11月10日，国家药监局药审中心发布《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》，这也是药审中心首次对中国新药注册临床试验现状进行了全面汇总分析，撰写形成报告。报告中，有一个结论是临床试验获批后的实施效率不高 ：2020 年度登记临床试验中，临床试验获批后一年内启动受试者招募的比例不足一半（45.4%），同时相较于多达 643项新登记的 I 期临床试验，仅有 93 项 I 期临床试验在 2020年完成，完成的 II 期和 III 期的临床试验数量更低。那么，出现这种情况的原因是什么？应该怎么做？CIO合规保证组织特聘专家林宝琴（红花）老师将在本节视频中结合行业实际开展情况为您深入解读！1、2020年中国临床试验获批后的实施效率不高的原因和建议1、关注《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》，及时获取行业动态2、了解2020年中国临床试验获批后的实施效率不高的原因，及时调整产业促进高质量发展制药企业、药品研发注册人员及相关从业人员等| 林宝琴（红花）广东省新药审评专家广东省食品药品审评认证技术协会GLP与药理毒理评价专业委员会常务委员广东省医药合规促进会专业委员会委员“全国大学生药苑论坛”项目评审专家
基因治疗（特别是腺相关病毒AAV介导的基因治疗）已经进入高速发展的快车道。诺华、强生、罗氏、辉瑞、赛默飞等多家跨国公司均进军基因药物。目前上市的基因药物主要有4款。第一个上市的基因药物为欧盟2012年批准的荷兰UniQure公司的Glybera用于极罕见遗传性疾病——脂蛋白脂肪酶缺乏症。FDA分别于2017年批准Spark Therapeutics 公司的Luxturna用于罕见病——Leber先天性黑蒙2型(LCA2)和早发性视网膜色素变性(RP)和2019年批准诺华的Zolgensma用于治疗另一种罕见病——脊髓肌萎缩症，欧盟2019年批准蓝鸟生物的LentiGlobin用于治疗非β0/β0基因型输血依赖性β-地中海贫血。这四个基因药品均为注射剂，每支售价分别为100万、85万、210万和177万美金。据Cortellis EvaluatePharma预测，2022、2023和2024年全球基因药物销售额分别为57、94和136亿美金，因而吸引了大量资金涌入基因药物的研发中。目前美国临床前研发品种有371个，进入一期、二期和三期临床研究的药物分别有41、119和23个，注册与预注册的有7个。可见基因药物的研发正在如火如荼地进行着。全球有7000多种已经确定的罕见病，超80%为已知单基因遗传病，约3亿病人，其中50%为儿童患者。目前仅有几百种罕见病获得批准的治疗方法，传统的小分子药物通常只能改善症状。而基因药物因为可以纠正潜在的遗传缺陷可以实现对因治疗的目的，而且可能只需要单次剂量即可实现终生改善。多数基因药物主要是针对罕见病研发的，国内研究中的基因药物也有治疗单基因突变的罕见病如脊髓侧索硬化症（ALS）等。在中国，鉴于罕见病的病人数少，基因药物价格极其昂贵，且中国基因药物起步相对较晚和费用无法报销，罕见病的基因药物研发在中国不具备优势。因此，国内多数基因药物的研发主要针对常见病和癌症，常见病如湿性黄斑变性（wAMD）、血友病A、血友病B、青光眼、糖尿病黄斑水肿（DME）、杜氏肌营养不良（DMD）、息肉状脉络膜血管病变（PCV）、帕金森病、乙肝等疾病。针对大病种的基因药物一旦上市，更具有市场优势。基因疗法中，AAV载体基因疗法为主流载体方式，占了79.7%。