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MAH如何准备和迎接药物警戒专项检查？

随着2022年4月15日国家药监局印发《药物警戒检查指导原则》国药监药管〔2022〕17号，各省结合本省工作实际陆续出台省级药物警戒检查指南或检查细则，据不完全统计目前至少有7个省份已发布药物警戒检查指南或检查细则，如：山西、广西、陕西、江苏、海南、黑龙江、四川等，其中山西省药品监督管理局于2023.03.01日发布《2023年度药物警戒专项检查通知》，其他省份也陆续发布了药物警戒专项检查通知（如：江西），未来药物警戒专项检查可能常态化，那么MAH应该如何准备和迎接药物警戒专项检查呢？接下来给大家分享一些检查经验，希望能给大家带来一些启发或帮助。一、检查依据《中华人民共和国药品管理法》、《药品生产监督管理办法》、《药品不良反应报告和监测管理办法（卫生部令第81号）、《药物警戒质量管理规范》、《药物警戒检查指导原则》、《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》（2018年第66号）、《个例药品不良反应收集和报告指导原则》（2018年第131号）等。二、检查重点新冠肺炎疫情防控用药、国家集中带量采购中选药品、创新药、改良型新药、生物制品、注射剂、附条件批准等品种持有人，以及品种较多、销售量大的持有人，委托生产或委托药物警戒工作的持有人，药品不良反应监测提示可能存在安全风险、出现聚集性信号的品种等。三、迎检1）迎检流程2）迎检准备●检查前自查：药物警戒质量管理体系自查，包括但不限于：组织机构与人员、设备资源、产品列表与说明书、个例报告处理、文献检索列表、PSUR报告、信号检测、RMP、如有委托（委托合同与往来沟通记录）、研究/临床试验方案（如有）、其他相关领域（如：内审/检查）；根据《药物警戒检查指导原则》中的100项进行自查（缺陷分布如下图），严重缺陷不能碰，主要缺陷尽可能避免。对自查过程中存在的问题及时整改，不能整改的制定整改方案或计划，以便现场检查时查看。●文件清单（PSMF最好单独准备几套）：根据药物警戒体系准备文件清单，同时准备相应的实施记录或报告、档案等，准备文件清单时最好按类别提前分类成册，如：组织机构与职责类、质量管理与文件记录类、监测与报告类、风险识别与控制类、其他相关文件与档案。●药品安全委员会活动记录（如：决策文件、会议纪要、会议签到、会议照片等）。●产品列表与说明书（主要准备在产产品说明书）。●PSUR报告递交计划表及近三年递交产品PSUR报告。●上一次检查缺陷清单及整改报告。3）迎检●根据迎检方案，落实人员分工，指定人员全程陪同接受检查（人员一般包括：企业负责人（首末次会议）、药物警戒负责人、研发、注册、生产、质量、销售、市场相关人员以及系统服务商（如需要）、其他合作人员（如需要）、后勤人员等）。●事先与检查员沟通行程，做好接待准备（安排人员进行指引和陪同）。●提前准备汇报PPT(非常必要，能让检查员迅速了解公司药物警戒工作开展情况，同时留下一个较好的印象，利于后续检查工作开展与沟通），内容包括：企业简介、公司产品情况、药物警戒体系建设及运行情况、本次检查准备情况等。●提前准备会议室并检查确认设备运行情况（如：电脑、打印机、网络、会议系统等），若是远程检查，至少提前一天进行设备调试对接。●提前准备和确认所有系统的访问权限是否畅通，包括：直报系统、企业内部药物警戒系统、内部网盘、400电话（如有）等，并且确认好每个人的权限。●准备好所有可能被检查的文件和记录，包括电子的和纸质的，提前熟悉内容和存放地点，最好专人负责。●提前准备公章（缺陷清单及其他材料盖章）。4）缺陷整改目前未发布统一的缺陷整改清单，可以参照各省GMP检查缺陷整改撰写规范格式进行，一般包括：缺陷描述、原因分析、风险评估、纠正预防措施、责任人及完成时间等，若不能在报告递交期限内完成整改（一般20日），应制定整改方案或计划进行递交，待整改全部完成后再次形成完整的整改报告进行递交，若整改未能达到要求，会再次进行现场检查或要求补充提供整改材料。四、迎检注意事项●所有参与的人员，尤其是全程陪同人员，应当熟悉每一个跟自己有关的文件。●等检查员说完问题再回答，不要抢答，如若未听清，可以重新表达确认问题。●回答问题应思路清晰、简明扼要、诚实坦率、不找借口或推诿、回答问题应以法规或体系文件、实施记录或报告为依据，避免想当然。●提供文件时应按时、按需提供，递交前检查确认，同时熟悉内容。●系统检查时，安排熟悉人员陪同，同时注意权限（如：涉及权限审批）。●注意过程问题沟通，应实事求是，不要将简单问题复杂化，沟通时有礼有节。●发现问题若能现场或当天整改的，立即落实，并将整改情况反馈给检查员，一般会留下较好的印象。●最后缺陷沟通，要整体评估缺陷问题，积极与检查员保持沟通，确保整改方向、整改措施与检查员提出的缺陷问题一致。附：部分内容参考《山西省药品监督管理局办公室关于开展2023年度药物警戒专项检查的通知》2023.03.01发布以上为本期“MAH如何准备和迎接药物警戒专项检查？”包含的内容。如果您有药物警戒体系建立、内审/检查的需求或困惑，您可以联系CIO在线咨询！CIO合规保证组织为药品上市许可持有人（MAH）提供药品全生命周期的药物警戒服务。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：药品定期安全性更新报告（PSUR）操作规程-药物警戒文件合规培训：药物警戒gvp检查要点与企业应对策略委托定制：药物警戒咨询服务联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2023-05-15

