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无菌药品长时间未生产是否需要进行无菌工艺模拟？

一、概述对于周期性及涉及厂房设备改造、工艺变更等情况下的无菌工艺模拟（以下简称APS），大家应该都没有什么疑问。但是如果车间长时间未生产而停风的生产线，在恢复生产前是否需要进行APS？长时间又该如何定义，一周还是一个月？接下来我们将从法规、专家观点及风险的角度对此问题进行讨论。二、法规/指南要求1、欧盟GMP无菌附录规定：无菌工艺模拟应考虑在停产前最后一批之后、长时间闲置之前，或生产线停产或重新安置之前进行APS。2、无菌工艺模拟试验指南：对于因其他原因停产一定周期的生产线，在恢复正式生产前应进行无菌工艺模拟试验。3、GMP指南（第2版）--无菌药品：• 因其他原因停产一定周期，恢复生产前应进行APS，对于该停产周期的评估，不应拘泥于时间长短的界定，而应尽可能考虑所有可能影响无菌风险的因素，如期间厂房设施状态、人员资质状态、环境维持状态、班次结构变化等共同决定是否需要进行APS。•案例分析：FDA多封警告信是因为重大变更或停产后未进行APS。主要为停产期间，进行了多个影响洁净室环境控制的活动，企业欲通过后续的环测和公共设施数据证明其洁净室环境依然受控，但FDA认为这些数据是不够的，评估不充分。•对于其他非变更原因造成停工，应评估停工期间的变化和对无菌工艺的影响，制定相应的无菌工艺模拟批次数，完成后重新投入正常生产。三、专家观点公司/职位人员观点省药品监管局专家A风险评估：可结合品种特点、共线情况、既往环境监测数据统计分析等内容，重点在于企业对于停产于设备、生产线、人员、环境等综合因素的风险把控。GMP指南编委专家B如果没有影响药品无菌性的变更、改造，不需要做。GMP指南编委专家C如果只是一般停风，恢复生产前制定一个恢复计划，详细描述具体步骤、恢复标准、测试结果。从停产期间是否设施设备、工艺、人员发生变化的角度评估是否影响APS，不应拘泥于停工时间的长短。上海核查中心专家D每个人的理解不同，我说一个月，别的老师可能认为这个时间短或者长，你可以问下你们省局科长对这块的考虑。某知名生物药企专家E不做APS，做厂房初始确认时环境监测项目。四、个人观点•风险评估：可从无菌药品的实现要素上，逐一分析停风对于这些要素的影响。如果风险可控，那么可制定相应时长的APS周期。要素风险控制措施人员班次和人员变化考虑长时间不操作，人无菌操作意识是否降低班次、人员无变化，则该要素风险较低物料贮存条件物料贮存在受控的仓储区域，该要素无风险厂房结构与布局变化期间不涉及结构和布局的改造，该要素风险较低设备、器具设备和器具的污染设备和器具在使用前会进行清洁灭菌，风险较低公用系统水、气、空调系统改造、停风期间的管道情况水系统正常循环，无影响；气体与正常生产时无影响，空调无影响工艺期间不涉及工艺的改变无影响环境微生物、微粒、热原影响控制人员进入，减少人员干扰，使用经过验证的程序对环境进行清洁消毒，并进行环境静态和动态监测，直接接触药品的管道器具均需要灭菌，因此微生物和微粒的风险较低，热原的影响不能从APS中得到证明清洁消毒经过验证的清洁消毒程序无影响•综上所述：在停产停风期间，如果上述项目没有变更，不会因为停风而产生风险、或者停风后经过必要的措施，风险可控，结合以往APS的结果情况，那么可以考虑不进行APS。或者定一个具体的时间（如1个月）进行验证，停风1个月内不做，超过1个月做。•备注：制定一个月的周期是以《空调系统经典问答》Q18中提到的时间为依据的，企业可结合生产线的实际情况，结合风险评估、污染控制策略以及停风恢复措施的有效性综合判定。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：药品生产质量管理规范2010-附录无菌药品合规培训：无菌工艺模拟验证委托定制：药品GMP第三方审计/GMP认证联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2023-08-18