其他的还有腺病毒载体（8.9%），逆转录病毒载体（6.2%），慢病毒载体（3.7%），疱疹病毒载体（1.2%），其余载体占3.4%。已上市的4款基因药物均为AAV病毒载体。AAV为非致病性单链DNA病毒，具有三大优势：首先是相对安全，AAV免疫原性低、对人类不致病、基本不整合基因组；第二，体内感染谱广，可感染具有分裂能力和不具有分裂能力的细胞；第三，在体内长时间表达，在非分裂组织上可达终生。目前从技术上减少基因药物不良反应的方法主要有：加速AAV病毒快速进入靶细胞、缩短AAV与免疫系统接触时间、以及增加AAV表达能力和减少剂量。转基因治疗的技术主要是基因替代和基因编辑，前者将正常基因插入基因功能缺失的细胞中，从而达到基因治疗的目的，属于“缺啥补啥”；而基因编辑则把出错的基因找出来并进行纠正，使其恢复到正常状态，属于“坏啥修啥”，从而拓宽基因治疗应用范围。基因药物生产流程包括质粒/杆状病毒生产→293/Sf9细胞扩增→质粒转染/杆状病毒转染→AAV病毒生产→AAV病毒纯化→AAV病毒制剂和罐装。可见，基因药物制备方法复杂，检测指标多，需要针对AAV、质粒、细胞和细菌建立检验方法，包括含量检测如衣壳蛋白鉴别、AAV基因鉴别、病毒物理滴度、病毒感染滴度、总蛋白含量、空壳率等，纯度和杂质检测如宿主DNA残留、质粒DNA残留、核酸酶残留等，安全性检查如E1A残留、转染剂残留、细菌内毒素等，其他如不溶性微粒、颗粒大小等。涉及到的检测方法有qPCR、ELISA、基因测序、TCID50等等。2018年7月，FDA出台新的关于基因治疗的Draft Guidance，加速了审批进展。据FierceBiotech报道，预计到2025年每年将有10-20款细胞和基因药物获批。因此，FDA计划针对基因治疗新增加50名评审员。中国基因治疗市场快速增大，2020年0.24亿人民币，2021年2.68亿人民币，预计到2025年将达到178.85亿人民币。目前，中国药品监督管理局也已经收到治疗基因Leber遗传性视神经病变(LHON)和血友病B药物的IND，中国的基因公司也已经多达60多家。因此，中国药品监督管理部门需要建立高生物水平的评审员、检查员和稽查员队伍才能对蓬勃发展的基因药物进行有效审评、审批和监管，保障人民用药安全。相信研发和监管齐头并进的情况下，我们中国可以迎来崛起中的基因药物，为更多的病患带来福音！相关文件下载、服务及学习课程：合规服务：第二类三类体外诊断试剂 注册连线专家：e邀专家
在近百年的诺贝尔生理学或医学奖中，使用实验动物的研究成果占67%；近50年来，最重要的50项医药研究的重大突破性成果中有22项是利用实验动物和技术获得的成果，可见实验动物在科研服务端的不可或缺性。近年通过政府的重视，加大前期科研投入和大力引进人才等措施，广东省新药临床前研究已初见成效。新药在IND前，都需要进行动物实验。一般药物临床前评价都会选用一种啮齿类动物和一种非啮齿类动物，啮齿类动物一般是小鼠、大鼠，非啮齿类动物有比格犬、猪或者猴，制剂安全性、过敏性研究需选用豚鼠、兔。 一、我省在培养高品质实验动物存在的问题 广东省GLP实验室所需实验动物主要从北京、上海、湖南等地购买，是因为广东实验动物供应不足，还是动物品质低呢？ 截止至2021年底，广东省有35家实验动物供应商，其中，实验猴供应商多达8家，数量位列全国之首。然而，对于犬、小型猪等实验动物资源广东省严重不足。广东目前仅有1家Beagle犬供应商，年供符合非临床研究的1类犬不足1000头，甚至低于省内成规模的1家GLP机构的年用犬量。实验用小型猪甚至还没有1家建成成规模的种群。对于大小鼠、豚鼠、兔等实验动物，广东虽然保有一定的供应量，但大部分质量无法满足GLP实验室的要求，具体表现在试验过程中实验动物自发病变较多，提供的动物生长曲线不稳定，导致各批次按年龄购进的动物体重差异较大等。