良反应的描述。  ⑨不良反应结果,如痊愈、好转、未好转、不详、有后遗症、死亡。如果同一患者发生了多个不良反应,按照多个结果中最严重的报告。  ⑩相关评价意见。需要考虑合并用药、药物相互作用、疾病进展、去激发和再激发情况等因素的影响;假如药品生产企业不同意报告者的因果关系评价意见,需说明理由。  为更好地呈现数据,可以根据药品剂型或适应症(功能主治)不同,使用多个病例列表。  (2)汇总表  对个例药品不良反应进行汇总,一般采用表格形式分类汇总(参见附表5)。当病例数或信息很少不适于制表时,可以采用叙述性描述。  汇总表不包含患者信息,主要包含不良反应信息,通常按照不良反应所累及的器官系统分类排序汇总。可以按照不良反应的严重性、说明书是否收载、病例发生地或来源的不同等分栏或分别制表。  对于新的且严重的不良反应,应提供从药品上市到数据截止日的累积数据。  (3)分析个例药品不良反应  本部分对重点关注的药品不良反应,如死亡、新的且严重的和其他需要关注的病例进行分析,并简要评价其性质、临床意义、发生机制、报告频率等。如果报告期内的随访数据对以往病例描述和分析有重要影响,在本部分也应对这些新数据进行分析。  2.药品群体不良事件  本部分介绍报告期内药品群体不良事件的报告、调查和处置情况。  (七)安全性相关的研究信息  本部分介绍与药品安全相关的研究信息,包括非临床研究信息、临床研究信息和流行病学研究信息。本部分根据研究完成或发表与否,按已完成的研究、计划或正在进行的研究和已发表的研究进行介绍。  1.已完成的研究  由药品生产企业发起或资助的安全性相关研究,对其中已完成的,药品生产企业应清楚、简明扼要地介绍研究方案、研究结果和结论,并提交研究报告。  2.计划或正在进行的研究  由药品生产企业发起或资助的安全性相关研究,对其中计划实施或正在实施的,药品生产企业应清楚、简明扼要地介绍研究目的、研究开始时间、预期完成时间、受试者数量以及研究方案摘要。  如果在报告期内已经完成了研究的中期分析,并且中期分析包含药品安全有关的信息,药品生产企业应提交中期分析结果。  3.已发表的研究  药品生产企业应总结国内外医学文献(包括会议摘要)中与药品安全有关的信息,包括重要的阳性结果或阴性结果,并附参考文献。  (八)其他信息  本部分介绍与疗效有关的信息、数据截止日后的新信息、风险管理计划及专题分析报告等。  1.与疗效有关的信息  对于治疗严重或危及生命疾病的药品,如果收到的报告反映患者使用药品未能达到预期疗效,这意味着该药可能对接受治疗的人群造成严重危害,药品生产企业应对此加以说明和解释。  2.数据截止日后的新信息  本部分介绍在数据截止日后,在资料评估与准备报告期间所接收的新的重要安全性信息,包括重要的新病例或重要的随访数据。  3.风险管理计划  药品生产企业如果已经制订了风险管理计划,则在此介绍风险管理计划相关内容。  4.专题分析报告  药品生产企业如果针对药品、某一适应症(功能主治)或某一安全问题进行了比较全面的专题分析,应在此对分析内容进行介绍。  (九)药品安全性分析评价结果  本部分重点对以下信息进行分析。  1.已知不良反应的特点是否发生改变,如严重程度、不良反应结果、目标人群等。  2.已知不良反应的报告频率是否增加,评价这种变化是否说明不良反应发生率有变化。  3.新的且严重的不良反应对总体安全性评估的影响。  4.新的非严重不良反应对总体安全性评估的影响。  5.报告还应说明以下各项新的安全信息:药物相互作用,过量用药及其处理,药品滥用或误用,妊娠期和哺乳期用药,特殊人群(如儿童、老人、脏器功能受损者)用药,长期治疗效果等。  (十)结论  本部分介绍本期《定期安全性更新报告》的结论,包括:  1.指出与既往的累积数据以及药品说明书不一致的安全性资料;  2.明确所建议的措施或已采取的措施,并说明这些措施的必要性。  (十一)附件  《定期安全性更新报告》的附件包括:  1.药品批准证明文件;  2.药品质量标准;  3.药品说明书;  4.参考文献;  5.其他需要提交的资料。  四、名词解释  1.数据截止日:纳入《定期安全性更新报告》中汇总数据的截止日期。  2.报告期:上期与本期《定期安全性更新报告》数据截止日之间的时间段为本期《定期安全性更新报告》的报告期。    附件:  1.药品定期安全性更新报告封面页  2.定期安全性更新报告(PSUR)提交表  3.国内外上市情况汇总表  4.个例药品不良反应病例列表  5.个例药品不良反应汇总表  

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  • 国家食品药品监督管理局安监司关于含麻黄碱类复方制剂零售有关问题的复函(食药监安函[2012]96号)

    山东省食品药品监督管理局:你局《关于含麻黄碱类复方制剂零售有关问题的请示》(鲁食药监市〔2012〕212号)收悉。经研究,现答复如下:一、公安部、卫生部和我局《关于加强含麻黄碱类复方制剂管理有关事宜的通知》(国食药监办〔2012〕260号,以下简称《通知》)中要求查验购买者的身份证,系指购买者合法有效的身份证件,包括居民身份证、军人证件、护照等。二、按照《通知》要求,单位计量麻黄碱类药物含量大于30mg(不含30mg)的含麻黄碱类复方制剂被列入必须凭处方销售的处方药管理,此类药品中原属于非处方药的,其包装、标签和说明书的修改工作应当在2013年2月28日前完成。2013年2月28日前上市的使用原包装、标签和说明书的药品,可按原销售方式售完为止,但一次销售不得超过2个最小包装;2013年2月28日前上市但已使用修改后的包装、标签和说明书的药品,应当按照《通知》要求,严格凭处方销售。特此函复。国家食品药品监督管理局药品安全监管司2012年10月17日

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  • 国家食品药品监督管理局 公安部 卫生部 关于加强含麻黄碱类复方制剂管理有关事宜的通知(国食药监办[2012]260号)

    各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局)、公安厅(局)、卫生厅(局):近年来,含麻黄碱类复方制剂被违法犯罪分子通过各种手段骗购,从正常药用渠道流失被用于制毒的问题屡禁不止,影响社会安定和危害公众身体健康,并造成不良的国际影响。为此,药品监管、公安、卫生等相关部门先后采取多种措施,加强含麻黄碱类复方制剂的监管,防止从药用渠道流失,取得了一定的成效。但是近一段时期以来,制毒犯罪分子又采取雇佣人员多次购买的方式,向部分地区药品零售企业骗购含麻黄碱类复方制剂,造成不同程度的药品流失,同时少数药品零售企业片面追逐利益,存在违规销售行为。因此,必须对这类行为进行严厉打击,坚决遏制这一违法犯罪行为的蔓延。现将有关事项通知如下:一、将单位剂量麻黄碱类药物含量大于30mg(不含30mg)的含麻黄碱类复方制剂,列入必须凭处方销售的处方药管理。医疗机构应当严格按照《处方管理办法》开具处方。药品零售企业必须凭执业医师开具的处方销售上述药品。含麻黄碱类复方制剂每个最小包装规格麻黄碱类药物含量口服固体制剂不得超过720mg,口服液体制剂不得超过800mg。相关药品生产企业应当在2013年2月28日前完成上述药品的标签、说明书和包装的修改工作,未完成的2013年3月1日后不得销售。2013年2月28日前上市的药品,按原销售方式售完为止。二、药品零售企业销售含麻黄碱类复方制剂,应当查验购买者的身份证,并对其姓名和身份证号码予以登记。除处方药按处方剂量销售外,一次销售不得超过2个最小包装。药品零售企业不得开架销售含麻黄碱类复方制剂,应当设置专柜由专人管理、专册登记,登记内容包括药品名称、规格、销售数量、生产企业、生产批号、购买人姓名、身份证号码。药品零售企业发现超过正常医疗需求,大量、多次购买含麻黄碱类复方制剂的,应当立即向当地食品药品监管部门和公安机关报告。三、含麻黄碱类复方制剂生产企业应当切实加强销售管理,严格管控产品销售渠道,确保所生产的药品在药用渠道流通。凡发现多次流失或流失数量较大的含麻黄碱类复方制剂,其生产企业所在地省级食品药品监管部门应消减其生产企业相关品种的麻黄碱类原料药购用审批量,削减幅度原则上不少于上一年度审批量的50%。各省(区、市)公安机关应当按照国家食品药品监管局和公安部《关于生产含麻黄碱类复方制剂所需麻黄碱类原料药购用审批的指导意见》(国食药监安〔2009〕417号)的规定,继续做好审批前的协助核查工作。四、各级食品药品监管部门要认真贯彻执行本通知要求,严格含麻黄碱类复方制剂的监督检查,发现市场销售出现异常的,要及时提醒,坚决纠正;对违反规定的要通报批评,严肃处理。对违反规定销售造成含麻黄碱类复方制剂流入非法渠道的药品生产、经营企业,应当按照《药品管理法》、《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》等有关法律规定,给予吊销《药品生产许可证》、《药品经营许可证》的处罚。对涉嫌构成犯罪的,要及时移送公安机关处理。本通知所称含麻黄碱类复方制剂是指含有《易制毒化学品管理条例》所附品种目录中麻黄碱类物质的药品复方制剂。国家食品药品监督管理局中华人民共和国公安部中华人民共和国卫生部2012年9月4日

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  • 国家食品药品监督管理局关于印发加强药用辅料监督管理有关规定的通知

    各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局):  为进一步加强药用辅料生产和使用管理,保证药品质量,依据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例等法律法规,国家食品药品监督管理局组织制定了《加强药用辅料监督管理的有关规定》。现印发你们,请督促行政区域内相关企业遵照执行,并做好监督检查工作。                            国家食品药品监督管理局                              2012年8月1日             加强药用辅料监督管理的有关规定  药用辅料是药品的重要组成部分,直接影响药品的质量。为进一步加强药用辅料生产、使用的监管,确保药品质量安全,依据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例、《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》、《药品生产监督管理办法》、《药品注册管理办法》、《药品生产质量管理规范》等相关法律法规规章,特规定如下:  一、药品制剂生产企业必须保证购入药用辅料的质量  (一)药品制剂生产企业是药品质量责任人。必须切实加强药品生产质量管理,确保药品质量安全。必须严格药用辅料使用的管理,按照药品监督管理部门核准的处方工艺,使用符合要求的药用辅料生产药品。凡因违法违规使用药用辅料引发的药品质量问题,药品制剂生产企业必须承担主要责任。  (二)药品制剂生产企业必须健全质量管理体系。应确保质量管理部门有效履行质量保证和质量控制职责,企业负责人及其他部门人员不得干扰或妨碍质量管理部门履行职责。确定药用辅料供应商应进行审计并经企业质量管理部门批准。  (三)药品制剂生产企业应加强药用辅料供应商审计。应按照《药品生产质量管理规范(2010年修订)》有关要求,对药用辅料生产企业定期进行质量评估,对药用辅料生产企业的质量体系进行质量审计和回顾分析,并建立所有购入药用辅料及供应商的质量档案。  (四)药品制剂生产企业必须对所使用的药用辅料质量严格把关。凡购入的药用辅料,都必须按照药品批准注册时核准的质量标准进行检验,确保符合药用要求。对已颁布国家药品标准的药用辅料,必须符合国家药品标准的要求。  (五)药品制剂生产企业应与主要药用辅料供应商签订质量协议。随时掌握所使用药用辅料的变更情况,研究和评估变更对药品质量的影响,并按照《药品注册管理办法》的要求进行申报。  二、药用辅料生产企业必须保证产品的质量  (六)药用辅料生产企业必须对产品质量负责。应严格执行《药用辅料生产质量管理规范》,健全企业质量管理体系,加强对生产所用原材料的供应商审计,严格原材料质量控制,按照产品注册核准的处方工艺组织生产,规范产品批号的编制,保证产品质量稳定。对未取得批准文号且历史沿用的药用辅料,应按照与药品制剂生产企业合同约定的质量协议组织生产。  (七)药用辅料生产企业必须保证产品质量。应按注册批准的或与药品制剂生产企业合同约定的质量标准,对每批产品进行全项检验,合格后方可入库、销售。对已颁布国家药品标准的药用辅料,必须符合国家药品标准的有关要求。产品放行前,所有生产文件和记录,包括检验数据均应经质量管理部门审查并符合要求,不符合要求不得放行出厂。  (八)药用辅料生产企业应配合药品制剂生产企业开展供应商审计。若发生生产工艺、原材料来源等可能影响药用辅料质量的变更时,应主动开展相应的评估,及时通报药品制剂生产企业。  三、药品监督管理部门对药用辅料实施分类管理  (九)药用辅料实施分类管理。对新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料实行许可管理,即生产企业应取得《药品生产许可证》,品种必须获得注册许可;对其他辅料实行备案管理,即生产企业及其产品进行备案。实行许可管理的品种目录由国家食品药品监督管理局组织制定,分批公布。  对实施许可管理的药用辅料,生产企业应按要求提交相关资料。经省级药品监督管理部门按照《药用辅料生产质量管理规范》的要求进行生产现场检查,动态抽样检验,并经国家食品药品监督管理局审核合格后,予以注册。国家食品药品监督管理局对辅料注册申请的审核应与相应的药物制剂进行关联。  对实施备案管理的药用辅料,由生产企业提交相关资料,报所在地省级药品监督管理部门备案。省级药品监督管理部门可根据需要进行现场检查和抽样检验。  药用辅料许可及备案的相关要求另行制定。进口药用辅料参照此规定,报国家食品药品监督管理局许可或备案。  (十)严格药品注册申报对药用辅料的要求。