生物技术／生物制品质量：生物技术／生物 制品稳定性试验 1． 引言 由ICH三方协调制定的“新药原料及制剂稳定性试验”(1993年10月27日)的指导原 则总体上适用于生物技术产品及生物制品。然而，生物技术产品及生物制品确有其明显的特 点，因此，在设计实验方案，确证在预期的贮藏期内制品的稳定性时，需要考虑这些特点。 由于这类制品的活性成分一般是蛋白质和/或多肽，因此，维持其分子构型，从而保持其生 物 活性取决于共价键和非共价键的作用力。这些制剂对诸如温度变化、氧化、光照、离子 含量及切割力等环境因素较为敏感，为保持其生物活性，避免降解，必须严格规定其贮藏条 件。 稳定性的评价可能需要采用复杂的分析方法。生物活性测定是稳定性研究的关键内容之 一。在制品纯度和分子特性允许的情况下，用适当的理化、生化和免疫化学的方法分析分子 实体及定量检测降解产物也是稳定性研究的一部分。 申报者应根据以上所述的这些概念，提供能支持生物技术产品及生物制品稳定性的数 据，同时还应考虑到许多外部条例亦会影响产品的效价、纯度和质量。应根据长期、真实时 间、真实条件的稳定性研究的初步数据制定原材料和制剂的贮藏期。由此可见，合适的长期 稳定性研究是成功开发上市产品的关键。本文旨在指导申报者在产品上市申请时应提供的各 类稳定性研究资料。申报者还应认识到，稳定性数据在审评过程中需不断更新。 2．附件的范围 本附件适用于明确的蛋白质、多肤及其衍生物和含有这些衍生物的制剂以及从组织、体 液、细胞培养物中分离或是用DNA重组技术生产的产品。因此，该文件涵盖了以下品种的 稳定性资料的研究和申报：细胞因子类(干扰素、白介素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子)、 促红细胞生成素、纤溶酶原激活素、血浆因子、生长激素和生长因子、胰岛素、单克隆抗体 和由明确的蛋白质和多肤构成的疫苗。 本指导原则的下列章节，在与药品管理机构协商后，还可用于其他类制品，如传统疫苗； 但不包括抗生素、变态原提取物、肝素、维生素、全血或血细胞成分。 3．术语 一些基本术语可参见“新原料药和制剂稳定性试验”。由于生物放术产品及生物制品的 生产厂家有时使用传统术语，故用括号列出这些传统术语以帮助读者理解，另外还列出一些 生物技术产品及生物制品生产用术语作为补充。 4．批的选择 4．1原料药 如果生产出来的原料药，在生产后、配方或制成成品前贮藏起来，至少应提供3批稳定 性数据，这3批应能代表生产规模的生产和贮藏条件。在贮藏期要求大于6个月时，至少需 申报6个月的稳定性试验资料。贮藏期要求小于6个月时，最初申报所需的最短稳定性资料 将依不同的原料药而定。在向管理机构申报全套资料时，如果稳定性资料是由试生产规模的 发酵及纯化工艺所生产的原料药研究得来的，而该试生产规模比规模化生产小，则申报者应 承诺在获得批准后，对最初三批规模化生产的原料药进行长期稳定性试验。 进行稳定性试验的原料药的质量应能代表用于临床前研究、临床研究以及规模化生产制 品的质量。此外，中试生产的原料药的生产工艺和贮存条件亦应与规模化生产相同。进行稳 定性试验的原料应贮藏在能充分代表其规模化生产所使用的真实容器中，也可将用于稳定性 试验的原料药置于较小容器中，但这些容器应与规模化生产所用容器的材料及封口的方式相