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无菌药品生产区域因故停风的恢复措施

一、概述法规对于无菌药品生产的要求为：其空调净化系统要保持连续运行。但在实际生产过程中，难免会因故障导致空调净化系统停机，或者该无菌生产线短期内没有生产任务，可能会停产一段时间，在此期间可能出于成本的考虑而关闭空调系统。那么在恢复生产时具体应该采取哪些措施才能实现产品的无菌性要求呢？二、法规要求法规要求概括GMP指南计划性的空调系统停机，清洁和(或)消毒，在积累大量数据或充分验证情形下，达到自净时间后，确认洁净区压差、房间温湿度等。计划性停风：清洁消毒、自净后，确认压差和温湿度、悬浮粒子和微生物。清洁和消毒完成后，正常生产恢复前，需监测微生物和粒子水平。在生产恢复前需证明生产区域已恢复至受控状态；在产品放行前，生产区域已恢复至受控状态后方可进行放行评估。当生产间断周期短，建议洁净区空调净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别；实践中，如果采用空调“值班”模式，应基于风险评估，决定控制策略。短期不生产时：可采用“值班”模式，保持空调净化系统连续运行。GMP附录无菌药品无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。空调连续运行：因故停机进行必要的测试。医药工业洁净厂房设计标准无菌药品，在非生产期间，净化空气调节系统可以采用低频运行等模式，但仍应保持医药洁净室相应级别和对周围低级别洁净区的正压。降低多少风量，需由各生产厂根据运行实践中的不同情况予以确定。非生产期间：不建议停机，可采用低频运行模式，需做确认。FDA警告信向HEPA过滤器输送空气的供暖，通风和空调（HVAC）系统在工作日结束时和周末关闭，并且数据显示重启HVAC系统时恢复到所需的空气质量。空调再次开启：清洁维护，并进行环境监测证明洁净室符合要求。FDA483生产过程停电两小时，ISO5风罩关闭，但公司未能在开始无菌生产前，提供洁净室环境的清洁和消毒程序。执行清洁和消毒程序。结论：• 生产过程中突然停风：应该评估停风对于生产环境的影响，并进行适当的清洁和消毒程序后，再进行生产。•长时间停产停风：在非生产期间，可以采用空调净化系统“值班”模式。如果停风后恢复生产，要确保在生产前，洁净区通过清洁和消毒后对厂房设施和设备进行确认，验证其达到相应的洁净级别要求。三、推荐管理要求•生产过程中突然停风处理措施如下：1. 立即暂停生产并上报偏差，并采取紧急措施：如物料、产品隔离或分成小批；生产特殊性质药品时人员紧急避险；人员退出洁净区，保持门的关闭以减少洁净环境的进一步破坏。2. 查找停风原因，采取措施立刻恢复送风。3. 停风影响的评估：根据产品所处的阶段对产品和环境进行风险评估，产品暴露于遭受破坏的无菌环境，应作报废处理，其他情况根据偏差调查进行分析。4. 重新开启风机，人员重新更衣，并对设施环境进行清洁消毒，自净后进行生产，同步进行A/B级区粒子和微生物的检测。•长时间停产停风推荐的恢复措施如下：1. 生产结束，对厂房设备进行清洁消毒后，所有房间的门保持关闭，人员退出洁净区。2. 停风期间，人员不要进入该停产区域（确需进入，应穿戴洁净服，遵守洁净区行为规范），以更好的维持洁净环境。3. 开启风机后，自净15-20min，进行厂房设备的静态确认（压差、温湿度、换气次数、风速、风量），清洁、消毒、空间消毒后，再进行其他项目的静态确认（微生物、粒子），结果符合要求可以进行无菌药品的生产或APS，同时首批进行粒子和微生物的动态监测。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：药品生产质量管理规范2010-附录无菌药品合规培训：FDA警告信分析及审计缺陷项纠正预防措施的制定（一）委托定制：药品GMP第三方审计/GMP认证联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2023-08-15

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