因此，在供应量不足及动物品质低双重因素的影响下，广东省GLP实验室只能高成本从省外跨区域购买所需实验动物。 二、发展高水平临床前试验研究的政策措施建议 （一）切实提高认识，创新驱动企业发展，科学规划新药临床前试验研究的发展蓝图，形成上下游一体的生物医药研发-临床前试验研究平台-实验动物产业链。需要从经济性和时效性方面充分认识到实验动物质量和数量对于我省创新药物研发和医药产业布局的重要性。 （二）发挥粤港澳大湾区的优势，打造具有广东省特色的高水平临床前试验动物品牌。坚定培养专业技术人才和引入交叉学科人才，构建自发性动物模型、基因工程动物模型等，推进非临床试验研究从健康动物水平向疾病动物模型水平发展，形成药物有效性和安全性一体化的评价体系。 （三）加大政府政策引导。实验动物平台以及试验研究平台的建立与运营需要大量的资金投入，而且回报效率低。在政府政策引导与支持下，通过整合珠三角地区、大湾区内高水平高校、科研院所、创新性研发机构、GLP机构的优势资源，共建符合国际、国家标准的实验室和研究平台，发挥有效资源利用最大化效应。优质实验动物的保种育种和稳定的繁殖维持难度较大，需要严格把控操作流程及质量指标，要求非常高，同时也是一个需要长期积累的过程。因此，实验动物行业的发展，需要长期政策引导和支持。 （四）向国内兄弟省份学习，加强与国内和国际高水平地区合作。以上海、江苏、浙江、南京“三省一市”为中心的长三角生物医药发展依托高校创新科教创新资源，坚持以原创为引领，不断深化高校与药企合作，为生物医药打下坚实的基础并使产学研加孵化一体化，产生30家百强医药产业园区。广东省的新药创新动力不足，省内创新药甚至外流在更具诱惑力的长三角地区落地。目前广东省还没有具有特色的生物医药产业园区，在生物医药产业链未能实现资源互补，甚至优势资源流向其他区域，如广东省实验猴资源丰富，大量供应到北京和长三角地区或出口。 实验动物是发展医药产业的支撑，医药产业的质量必须经过大量的动物实验证实其有效性及安全性才能推用到临床，可以说实验动物产业是一种“就近支持型科学服务业”。哪里有生物医药产业，哪里有生物医药产业实验室，哪里就需要实验动物产业，因此广东省需兴盛生物医药产业，生物医药产业的发展必带动实验动物的质量向国际标准发展。相关文件下载、服务及学习课程：联系专家，获取专家指导意见：e邀专家
近年通过广东省政府的重视，加大前期科研投入和大力引进人才等措施，广东省新药临床前研究已初见成效，但是临床研究整体实力仍落后于北京和长三角地区。 （一）临床研究资源发展不均衡 广东省内备案的药物临床试验机构现有99家，数量暂列全国首位，多分布在广州市和深圳市，两市占比三分之二以上，其他市区多数在1-3家左右，更有甚者在偏远一些的市区尚无一家医疗机构具备药物临床试验资格。省内药物临床试验资源的发展及分布不均衡也一定程度上反映了各地医疗资源优势未得到充分发挥。 建议：省内在资源分配的过程中应给予偏远地区政策上的倾斜，引导和帮扶这些地区临床试验行业的建设，促进省内临床试验的和谐发展。 （二）医疗机构开展临床试验积极性不高 基于目前医务人员绩效考核标准，药物临床试验既不属于医疗工作，也非医学科研或教学工作，决定了医务工作者没有足够的时间和精力去执行。同时，药物临床试验涉及药品的疗效和安全性评价，须执行“四个最严”要求并承担相应法律责任。两者共同导致很多医院及医务工作者对临床试验开展的积极性不高。 建议：鼓励医疗机构设立专职临床试验部门、完善临床研究者的绩效工资分配激励制度及职称评定体系等，在绩效考核、职称评审、医院考核等方面体现出药物临床试验应有的权重，进而提高医疗机构及医务人员开展临床试验的积极性。 （三）专职技术队伍发展严重受限 药物临床试验专职技术人员是有关药品注册法规与技术指导原则的贯彻者和执行者，也是连接申办者、监管部门和研究者的桥梁，承担着临床试验全程协调、支援和管理的职责，是一支涵盖医学、药学、生物统计等专业的复合型技术队伍。但是由于目前专业技术评审体系没有该方向职称系列，该系列岗位人员无法得到晋升空间与机会，导致人员流动、人才流失严重，对药物临床试验的长期发展造成极大的影响。 建议：设置“临床型助理研究员、副研究员、研究员”系列职称，专职从事药物临床试验人员无论是医学、药学、护理等学历背景，均可以参加职称评选。企业、医疗机构等单位也应一视同仁予以聘任，从而使药物临床试验专职技术人员队伍得以稳定与发展，促进高素质临床试验人才的产出。 （四）临床试验质量和效率欠缺保障 临床试验质量与效率至关重要，然而在实际执行过程中，由于缺乏专业的管理和支持，药物临床试验的质量和效率往往得不到保证。 建议：就医疗机构而言，对参加临床试验的医护人员进行针对性培训与学术交流，鼓励医护人员参加临床试验，提高临床诊疗水平。就申办者而言，应当重视临床试验投入与管理，培养善于管理临床试验的人才，履行好申办者职责。对于合同研究组织（CRO）/临床试验现场管理组织（SMO）公司而言，应重视培养稳定、专业、全面的技术队伍，为研究者、申办者提供优质的服务。 （五）优势临床试验资源挖掘不充分 我省开展高水平临床试验研究的有利条件有：1.资源优势，广东省拥有位列前茅的西医院校（中山大学、汕头大学和广东医科大学等）和中医院校（广州中医药大学）的各大附属医院、药物临床试验机构数量以及人口基数；2.区位优势；3、经济实力具备优势。但是，省内医疗机构担任组长单位及开展创新药Ⅰ期或仿制药生物等效性试验比例较低。担任组长单位一定程度上反映了该医疗机构学科专业在业界的水平层次，目前省内组长单位的占比与丰富的医疗及医学院校资源的反差，提示省内丰富的优势医疗资源未得到充分利用，同时Ⅰ期及生物等效性试验数量少也提示了省内Ⅰ期临床研究平台的缺乏。 建议：省内医疗机构应扬长避短，积极展示优势专业，充分挖掘优质医疗和学科资源。同时，加强Ⅰ期临床研究平台的建设，提升Ⅰ期临床研究的质量吸引更多的优质制药企业。 （六）公众理解与支持不足 药物临床试验是在人体开展的临床科学研究，若没有志愿者愿意参加，试验则无法开展。现实中，多数病患对于临床试验具有一种本能的排斥态度，因其只片面地看到临床试验存在的风险而忽视了临床试验背后的科学性和伦理性。如何使公众对临床试验有正确认识，是临床试验能否顺畅发展的重要因素。 建议：通过不同渠道向公众客观全面地介绍临床试验的科学性、伦理性以及严谨性，告知临床试验的推动对于药物的研发、医学事业的发展甚至公众健康的提升有着重大意义。此外，大众传媒与专业媒体也应正面宣传药物临床试验，营造科学、客观的氛围。相关文件下载、服务及学习课程：联系专家，获取专家指导意见：e邀专家
新版《药品注册管理办法》（下文简称新《办法》）于2020年01月15日由国家市场监督管理总局公布，并于2020年07月01日正式实施。新《办法》在注册管理方面将药品审批制度以国家法律形式固定下来，明确审评审批流程中各项工作时限，优化核查和检验程序，强化注册过程中的沟通机制，鼓励新药创新，推动行业高质量发展。在药品研发方面，新《办法》充分总结药品注册分类改革的经验，中药按照创新药、改良型新药、古代经典名称中药复方制剂、同名同方药等进行分类；化学药按照创新药、改良型新药、仿制药等进行分类；而生物制品按照创新药、改良型新药、仿制药等进行分类。