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纯B证企业如何建立符合监管要求的药物警戒体系？

一、纯B证企业建立药物警戒体系的困惑？我国的药品不良反应监测体系的建立和发展起步较晚，随着2019年将“药物警戒”写入新《药品管理法》，标志着药物警戒在国内的正式实施；伴随着MAH制度的全面实施，很多企业或机构纷纷加入，那么纯B证企业如何构建符合监管要求的药物警戒体系呢?相信大多数B证企业都有上述的困惑，那么今天我们一起学习探讨一下，希望对大家能有一些启发或帮助。二、监管要求1.法规要求①《药品管理法》第十二条国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。第八十条　药品上市许可持有人应当开展药品上市后不良反应监测，主动收集、跟踪分析疑似药品不良反应信息，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施。②《药品生产监督管理办法》第四十一条药品上市许可持有人应当建立药物警戒体系，按照国家药品监督管理局制定的药物警戒质量管理规范开展药物警戒工作。第五十七条监督检查时，药品上市许可持有人和药品生产企业应当根据检查需要说明情况、提供有关材料：（四）药物警戒机构、人员、制度制定情况以及疑似药品不良反应监测、识别、评估、控制情况。③《药品不良反应报告和监测管理办法（卫生部令第81号）》第十三条　药品生产、经营企业和医疗机构应当建立药品不良反应报告和监测管理制度。药品生产企业应当设立专门机构并配备专职人员，药品经营企业和医疗机构应当设立或者指定机构并配备专（兼）职人员，承担本单位的药品不良反应报告和监测工作。④《药物警戒质量管理规范》第三条持有人和申办者应当建立药物警戒体系，通过体系的有效运行和维护，监测、识别、评估和控制药品不良反应及其他与用药有关的有害反应。关注点：通过上述梳理，我国药物警戒法规体系越趋完善，逐步形成药物警戒全生命周期管理的理念，对于MAH落实药物警戒主体责任越来越明确，MAH搭建符合监管要求的药物警戒体系对于B证申请或后续运营至关重要。2.检查要求① 《药物警戒检查指导原则》：2022年4月15日国家药监局关于印发《药物警戒检查指导原则》的通知（国药监药管〔2022〕17号），标志着药物警戒检查的专门指导性文件正式发布，要求各省级药品监督管理部门督促指导本行政区域内药品上市许可持有人进一步完善药物警戒体系，规范开展药物警戒活动，确保持续符合《药物警戒质量管理规范》，切实履行药物警戒主体责任。② 缺陷风险等级：药物警戒检查发现的缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低；重复出现前次检查发现缺陷的，风险等级可以升级。③ 评定标准：检查结论和综合评定结论分为：*符合要求：未发现严重缺陷项和主要缺陷项，一般缺陷项0~9项。*不符合要求：严重缺陷项1项及以上。未发现严重缺陷项，主要缺陷项10项及以上。未发现严重缺陷项，主要缺陷项0~9项，且总缺陷项25项及以上。*基本符合要求：其余情形。关注点：①目前海南、黑龙江、广西、山西、陕西、江苏、四川等省已发布药物警戒检查要点细则或指南，并逐步展开药物警戒专项检查；②截止目前，山西、江西省已发布2023年药物警戒专项检查通知；③检查未通的后果：根据《药品管理法》第126条：责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处十万元以上五十万元以下的罚款；情节严重的，处五十万元以上二百万元以下的罚款，责令停产停业整顿直至吊销药品批准证明文件、药品生产许可证、药品经营许可证等；对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入百分之十以上百分之五十以下的罚款，十年直至终身禁止从事药品生产经营等活动。三、药物警戒体系建立据现阶段药物警戒工作委托市场调研发现，单个上市后品种全部委托药物警戒工作费用在10~20万，具体费用与各品种特性、第三方CRO公司情况相关，但有一点需关注的是，无论是否药物警戒工作委托，MAH均需建立符合自身特点的药物警戒体系，指定或配备药物警戒负责人，即使在集团内委托也需要，同时委托后的法律责任仍由MAH负责，下面谈谈针对B证企业自己干或委托药物警戒工作的体系建设一般考量：1）自己干①搭架构*指定一名符合资质要的药物警戒负责人（可由符合资质要求的管理人员兼任）；*成立药品安全委员会（一般由法人或主要负责人、药物警戒负责人、其他相关部门负责人组成）；*成立专门的药物警戒部（建议单独设置）；*至少配备一名专职人员（根据产品类型、数量、公司规模配置）。