药品制剂生产企业申报药品注册时,应提交所使用的药用辅料种类、供应商、质量标准及供应商审计结果等资料;对变更药用辅料种类的补充申请,应进行相应的研究,提交研究资料和供应商审计结果,报国家食品药品监督管理局审批后方可使用;对不改变辅料种类仅变更供应商的,需提交相应研究资料及供应商审计结果,向省级药品监督管理部门备案后方可使用。  (十一)加强药用辅料标准管理。国家食品药品监督管理局组织国家药典委员会开展药用辅料质量标准制修订工作,发布药用辅料国家药品标准,研究制定药用辅料推荐标准。各级药品监督管理部门依据国家药品标准进行监督检查。  四、药品监督管理部门必须加强药用辅料生产使用全过程监管  (十二)地方各级药品监督管理部门应落实监管责任。要加强对本行政区域内药品制剂生产企业的日常监管,重点检查药品制剂生产企业是否按核准的工艺处方生产;是否按供应商审计的要求对药用辅料生产企业进行审计;是否按要求对所使用的药用辅料按相应质量标准进行检验;是否未经批准擅自变更药用辅料;供应商发生变化时是否按要求进行了备案等。  (十三)地方各级药品监督管理部门应加强药用辅料生产监管。对本行政区域内药用辅料生产企业开展日常监督,或根据在药品制剂生产企业监督检查中发现的问题,对药用辅料生产企业进行延伸检查。重点检查药用辅料的生产是否符合《药用辅料生产质量管理规范》;是否严格控制原材料质量;是否按照核准或备案的工艺进行生产;是否建立完善的批号管理制度和出厂检验制度。对不接受检查的,药品制剂生产企业不得使用其生产的药用辅料。  (十四)各级药品监督管理部门应加强对药用辅料的监督抽验。根据监督检查的情况,明确抽验重点,细化抽验范围和要求。抽验范围应涵盖药用辅料生产企业和药品制剂生产企业等药用辅料的使用单位。对以往监督检查和抽验中发现问题的企业和机构,要加大抽验频次和检查力度。  (十五)各级药品监督管理部门要加大查处力度。发现药品制剂生产企业、药用辅料生产企业在药用辅料生产、使用方面违法违规的,应按《中华人民共和国药品管理法》、《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》等有关规定对相关企业和责任人进行查处,情节严重的,依法从严从重处理。构成犯罪的,移送公安机关,依法追究刑事责任。  五、注重基础数据建设,建立诚信管理机制  (十六)建立药用辅料数据库。药品制剂生产企业应根据药品监督管理部门核准的药用辅料使用情况,填报在产品种的药用辅料使用信息,并通知和协助药用辅料生产企业填报药用辅料生产信息,报各自所在地省级药品监督管理部门。国家食品药品监督管理局和省级药品监督管理部门汇总相关信息,建立药用辅料数据库,全面掌握药用辅料生产、使用的动态情况。  (十七)建立药用辅料生产企业信用档案。各省级药品监督管理部门应建立药用辅料生产企业信用档案,公开对药用辅料生产企业的检查、抽验情况,供药品制剂生产企业选用药用辅料时参考。  (十八)鼓励社会公众参与监督管理。支持行业协会、第三方机构和公众对药用辅料生产使用过程中的违法违规行为进行监督和举报,共同维护药品及药用辅料质量安全。有关行业协会应当加强行业自律,推动行业诚信建设,推进分类管理,引导规范药品制剂生产企业和药用辅料生产企业诚信守法,依法经营。  本规定由国家食品药品监督管理局负责解释,自2013年2月1日起执行。

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  • 药审中心发布《药品审评中心与注册申请人沟通交流质量管理规范(试行)》

    《药品审评中心与注册申请人沟通交流质量管理规范(试行)》已经中心主任办公会议审议通过,现予以发布。制定本规范目的是通过提高沟通交流的质量与效率,促进审评决策的科学性,降低决策的风险。本规范涉及的沟通交流的方式有:(1)双向预约式沟通交流;(2)查询式沟通交流;(3)问询式沟通交流和(4)开放式沟通交流。其中,双向预约式沟通交流是中心积极鼓励的一种沟通交流方式,主要以鼓励创新和解决临床急需用药为目的,鼓励申请人和我中心在药品研发和审评的关键阶段针对重大技术问题进行沟通交流。考虑到不同研发群体的不同需求,中心仍保留查询式、问询式和开放式沟通交流方式。中心将着力针对共性问题,通过中心网站予以解答。欢迎社会各界和注册申请人监督我们的工作。药品审评中心与注册申请人沟通交流质量管理规范(试行)第一章 总则一、为进一步加强药品审评中心(以下简称药审中心)与注册申请人(以下简称申请人)的沟通交流,不断加大公开透明力度,规范相关工作管理,提高药品技术审评管理与决策的水平和质量,制定本规范。二、药审中心与申请人的沟通交流一般可分为以下几种类型:(一)双向预约式沟通交流;(二)查询式沟通交流;(三)问询式沟通交流;(四)开放式沟通交流。三、本规范是在梳理总结药审中心和申请人既往沟通交流经验和相关规范化文件的基础上,结合当前我国药品技术审评和药品研发面临的现状,本着提升沟通交流质量和效率,服务于药品研发创新和技术审评的原则而制定。四、本规范对药审中心与申请人之间沟通交流的分类、组织程序和要求等进行了明确,对于既往药审中心相关规范化文件与本规范表述等不尽一致之处,参照本规范执行。第二章 双向预约式沟通交流五、双向预约式沟通交流系指药审中心和申请人中的一方提前一定时间以特定的方式提出预约后进行的一种沟通交流。六、双向预约式沟通交流为基于鼓励创新和解决临床急需用药的沟通交流。其适用于申请人在药品研发的关键阶段遇到关键或重大技术问题时,需要和药审中心进行沟通交流的情形;也适用于药审中心在药品技术审评过程中,为提升决策质量和效率,降低决策风险,需要与申请人进行沟通交流的情形。七、为保证沟通交流的质量和效率,提出预约的一方应提前足够的时间提出预约,以便对方做好充分的前期调研、信息采集、分析、评估等工作。八、双向预约式沟通交流可通过药审中心网站相应栏目、公函等途径提出。九、双向预约式沟通交流一般以会议方式进行,具体包括面对面会议、视频会议和电话会议等。十、双向预约式沟通交流申请,根据品种研究进程和注册申请的不同阶段可分为以下五种类型。1.临床前(Pre-IND)申请—基本完成非临床试验研究,但尚未提出临床研究申请阶段的申请;2.临床(IND)申请--已提出临床研究申请阶段的申请;3.完成I期临床后(End of phase I)申请--已批准进行临床研究,并已经完成I期临床研究阶段的申请;4.完成Ⅱ期临床后(End of phaseⅡ)申请--已批准进行临床研究,并已完成Ⅱ期临床研究阶段的申请;5.生产(NDA)申请--完成临床研究,并提出生产注册申请阶段的申请。十一、双向预约式沟通交流的组织管理,根据预约申请的不同分类,将申请和组织实施程序规定如下:(一)针对本规范“第十项下第1、3、4”三类申请(即Pre-IND申请、End of phase I申请和End of phaseⅡ),其预约申请的审批、负责组织沟通交流会议的部门等,由业务管理部会同相应审评部门提出初步意见,经中心领导审核批准后确定。负责沟通交流会议的部门负责组织召开会议、撰写会议纪要等相关工作。(二)针对本规范“第十项下第2、5”二类申请(即IND申请和NDA申请),也即处于中心正在审评品种的沟通交流,将根据中心技术审评决策过程中技术审评报告授权签发的决策路径,其预约申请的审批、由具体授权签发人在征求相应审评部门意见的基础上审核批准;其沟通交流会议的组织落实、会议纪要的撰写等相关工作,由该品种主审报告部门具体负责。(三)沟通交流会议的负责部门,根据预约申请的不同分类界定如下:1.本规范“第十项下第1、2、3”三类申请(即Pre-IND申请、IND申请、End of phase I申请)一般由药理毒理学部负责,相应适应症审评的临床部门、药学部门配合做好相关工作。2.本规范“第十项下第4、5”两类申请(即End of phaseⅡ申请和NDA申请)由相应适应症审评的临床部门负责,药理毒理学部、药学部门配合做好相关工作。十二、为保证预约式沟通交流会议的质量与效率,双向预约式沟通交流要求提出预约申请的一方,在会前做好充分的调研、采信、分析、评估等工作,明确拟沟通交流的问题,会议需要的资料、会议必须参加的人员等前提下,提出预约申请。根据预约申请涉及品种是否属于中心在审品种,具体要求如下:(一)在审品种的双向预约式沟通交流----申请人提出1.申请人可根据药审中心网站(www.cde.org.cn)公示的品种审评进度和序列情况,适时提出沟通交流申请。申请人应根据该品种整体研究和评价情况,提供详细研究资料,明确拟沟通交流的问题,参加会议人员承担工作及职务等相关信息,通过药审中心网站“申请人之窗”栏目,或者以公文形式提交药审中心。2.药审中心在收到申请人提出的预约申请后,由负责具体品种的主审报告部门,结合品种审评计划,于品种开始审评前1个月左右,通过“申请人之窗”回复申请人。对于同意召开沟通交流会议的申请,应于品种开始审评前一周左右,组织安排会议。3.对于不同意召开沟通交流会议的申请,回复申请人信息应明确不同意召开沟通交流会议的理由。对于同意召开沟通会议的申请,回复申请人信息应明确拟讨论的问题、会议需要提交的资料、双方参加会议人员需求,以及会议时间、会议地点等。4.具体负责部门负责将相关会议安排和要求以邮件方式通知/告知中心参加会议人员,业务管理部相关协调员、正副部长、分管中心领导等。(二)在审品种的双向预约式沟通交流----药审中心提出1.根据药审中心技术审评决策路径,在技术审评决策过程中,专业主审人员/主审报告人/各审评部部长/中心领导,可在品种专业审评、主审报告人综合审评或技术审核等不同阶段提出沟通交流申请。2.沟通交流申请应明确拟讨论的问题、会议需要提交的资料、双方参加会议人员需求,拟定会议时间、会议地点等相关信息,通过中心会议系统提交,经相应审核程序批准后,由相应审评部门具体负责组织实施。3.具体负责部门应于中心批示后尽快组织安排沟通交流会议,并将会议需要讨论的问题、会议需要提交的资料、双方参加会议人员需求,以及会议时间、会议地点等相关事宜,通过“申请人之窗”反馈申请人;负责将相关会议安排和要求以邮件/短信方式通知/告知我中心参加会议人员,业务管理部相关协调员、正副部长、分管中心领导等。(三)非在审品种的双向预约式沟通交流。1.此类情况下的沟通交流一般由申请人提出。2.申请人应根据该品种整体研究和评价情况,提供详细研究资料,明确拟沟通交流的问题,参加会议人员承担工作及职务等相关信息,通过药审中心网站“申请人之窗”栏目,或者以公文形式提交药审中心。3.申请人应提前足够的时间提出预约申请,以便药审中心相关人员对申请人提交的研究资料进行充分的讨论和研究,以保证沟通交流的质量与效率。4.药审中心在收到申请人提出的预约申请后,由具体负责部门在2个月内,根据中心批示情况,通过“申请人之窗”回复申请人。对于同意召开沟通交流会议的申请,在回复申请人后的一个月内,组织安排会议。5.对于回复申请人和通知/告知药审中心相关人员的内容要求,同本规范“在审品种的双向预约式沟通交流”项下相应内容。(四)具体负责部门负责做好沟通交流会议的会前准备;会议期间与申请人进行充分的沟通交流,就会议讨论问题应达成共识和/或双方互为了解辨析问题的逻辑和举证观点的证据等,以保证沟通交流的质量与效率。(五)具体负责部门负责会后形成会议纪要,会议纪要应准确、全面地反映会议过程、主要讨论内容和会议预期目标的实现情况。对于中心在审评品种,会议纪要由专业主审人/主审报告人负责起草,并随技术审评报告一起提交所在审评部部长,涉及重大决策的纪要还应按《药品审评中心技术审评决策路径管理规范(试行)》的要求进行报告。会议过程中采纳的佐证性资料、会议情况信息等,可根据具体品种的审评情况,带入下阶段审评咨询会议或发补内容中,必要时也可根据中心相关管理规定,履行相应审批程序后,予以接收,存档。对于非中心在审品种,会议纪要由负责组织会议部门指定人员和申请人共同负责起草,并经征求双方参加会议人员意见,基本达成共识后,经双方(药审中心为组织会议部门部长)签字/公章确认后,分别反馈申请人和药审中心参加会议人员。会议纪要应随会议申请和相关批示、会议安排等信息,在中心会议系统中建立并保存,以便供中心在后续相关品种的研究及审评中参考和利用,也可视会议纪要内容情况定期向申请人公开。(六)具体负责部门负责根据会议讨论情况,会后及时形成相关品种的处理意见。会议纪要的重要结论性信息应在技术审评报告中予以体现。第三章 查询式沟通交流十三、查询式沟通交流系指通过药审中心网站(www.cde.org.cn)获得所需信息的一种沟通交流方式。十四、药审中心网站提供与药品注册申请、药品审评相关的信息,以便于申请人能及时、便捷地查询。具体可供查询的主要信息如下:(一)新闻类信息:包括日常工作动态,重点新闻、要闻等信息。(二)技术指导类信息:包括相关法规要求、技术要求、电子刊物、指导原则等信息。(三)药审中心公开发布信息:包括中心职能、组织机构、人力资源等情况;在审品种受理及序列公示、审评人员公示、审评任务计划、审评进度、审评意见、审评结论等信息;创新药审评评价概述、共性问题解答等信息;以及本规范所述申请人与药审中心沟通交流的申请、审批及组织落实情况等信息。(四)数据库类信息:包括已上市品种数据库、已上市品种说明书数据库、常用辅料数据库、药品不良反应报道等信息。(五)交流工作信息:包括药审中心开放日组织情况、研讨班组织情况及相关会议情况等信息。十五、申请人通过药审中心网站,可查询新闻、审评计划序列公示、电子刊物、指导原则、创新药审评评价概述、共性问题解答等,以及与中心各项日常工作、专项工作等有关的公共信息。十六、为保证申请人注册信息的安全,同时也便于加大对申请人相关信息的公开力度,在药审中心与申请人之间建立实名验证的基础上,药审中心将通过“申请人之窗”公开更丰富的药品技术审评评价信息;通过“申请人之窗”还可与申请人之间建立更为便捷、高效的沟通交流。十七、药审中心通过“申请人之窗”,公示注册申请的具体审评进度、审评人员、审评报告、审评结论等信息。十八、申请人通过“申请人之窗”,可提交与药品注册申请相关的电子文件,如相关研究资料的综述性文件,生产工艺、质量标准、说明书等文件。十九、药审中心网站应采用先进的、适宜的搜索引擎,提供全文检索服务功能,同时应及时更新网站信息,改进完善网站功能,以便申请人能及时、快速地通过查询获知其需要的、准确的相关信息。二十、申请人可在使用过程中对药审中心网站提出改进建议,以便药审中心不断完善网站功能,更好地服务于广大注册申请人。