从药品注册分类可以看出了国家“鼓励创新，允许仿制，保障公众健康”。2015年后，新《办法》修订期间，药监新政密集出台，重要法规文件包括药品上市许可持有人制度试点、仿制药一致性评价、优先审评审批、化学药品注册分类、生物等效性试验备案管理、药物临床试验核查和辅料药包材关联审评等。系列新政对医药企业产生巨大而深远的影响，使得新《办法》在实施过渡期医药改革理念已深入人心，为新《办法》的正式实施做好铺垫。新《办法》背景下，创新药成为市场新宠，具备做自主研发能力的企业纷纷将重心转向创新药研发，造就了近年我国创新药研发出现繁荣和狂热的景象。新《办法》全面鼓励药品创新，有独立的章节规定药品加快上市注册程序，充分体现对新药创制的鼓励。新《办法》中明确了突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审评程序和特别审批程序这四个加快审批通道，对防治公共卫生事件、危重疾病、无有效治疗手段疾病的药品以及临床急需药品做出了特殊安排。2020新型冠状病毒疫苗附条件快速审评审批上市就是一个活生生的例子。在新政鼓励下，众多资本、技术、科学家涌入创新药研发赛道，其中肿瘤用药领域、儿童用药新剂型开发领域、罕见病领域、短缺药品、重大传染病用药、疾病防控急需疫苗和创新疫苗等方面创新药研发得到高度关注。创新药研发具有高投入、高技术及知识产权、研发周期长等特点，具备创新药研发能力的企业抓住机遇将进一步发展为真正的创新型企业。同时，在创新药研发狂热的景象中，我们也看到靶点扎堆、盲目研发的中国创新药研发特点。在抗肿瘤药物研发领域尤其明显，临床批件一堆，开展的临床试验也颇多，但临床患者并未受益。导致这一现象的原因在于受资本的驱使，诸多创新药在研发过程中为了尽快获得经济效益，不惜闯红灯缩短时间和距离，导致伪创新药获得临床试验批件，甚至临床试验已做完却无法批准上市。在充满焦虑的商业化时代里，面对创新药研发的大好机遇时，药企也需要保持头脑清醒，研发过程中切记遵循药物研发规则，国家将越来越重视“以临床价值为导向”的药品研发，因此在项目立项时应充分调研，有足够证据证明能让患者受益才立项，以免竹篮打水一场空。以前大部分医药企业的重心在仿制药研发，铸造了仿制药大国，临床前研究的大部分新药为仿制药。国家药品监督管理局开展仿制药质量和疗效一致性评价工作对仿制药企业来说无疑是一次大地震。以前，仿制药的研发只需投入几十万到百万人民币，周期仅需1年。现在，仿制药的研发受试者例数增加，失败风险增加，要求标准提高，研发经费已从几百万到过千万，研发周期也延长。在终端市场竞争中，通过过仿制药一致性评价的品种竞争优势明显，可以取代或蚕食原研市场，仿制药研发依然有动力。现今对于仿制药研发来说，投机主义和走捷径的大门已关闭，脚踏实地全方位进行一致性评价，高质量的仿制才有出路。在仿制药不好做而创新药研发要求高、成本高的时代，改良型新药因其具有研发周期短、成本低和成功率高等优点逐步成为热点。改良型新药根据分类可归纳为结构改良、剂型改良、新复方制剂或者新适应症。许多不具备自主创新的药企将重心转向改良型新药，开始对已上市的药物进行针对性的改良结构和剂型，探索新复方制剂和新适应症。改良型新药必须立足于明确的临床需求，因此简单改剂型研发之路和为了营销需求而改剂型的药品注册，已不满足注册申报要求。改良型新药也必须具备一定的技术，有诸多药企将研发资源转向非常规高端剂型的开发，如靶向制剂、长效缓控释、控释制剂、吸入制剂和渗透泵等。以CRO企业研发的项目看，改剂型和增加适应症是改良型新药的主流，这与改剂型和增加适应症不需要开展大型临床试验有关，由此成本和研发周期大大缩短，市场回报较快。近几年，我们看到国家医药改革的决心，医药创新已列入国家发展战略。新《办法》背景下，药企研发面临的机遇和挑战并存。研发药企应该持续提高研发能力，建立关键技术平台，汇聚人才，才能更好地抓住机遇，直面挑战。相关合规文库、培训、服务推荐：合规文库：仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见合规培训：药品生产企业合规管理七招合规服务：药品注册申请远程服务：