②建制度MAH需建立覆盖所有药物警戒活动的质量管理体系，包括但不限于以下内容：*组织机构与职责类文件：包括公司组织机构图、药物警戒体系组织机构图、药品安全委员会、药物警戒部组织机构图及各部门、人员职责文件等；*药物警戒管理性文件:主要包括药物警戒体系管理要素文件，建立质量保证和质量控制系统；*药物警戒程序性文件：主要包括药物警戒活动相关的流程操作等。③配资源MAH建立药物警戒体系除配备相关的机构与人员、建立体系文件外，还需配备符合电子递交要求的药物警戒系统（临床阶段必须，上市后可只用直报系统）、医学编码词典（如：MedDRA词典【收费】、WHO-ART【免费】等。2）委托前面已经讲述了，无论药物警戒工作是否委托，MAH均需建立药物警戒体系，与自己干不同的地方主要包括：①架构方面：专职人员可以暂时简配或不配；其他同自己干；②制度方面：主要建立药物警戒组织机构、管理性文件以及委托管理和委托监督管理等相关文件，程序性文件一般不用建立，可审核第三方CRO公司的即可；③资源方面：在选择外包公司时考察其药物警戒体系建立和能力水平，一般MAH不用配备药物警戒系统，委托给CRO处理，但涉及MedDRA词典版权问题，一般仍需MAH购买MedDRA词典版权，若使用WHO-ART编码不需要购买。关注点：①一般情况下，B证企业前期品种较少，采取委托的方式比自己组建团队的费用可能低一些；②无论药物警戒工作是否委托，药物警戒负责人需配备，药物警戒体系需建立，MAH承担主体责任。四、药物警戒检查常见问题1）机构与人员方面①人员无正式任命文件（如：药物警戒负责人任职证明文件）；②药物警戒负责人未在直报系统中登记；③药品安全委员会成员组成未满足要求，如：未包含法定代表人或主要负责人、生产部门人员等；④未制定年度培训计划并实施；⑤药物警戒负责人或专职人员专业未满足；⑥岗位职责制定不全或与法规要求不符；⑦未对销售人员进行药物警戒相关知识培训。2）质量管理方面①制度和规程文件不够全面，不能覆盖所有药物警戒活动；②未建立药物警戒内审制度并开展内审；③未在直报系统中及时更新产品信息、说明书批件等信息；④个别程序文件内容未及时根据国家发布指南或规范要求更新等问题；⑤未制定药物警戒数据处理程序。3）监测和报告方面①个例报告收集途径不全面；②部分药品不良反应报告和监测工作程序不完善，可操作性不强；③个例报告撰写不规范，评价不准确，流程不合规；④个例报告原始记录设计不合理，部分报告无法追溯到原始记录；⑤个例报告收集过程中未检索外文文献数据库；⑥对报告收集人员未进行培训或培训不到位；⑦对监管部门反馈的数据信息存在延期下载回复或未回复情况。4）风险识别与评估方面①定期安全性更新报告（PSUR)撰写不规范；②未制定PSUR报告递交计划表；③PSUR报告未经药物警戒负责人审核批准；④未建立信号检测程序并开展信号检测工作；⑤实际信号检测的方法与文件规定不符；⑥未按要求对研究中发现的新信息和药品安全问题进行评估或报告；⑦未及时处理监管部门提出的药品安全信号，信号评价工作执行不到位。5）风险控制方面①未对存在的风险进行评估处理，未对存在的重要风险产品制定并实施药物警戒计划；②说明书更新程序未建立；③未单独制定药品聚集性事件处理程序。关注点：据上海市药品不良反应监测中心检查统计分析发现：①95%的企业存在质量管理文件与记录方面的问题；②84%的企业存在机构与人员方面的问题；③78%的企业存在监测与报告方面的问题；④53%的企业存在风险识别与评估方面的问题；⑤15%的企业存在风险控制方面的问题。以上为本期“纯B证企业如何建立符合监管要求的药物警戒体系？”包含的内容。如果您有药物警戒体系建立的需求或困惑，您可以联系CIO在线咨询！-CIO合规保证组织为药品上市许可持有人（MAH）提供药品全生命周期的药物警戒服务。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：药品定期安全性更新报告（PSUR）操作规程-药物警戒文件合规培训：药物警戒gvp检查要点与企业应对策略委托定制：药物警戒咨询服务联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2023-04-03