第四章 问询式沟通交流二十一、问询式沟通交流系指申请人和药审中心之间通过药审中心网站信息反馈、电话、电子邮件等方式就一般性技术问题进行交流的沟通方式。该沟通方式通常不就技术审评过程中的重大决策性问题进行讨论。问询式沟通交流是药审中心和申请人之间的双向式沟通交流模式,包括申请人问询和中心问询两类。二十二、申请人问询是指申请人向中心提出的问询。申请人问询可通过药审中心网站(以下简称“网络”)或电话方式提出。(一)网络问询方式:1.药审中心网站提供“信息反馈”栏目,供申请人实现网络问询。2.在接受申请人信息反馈时,药审中心网站会给申请人提示,提示申请人在提出网络问询前应先查询共性问题解答、电子刊物等相应内容,以避免重复问题或同类问题等的问询。3.药审中心统一对申请人提交的“信息反馈”进行管理。具体由业务管理部负责根据信息反馈的具体内容,指定相应部门或人员在一周内予以网络或电话回复。对回复内容要求记录在案,并定期负责整理、归类;从中提炼出共性问题,经相应程序审核后,反馈纳入网站共性问题解答栏目,以此不断丰富网站共性问题解答栏目内容,便于申请人查询分享,从而提高沟通效率和质量。(二)电话问询方式:1.药审中心设电话专线(010-68537257),接受申请人电话问询,保证工作日上午9:00-11:30,下午1:30-4:30有专人接听,其他时间有自动语音提示。2.为保证电话问询质量,通话过程将被录音;通话结束后,将提示对服务质量进行评价。3.药审中心相关人员,在接受申请人电话问询时,要做到“首问负责”,负责针对问询事宜进行清晰、准确的答复;做到不推脱,不敷衍;对于接听电话当时,尚不能予以准确回复的问询内容,负责做好电话记录,并负责求得相关回复内容后,及时回复申请人。4.申请人不应针对以下信息进行电话问询:(1)相关品种的审评进度、审评信息;(2)技术审评过程中重大或关键的决策信息;(3)可能涉及申请人技术秘密的信息;(4)其他不宜披露的信息。5.药审中心相关管理人员和审评人员,于每个工作日下午3:00-4:30,接受申请人电话问询。6.申请人应对电话问询服务的质量作出评价,提出合理化建议,以便药审中心不断改进工作,提高服务质量。二十三、中心问询是指药审中心向申请人提出的问询。药审中心相关管理或审评岗位人员,在品种管理或审评过程中,就申请项目基本信息,生产工艺、质量标准或说明书等资料中涉及的非重大决策信息,需要与注册申请人进行核实或沟通时,可采用中心问询方式。二十四、药审中心相关人员,仅可针对自己负责审评的品种,向该品种申请人提出问询。二十五、中心问询建议采用以网络系统(申请人之窗)为主,电话为辅的方式,向申请人提出询问。药审中心人员在提出问询之前,应首先告知申请人自己的姓名,审评部门,负责工作,问询内容,问询目的等内容。1.药审中心相关人员提出问询后,应关注申请人回复情况,必要时可通过电话确认对方是否收到问询,并提醒申请人及时反馈;相关问询和回复内容应体现在相应品种的审评报告中,以保证技术审评佐证资料的完整性。2.中心问询如通过电话方式提出,相关人员也应在网络系统中及时做好往来电话通话记录,并将相关情况体现在技术审评报告中,以保证技术审评佐证资料的完整性。二十六、申请人有权利、有责任对提出问询的中心人员“身份”进行核实,当存疑虑时,可拒绝与其以问询式沟通交流方式进行交流;为不影响您申请品种的相关审评事宜,申请人可采取其他沟通交流方式,如申请人问询方式,在确认对方确为中心审评人员后,再行沟通交流事宜。第五章 开放式沟通交流二十七、开放式沟通交流系指药审中心和申请人之间通过咨询日、开放日等规定形式组织进行面对面交流的沟通方式。二十八、开放日是药审中心通过网上预约报名的方式,定期邀请公众、媒体和申请人来中心参观、并进行交流的一项活动。开放日活动是增加技术审评工作的公开、开放、透明的有效途径之一,是药审中心加强对外宣传、沟通交流的平台之一。二十九、药审中心于工作日的每周三上午8:45-12:00,下午1:30-4:30,在药审中心咨询大厅,接受申请人的咨询,负责解答申请人提出的相关问题。因咨询日的咨询是未经预约的即问即答式咨询,所以其咨询质量与效率远不如本规范所述的其他咨询方式,属于药审中心不予鼓励采取的咨询方式。我中心将于本规范实施一段时间后,组织评估相应沟通交流的需求情况,逐步减少咨询日咨询时间,并不断提高其他沟通交流的质量与效率。第六章 附则三十、药审中心人力资源与信息部应会同研究与评价部、业务管理部对本规范涉及内容进行量化考核,应定期对与申请人的沟通交流情况进行考核评估,以不断改进提高我中心人员的服务意识,从而提高服务质量。三十一、中心各岗位人员均应执行本规范。三十二、本规范自发布之日起执行。

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  • 抗病毒药物病毒学研究申报资料要求的指导原则

    抗病毒药物病毒学研究申报资料要求的指导原则一、概述病毒感染是危及人类健康和生命的疾病之一,目前已有很多抗病毒药物上市应用,但仍不能完全满足临床治疗的需求。近年来国内外相关制药企业不断投入大量资金研发抗病毒药物,抗病毒药物的注册申请也逐渐受到各方面的关注。根据试验数据撰写的非临床和临床病毒学研究报告是审评抗病毒药物的临床试验申请和上市申请的重要资料。本指导原则旨在帮助研发抗病毒药物或生物制品(例如:治疗性蛋白和单克隆抗体)的申请人初步了解哪些非临床和临床病毒学研究数据对于抗病毒药物或生物制品申报临床试验或申请上市是最关键的。本指导原则主要关注非临床和临床病毒学研究报告,同时对需要收集和提交的耐药性研究数据提出了建议。讨论的主要问题包括:明确作用机制确定所研究药物特定的抗病毒活性评价所研究药物与其他可能合用的抗病毒药之间发生相互作用的可能性提供病毒对所研究药物产生耐药性的研究数据提供所研究药物与已上市的其他相同作用靶点抗病毒药物的交叉耐药性的研究数据二、背景近年来,国内外在抗HIV-1药物的研究方面积累了大量的经验,也取得了很多进展。因此,本指导原则以抗HIV-1药物为范例,介绍抗病毒药物病毒学研究的一般原则。尽管不同病毒的检测方法和模型系统有较大的差异,但本指导原则的许多抗HIV药物研发的原则适用于治疗其他病毒感染(如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、流感病毒、鼻病毒、巨细胞病毒及人乳头瘤病毒等国内常见病毒)的抗病毒药物的研发。病毒学领域研究发展日新月异,所以,当积累了新的资料或出现相关需求时,我们将对本指导原则进行修订。三、非临床病毒学研究非临床病毒学研究有助于在进行人体试验前评价药物的有效性和安全性。建议申请人进行药物的作用机制、药物在模型系统中的特定抗病毒活性的研究,并提供对药物产生耐药的病毒学数据。此外,临床上常将一种药物与其他已上市的治疗相同适应症的药物联合使用,因此,最好通过体外试验研究两种或两种以上药物联合用药的抗病毒活性,以便发现所研究药物与其他抗病毒药物之间可能存在的相互作用(如拮抗、协同、增强、叠加等),尤其应关注负面的相互作用。 由于已上市的抗病毒药物很多,交叉耐药(病毒对一种药物耐药后,对同类的其他药物也产生了耐药性)可能会成为临床应用中的一个主要问题。因此,在抗病毒药物的研发过程中,下列信息显得非常重要:测定所研究药物对相同作用靶点的其他已上市药物的耐药病毒株的抗病毒活性。测定已上市药物对由相同作用靶点的所研究药物诱导的耐药病毒株的抗病毒活性。 申请人在开始I期临床试验前应先进行非临床研究(如作用机制研究、体外抗病毒活性研究、耐药性研究,以及血清蛋白结合率对抗病毒活性影响的研究等)。如果病毒有合适的体外感染模型系统,在开始旨在考察所研究药物与其他抗病毒药物合用疗效的临床试验前,申请人应完成所研究药物与其他已上市的针对此病毒药物合用的体外活性研究,如针对相同靶点有多种已上市的药物和研究药物,应从每一类药物中至少选一种有代表性的药物进行研究。在对感染某一种病毒的患者进行临床试验前,应先通过体外试验诱导对所研究药物耐药的病毒株,并鉴定耐药病毒株的表型和基因型及交叉耐药性。(一)作用机制研究 在I期临床试验前应进行作用机制研究。充分掌握药物的作用机制对于临床试验的设计非常重要,可使研究者了解病毒基因组中发生导致耐药性突变的可能区域,这些区域不仅限于所研究药物作用的靶位(病毒编码的靶点),也可能包括酶的底物或靶蛋白复合物中存在的另外的病毒或宿主编码蛋白。耐药性突变的鉴定结果也可以为机制研究和临床研究提供依据。病毒生命周期中的许多阶段都可以成为潜在的抗病毒药物的作用靶点。药物可以通过作用于病毒特异性的编码功能而发挥直接的抗病毒作用(如酶抑制剂),或者通过其他途径而发挥间接的抗病毒作用(如干扰素诱导的宿主细胞应答)。建议进行如下作用机制研究:证明药物具有特异性地抑制病毒复制或抑制病毒特定功能的能力。确定药物作用的靶点(如病毒复制酶、蛋白酶等)或作用于病毒复制的哪个阶段(如病毒进入、入核等)。 申请人可提供支持其药物作用机制的生物化学、结构学、细胞学、遗传学等方面的数据。证明药物作用机制的数据包括但不仅限于受体结合、抑制酶活性、确定抑制剂与受体复合物结合的X-光晶体结构、编码靶蛋白基因的耐药性突变位点的鉴定等。 应比较所研究药物对病毒靶点及细胞或宿主蛋白作用的选择性,当宿主细胞中存在或可能存在与病毒酶类似的酶时,此点尤其重要。例如,如果药物的作用靶点是病毒聚合酶,建议申请人证明该药物对病毒聚合酶的抑制活性,同时比较其对宿主细胞的DNA聚合酶(如DNA聚合酶α、β及γ)的抑制活性。 研发免疫调节剂还应注意更多问题。此类药物会对机体的免疫系统产生作用,因而可能会对病毒的复制起不到抑制作用,或者对机体产生其他不良影响。对于通过刺激全身免疫反应而发挥作用的免疫调节剂,建议申请人证实其抗病毒活性,并鉴定出参与作用的免疫分子或免疫细胞。(二)抗病毒活性1.体外抗病毒活性许多感染人体的病毒可以在细胞培养系统或动物宿主体内完成完整的生命周期。在这样的情况下,建议申请人在开始I期临床试验前先通过体外试验证明所研究药物和/或其代谢产物的特异的、可定量的抗病毒活性。这些数据应能清楚地证明在体内、在可接受的风险/收益比的情况下达到的药物浓度具有抗病毒作用,从而为人体试验提供支持,这一点非常重要。此外,使用相关的细胞和病毒临床分离株进行的体外抗病毒活性和细胞毒性评价[见第三部分(三)细胞毒性和治疗指数]可以指导早期临床试验选择合适的剂量范围。鼓励申请人使用人靶细胞的原代培养细胞进行抗病毒活性研究。由于病毒的基因容易发生变异,所以应使用多种临床分离株考察所研究药物的抗病毒活性,临床分离株应能代表临床试验中的病毒群。建议进行的抗病毒活性研究包括:评价所研究药物对一系列病毒实验室适应株和临床分离株(包括不同的亚群(clades)、亚型(subtypes)或基因型(genotypes))的特异性抗病毒活性。评价所研究药物对相同作用靶位或复合物药物耐药的病毒株、对其他已上市具有相同适应症的药物耐药的代表性耐药病毒株的抗病毒活性。应使用定量的检测方法,在不同浓度药物的条件下测定病毒的复制,并与不添加药物的测定结果进行比较,确定药物的剂量依赖的特异性抗病毒活性。药物的有效浓度是指使病毒复制的水平降低50%的浓度(细胞培养试验中用EC50表示,生物化学或亚细胞试验中用IC50表示)。评价药物的抗病毒活性和细胞毒性的方法包括但不局限于病毒灭活试验、空斑减数试验、细胞病变效应抑制试验、病毒抗原或核酸检测、感染性病毒颗粒检测、含报告基因的病毒或细胞检测等。可能影响这些试验的因素包括病毒感染复数(Multiplicity of Infection,MOI)和给药时间(如病毒感染前给药或感染后不同时间给药)。建议申请人使用传代次数较少的宿主细胞进行研究。 药物的有效浓度与作用机制研究的数据应一致,如果药物抑制病毒复制所需的浓度低于根据假定的作用机制计算出的生化数据,则提示可能还存在其他的作用位点或机制。当抗病毒活性数据与生化数据不一致时,可以通过耐药性分析证明药物在体内的作用机制。对于核苷或核苷酸类似物,建议在细胞的稳定期及分裂期测定药物活性分子的三磷酸盐的半衰期(t1/2)。 某些影响人类健康的病毒(如乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒等)目前尚无合适的细胞培养系统或动物模型。对于此类病毒,可以通过对亲缘关系很近的病毒关键功能和活性的抑制揭示药物的潜在抗病毒活性。如果目标病毒目前尚无合适的细胞培养系统或动物模型,而且药物的作用部位被认为位于细胞内、细胞内的药物浓度与生化研究中的结果一致时,确定抗病毒药物的活性部分能否进入细胞内尤为重要。目前用于研究乙型肝炎病毒(HBV)的细胞系和基于细胞的检测方法还非常有限。研究丙型肝炎病毒(HCV)进入、复制和感染的基于细胞的试验取得了一定进展,但还存在很多不足。 目前用于检测HBV复制的方法包括但不限于:通过生物化学试验测定HBV DNA聚合酶的活性。使用杆状病毒介导的转入或转染HBV基因组到人肝细胞株进行细胞培养试验,然后用HBV DNA探针经Southern Blot定量分析检测HBV cccDNA及RI-DNA等的形成。用含有HBV基因组(复制可调控或不可调控)的稳定转染细胞株进行细胞培养试验。采用定量PCR法测量细胞外的HBV DNA。 对于HCV,目前有用于研究病毒进入(或受体)的假病毒系统(HCVpp)、研究病毒复制的复制子系统(Replicon)以及研究完整病毒复制周期的病毒感染系统(HCVcc),这些系统均可用于评价药物对HCV的抗病毒活性。遗憾的是HCVcc系统目前仅在2a亚型中取得成功。目前用于评价药物抗HCV活性的方法包括但不局限于:体外检测药物对病毒靶标蛋白(HCV RNA聚合酶、HCV丝氨酸蛋白酶)的抑制活性。采用不同亚型复制子系统评价药物对不同亚型HCV复制的抑制作用。通过报告基因检测病毒抗原的表达水平,或通过RT-PCR检测HCV复制子细胞中HCV RNA的水平。在HCVcc系统中,通过检测病毒中报告基因编码产物(如荧光素酶或绿色荧光蛋白等)的活性反映药物对病毒的抑制作用。也可以通过RT-PCR检测HCV复制子细胞中HCV RNA的拷贝数,或定量检测病毒抗原水平。2.血清蛋白存在条件下的体外抗病毒活性血清蛋白能与许多药物结合或螯合,从而影响药物的抗病毒活性。建议申请人详细考察药物是否能与血清蛋白显著结合。测定药物血清蛋白结合率的常用方法包括平衡透析法、超滤法以及基于荧光技术的高通量人血清白蛋白和α-酸性糖蛋白结合试验。