自2015年以来，国家出台了多项政策推动药政改革，包括新化药注册分类改革、药审改革、创新药优先审评、医保目录谈判等细节配套政策，极大激发了医药行业创新活力，促使国内创新药研发积极度大大提升。从国内政策导向来看，在国家最强医保局成立的背景下，仿制药集采政策正倒逼国内药企走出舒适区，传统药企转型成为势不可挡的大趋势。国家推行仿制药“4+7”集中采购，以通过一致性评价为门槛，对市场主流的仿制药品种进行以价换量的集中采购，仿制药企业格局有望重塑，逐步形成寡头竞争的格局，中小仿制药企业逐步被收购整合或消失殆尽，大浪淘沙留下的大型仿制药企也只能维持较低的仿制药利润水平，这将倒逼仿制药企业进行新药研发，推动国内传统仿制药企加大新药研发投入。医药行业在这种背景下，目前诞生了一批进展较为领先的创新药企业，主要可分为两类：（1）以恒瑞医药为代表的传统企业转型新药研发；（2）以创新立足，通过自主研发的初创企业，以信达生物为代表。前者在产品的市场化销售上驾轻就熟，而后者则在研发激励上更完善。国内创新药起步较晚，新药研发难度大，时间长，行业生态有望重塑。根据麦肯锡调研，中国医药行业对全球的贡献不断增长：从新药IND和NDA数量来看，目前进入上市阶段的药物种类相对较少，但IND数量近年来呈现稳定增长趋势；从临床进展节奏来看，未来较长一段时间将是国产创新药的丰收期。新医改的主要目的是降低药品和医疗价格水平，同时鼓励创新、激发市场主体活力。为此国家先后出台了带量采购、医保目录动态调整机制“两票制”等，旨在通过加强药品供应商的竞争机制或者减少对流通环节的依赖，从而推动药企大幅降低药品价格，上述措施对药企的影响巨大且深远。一方面，带量采购、医保目录动态调整导致行业竞争激烈，终端药品价格大幅下降使企业面临巨大的内部成本管控压力。另一方面，“两票制”迫使药企调整销售策略，承担更多销售渠道管理职能，增加了相关合规性风险。新版的《中华人民共和国药品管理法》和《药品注册管理办法》的核心变化主要包括药品“上市许可持有人”和优化审评、审批流程。药品“上市许可持有人”制度打破了过去“研产销”的捆绑制度，允许药品的上市许可持有人委托研发、生产、销售，以及转让上市许可，将进一步促进产业专业化分工和鼓励创新，激发行业活力，同时促进合同生产业务/合同研发业务/合同生产研发业务（CMO/CRO/CDMO）等业务模式在中国的进一步发展和普及。从产业链角度，具备研发能力的医药生产企业在新规的鼓励下可能加大研发力度和投入；而专门从事研发的医药研发企业，特别是生物科技企业实现价值的路径将大大拓宽。生物科技企业实现价值的传统路径通常有对外转让或授权研发成果、并购重组，以及自身上市。新医改解绑“研产销”绑定制度后，医药研发企业能够成为药品上市许可持有人，可以通过委托生产方式直接参与药品生产和销售环节，获取更大的利益回报。相关合规文库、培训、服务推荐：合规文库：药品上市许可持有人委托经营授权书委托生产质量协议合规培训：MAH委托生产的关键风险点分析（上半部）合规服务：药品注册申请委托生产审计远程服务：
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