2023年10月24日，国家药监局综合司发布了《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南》（药监综药管〔2023〕81号）（以下简称《指南》），指南内容分为第一部分机构与人员、第二部分质量管理体系、第三部分持有人对受托生产的管理、第四部分其它，共四部分67条。《指南》主要内容与国家药监局2022年3月31日发布的《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》（以下简称《检查要点》）中内容相仿。可以看出《指南》是按照委托生产的逻辑及对持有人的重点要求为目的，对《检查要点》中的内容进行重新排版，并重点强调、增加或细化了部分内容。故小编仅对《指南》中重点强调、增加、细化的内容进行解读。第一部分 机构与人员本次《指南》将机构与人员放在第一部分，对企业负责人、质量负责人、生产负责人、质量授权人、药物警戒负责人的从业经验、岗位职责都进行了要求，照比以前的法规、规范、相关公告等，本次特别针对B证持有人，对关键岗位人员资质要求更严格了，如工作年限的要求、相关剂型的实践经验要求等；特别突出对企业负责人的要求，如企业负责人要有医药相关经验、熟悉法律法规；对各岗位主要负责人的职责提出更具体化的要求，故在企业的相关人员岗位职责中如未包含指南要求的内容，应该加以补充并进行培训。可以看出作为B证持有人，落实关键人员及岗位职责、进行岗位职责培训是企业改进的重点。第二部分 质量管理体系第二部分增加了“建立质量目标”这一条，持有人质量体系不仅要有质量目标文件，还应制定切实可行的公司总体目标及各部门的分解目标，并制定目标完成程度的考核标准。增加了“所签订的质量协议是否符合委托生产药品的特点和企业实际情况；是否细化质量管理措施”，质量协议指南是质量协议的基本要求，需要根据委托生产的品种去细化相关要求。增加的“涉及委托第三方检验的，持有人是否按规定向所在地省级药品监督管理部门报告”这一条需要咨询当地药局，应该从什么渠道上报，是否是走年报等。增加了“是否建立药品质量风险管理程序”，体系中应涵盖风险管理程序文件即可，风险管理程序中风险管理方法和工具是总体要求，主要目的是应用到药品上市后的风险管理中去，故在此处特别提出了风险管理程序的文件。增加了对中药注射剂、多组份生化药的原料的要求以及产品抽样的要求，企业如有相应品种的委托，应按要求建立体系文件。增加了“季度风险研判、回顾分析”，因此企业需要建立质量分析管理规程。第三部分 持有人对委托生产的管理增加了“委托生产中药注射剂、多组分生化药”的要求，持有人如有相关品种委托生产，需按要求执行。增加了“受托生产企业存在不良信用情形，持有人是否向所在地省局报告”，这一条限定了选择受托生产企业的范围。增加了共线生产的污染控制措施，企业应考虑是否制定检验项目，多久检测一次，抑或是根据共线品种风险来定；高风险品种共线的除了清洁验证外，还应该额外设置检测项目，定期检测，低风险品种则按照清洁验证周期执行验证即可。增加了“派员驻厂”要求，派驻人员要有相关品种实践经验，其工作职责要在质量协议中明确。细化了对“供应商管理”的要求，企业可根据要求完善供应商管理规程的文件。增加了对物料的检验报告书的共享时机与方式的要求，这一条最好在质量协议中明确：物料检验后，合格或不合格的结果怎么传递给持有人。第四部分 其他该部分主要是人员变更情况和委托生产品种质量情况的内容，如有相应情况，则按照规定办理即可。以上为《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南》较《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》重点强调、增加、细化的内容解读，因大部分持有人在指南出来之前已根据检查要点建立了质量体系，指南出来之后，按照要求继续完善体系即可。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：药品上市许可持有人（MAH）全生命周期质量体系框架合规培训：委托型MAH质量管理体系的建立、运行与管理委托定制：建立持有人委托生产质量保证协议联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点
2023年10月23日，国家药监局发布了《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号），目的是为进一步落实药品上市许可持有人（以下简称持有人）委托生产药品质量安全主体责任，保障药品全生命周期质量安全，加强持有人委托生产监督管理工作。主要内容包括：严格委托生产的许可管理、强化委托生产的质量管理、强化委托生产的监督管理等。为更好的理解该文件发布的目的以及持有人如何对文件要求做好准备，有必要追溯到NMPA早前发布的相关文件。早在2022年3月31日，NMPA发布公开征求《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》（以下简称“征求意见稿”）意见。