如果药物的蛋白结合率较高,则建议申请人在加入系列人血清稀释液(如5%、10%、20%、40%)条件下测定药物的体外抗病毒活性。通过这些数据可以推算出药物在100%人血清中的EC50,同时应报告血清校正后的EC50值。此外,建议申请人在含有生理浓度的α-酸性糖蛋白和人血清白蛋白的条件下测定药物的EC50值。3.抑制指数血浆药物浓度和细胞内药物浓度对于评价抗病毒治疗的量效关系和发生耐药的可能性非常重要,计算抑制指数(Inhibitory Quotient,IQ)时也需要用到这些数据。抑制指数(IQ)等于Cmin除以血清校正后的EC50值。测定EC50值的更多信息可参阅第三部分(二)第1节-体外抗病毒活性。IQ值是一个综合药物的体内浓度和抗病毒活性的有用工具,也是描述药物的暴露程度与病毒对药物敏感性之间相互关系的一个指标。如果一种药物的IQ较高,则表明患者体内的药物能达到有效抑制病毒的浓度,可使耐药发生的概率降到最低。由于同一种剂量可能并不适用于所有的患者,所以IQ值也可以用于指导III期和IV期临床试验剂量的选择。4.体内抗病毒活性 在体外抗病毒活性研究的基础上,可进一步通过动物感染模型来评价药物的抗病毒活性。动物模型的分析指标包括病毒感染后(需要有证据证明)动物发病率和死亡率、组织学检查、各时间点的病毒载量、在发生病毒反弹的动物体内耐药株的分离和鉴定、病毒抗原和抗体的定量检测、药代动力学数据以及症状(如神经系统症状、体重减少等)。(三)细胞毒性及治疗指数 申请人应在临床试验前开展药物细胞毒性和治疗指数的研究。需要证明药物在体内可达到的浓度下具有抗病毒活性,同时该浓度的药物不会对细胞产生毒性作用。应排除测定的药物抗病毒活性是由于宿主细胞死亡所造成的可能。这一点非常重要。在细胞毒性试验中,应设置抗病毒药物的浓度梯度,测定导致50%的宿主细胞死亡的浓度[参见第三部分(二)第1节-体外抗病毒活性],即所研究药物的半数细胞毒性浓度,通常用CC50或CCIC50来表示。治疗指数或选择性指数(即CC50/EC50)则是药物的细胞毒性效应与抑制病毒复制效应的比值。理想的药物应具有最大的抗病毒活性,同时具有最小的细胞毒性(即具有较大的治疗指数)。建议申请人对处于稳定期和分裂期的各种类型的、相关的人细胞和组织细胞进行CC50值的测定,确定药物对不同细胞周期、不同细胞类型或不同组织的潜在毒性。 由于某些抗病毒药物对骨髓有抑制作用,建议申请人采用细胞集落形成法评价某些药物(如核苷类似物)对人骨髓祖细胞生长的潜在影响。此外,某些药物也对负责正常细胞核DNA和线粒体DNA合成及修复的细胞DNA聚合酶具有潜在的抑制作用。申请人应测定抗病毒药物对细胞聚合酶的IC50,同时应证明药物对病毒靶点作用的特异性(与对细胞聚合酶的作用相比)。人体的DNA聚合酶γ负责线粒体DNA合成,人DNA聚合酶γ被抑制与线粒体功能缺损之间具有相关性,并会导致人体不良反应的发生。因此,考察某些药物(如核苷类似物)对人聚合酶γ活性的影响以及对线粒体的毒性作用(如乳酸的生成量,线粒体DNA含量、线粒体形态学,葡萄糖利用率)就显得非常重要。(四)体外联合用药的活性分析 感染病毒的患者体内可能存在不同的病毒变异株,其中某些类型的病毒株可能对一种或多种抗病毒药物具有耐药性。因此,对于某些病毒而言,同时给予多种抗病毒药物(如抗HIV-1的联合药物疗法)可能会比使用单一的药物产生并维持更好的抗病毒作用。但是不同药物之间的相互作用比较复杂,联合用药后可能导致药物的抗病毒活性出现相互拮抗、相加或者协同等作用。因此,申请人应在体外试验中评价药物与其他已上市的、治疗相同疾病药物之间联合用药的抗病毒活性。具体来说,应评价所研究药物与所有已上市的针对相同靶点的药物之间联合用药的抗病毒活性,对于已上市的治疗相同适应症的不同靶点的药物,应选择两种或两种以上进行此类研究。建议申请人在开始评价联合用药疗效的临床试验前,先完成体外联合用药的活性研究。有时患者会混合感染两种或两种以上的病毒(如:HIV与HBV或HCV共感染),因此,体外联合用药活性试验还应考察治疗同时感染不同种类病毒的药物与所研究药物合用的体外抗病毒活性。(五)耐药性1.体外耐药病毒株的选择 本指导原则主要关注病毒基因突变导致的病毒对特定的抗病毒药物的表型敏感性降低的耐药性。这里所说的耐药性并不是绝对耐药,而是一个相对的概念。建议在开始以感染特定病毒的患者为对象的临床试验前,先通过体外试验选择对药物耐药的病毒株,鉴定耐药株的表型和基因型,并进行交叉耐药性分析。尽管通过体外试验获得的耐药性数据可能并不能准确预测临床耐药性,但仍建议申请人通过体外耐药株选择试验评价目标病毒对药物产生耐药性的屏障,从而有助于临床试验的设计。 通过在细胞培养中选择对药物耐药的病毒株,可以了解耐药性产生遗传阈值的高低。遗传阈值低的药物可以选择仅含1或2个突变位点的耐药株。而遗传阈值较高的药物则可能在病毒株中发生多处突变才产生耐药性。药物和目标病毒的许多因素可对耐药性产生影响,如药物浓度。突变株的出现速率取决于病毒复制速率、产生的病毒基因组的数量、复制机制的保真度以及宿主因素。对这些因素的了解有助于设计检测耐药株的体外试验。例如,如果需要发生多个突变方可对药物产生耐药性,则许多细胞培养系统提供的病毒滴度可能不足以用于选择耐药病毒。遇到这种情况时,可以在逐渐增加药物浓度的条件下使病毒在细胞培养中连续传代,这样可能会选择出耐药株。在评价耐药性的体外试验中,药物的浓度范围应覆盖其在人体内的预期浓度。选择对药物耐药的突变毒株的试验应在下列条件下重复进行:使用不同的野生株、使用不同的耐药株、高选择压力及低选择压力等,并确定不同的试验中产生的耐药性突变的类型是否相同,以评价药物浓度与耐药性遗传屏障之间的关系。 当采用细胞培养系统复制目标病毒时,可以采用下列两种基本方法选择对药物敏感性降低的病毒株:病毒以较高的MOI接种宿主细胞,在多种固定的药物浓度下分别连续传代,诱导耐药株的产生。病毒以较低的MOI接种宿主细胞,病毒传代期间逐渐增加药物浓度,起始药物浓度接近药物对亲代病毒的EC50。 采用合适的方法对病毒的复制进行监测,通过对选择期间分离株的基因型和表型的鉴定,检测耐药毒株的产生。 HCV对药物的耐药性可以通过HCV复制子系统进行考察。使用HCV复制子细胞筛选HCV耐药性的方法包括下列几种:在含新霉素的培养基中,多种固定的药物浓度下,以较低的密度培养HCV复制子细胞。含有耐药性复制子的细胞将会形成集落,应对其进行基因型和表型鉴定。在不含新霉素的培养基中,多种固定的药物浓度下,进行HCV复制子细胞传代。收集并保存每一代HCV复制子细胞,用于表型和基因型鉴定。2.基因型分析 针对体外试验中筛选出的耐药株进行基因型分析,确定可能导致病毒对药物敏感性降低的基因突变。针对病毒基因组中的相关部分进行DNA序列分析,鉴定耐药相关突变,这有利于预测临床疗效,并且可以为阐述药物的作用机制提供证据。应测定编码目标蛋白的完整基因序列,对于导致病毒对所研究药物耐药的突变类型和导致病毒对其他同类药物耐药的突变类型进行比较。对于较大的病毒(如疱疹病毒、痘病毒),应对其基因组中与所研究药物作用靶点相关的部分进行测序,并分析其中所含的与耐药性产生相关的突变。建议在几种遗传背景(如毒株、亚型、基因型)中鉴定耐药性产生的通路;通过选择程序获得的毒株如果同时出现了多种突变,则应该鉴定各种突变出现的先后顺序。 进行基因型分析时,鼓励申请人注明测序引物的序列,并说明这些引物可扩增出目标基因的碱基数。还应说明用于检测少数病毒亚群的基因型检测方法的灵敏度。阐明该突变在基因型分析中的比例和种类是十分重要的。3.表型分析 表型分析用于确定变异株对药物的敏感性是否降低。通过基因型分析鉴定出与耐药性产生可能相关的突变后,如有可能,则应在重组病毒系统(即:使用定点突变技术,PCR扩增突变片段并导入实验室标准株或使用其他适合的系统)中评价每一种突变导致表型耐药的能力。通过体外试验测定重组病毒对药物的敏感性,并确定EC50值。计算突变株与对照株(生物学特性明确的野生型实验室株)的EC50值之比(EC50值增加的倍数)。任何标准的病毒学试验方法都可用于计算病毒的表型耐药的变化(如病毒相关蛋白检测、PCR检测病毒DNA或RNA、细胞病变检测、MTT法检测细胞毒性、报告基因表达检测等)。通过测定突变株的EC50值,并与在相同条件下同时测得的对照株的EC50值进行比较,计算突变株敏感性的变化(耐药性倍数的变化)。由于试验中测得的EC50值比EC90或EC95值更精确,应优先使用EC50值。表型检测方法的选择取决于其灵敏度,即检测耐药株较对照株的敏感性变化(耐药性的倍数)的能力。计算耐药性的倍数(耐药株的EC50值/参比株的EC50值)时,要求表型检测方法之间具有可比性。4.交叉耐药性 使用针对相同靶点的抗病毒药物治疗时,对某一种药物敏感性降低的变异,同时也可能会对相同靶点的其他药物的敏感性降低或丧失,这种现象称为交叉耐药。交叉耐药并不一定是可以类推的,因此评价所有可能性非常重要。例如,如果病毒X对A药和B药耐药,而病毒Y也对A药耐药,但病毒Y可能仍对B药敏感。建议通过表型分析评价所研究药物对同类的已上市药物的耐药毒株的有效性,同时评价同类已上市药物对所研究药物的耐药毒株的有效性。此外,如果药物的作用靶点相同,但结构类型不同[例如,核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs),其作用的靶点都是HIV的逆转录酶],则建议对不同类型的药物进行交叉耐药性分析。建议检测多种耐药株和临床分离病毒株对所研究药物的表型敏感性(范围应能代表已知可导致病毒对同类型药物的敏感性降低的不同突变和突变的组合)。如果表型检测是在病毒感染细胞系中进行的,则应该使用临床分离病毒株对EC50值进行校验。四、针对耐药性产生的监测 应帮助医生及患者了解抗病毒药物的耐药性信息,以协助其做出最佳的治疗决策。除此之外,临床试验方案设计和药物研发计划通常与药物的耐药性和交叉耐药性情况密切相关。因此,强烈建议申请人根据药物预期在临床上应用的实际情况,在药物研发的各期临床试验中进行全面的耐药性监测。 对于某些病毒,病毒载量的变化可作为判定抗病毒药物临床疗效的终点指标。在这种情况下,可以用测定病毒载量的方法进行耐药性监测。基因型和表型检测是考察耐药病毒株是否出现的基础,还有可能表明病毒的耐药性与临床病毒学失败之间的关系。此外,表型和基因型检测结果还可用于指导治疗方法的选择,或预测药物在某一患者个体的疗效。对治疗失败或发生了病毒反弹的患者中分离到的病毒株进行基因型检测可以发现导致病毒对所研究药物敏感性降低的基因突变。此外,进行基线基因型和表型分析,可以根据基线病毒株的突变和多态性及表型敏感性判断治疗结果。如果病毒载量未被作为主要终点指标,则建立检测病毒载量的方法以及监测病毒耐药性的出现对于分析病毒学指标与临床结果之间的关系将非常重要,而且有助于完善拟进行的临床试验的设计。 建议申请人在开始以病毒感染的患者为对象的临床试验前,首先制订耐药性监测计划,并作为临床试验方案的一部分。耐药性监测计划应至少包含下列内容:描述检测病毒载量的试验方法病毒载量检测方法及操作特点拟采用的基因型和表型耐药性检测方法、步骤和操作特点样本采集和保存的方法样本的处理和运输方法(冷冻或常温)拟进行的其他耐药性分析采集用于检测病毒载量、基因型和表型以及其他耐药性分析样本的时间点(如基线、第24周、第48周、治疗失败或中止试验后) 建议申请人在药物研发的早期阶段即制订基因型和表型耐药的基线研究以及有关耐药性子课题的计划。申请人应及时完成有关基线耐药和治疗后分离病毒株的基因型和表型分析,以便明确所研究药物的耐药性特征以及与其他药物的交叉耐药情况。对于HBV和HCV等病毒,监测基线和治疗后病毒的基因型耐药对评估耐药突变的发生至关重要。通过比较分析治疗失败患者的样本和基线样本基因型,可以发现与耐药性相关的突变。试验方案中应明确说明病毒学失败和中止研究的定义。 对于以经治患者为对象的临床试验,强烈建议申请人收集全部患者研究初始的基线分离病毒株的表型和基因型数据,同时收集所有病毒学失败和退出研究(病毒复制未得到抑制)等终点时的表型和基因型数据。并注意应在患者仍在服用所研究药物时完成样本采集。在以初治患者为对象的临床试验中,应设法获得来自于所有病毒学失败和中止研究(病毒复制尚未得到抑制)的患者的基线分离病毒株和终点分离病毒株的表型和基因型数据。在以未接受过治疗的患者为对象的研究中,应收集并保存所有患者的基线时的生物样本,以备在病毒学失败时进行表型和基因型分析。根据临床试验方案或研究人群的具体情况,有时可能需要进行额外的基因型和表型评价或亚组分析,因此在临床试验的各个阶段(基线及治疗阶段)采集并保存样本是非常必要的。申请人有时会提出当体外数据提示病毒在单一突变后导致高度表型耐药时,在基线和病毒学失败时收集初治患者亚组的样本。对这样的研究方案事先应进行讨论。 申请人可以选择自己进行病毒载量的检测和表型及基因型耐药性分析,也可以将生物样本委托给其他有资质的实验室进行检测。实验室样品的处理应按照合适的操作程序进行。如果某项试验未按照生产厂家的技术规范操作,则该试验的结果可能不会被接受。鼓励申请人使用经过鉴定和验证的试验方法。如果使用的检测方法属于研究性的,则建议申请人提供该检测方法的操作特性参数(如准确性、精密度、检测限及定量限、特异性、线性、检测范围、耐受性、稳定性),同时应描述病毒来源(如血液、血浆)、保存条件及稳定性、细胞培养程序。与用于鉴定药物的抗病毒活性及耐药性的探索性检测方法相比,临床实践中使用的检测方法需要经过更加全面的验证。研究者使用的常规商业检测方法应该经过鉴定,但可能不需要提供方法学参数。申请人应就某一检测方法需要校验的次数和性质以及相关的方法学参数[如数据主控文档(DMF)]与审评人员进行讨论。建议申请人在III期临床试验中进行特定的分析或测量时使用一致的检测方法,对特定患者的分析检测方法应在试验期间保持不变。如果在药物研发期间使用了任何新的检测方法,应提供支持这种新检测方法的相关数据。五、病毒学研究报告完整的病毒学研究报告内容比较广泛,应包含原始数据和相关衍生数据、获得数据的程序和评价数据所需的信息。病毒学研究报告中应包含药物的非临床研究及临床抗病毒活性信息、接受过治疗的患者的耐药信息、与同类药物的交叉耐药的信息、基线基因型和表型病毒学应答分析。病毒学研究报告的格式通常应包含下列部分: 概要、引言、材料与方法、结果及讨论。在方法部分应描述使用的全部试验方法,同时应对使用的统计分析方法进行描述。六、总结 本指导原则介绍了抗病毒药物研发和申请审评相关的病毒学研究项目,目的在于使对抗病毒药物的分析更加全面。这种分析有助于提供支持药物应用于人体的数据,同时还有助于确定量效关系、设计临床试验、选择合适的患者人群。因此,这些研究数据会对药物的治疗成功率产生影响。体外非临床病毒学研究能为体内试验的设计提供有用的信息,而且有助于预测体内试验中耐药株的产生,所以在开始I期临床试验前须先进行非临床研究。开展以感染某种病毒的患者为研究对象的临床试验前,应详细分析体外试验中选择到的耐药病毒株。本指导原则还就如何及何时进行病毒学研究提出了建议。这些信息可以写入产品说明书中,以便临床医生正确开具抗病毒药物处方,同时使治疗成功率达到最大。由于临床治疗的需求,抗病毒药的研发已成为新药开发的关注点。同时,病毒学研究的经验逐渐积累,研究水平亦在不断提高。建议申请人在开展抗病毒药物的病毒学研究时关注本指导原则中提及的要素,同时鼓励申请人就新药临床前和临床病毒学研究的相关问题与审评机构进行讨论和沟通。参考文献FDA. Guidance for industry: Antiviral Product Development — Conducting and Submitting Virology Studies to the Agency. 2006.6附件:抗病毒药物病毒学研究申报资料要求的指导原则相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