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纯B证企业如何搭建MAH体系？

一、MAH制度在国内的发展？二、B证企业现状据不完全统计，截至2022年4月，我国现有药品生产许可证8781张，其中由MAH持有人获得的B证有1062张，其中新进B证企业502家，新进的B证企业主要包括：研发型企业持有、原料药企业持有、药品销售企业持有、业外投资企业持有，据统计发现，目前新进B证企业以药品销售企业居多。三、纯B证企业如何搭建MAH体系？1）组织架构根据《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》要求，需配备五大关键岗位人员：①企业负责人（主要负责人）、②生产管理负责人（简称生产负责人）、③质量管理负责人（简称质量负责人）、④质量受权人、⑤药物警戒负责人，关键岗位人员资质需符合相关质量管理规范有关要求。关注点：①质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任；②一般质量负责人与质量受权人互相兼任；③多数省份要求独立配备符合GVP规范资质要求的药物警戒负责人，接受符合资质要求的质量负责人或质量受权人兼任药物警戒负责人；④企业负责人较以往增加“应当具备医药相关领域工作经验，熟悉药品监督管理相关法律法规和规章制度”要求，提高了企业负责人的任职要求；⑤关键岗位人员应为全职人员。2）具备三大能力要求①质量管理能力要求MAH必须建立一套药品全生命周期全过程的质量管理体系，并且配有相应技能的管理人才，保证质量管理体系的正常运行。②风险防控能力要求MAH具备风险识别、风险预警、风险消除、偏差处理的能力，做好全生命周期的药物警戒管理。③责任赔偿能力指MAH必须具备因为质量问题导致责任赔偿的能力，一般从三个方面获得支持，一个是资产保证，二是关联担保，三是保险机构承保。关注点：随着MAH制度推行的深入，相关法规越趋完善，对于MAH制度暴露的不足监管趋严，对于新进B证企业的关键人员资质审查以及责任赔偿能力越趋关注，进一步提高了准入门槛。3)MAH体系文件搭建MAH需建立包括药品研发、生产质量、市场销售、药物警戒、产品召回和责任赔偿等全生命周期的质量管理体系，体系文件一般包括以下九个方面内容：①机构与人员②质量保证体系③药物警戒管理④上市后风险管理⑤生产管理⑥文件与记录管理⑦责任赔偿⑧追溯体系⑨年度报告制度4）CMO公司如何选择？纯B证企业一般均需要委托他人生产，如何选择一家合适的CMO公司至关重要，以下讲述CMO公司筛选的八大关注点：①企业持续经营的能力（如：企业资信情况）②质量体系（合规性）（如：体系建设情况）③生产能力（如：批量、设备产能情况）④研发或技术转移能力⑤成本及优化能力（如：时间成本、管理成本、质量成本）⑥监管机构检查历史（如：通过国外认证情况）⑦EHS能力（如：安全环保体系认证）⑧地理位置（如：产品运输）CMO公司筛选的一般流程：遴选供应商（如：问卷调查）——潜在供应商现场考察——初步商业谈判——签订意向书后现场审计——合同签订/签署质量协议——技术转移——商业化生产——产品运输四、MAH体系相关法规由于MAH相关法规较多，在这里只列出国内MAH主要相关的法规：①MAH政策法规药品管理法（2019）疫苗管理法（2019）药品生产监督管理办法（2020）国家药监局关于实施新修订《药品生产监督管理办法》有关事项的公告(2020年第47号)药品注册管理办法（2020）国家药监局关于实施