该征求意见稿共50条检查内容，包含了持有人总体要求、机构与人员、生产管理、物料管理、文件与记录管理、销售管理、药品上市后研究及风险管理、疫苗上市许可持有人检查、停产报告、年度报告、责任赔偿等内容。征求意见稿的内容基本涵盖了作为持有人应该建立的质量体系，可以说是对持有人建立药品全生命周期质量体系最基本的要求。2022年12月29日，国家药监局发布《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（2022年第126号）。公告内容包括：关键岗位职责及要求、持有人质量管理要求、持有人质量管理机制、监督管理。从持有人落实质量主体责任的内容看，该文件是基于征求意见稿的内容，重点强调了人员配置及职责、侧重于质量管理体系的建立，与征求意见稿相比，未提及生产管理、物料管理、文件管理、文件与记录管理、销售管理等具体要求。很明显该公告对持有人的要求有重点，但不全面。2023年10月23日国家药监局发布《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号）及2023年10月24日国家药监局综合司发布《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南》（药监综药管〔2023〕81号）。该公告和指南是对前期公告的补充和完善，真正确立了持有人落实主体责任需要做的工作及监管的检查要点。132号公告是126号公告的增强版，重点强调委托生产方面的管理，在126号公告的基础上新增了部分内容，下面仅对新增内容进行解读。一、严格委托生产的许可管理严格委托生产的许可管理方面包含三方面内容：第一是加强药品监督管理部门核发或变更B证的管理，也是针对目前部分B证企业未具备履行持有人质量安全责任主体的能力加强监管。对B证的管理主要有两点，一是受托生产企业要有GMP符合性检查通知书和当地药监部门同意受托意见。二是对持有人自身的合规要求。合规要求方面以《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南》配合发布，给持有人完善质量体系提供指导，该指南内容与国家局2022年发布的上市许可持有人检查要点（征求意见稿）基本要求大体一致，细节略有增加。持有人如按征求意见稿要求已经建立了质量体系，根据检查指南内容完善即可，也就说征求意见稿要求是持有人质量体系的基础，只是在此基础之上，132号公告要求监管部门重点检查人员、资质的真实性、质量体系运行的有效性，使委托生产真正达到生产过程及质量可控。所以持有人一定要建立真实的组织机构、配备全职具备相应资质人员，建立有效的质量体系，这也是严格委托生产许可管理的最低要求。 第二是中药注射剂、多组分生化药的监督管理，对于此类品种的委托生产，药品管理法中没有不许委托的说法，但确属高风险品种，此次公告重点提出了委托生产的要求：对生产、质量管理人员的实践经验、委托品种的生产历史记录、委托品种的药学、质量研究、原材料的质量体系建立，对原材料生产过程的审计、产品的不良反应检测、以及每年接受检查等各方面进行控制。以上要求单从品种的药学、质量研究方面看，大多数品种几乎相当于二次开发，持有人能达到上述要求的不多，实际上几乎是让持有人自动放弃委托生产。确实有附加值高的、组分明确的产品需要委托生产，也建议提前与药监部门事先沟通。第三是受托生产企业存在不良信用记录情形的管理，要求持有人主动上报受托生产企业不良记录信息，派员驻厂监督，对受托生产企业GMP符合情况、检验能力、前期违法违规整改情况进行评估上报。这一规定是严格了受托生产企业的选择，持有人作为责任主体应该对持有的药品质量负责，选择信誉度高、不良记录少的受托生产企业即是履行质量责任的第一步，所有的监管都是被动的，从风险管理的角度讲，选择好的受托生产企业也能够降低质量风险。二、强化委托生产的质量管理强化委托生产的质量管理方面又一次强调了部门、人员、职责、质量体系、受托生产企业审计、质量协议签订、供应商管理、药品上市放行管理、药品上市后变更控制管理，较126号公告新增委托检验管理、药品共线生产管理、生物制品、中药注射剂、多组分生化药管理。可以看出上述内容在各公告及指南中反复被提到，可以说是监管必查的内容。新增的委托检验方面，持有人如果委托受托生产企业进行检验，在审计受托生产企业时也要对实验室的检验能力进行审计，委托检验时可以派员对受托检验的全过程进行监督，也可以对受托检验产品的检验记录全面的审核，是否需要派员驻厂根据产品风险及对受托方检验能力评估而定。新增共线生产方面，要求制定污染及交叉污染的控制措施，持有人委托生产会进行共线的风险评估和清洁验证，按照经过验证的清洁规程操作可避免线上污染。共线的风险评估是动态管理，受托生产企业如果新增共线品种，必须事先通知持有人进行风险评估，根据评估结果确定是否需要设置必要的检测项目。新增生物制品、中药注射剂、多组分生化药管理方面，提出要对生产用原料药建立质量体系、对供应商审计、派员驻厂、产品抽检等，那么针对以上要求需要在原有体系上新增的管理文件及操作规程。三、强化委托生产的监督管理自该公告发布后，各省收紧了B证的核发，对已核发B证的企业加强政策宣贯，部分省已开始组织对持有人生产负责人、质量负责人进行了考试，该公告对已核发B证的，组织机构、质量体系健全的持有人影响较小，对于持有人人员资质不符合要求、重要岗位非全职人员、质量体系不健全、委托生产失控等，需要进行自查整改。