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      已上市中药变更研究技术指导原则(一)                      目  录  一、概述  二、基本原则及要求  三、变更药品规格或包装规格  四、变更药品处方中已有药用要求的辅料  五、变更生产工艺  六、变更药品有效期或贮藏条件  七、变更药品的包装材料和容器  八、参考文献  九、著者                已上市中药变更研究技术指导原则(一)  一、概述  本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究。申请人应当根据其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响,进行相应的技术研究工作,在完成相关工作后,向药品监督管理部门提出补充申请。需要进行临床试验研究的变更申请,其临床试验研究应经过批准后实施。  本指导原则目前主要涉及以下项目:变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。对于其他变更,应根据其具体情况,按照本指导原则的基本原则进行相应工作。  本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度,将所述及的变更划分为三类:I类变更属于微小变更,其变更不会引起药用物质基础的改变,对药物的吸收、利用不会产生明显影响,不会引起安全性、有效性的明显改变;Ⅱ类变更属于中度变更,其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响,但变化不大;Ⅲ类变更属于重大变更,其变更会引起药用物质基础的明显改变,或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。类别划分的目的是帮助申请人便于确定变更研究的内容,有效地开展变更研究,进行评估和申报。但在具体研究中,类别界限可能不是很明显,则需根据具体情况及其研究结果确定类别。  由于变更情况的复杂性,申请人作为变更研究的责任主体,需根据本指导原则的基本要求,以及药品注册管理的相关规定,根据产品的特性开展研究验证工作。本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时应考虑进行的相关研究验证工作。本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。申请人可根据品种的具体特点和基础研究情况,采用其他适宜的方法,但应对采用的方法及其可靠性进行说明。  由于中药注射剂的特殊性,已上市中药注射剂的变更研究指导原则另行制定。  二、基本原则及要求  (一)“必要、科学、合理”原则  已上市中药变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。变更的提出与研究是基于对拟变更药品的了解,是以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础的。注册阶段及其前期的研究工作越系统、深入,生产过程中积累的数据越充分,对上市后的变更研究越有帮助。因此,变更申请的研究结果应是基于对拟变更产品的了解,并与变更内容相比较而作出的科学合理判断。由于变更研究工作的主体是申请人,申请人对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解,对变更的原因、程度、必要性应当明确,并对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究,对研究结果进行全面的分析,针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估,通过提供的研究资料说明变更的必要性、科学性和合理性。  (二)“安全、有效及质量可控”原则  已上市中药变更应保证其安全、有效及质量可控。申请人需要通过一定的研究工作考察和评估变更对药品安全性、有效性及质量可控性的影响,具体研究工作宜根据变更的具体情况确定。  如果质量标准对于药品质量的可控性低,难以评估变更的影响,应开展质量及质量标准研究工作,提高质量标准对药品质量的可控性。  对已上市中药的变更要充分考虑可能带来的风险,任一环节的疏漏或缺失,均可能对药品的安全、有效及质量控制产生不良影响,应加强系统研究和评估。  (三)研究用样品要求  已上市中药变更的研究验证应采用中试以上规模样品。工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究,一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验,一般采用3批样品进行3~6个月加速实验和长期稳定性考察,并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。  (四)关联变更的要求  变更申请可能只涉及某一种情况的变更,也可能涉及多种情况的变更。如,药品规格的变更可能伴随辅料的变更,或同时伴随药品包装材料的变更等。为了叙述的方便,本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。  对于关联变更,研究工作应按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路综合考虑,并进行相关研究。由于这些变更对药品质量、安全性、有效性影响程度可能不同,故总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究。  (五)含毒性药材制剂的要求  对于处方中含有毒性药材制剂的变更,应关注变更对药品安全性的影响,尤其应关注以下几类制剂变更的安全性,开展相关研究。(1)含大毒(剧毒)药材的制剂;(2)含有现代研究发现有严重毒性的药材的制剂;(3)含有分类为有毒药材,且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂;(4)含有孕妇禁用或慎用的药材,且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。大毒药材是指国务院《医疗用毒性药品管理办法》(1988年)公布的28种毒性药材和各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒(或剧毒)的药材。有毒药材是指各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为有毒的药材。各省(区、市)标准中药材的毒性大小分类不一致的,以毒性高的分类标准为依据。  三、变更药品规格或包装规格  规格是指单位制剂中或单一包装容器中药物的重量、体积或浓度等。一般地,对片剂、胶囊剂、栓剂、丸剂等的规格分别以每片、每粒、每丸的重量表示;而对颗粒剂、软膏剂、糖浆剂等的规格以单一包装容器中药物重量或体积表示。变更药品规格除上述不同剂型药品规格变更外,还可能涉及药品包装中多剂量包装、单剂量包装等包装规格的变更。涉及辅料变更的应参照辅料变更的相关要求进行。  变更规格应有科学、合理、必要的依据,应遵循方便临床用药的原则,其规格需根据药品用法用量合理确定,一般应在其临床使用的用法用量范围内。研究工作需关注变更后药品规格与原规格药品处方、工艺、日服/用药量等方面的一致性。  (一)I 类变更  此类变更不会引起药用物质基础的改变,对药物的吸收、利用不会产生明显影响,主要包括以下情形:只涉及药品包装中最小包装药品装量的改变,如颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂、丸剂等包装规格的变更;改变片剂的片重大小,胶囊剂的装量规格等。  研究工作主要依据变更后规格与原规格药品制剂处方、工艺、日服/用药量等的一致性情况进行。宜重点根据剂型特性和药物性质,选择适当的项目对变更规格后药品与原规格药品进行比较性研究。  一般需要提供以下资料:  1.变更的原因,说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。  2.如有必要,提供变更前后质量对比试验研究资料,质量研究工作的试验资料及文献资料,质量标准。  3.变更后连续3批样品的检验报告书。  4.稳定性研究资料,包括与变更前产品稳定性情况的比较。第一种情形,如不涉及包装材质等的改变,一般可不提供;但如涉及包装容器空间大小等影响药品稳定性的因素,应提供稳定性研究资料。  (二)Ⅲ类变更  此类变更会引起药用物质基础的明显改变,或对药物的吸收、利用可能产生明显影响,对于缓释/控释制剂,应提供药代动力学研究资料,并根据研究情况进行临床试验研究。此类药品规格变更需要进行较全面的研究工作:  1.变更的原因,说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。  2.必要时,提供制剂处方研究资料。  3.变更前后质量对比试验研究资料,质量研究工作的试验资料及文献资料,质量标准。  4.变更后连续3批样品的检验报告书。  5.稳定性研究资料,包括与变更前产品稳定性情况的比较。  6.必要时,提供相关的药理毒理研究资料。  7.Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究比较资料。  四、变更药品处方中已有药用要求的辅料  变更药品处方中已有药用要求的辅料一般包括变更辅料种类、用量、来源、型号或级别等。  此类变更应结合变更的具体情况,变更对药品的影响程度,制剂的特性等进行相应的研究工作,重点考察以下方面:第一,辅料的性质。变更涉及的辅料是否会影响制剂药物溶出或释放行为,或为影响制剂体内药物吸收速度和程度的关键性辅料。第二,制剂的特性。对于不同特性制剂,辅料变更可能对药品质量、疗效和安全性造成不同的影响。  对于使用新辅料的,应按新辅料相关要求提供研究资料,并按照Ⅲ类变更要求。  (一)Ⅰ类变更  此类变更不会引起药用物质基础的改变,对药物的吸收、利用不会产生明显影响,不会引起安全性、有效性的明显改变。如变更辅料来源、型号或级别;普通制剂增加或减少辅料的用量,或增加或减少对药物的吸收、利用不产生明显影响的辅料;固体制剂增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料;删除、增加或变更着色剂、芳香剂、矫味剂的种类;采用增加挥发性成分稳定性的包合材料,如β-环糊精;或使用同样功能特性的辅料替代另一种辅料,包括用玉米淀粉替代小麦淀粉,也包括用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料,如用微晶纤维素PH200 替代微晶纤维素PH101;起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变,如蜂蜡替代石蜡。但特性及功能显著不同的辅料替代,不属于此类范畴。  此类变更一般应符合以下要求:不属于缓控释等特殊制剂;变更的辅料为常用辅料,具有法定标准,符合辅料管理要求,且辅料变更幅度应符合各辅料允许使用范围,应尽量减少辅料用量,筛选最佳辅料用量;变更辅料来源、型号或级别,其质量控制要求不应低于原质量控制要求。  此类变更情况较为复杂,无论何种变更,如果对药物的吸收、利用可能产生明显影响,应按照Ⅱ类或Ⅲ类变更要求。  一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料:  1.变更的原因,说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。  2.变更前后辅料相关情况及其质量标准。  3.制剂处方研究资料。  4.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。  5.变更前后质量对比试验研究资料,质量研究工作的试验资料及文献资料,质量标准。  6.变更后连续3批样品的检验报告书。  7.稳定性研究资料,包括与变更前产品稳定性情况的比较。  (二)Ⅱ类变更  此类变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响,但变化不大,如口服制剂中特性及功能显著不同的辅料替代;增加或减少可能影响药物溶解、释放或吸收、利用的辅料种类;起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中渗透促进剂的种类或用量改变;起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变等。