2026年是药品验证法规密集落地的一年。PIC/S PI 006-4于10月1日正式生效，取代2007年版PI 006-3；EU GMP附录15修订持续推进；NMPA《工艺验证检查指南》已于2025年4月发布；兽药GMP新附录也于2026年1月1日施行。这些变化共同指向一个方向：验证不再是一次性的合规动作，而是贯穿产品从研发到上市后全生命周期的受控状态。本文以产品生产生命周期为主线，系统梳理各阶段验证工作的核心要求与实施要点。

一、验证体系的基础要求

1.1 验证主计划（VMP）

VMP已从一份设备清单式的概述文件，升级为检查中的第一文件。PI 006-4强制要求VMP包含13项标准化模块：验证方针与策略、风险评估方法、验证范围与优先级、职责矩阵、变更控制流程、偏差管理、培训要求、供应商管理、数据完整性、周期性回顾机制、文件管理、验收标准、持续改进路径。禁止仅罗列设备清单而无风险分析。

VMP中必须建立风险评估与验证方案之间的可追溯性矩阵，证明风险评估结果如何转化为具体的验证测试项。检查员不再只看“是否做了风险评估”，而是要看“风险评估与验证方案之间的证据链是否对得上”。

数据完整性独立复核是VMP的新增强制内容：验证报告必须由未参与现场测试的人员交叉审核，数据治理贯穿确认与验证全程。PE 009-18已将验证相关内容从附录15移入正文第五章“生产”，验证不再是生产的配套动作，它就是生产的一部分。

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1.2 质量风险管理（QRM）的系统化嵌入

PI 006-4新增第2.8节专门规定QRM原则。验证范围、批次数量、取样计划、再确认频次、OPV监测程度等，均须由风险评估驱动。EU GMP附录15修订概念文要求将ICH Q9(R1)的质量风险管理变更纳入修订，特别强调监测系统的设计与确认/验证中QRM的应用，以及风险审核工作的要求。

QRM已从“验证方案的前置文件”升级为贯穿验证全生命周期的动态工具。企业需建立定期风险审核机制，并将风险审核结果与验证状态维护挂钩。

1.3 全生命周期验证路线图

验证策略文件中应明确“从研发到上市后”的完整路线图：工艺设计→技术转移→工艺表征→商业化验证→持续工艺确认（CPV/OPV），形成一条完整的证据链。PI 006-4将生命周期验证确立为核心概念，QRM按照ICH Q9(R1)贯穿全文并作为基础。

1.4 数据完整性贯穿验证全程

PI 006-4要求数据治理贯穿确认与验证全程，验证报告的数据可靠性确认须由未参与执行工作的人员独立完成。兽药GMP新附录对计算机化系统验证提出详细要求：需建立所有计算机化系统清单，对通用商业化软件进行专人审核，数据转换或迁移时需确认数值及含义未改变，关键数据输入需复核，修改数据需记录身份和审计追踪。计算机化系统验证包括应用程序验证和基础架构确认，其范围与程度应当基于科学的风险评估。

GMP相关的电子表格（如用于计算的Excel）需纳入计算机化系统验证范围。企业应建立审计追踪审核规程，定期审查关键数据的修改记录。数据转换或迁移时，必须确认数值及含义未发生改变。

二、物料进场阶段

2.1 物料进场验证

物料验收与取样验证、物料存储条件验证（温湿度、光照等）、物料有效期与复验期验证，构成物料进场的基础验证内容。这些验证活动需基于风险评估确定取样方案和监控频次。

2.2 供应商管理验证

EU GMP附录15修订概念文明确要求提高对第三方外包商的验证要求，让活性物质生产商能够更好地管控外包活动。供应商资格认定和审计信息相关的文件应基于风险评估结果提供，供应商验证期望更加强调，合同制造商和外包活动需建立验证协议。

企业应建立基于风险的供应商分级验证体系，明确外包活动验证协议中双方的职责和验收标准。供应商变更时必须评估对已验证状态的潜在影响，建立供应商变更控制的验证触发机制。

2.3 运输验证

运输环节对活性物质质量影响的相关考量需纳入产品知识体系。运输验证需涵盖温度、湿度、振动、光照等多维参数，并建立持续的运输数据监控机制，而非仅做一次性验证。PIC/S PI 006-4新增冷链运输全流程验证要求，EU GMP附录15修订也明确了运输验证的补充指导要求。

三、投料生产阶段

3.1 工艺验证：从“3批铁律”到科学论证

PI 006-4中“连续三批”被定位为过渡性条款，验证批次数量应当基于科学论证和风险方法来确定。企业可以根据工艺的复杂程度、历史数据的积累、风险分析的结果，论证为什么做两批、四批或更多批次是合理的。回顾性验证被明确废止，仅保留前瞻性、并行、连续工艺验证（CPV）三类合规路径。

NMPA《工艺验证检查指南》要求建立覆盖全生命周期的工艺管理体系，持续工艺确认（CPV）已成为药品进入常规商业化生产之后的合规刚需。工艺验证需延伸至物料和溶剂的工艺回收环节。同步验证大幅收紧，仅限“特殊情况且患者获益显著大于风险”，须事先决定并写入VMP、经授权人员批准。

3.2 持续工艺确认（CPV/OPV）

OPV已取代周期性再验证。每个工艺初始验证后必须开展OPV直至停产，报告周期通常不超过一年，OPV年度报告必须配套Cpk/Ppk统计数据支撑工艺受控结论。CPV方式下可引入基于ICH Q8质量源于设计的持续工艺核实，支持批次提前放行。在减少取样的前提下运行验证批次，覆盖足够批间变异后才能切换至常规取样方案。