由此可见，持有人应该真正认识到质量安全主体责任的含义，变被动为主动，不论是自身合规体系的建立还是对委托产品的认知以及受托生产企业质量保证能力识别都应有足够的认识。目前可能是B证的寒冬期，但也是淘汰赛，真正有实力的、懂得合规生产的持有人最终会渡过这个寒冬，从这场竞争中脱颖而出。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：药品生产监督管理办法合规培训：关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（2023年第132号）解读委托定制：建立持有人委托生产质量保证协议联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点
目前B证企业均有自己的质量体系，如何做到质量体系文件与受托方质量体系文件有效衔接，从而真正地对受托产品起到监管作用，是需要企业深入思考的问题，下面从以下几方面浅谈一下见解：一、技术文件的衔接技术文件是产品合规和质量保证的基础，是基于以往的生产经验或从相似产品和工艺上获取的知识，对产品的关键工艺参数和关键质量属性的确认。技术文件包括产品的注册批件及附件、受托方根据注册工艺制定的产品工艺规程，批生产记录，工艺验证方案和报告，共线风险评估，清洁验证方案和报告，原辅包、中间产品、成品质量标准，相应的检验操作规程，分析方法确认等文件。这些文件在B证企业对CMO首次审计结束，产品技术转移之初起草（报告在验证之后起草），由双方共同审核、批准。应做到委托双方技术人员及参与生产的所有人员真正理解产品工艺及工艺控制策略，参与生产的人员应经过与产品知识相关的培训，B证企业技术人员要全程参加验证工作，对生产人员给予技术支持，验证阶段所有偏离验证方案的偏差都应被分析，以便更好地理解产品工艺，最终形成技术报告。二、质量体系文件的衔接质量体系文件的衔接可分为两部分，一部分是正常的生产我们所需要的体系文件（这里将生产、质量保证文件统称体系文件）衔接，它包括了物料的采购管理，生产计划管理，药品追溯管理，批号和生产日期的编制管理，委托生产现场管理，药品上市放行管理，稳定性试验管理，产品年度质量回顾。这类文件是正常生产需要与受托生产企业沟通的文件，文件涵盖了B证企业的管理要求及沟通流程。如B证企业的《物料采购管理》文件对受托生产企业的要求：“受托生产企业负责接收相应物料和验收检验工作，对于接收情况及时反馈给委托方”。如《批号和生产日期的编制管理文件》规定了批号的形式，避免与受托生产企业设备不匹配。如《成品上市管理规程》中要求：“受托生产企业应在药品生产结束后完成批记录的审核；开具出厂审核放行单完成生产放行，并将药品批生产/检验记录（含该批药品生产、检验过程中发生的偏差及OOS调查报告）复印件同出厂审核放行单交付给B证企业”等。这些都是需要与受托生产企业建立沟通的文件，具体沟通方式和内容还应在相应文件中明确。另一部分是产品异常情况下的质量体系文件衔接，也就是我们常说的质量保证要素。从物料进厂、产品生产，到上市使用，产品生命周期各环节均有可能出现异常情况，无论哪个环节出现异常，均需要受托生产企业与B证企业建立沟通联系。需要衔接的质量体系文件包括药品偏差、变更控制、不合格品处理、纠正与预防措施、质量投诉、退货、召回等文件。B证企业应在上述文件中明确，事件发起人（委托方还是受托方），事件分级（不同级别的事件不同的处理方式），双方的责任，沟通方式（比如邮件沟通），调查的参与者（单方调查还是双方参与调查），处理后需要达到什么的标准（风险降低至可接受）等，但无论是谁来处理异常情况，最终形成的报告都需要B证质量负责人的批准。可以看出，与受托生产企业有效衔接其实就是合规之下的流程管理，企业可以根据每一项文件制定流程图，能更清楚在不同节点各方负责的工作。三、生产监控和受托生产企业评级除了文件上建立的沟通，更重要的是B证企业如何对受托产品进行管控，B证企业可根据对受托生产企业初次审计情况及产品工艺的理解，对生产监控的级别进行调整，一般初次生产的品种，现场监控频次应增加，甚至首年度应监控所有批次所有工序。建立受托生产企业现场监控月度评分表，每月进行评分，年度结束根据对受托生产企业审计情况、质量体系保证能力、现场监控月度评分表综合的分数给企业评级。以上仅针对B证企业与受托生产企业有效沟通需要建立的体系文件与实际应用的结合进行了简单介绍。如果您的企业有相关业务方面的疑问，欢迎向CIO咨询，我们作为第三方咨询服务公司将竭诚为您解答！相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：药品上市许可持有人（MAH）全生命周期质量体系框架合规培训：委托型MAH质量管理体系的建立、运行与管理委托定制：建立持有人委托生产质量保证协议联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点
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