此类变更,除上述Ⅰ类变更相关工作外,应进行以下研究工作:  1.根据需要,提供药理毒理试验资料。外用制剂需要提供制剂非临床安全性研究资料。  2.临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验,用于多个病证的,每一个主要病证病例数不少于60对。  (三)Ⅲ类变更  此类变更对药物的吸收、利用可能产生明显影响,如缓释/控释制剂中缓释材料种类或用量变更;外用制剂中增加或删除对药物吸收利用有明显影响的辅料;起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中渗透促进剂种类或用量的改变等。对于缓释/控释制剂,应提供药代动力学研究资料,并根据其结果,进行临床试验研究。这些变更需要进行全面的研究和验证工作,包括通过药学、生物学等系列研究工作证明变更对药品质量不会产生负面影响。除上述Ⅰ类变更相关工作外,一般还应进行以下研究验证工作或提供相关资料:  1.相关的药理毒理试验研究资料。外用制剂需要提供制剂非临床安全性研究资料。  2.Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究比较资料。  五、变更生产工艺  变更生产工艺包括变更生产工艺路线、方法、参数等,及由于变更关键生产设备所引起的以上变更。  生产工艺的变更可能涉及中药生产中前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥或制剂工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节,也可能涉及多个环节,应注意对相关的变更进行相应研究。  生产工艺发生变更后,应说明具体的变更情况(包括完整的生产工艺及过程控制情况),通过分析产品特性,如处方组成、适应症、临床使用等情况,既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和积累的数据,全面分析和评估变更对药用物质基础、质量及稳定性等方面的变化,以及此种变化对药物有效性、安全性方面的影响,并按照本指导原则中要求较高的变更类别进行相关工作。无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。  生产设备的变更,主要通过设备变更前后的比较,评估设备变更是否导致生产工艺路线、方法或参数等的变更,是否会导致药物物质基础的变化或影响药物的吸收、利用。  由于中药成分的复杂性,以及生产过程中影响因素众多,如影响中药材提取过程的因素较多,各因素之间还存在一定的交互影响(这种影响一定条件下还很大),使得变更对药物的影响难以通过分析阐明,难以判断其相关研究工作应按哪类变更进行,从保证药物稳定均一、安全有效出发,在变更提取溶剂用量等工艺参数时,一般应按照Ⅲ类变更进行研究。若提供充分的研究数据证明其变化不大,可按Ⅱ类变更进行。  (一)I 类变更  此类变更不会引起药用物质基础的改变,对药物的吸收、利用不会产生明显影响,不会引起安全性、有效性的明显改变。如变更不含挥发性成分、热敏性成分药物的粉碎工艺(其粉碎粒度基本相同)、浓缩干燥工艺或制粒工艺(缩短受热时间或降低受热温度)等,但变更为特殊的浓缩干燥方法,如微波干燥等方法,不属于此类变更。  此类变更一般需进行以下研究验证工作或提供相关资料:  1.变更的原因,说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。  2.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料,包括变更所涉及的生产工序质量控制指标的比较研究资料;拟变更工艺样品(3批)与原生产工艺样品(10批)质量标准中质量控制指标的比较研究,以及其他指标成分含量等的比较研究资料。  3.涉及质量标准改变的,提供变更前后质量标准及其相关研究资料。  4.变更后连续3批样品的检验报告书。  5.稳定性研究资料,包括与变更前产品稳定性情况的比较。  (二)Ⅱ类变更  此类变更对其药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响,但变化不大,包括工艺过程中一些工艺参数及工艺方法的改变,如变更含挥发性成分、热敏性成分药物的涉及受热温度、受热时间的工艺操作,应进行对比研究,如药用物质变化不大,属于Ⅱ类变更。  此类变更可根据变更的具体情况,按照如上所述的基本思路和方法,对变更前后产品进行比较研究,一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料:  1.变更的原因,说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。  2.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。  3.变更前后质量对比试验研究资料,质量研究工作的试验资料及文献资料,质量标准。  4.变更后连续3批样品的检验报告书。  5.稳定性研究资料,包括与变更前产品稳定性情况的比较。  6.临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验,用于多个病证的,每一个主要病证病例数不少于60对。  (三)Ⅲ类变更  此类变更会引起药用物质基础的明显改变,或对药物的吸收、利用可能产生明显影响,如工艺路线改变,包括药材合并提取与分开提取的改变、提取溶媒种类的改变;工艺方法改变,包括纯化方法由醇沉改为澄清剂处理,减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法,对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等;工艺参数改变,包括醇沉工艺中醇沉含醇量的改变,提取次数的改变等。  此类变更一般需进行全面的研究和验证工作,研究工作可按照本要求总体考虑中阐述的基本思路和方法进行,除上述Ⅱ类变更相关工作外,尚需根据需要进行相关的药理毒理试验研究,及Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究。  六、变更药品有效期或贮藏条件  变更药品有效期或贮藏条件可能包含以下几种情况:(1)延长有效期;(2)缩短有效期;(3)严格贮藏条件;(4)放宽贮藏条件。变更可能只涉及上述某一种情况的变更,也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下,需注意进行各自相应的研究工作。  申报的药品有效期应不超过所进行的长期稳定性试验考察时间。  变更药品有效期或贮藏条件一般属于Ⅰ类变更。如果稳定性试验方案与原产品上市注册时不一致,质量控制项目和实验方法发生改变,或者生产工艺或制剂处方发生变更等,需根据变更情况进行相应的研究工作。  (一)延长药品有效期或放宽贮藏条件  这种变更是指产品生产工艺及生产质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等药学方面情况没有发生任何变化,且稳定性试验是按照产品上市注册时批准的稳定性试验方案进行的。对于因产品生产工艺或处方发生变更而延长药品有效期不属于此类变更的范围;对于因质量标准中质量控制项目或方法发生变更,使药品上市注册时批准的稳定性试验方案发生变化的有效期改变也不属于此类变更的范围。  (二)缩短药品有效期或严格产品贮藏条件  这种变更不包括因生产中的意外事件或稳定性试验中出现问题而要求缩短产品有效期或严格产品贮藏条件。一般而言,通过缩短药品有效期和严格药品贮藏条件,可以更好地保证产品质量。  此类变更主要依据稳定性考察结果,一般需进行以下研究验证工作或提供相关资料:  1.变更的原因,说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。  2.稳定性研究资料,包括与变更前条件的稳定性情况的比较。  七、变更药品的包装材料和容器  药品的包装材料和容器是药品的组成部分,分为直接接触药品的包装材料和容器,外包装及附属物(如给药器具,药棉、干燥剂等)。变更药品的包装材料和容器一般有以下情况,即变更包装材料和容器的生产厂或供货商,变更直接接触药品的包装材料和容器(包括包材的类型、容器的大小和形状),变更包装系统中的附属物,变更外包装。此类变更一般属于Ⅰ类变更。  变更药品的包装材料和容器应能对保证药品质量和稳定性起到有益的作用,或至少不降低其保护作用,药物和包装材料与容器之间不得发生不良相互作用。变更药品的包装材料和容器需注意使用符合药用要求,并已获得药品包装材料和容器注册证的材料。  变更药品的包装材料和容器对药品的质量、安全性及有效性的影响一般与下述因素有关,即药品的给药途径,药品包装容器系统的特性,以及包装材料与药品发生相互作用的可能性等。某些情况下,变更药品的包装材料和容器后,药品可能仍符合质量标准的各项要求,但实际上对药品内在质量可能产生了一定的影响,因此,变更药品的包装材料和容器与变更药品处方、生产工艺等所进行的研究验证工作的侧重点不完全一致。  研究工作需根据药品包装材料的适用范围、包装容器系统的特性、剂型的特点、药品的给药途径等综合进行。研究工作中重点关注变更前后产品的稳定性是否受到影响,药物和包装材料、容器之间是否发生相互作用。对于以下(一)~(四)类情形,如果符合其前提条件的限制(如半固体和液体制剂中不得含有机溶剂等),一般药物和包装材料、容器之间发生相互作用的可能性不大,稳定性研究中可以不再考察药物和包装材料、容器之间的相容性问题。而(五)类情形一般可能对药品产生较显著的影响,稳定性研究中尚需关注药物和包装材料、容器之间的相互作用。  (一)变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小或形状  变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小或形状,其前提条件是包装材料的类型和质量标准未发生改变或更严格。  此类变更需要说明变更原因,变更的具体情况,说明变更的必要性和合理性。  (二)变更直接接触药品的包装材料和容器  这类变更只涉及非无菌固体制剂(如片剂、胶囊、栓剂等),非无菌半固体制剂及液体制剂(如软膏、乳膏、洗剂、口服溶液等)。其他制剂变更不属于此类变更的范畴。  此类变更应不降低产品的质量和稳定性,不改变原包装系统的特性(例如原包装系统具有防止儿童误打开的作用)。  此类变更需要根据变更的具体情况,进行相应的研究验证工作,需重点关注变更后包装材料与变更前包装材料相比,是否具有一致或更好的防水/氧气渗透能力,或者具有较好的避光功能。  (三)变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小或形状  由于此项变更可能引起包装容器上部空间或表面积/体积比例的变化,可能影响产品的稳定性,研究验证工作需注意对变更前后产品稳定性进行比较。  以上三类情形,一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料:  1.变更的原因,说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。  2.变更前后包装材料的质量标准,以及在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。变更前后包装材料相关特性的对比数据,如对水蒸气的渗透能力、包装容器情况等。  3.变更后连续3批样品的检验报告书。  4.稳定性研究资料,包括与原包装药品稳定性情况的比较。  (四)变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物  此类变更包括在包装瓶中增加干燥剂,但不是由于原药品包装系统中产品稳定性存在问题所致。需注意所用的干燥剂应和产品可以明显区分,以避免误服用,并在包装标签中明确注明。  此类变更还包括在包装容器中增加或去除药棉等惰性填充物,但需注意变更后产品在运输和贮藏期间,其脆碎度以及其他相关物理性质不受影响。  此类变更需说明变更的原因、变更的具体情况,说明变更的必要性、合理性。说明所用干燥剂的组成。说明产品在贮藏和运输期间,脆碎度及相关物理性质是否发生变化。在包装标签中明确注明产品使用了干燥剂。  (五)对药品可能产生较显著影响的变更  1.除(二)中提及的直接接触药品的包装材料改变。  2.对于无菌制剂,任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他质控指标的改变,例如:从其他包装系统变更为预填充系统;从单剂量包装变更为多剂量包装;包装容器的大小和形状发生改变。  3.去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。  4.包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化,例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。  5.变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过,如新批准的包装材料,以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料,在眼用软膏制剂中未曾使用过等。  对药品可能产生较显著影响的变更需进行较系统的研究验证工作:  1.变更的原因,说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。对于给药系统装置发生变更,需根据给药装置的特点进行相应的研究工作,证明变更前后给药剂量准确性保持一致。  2.变更前后包装材料的质量标准,以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中的使用情况。  3.变更后连续3批样品的检验报告书。  4.稳定性研究资料,包括与原包装药品稳定性情况的比较。稳定性研究中,除根据药品特点进行的各项检查外,还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用,如包材中是否有成分渗出或迁移至产品内,或者产品是否存在重量减少的情况等,并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。  八、参考文献  1.《中药注册管理补充规定》,国食药监注﹝2008﹞3号  2.《关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准的通知》,国食药监注﹝2008﹞287号  3.《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》,国食药监注﹝2008﹞242号  九、著者  《已上市中药变更研究技术指导原则》课题研究组