3.3 清洁验证：HBEL框架与10ppm的终结

PI 006-4全面采用PI 046的HBEL（基于健康的暴露限度）毒理框架计算MACO残留限值。10 ppm从正文消失，清洁计划范围取决于基于毒理学的风险评估。极低HBEL产品禁止仅依靠目视检查，每次换产必须开展化学取样。手动清洁被明确认定为高变异风险，高毒性品种优先全自动CIP或专用产线。

每个产品需逐一计算专属MACO限值，基于毒理学数据（如PDE/NOEL/ADI），不再使用通用10ppm模板。MACO计算公式为：MACO = HBEL × 下一产品最小批次量 / 下一产品最大日剂量。共线生产场景下，每条共线组合需独立的毒理学评估，清洁验证方案不能再“一套模板打天下”。清洁验证方案中需明确最差情况分组，基于溶解度、毒性、批量大小等参数进行最差情况产品选择。EMA将共线生产HBEL、最差情况分组、MSPC多变量统计列为硬性检查项。PI 006-4还新增了对持续清洁验证的建议。

3.4 设备与公用工程确认

EU GMP附录15修订概念文要求在活性物质领域引入URS（用户需求规格）、FAT（工厂验收测试）和SAT（现场验收测试），以加强过程控制。PI 006-4认可ASTM E2500工程体系可替代传统DQ-IQ-OQ-PQ四段式。该标准不再提及DQ、IQ、OQ和PQ阶段，转而采用基于科学和风险管理的验证方法，由主题专家（SMEs）负责组织和实施验证活动。

公用工程PQ需覆盖全年季节波动。若采用ASTM E2500路径，需建立相应的科学论证文件和SME资质评估。

3.5 变更控制与验证联动

EU GMP附录15修订概念文将变更控制视为知识管理的重要组成部分，并扩展了验证主文件和验证方针的概念范畴。企业应建立变更控制与验证体系的联动矩阵，明确何种变更触发何种级别的验证活动。

四、检测放行阶段

4.1 分析方法验证

中间品检测方法验证/确认、成品放行方法验证、稳定性指示方法验证，是分析方法验证的基本内容。当前趋势要求从一次性验证转向持续方法性能监控。企业需建立定期方法再确认的触发机制、方法转移验证、以及基于风险的持续方法性能趋势分析。

4.2 计算机化系统验证与数据完整性

兽药GMP新附录要求：只有经许可的人员才能进入和使用系统，应当就进入和使用系统制订授权、取消以及授权变更的操作规程。当人工输入关键数据时，应当复核输入记录以确保其准确性，这个复核可以由另外的操作人员完成，或采用经验证的电子方式完成。计算机化系统应当记录输入或确认关键数据人员的身份。只有经授权人员，方可修改已输入的数据。每次修改已输入的数据均应有记录。

关键数据的手动输入应由第二个操作员或经验证的计算机化方法复核。企业应建立审计追踪审核规程，定期审查关键数据的修改记录，并验证用户权限管理、数据备份与恢复机制。

五、出货销售阶段

5.1 上市后持续验证与APQR的衔接

EMA要求OPV报告需关联年度产品质量回顾（APQR）。APQR数据在持续工艺验证中发挥重要作用，可用于提高工艺理解、优化工艺，并作为CPV的重要数据来源。企业需建立将CPV/OPV数据与APQR整合的机制，确保验证状态在上市后持续受控，APQR数据反馈至CPV计划的优化调整。

5.2 稳定性与持续监控

持续稳定性考察方案和上市后变更的验证触发机制，是出货销售阶段验证工作的延伸。稳定性数据应纳入验证状态维护的考量范围。

5.3 验证偏差与CAPA闭环

EU GMP附录15修订概念文强化了对不符合预定接受标准的检测结果的调查要求，推动企业对自身生产工艺的深化认知。企业需建立验证偏差的CAPA闭环管理规程，以及偏差调查与工艺知识管理的关联机制。

六、跨环节要求

6.1 验证状态的维护

周期性回顾与趋势分析、变更后的验证状态再确认、验证状态变更的审批流程，共同构成验证状态维护的闭环。验证状态不是一次性的结论，而是需要持续监控和维护的动态属性。

6.2 验证文件管理

验证方案的编写与审批、验证报告的审核与批准、验证文件的归档与保存，均需符合数据完整性要求。数据可靠性确认须由未参与执行工作的人员独立完成。

6.3 培训与人员资质

验证相关人员的培训与考核、验证活动的职责分配、主题专家（SMEs）的资质评估，是验证体系有效运行的人力保障。特别是采用ASTM E2500路径的企业，需建立SME资质评估机制。

总体而言，2026新法规下的验证体系呈现出三个明确转向：从“做了验证”转向“证明了验证的科学合理性”，从“一次性合规”转向“全生命周期受控”，从“文件层面的合规”转向“逻辑层面的闭环”。企业需要以产品知识为基础，以风险为驱动，以数据为证据，构建真正经得起检查的验证体系。

七、知道标准在哪里，和把体系建起来之间，还有一段距离

上面梳理的这些要求，读完之后你会发现一个共同特征：验证正在从“检查时看什么”变成“日常怎么运行”。

CIO合规保证组织推出的医药验证服务，覆盖设备验证、清洁验证、工艺验证、CSV验证、洁净室验证、水系统验证、无菌工艺模拟灌装、分析方法验证等八大品类。服务模式为“国字号检测背书 + CIO合规深服务”，由CIO验证技术专家与CIO合规专家联合执行，验证方案从GMP检查员的审查逻辑出发反向设计。

如果企业希望先做一次轻量级的摸底，可以从远程评审或现场走访开始，把现有的验证方案和体系文件对照2026新规过一遍，看看哪些环节需要提前调整。

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