《药品注册管理办法》有关事宜的公告（2020年第46号）药品召回管理办法（2022）药品年度报告管理规定（2022）药品追溯码标识规范（2022）药品追溯消费者查询结果显示规范（2022）药品网络销售监督管理办法(2022)药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定（2023）中药注册专门管理规定（2023）《药品生产场地管理文件指南（试行）》（2020征求意见稿）药品管理法实施条例（2022修订草案征求意见稿）药品上市许可持有人检查要点（2022征求意见稿）境外药品上市许可持有人境内代理人管理暂行规定（2020试行的征求意见稿）②MAH生产相关法规药品生产质量管理规范GMP（2010）药品委托生产质量协议指南（2020）药品检查管理办法（2021试行）药品GMP附录：临床试验用药品（2022试行）药品共线生产质量管理指南（2023）③临床相关法规药物临床试验质量管理规范（2020）药物临床试验期间方案变更技术指导原则（2022试行）“临床风险管理计划”撰写指导原则（试行）（2021）④上市后变更法规药品上市后变更管理办法（试行）（2021）已上市化学药品/中药/生物制品药学变更指导原则（2021）已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则（2022）⑤药物警戒法规药品上市许可持有人药物警戒年度报告撰写指南（试行）（2019）上市药品临床安全性文献评价指导原则(试行) （2019）药物警戒质量管理规范（2021）药物警戒体系主文件撰写指南（2022）药物警戒委托协议撰写指导原则（2020试行）药物警戒检查指导原则（2022）药品上市许可持有人MedDRA编码指南（2022）已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则（试行）（2022）以上为本期“纯B证企业如何搭建MAH体系”包含的内容。如果您有MAH方面的困扰或MAH外包服务需求，欢迎联系CIO在线咨询！相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：MAH体系文件目录（2021版）(第一部分质量保证体系)合规培训：药品生产品种转让之MAH变更委托定制：MAH（药品上市许可持有人）申请联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2023-03-23

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专家自述

头衔

CIO合规保证组织特聘专家

擅长

擅长药品生产、药物警戒、MAH、认证、审计、不良反应、培训

行业经验

10年以上GMP认证经验。熟悉原料药、药品等GMP要求，对GMP质量管理体系有较深理解，有丰富的企业一线生产质量管理和许可认证工作经验，同时完成多次国家局仿制药一致性评价现场核查。熟悉全生命周期药物警戒流程及要求，完成全生命周期药物警戒体系建设并运行。年行业经验

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MAH如何准备和迎接药物警戒专项检查？

纯B证企业如何建立符合监管要求的药物警戒体系？

纯B证企业如何搭建MAH体系？

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