    全国
  • 关于印发已上市中药变更研究技术指导原则(一)的通知(国食药监注[2011]472号)

    各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局):为科学规范和指导已上市中药变更研究工作,保证研究质量,国家局组织制定了《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》,现予印发,请参照执行。附件:已上市中药变更研究技术指导原则(一)国家食品药品监督管理局二○一一年十一月十六日已上市中药变更研究技术指导原则(一)目录一、概述二、基本原则及要求三、变更药品规格或包装规格四、变更药品处方中已有药用要求的辅料五、变更生产工艺六、变更药品有效期或贮藏条件七、变更药品的包装材料和容器八、参考文献九、著者已上市中药变更研究技术指导原则(一)一、概述本指导原则主要用于指导申请人开展已上市中药制剂在生产、质量控制、使用等方面的变更研究。申请人应当根据其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响,进行相应的技术研究工作,在完成相关工作后,向药品监督管理部门提出补充申请。需要进行临床试验研究的变更申请,其临床试验研究应经过批准后实施。本指导原则目前主要涉及以下项目:变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。对于其他变更,应根据其具体情况,按照本指导原则的基本原则进行相应工作。本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度,将所述及的变更划分为三类:I类变更属于微小变更,其变更不会引起药用物质基础的改变,对药物的吸收、利用不会产生明显影响,不会引起安全性、有效性的明显改变;Ⅱ类变更属于中度变更,其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响,但变化不大;Ⅲ类变更属于重大变更,其变更会引起药用物质基础的明显改变,或对药物的吸收、利用可能产生明显影响。类别划分的目的是帮助申请人便于确定变更研究的内容,有效地开展变更研究,进行评估和申报。但在具体研究中,类别界限可能不是很明显,则需根据具体情况及其研究结果确定类别。由于变更情况的复杂性,申请人作为变更研究的责任主体,需根据本指导原则的基本要求,以及药品注册管理的相关规定,根据产品的特性开展研究验证工作。本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时应考虑进行的相关研究验证工作。本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。申请人可根据品种的具体特点和基础研究情况,采用其他适宜的方法,但应对采用的方法及其可靠性进行说明。由于中药注射剂的特殊性,已上市中药注射剂的变更研究指导原则另行制定。二、基本原则及要求(一)“必要、科学、合理”原则已上市中药变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。变更的提出与研究是基于对拟变更药品的了解,是以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础的。注册阶段及其前期的研究工作越系统、深入,生产过程中积累的数据越充分,对上市后的变更研究越有帮助。因此,变更申请的研究结果应是基于对拟变更产品的了解,并与变更内容相比较而作出的科学合理判断。由于变更研究工作的主体是申请人,申请人对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解,对变更的原因、程度、必要性应当明确,并对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究,对研究结果进行全面的分析,针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估,通过提供的研究资料说明变更的必要性、科学性和合理性。(二)“安全、有效及质量可控”原则已上市中药变更应保证其安全、有效及质量可控。申请人需要通过一定的研究工作考察和评估变更对药品安全性、有效性及质量可控性的影响,具体研究工作宜根据变更的具体情况确定。如果质量标准对于药品质量的可控性低,难以评估变更的影响,应开展质量及质量标准研究工作,提高质量标准对药品质量的可控性。对已上市中药的变更要充分考虑可能带来的风险,任一环节的疏漏或缺失,均可能对药品的安全、有效及质量控制产生不良影响,应加强系统研究和评估。(三)研究用样品要求已上市中药变更的研究验证应采用中试以上规模样品。工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究,一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验,一般采用3批样品进行3~6个月加速实验和长期稳定性考察,并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。(四)关联变更的要求变更申请可能只涉及某一种情况的变更,也可能涉及多种情况的变更。如,药品规格的变更可能伴随辅料的变更,或同时伴随药品包装材料的变更等。为了叙述的方便,本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。对于关联变更,研究工作应按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路综合考虑,并进行相关研究。由于这些变更对药品质量、安全性、有效性影响程度可能不同,故总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究。(五)含毒性药材制剂的要求对于处方中含有毒性药材制剂的变更,应关注变更对药品安全性的影响,尤其应关注以下几类制剂变更的安全性,开展相关研究。(1)含大毒(剧毒)药材的制剂;(2)含有现代研究发现有严重毒性的药材的制剂;(3)含有分类为有毒药材,且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂;(4)含有孕妇禁用或慎用的药材,且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。大毒药材是指国务院《医疗用毒性药品管理办法》(1988年)公布的28种毒性药材和各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为大毒(或剧毒)的药材。有毒药材是指各版《中国药典》、部颁标准、进口药材标准、地方药材标准中标注为有毒的药材。各省(区、市)标准中药材的毒性大小分类不一致的,以毒性高的分类标准为依据。三、变更药品规格或包装规格规格是指单位制剂中或单一包装容器中药物的重量、体积或浓度等。一般地,对片剂、胶囊剂、栓剂、丸剂等的规格分别以每片、每粒、每丸的重量表示;而对颗粒剂、软膏剂、糖浆剂等的规格以单一包装容器中药物重量或体积表示。变更药品规格除上述不同剂型药品规格变更外,还可能涉及药品包装中多剂量包装、单剂量包装等包装规格的变更。涉及辅料变更的应参照辅料变更的相关要求进行。变更规格应有科学、合理、必要的依据,应遵循方便临床用药的原则,其规格需根据药品用法用量合理确定,一般应在其临床使用的用法用量范围内。研究工作需关注变更后药品规格与原规格药品处方、工艺、日服/用药量等方面的一致性。(一)I类变更此类变更不会引起药用物质基础的改变,对药物的吸收、利用不会产生明显影响,主要包括以下情形:只涉及药品包装中最小包装药品装量的改变,如颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂、丸剂等包装规格的变更;改变片剂的片重大小,胶囊剂的装量规格等。研究工作主要依据变更后规格与原规格药品制剂处方、工艺、日服/用药量等的一致性情况进行。宜重点根据剂型特性和药物性质,选择适当的项目对变更规格后药品与原规格药品进行比较性研究。一般需要提供以下资料:1.变更的原因,说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。2.如有必要,提供变更前后质量对比试验研究资料,质量研究工作的试验资料及文献资料,质量标准。3.变更后连续3批样品的检验报告书。4.稳定性研究资料,包括与变更前产品稳定性情况的比较。第一种情形,如不涉及包装材质等的改变,一般可不提供;但如涉及包装容器空间大小等影响药品稳定性的因素,应提供稳定性研究资料。(二)Ⅲ类变更此类变更会引起药用物质基础的明显改变,或对药物的吸收、利用可能产生明显影响,对于缓释/控释制剂,应提供药代动力学研究资料,并根据研究情况进行临床试验研究。此类药品规格变更需要进行较全面的研究工作:1.变更的原因,说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。2.必要时,提供制剂处方研究资料。3.变更前后质量对比试验研究资料,质量研究工作的试验资料及文献资料,质量标准。4.变更后连续3批样品的检验报告书。5.稳定性研究资料,包括与变更前产品稳定性情况的比较。6.必要时,提供相关的药理毒理研究资料。7.Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究比较资料。四、变更药品处方中已有药用要求的辅料变更药品处方中已有药用要求的辅料一般包括变更辅料种类、用量、来源、型号或级别等。此类变更应结合变更的具体情况,变更对药品的影响程度,制剂的特性等进行相应的研究工作,重点考察以下方面:第一,辅料的性质。变更涉及的辅料是否会影响制剂药物溶出或释放行为,或为影响制剂体内药物吸收速度和程度的关键性辅料。第二,制剂的特性。对于不同特性制剂,辅料变更可能对药品质量、疗效和安全性造成不同的影响。对于使用新辅料的,应按新辅料相关要求提供研究资料,并按照Ⅲ类变更要求。(一)Ⅰ类变更此类变更不会引起药用物质基础的改变,对药物的吸收、利用不会产生明显影响,不会引起安全性、有效性的明显改变。如变更辅料来源、型号或级别;普通制剂增加或减少辅料的用量,或增加或减少对药物的吸收、利用不产生明显影响的辅料;固体制剂增加胃溶型薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料;删除、增加或变更着色剂、芳香剂、矫味剂的种类;采用增加挥发性成分稳定性的包合材料,如β-环糊精;或使用同样功能特性的辅料替代另一种辅料,包括用玉米淀粉替代小麦淀粉,也包括用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料,如用微晶纤维素PH200替代微晶纤维素PH101;起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变,如蜂蜡替代石蜡。但特性及功能显著不同的辅料替代,不属于此类范畴。此类变更一般应符合以下要求:不属于缓控释等特殊制剂;变更的辅料为常用辅料,具有法定标准,符合辅料管理要求,且辅料变更幅度应符合各辅料允许使用范围,应尽量减少辅料用量,筛选最佳辅料用量;变更辅料来源、型号或级别,其质量控制要求不应低于原质量控制要求。此类变更情况较为复杂,无论何种变更,如果对药物的吸收、利用可能产生明显影响,应按照Ⅱ类或Ⅲ类变更要求。一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料:1.变更的原因,说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。2.变更前后辅料相关情况及其质量标准。3.制剂处方研究资料。4.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。5.变更前后质量对比试验研究资料,质量研究工作的试验资料及文献资料,质量标准。6.变更后连续3批样品的检验报告书。7.稳定性研究资料,包括与变更前产品稳定性情况的比较。(二)Ⅱ类变更此类变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响,但变化不大,如口服制剂中特性及功能显著不同的辅料替代;增加或减少可能影响药物溶解、释放或吸收、利用的辅料种类;起局部作用且用于完整皮肤的外用制剂中渗透促进剂的种类或用量改变;起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变等。此类变更,除上述Ⅰ类变更相关工作外,应进行以下研究工作:1.根据需要,提供药理毒理试验资料。外用制剂需要提供制剂非临床安全性研究资料。2.临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验,用于多个病证的,每一个主要病证病例数不少于60对。(三)Ⅲ类变更此类变更对药物的吸收、利用可能产生明显影响,如缓释/控释制剂中缓释材料种类或用量变更;外用制剂中增加或删除对药物吸收利用有明显影响的辅料;起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中渗透促进剂种类或用量的改变等。对于缓释/控释制剂,应提供药代动力学研究资料,并根据其结果,进行临床试验研究。这些变更需要进行全面的研究和验证工作,包括通过药学、生物学等系列研究工作证明变更对药品质量不会产生负面影响。除上述Ⅰ类变更相关工作外,一般还应进行以下研究验证工作或提供相关资料:1.相关的药理毒理试验研究资料。外用制剂需要提供制剂非临床安全性研究资料。2.Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究比较资料。五、变更生产工艺变更生产工艺包括变更生产工艺路线、方法、参数等,及由于变更关键生产设备所引起的以上变更。生产工艺的变更可能涉及中药生产中前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥或制剂工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节,也可能涉及多个环节,应注意对相关的变更进行相应研究。生产工艺发生变更后,应说明具体的变更情况(包括完整的生产工艺及过程控制情况),通过分析产品特性,如处方组成、适应症、临床使用等情况,既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和积累的数据,全面分析和评估变更对药用物质基础、质量及稳定性等方面的变化,以及此种变化对药物有效性、安全性方面的影响,并按照本指导原则中要求较高的变更类别进行相关工作。无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。生产设备的变更,主要通过设备变更前后的比较,评估设备变更是否导致生产工艺路线、方法或参数等的变更,是否会导致药物物质基础的变化或影响药物的吸收、利用。由于中药成分的复杂性,以及生产过程中影响因素众多,如影响中药材提取过程的因素较多,各因素之间还存在一定的交互影响(这种影响一定条件下还很大),使得变更对药物的影响难以通过分析阐明,难以判断其相关研究工作应按哪类变更进行,从保证药物稳定均一、安全有效出发,在变更提取溶剂用量等工艺参数时,一般应按照Ⅲ类变更进行研究。若提供充分的研究数据证明其变化不大,可按Ⅱ类变更进行。(一)I类变更此类变更不会引起药用物质基础的改变,对药物的吸收、利用不会产生明显影响,不会引起安全性、有效性的明显改变。如变更不含挥发性成分、热敏性成分药物的粉碎工艺(其粉碎粒度基本相同)、浓缩干燥工艺或制粒工艺(缩短受热时间或降低受热温度)等,但变更为特殊的浓缩干燥方法,如微波干燥等方法,不属于此类变更。此类变更一般需进行以下研究验证工作或提供相关资料:1.变更的原因,说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。2.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料,包括变更所涉及的生产工序质量控制指标的比较研究资料;拟变更工艺样品(3批)与原生产工艺样品(10批)质量标准中质量控制指标的比较研究,以及其他指标成分含量等的比较研究资料。3.涉及质量标准改变的,提供变更前后质量标准及其相关研究资料。4.变更后连续3批样品的检验报告书。5.稳定性研究资料,包括与变更前产品稳定性情况的比较。(二)Ⅱ类变更此类变更对其药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响,但变化不大,包括工艺过程中一些工艺参数及工艺方法的改变,如变更含挥发性成分、热敏性成分药物的涉及受热温度、受热时间的工艺操作,应进行对比研究,如药用物质变化不大,属于Ⅱ类变更。此类变更可根据变更的具体情况,按照如上所述的基本思路和方法,对变更前后产品进行比较研究,一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料:1.变更的原因,说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。2.变更所涉及的生产工艺研究与验证资料。3.变更前后质量对比试验研究资料,质量研究工作的试验资料及文献资料,质量标准。4.变更后连续3批样品的检验报告书。5.稳定性研究资料,包括与变更前产品稳定性情况的比较。6.临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验,用于多个病证的,每一个主要病证病例数不少于60对。(三)Ⅲ类变更此类变更会引起药用物质基础的明显改变,或对药物的吸收、利用可能产生明显影响,如工艺路线改变,包括药材合并提取与分开提取的改变、提取溶媒种类的改变;工艺方法改变,包括纯化方法由醇沉改为澄清剂处理,减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法,对药物吸收利用有明显影响的成型工艺方法改变等;工艺参数改变,包括醇沉工艺中醇沉含醇量的改变,提取次数的改变等。此类变更一般需进行全面的研究和验证工作,研究工作可按照本要求总体考虑中阐述的基本思路和方法进行,除上述Ⅱ类变更相关工作外,尚需根据需要进行相关的药理毒理试验研究,及Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究。六、变更药品有效期或贮藏条件变更药品有效期或贮藏条件可能包含以下几种情况:(1)延长有效期;(2)缩短有效期;(3)严格贮藏条件;(4)放宽贮藏条件。变更可能只涉及上述某一种情况的变更,也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下,需注意进行各自相应的研究工作。申报的药品有效期应不超过所进行的长期稳定性试验考察时间。变更药品有效期或贮藏条件一般属于Ⅰ类变更。如果稳定性试验方案与原产品上市注册时不一致,质量控制项目和实验方法发生改变,或者生产工艺或制剂处方发生变更等,需根据变更情况进行相应的研究工作。(一)延长药品有效期或放宽贮藏条件这种变更是指产品生产工艺及生产质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等药学方面情况没有发生任何变化,且稳定性试验是按照产品上市注册时批准的稳定性试验方案进行的。对于因产品生产工艺或处方发生变更而延长药品有效期不属于此类变更的范围;对于因质量标准中质量控制项目或方法发生变更,使药品上市注册时批准的稳定性试验方案发生变化的有效期改变也不属于此类变更的范围。(二)缩短药品有效期或严格产品贮藏条件这种变更不包括因生产中的意外事件或稳定性试验中出现问题而要求缩短产品有效期或严格产品贮藏条件。一般而言,通过缩短药品有效期和严格药品贮藏条件,可以更好地保证产品质量。此类变更主要依据稳定性考察结果,一般需进行以下研究验证工作或提供相关资料:1.变更的原因,说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。2.稳定性研究资料,包括与变更前条件的稳定性情况的比较。七、变更药品的包装材料和容器药品的包装材料和容器是药品的组成部分,分为直接接触药品的包装材料和容器,外包装及附属物(如给药器具,药棉、干燥剂等)。变更药品的包装材料和容器一般有以下情况,即变更包装材料和容器的生产厂或供货商,变更直接接触药品的包装材料和容器(包括包材的类型、容器的大小和形状),变更包装系统中的附属物,变更外包装。此类变更一般属于Ⅰ类变更。变更药品的包装材料和容器应能对保证药品质量和稳定性起到有益的作用,或至少不降低其保护作用,药物和包装材料与容器之间不得发生不良相互作用。变更药品的包装材料和容器需注意使用符合药用要求,并已获得药品包装材料和容器注册证的材料。变更药品的包装材料和容器对药品的质量、安全性及有效性的影响一般与下述因素有关,即药品的给药途径,药品包装容器系统的特性,以及包装材料与药品发生相互作用的可能性等。某些情况下,变更药品的包装材料和容器后,药品可能仍符合质量标准的各项要求,但实际上对药品内在质量可能产生了一定的影响,因此,变更药品的包装材料和容器与变更药品处方、生产工艺等所进行的研究验证工作的侧重点不完全一致。研究工作需根据药品包装材料的适用范围、包装容器系统的特性、剂型的特点、药品的给药途径等综合进行。研究工作中重点关注变更前后产品的稳定性是否受到影响,药物和包装材料、容器之间是否发生相互作用。对于以下(一)~(四)类情形,如果符合其前提条件的限制(如半固体和液体制剂中不得含有机溶剂等),一般药物和包装材料、容器之间发生相互作用的可能性不大,稳定性研究中可以不再考察药物和包装材料、容器之间的相容性问题。而(五)类情形一般可能对药品产生较显著的影响,稳定性研究中尚需关注药物和包装材料、容器之间的相互作用。(一)变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小或形状变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小或形状,其前提条件是包装材料的类型和质量标准未发生改变或更严格。此类变更需要说明变更原因,变更的具体情况,说明变更的必要性和合理性。(二)变更直接接触药品的包装材料和容器这类变更只涉及非无菌固体制剂(如片剂、胶囊、栓剂等),非无菌半固体制剂及液体制剂(如软膏、乳膏、洗剂、口服溶液等)。其他制剂变更不属于此类变更的范畴。此类变更应不降低产品的质量和稳定性,不改变原包装系统的特性(例如原包装系统具有防止儿童误打开的作用)。此类变更需要根据变更的具体情况,进行相应的研究验证工作,需重点关注变更后包装材料与变更前包装材料相比,是否具有一致或更好的防水/氧气渗透能力,或者具有较好的避光功能。(三)变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小或形状由于此项变更可能引起包装容器上部空间或表面积/体积比例的变化,可能影响产品的稳定性,研究验证工作需注意对变更前后产品稳定性进行比较。以上三类情形,一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料:1.变更的原因,说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。2.变更前后包装材料的质量标准,以及在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。变更前后包装材料相关特性的对比数据,如对水蒸气的渗透能力、包装容器情况等。3.变更后连续3批样品的检验报告书。4.稳定性研究资料,包括与原包装药品稳定性情况的比较。(四)变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物此类变更包括在包装瓶中增加干燥剂,但不是由于原药品包装系统中产品稳定性存在问题所致。需注意所用的干燥剂应和产品可以明显区分,以避免误服用,并在包装标签中明确注明。此类变更还包括在包装容器中增加或去除药棉等惰性填充物,但需注意变更后产品在运输和贮藏期间,其脆碎度以及其他相关物理性质不受影响。此类变更需说明变更的原因、变更的具体情况,说明变更的必要性、合理性。说明所用干燥剂的组成。说明产品在贮藏和运输期间,脆碎度及相关物理性质是否发生变化。在包装标签中明确注明产品使用了干燥剂。(五)对药品可能产生较显著影响的变更1.除(二)中提及的直接接触药品的包装材料改变。2.对于无菌制剂,任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他质控指标的改变,例如:从其他包装系统变更为预填充系统;从单剂量包装变更为多剂量包装;包装容器的大小和形状发生改变。3.去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。4.包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化,例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。5.变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过,如新批准的包装材料,以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料,在眼用软膏制剂中未曾使用过等。对药品可能产生较显著影响的变更需进行较系统的研究验证工作:1.变更的原因,说明变更的具体情况、变更的必要性和合理性。对于给药系统装置发生变更,需根据给药装置的特点进行相应的研究工作,证明变更前后给药剂量准确性保持一致。2.变更前后包装材料的质量标准,以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中的使用情况。3.变更后连续3批样品的检验报告书。4.稳定性研究资料,包括与原包装药品稳定性情况的比较。稳定性研究中,除根据药品特点进行的各项检查外,还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用,如包材中是否有成分渗出或迁移至产品内,或者产品是否存在重量减少的情况等,并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。八、参考文献1.《中药注册管理补充规定》,国食药监注﹝2008﹞3号2.《关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准的通知》,国食药监注﹝2008﹞287号3.《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》,国食药监注﹝2008﹞242号九、著者《已上市中药变更研究技术指导原则》课题研究组

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