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AAV基因治疗产品中美IND申报CMC要求的差异

在确立药物初步生产工艺和控制要求之后，方可展开后续的非临床研究、IND申请以及临床试验。值得注意的是，在IND申请阶段，CMC数据是各模块中最丰富的，也是审评过程中更容易受到官方质疑的方面。与传统的生物制品相比，基因治疗药物的生产过程中更具挑战性，包括原材料、制造工艺及质量控制策略。本文重点介绍AAV基因治疗药物在中美进行IND申报时CMC要求的差异。一、申报法规不同，但基本理念相同以下是对中美法规的列举：1、截至目前中国CDE颁发的相关法规：●2020版《中国药典》“人用基因治疗制品总论”●《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》2022.05.31●《腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》2023.07.25●《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（试行）》2021.12.03●《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》2021.12.03●《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则（试行）》2022.05.31●《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》2021.12.032、截至目前US FDA颁发的相关法规：●CMC Information for Human Gene Therapy IND Applications _January 2020●Considerations for the Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products _June 2015●Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products _November 2013●Testing Gene Therapy Products Replication Competent RetrovirusTesting of Retroviral Vector-Based Human Gene Therapy Products for Replication Competent Retrovirus During Product Manufacture and Patient Follow-up _January 2020●Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products _January 2011二、申报资料的不同中国美国细胞库内外源病毒猪、牛、鼠等病毒种类、检测方法按照中国药典（ChP）按照9CFR USP1237检测按照中国药典进行UPB （未加工收获液）和EOPC（生产终末细胞）检测按照美国药典进行UPB检测（EOPC建议进行）辅料级别符合中国药典要求。如适用USP辅料需要与ChP对比。如用HAS（人血白蛋白）尽可能选用经监管部门批准并符合国家相关技术要求和管理规范的产品符合USP或Type 2 DMF（如有）；如果使用ChP辅料需要和USP对比；HAS必须是FDA批准的品种质粒完整质粒CMC资料，和批生产记录以及COA简单CMC，只需COA批次一般3个临床批次（没明确规定，但是CDE要求体现工艺的稳定性）1个临床批次+至少1个工程批，包含关键毒理、稳定性、对照品批生产报告提交要求方法学验证报告IND阶段不强制提交（建议准备好备用）；需要提交批记录和批检验记录；建议提交无菌工艺APS报告无要求检验方法ChP无菌、支原体等USP无菌、支原体等表征研究全基因组的序列分析，衣壳蛋白的分子量、氨基酸序列和翻译后修饰研究，病毒颗粒的衣壳蛋白比例、热稳定性、颗粒形态和粒径分析等一级，二级或是高级结构，翻译后修饰等信息方法学验证非药典方法一般都需要初步验证，在IND阶段，检测方法验证一般完成专属性、精密度、线性及准确度验证即可至少对确定VG滴度（vector genome）、无菌支原体和内毒素需要有初步验证数据，其他有确定方法适用的数据即可授权信（LOA）辅料包材如已经在CDE登记，需要提交LOA有DMF号的关键物料，需要有LOA图谱需要交稳定性代表性图谱不需要稳定性图谱厂房设施需要简略描述厂房设施需要描述如何防止污染、交叉污染的信息，要求较多●起始原材料应来源清晰，具有完整的溯源信息。提供质粒构建的具体信息，包括原始质粒的来源、质粒结构图、重要基因或元件的序列来源及功能信息，详述质粒构建过程并对最终质粒序进行确认。●如使用生物源性物料，生产用细胞库外源性病毒因子检定需完全。应按照药典相关要求建库，建库过程中使用物料风险等级，对生产用细胞库进行全面检定。生物源性物料几乎每次审评都尤其关注。来源、组分、使用阶段、使用必要性研究、质量控制、TSE/BSE声明。建议就送到有资质的第三方进行细胞库的完整的检测。●检定用细胞库需按建库管理，并进行检定。检定用细胞库/毒种库应按建库管理，并按照药典相关要求进行检定。●申报资料需完善描述自制标准品/对照品信息。对于自制标准品/对照品（质粒或DP对照品），申报资料中应有完整的标准品/对照品制备、分装、表征、标定和稳定性信息。●稳定性研究中，需描述周期，需包括关键稳定性检测项目，如感染性滴度、活性、超螺旋比例等敏感的稳定性检查项目。●关注给药系统相容性研究（in-use stability studies）。当给药系统采用了CDE（FDA）没有批准的器械，或者改变了该器械批准的用途时，需要提前与CDE （FDA）沟通。●关键检测方法特别关注，比如滴度，滴度的检测是非常重要的，因为它决定了后期的用药剂量的准确性，和不同批次之间的用药的准确性。ddPCR检测方法的方法学验证要做全面，包括中间精密度，准确性，最好改变一些条件进行方法学研究，因为在不同的实验室有可能会出现一些细微的变化。●对于产品的活性检测尤其关注，针对产品开发不同的活性检测，在稳定性的研究过程中，需在每个时间点进行活性检测。●申报临床试验时需提供非临床研究样品与拟用于临床研究的样品在生产用物料、生产工艺质量等方面的对比数据，非临床研究产品工艺要能代表临床研究产品工艺。如不能，需要进行质量桥接说明两批产品可比。●无菌检测中美有如下几点差异，需关注：1.检测用菌种来源要求不同；2.检测样品量不同；冲洗液和缓冲液区别。IND 申报可能对差异要求没那么严，但是在BLA阶段，FDA会关注这些差别。三、关于生产场所的要求中国CDE对场地的要求不高，但是FDA对场地的要求比较高，需要提供的场地的图纸，图纸需能展示人流物流的流向，以及如何避免不同的房间交叉污染。在生产过程中需要注意，包括从人员，物料，设备，空调系统，一直到清洁整个系统，都要能够保证在生产过程中的环境和避免在不同产品之间的交叉污染。建议质量体系方面考虑以下几点：●人员上建议不同项目人员分开管理。●物料方面做好标识管理，有专门的物料通道，与人流、废物流完全分开。●直接接触产品的耗材，均为一次性使用或同一品种使用。●与产品直接接触的物料、耗材等均原位进行灭菌后，才能移出洁净区。●设备区分直接接触设备和间接接触设备，对直接接触的物料的设备使用前进行设备清洁确认。●空调系统：每个生产区域都有单独的空调系统。●清洁方面每个项目生产结束后进行臭氧和过氧化氢熏蒸。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：ICH Q10：药品质量体系合规培训：AAV基因治疗产品CMC开发的合规实践委托定制：FDA审计服务联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2024-01-04

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AAV基因治疗药物质量控制策略

基因治疗制品的质量控制策略，应是从早期候选药物筛选阶段到上市后的持续监控的药品整个全生命周期的管理。并基于质量源于设计（QbD）的理念下，从生产工艺开发、生产原辅料选择和检定、生产工艺中间控制、工艺的性能确认和验证、原液成品放行检测、以及产品的表征研究和稳定性研究等方面控制质量风险，确保制品的安全性、有效性和质量可控性。一．分析方法和质量标准在AAV药物研发的不同阶段，所要关注的质量重点是不同的，相对应的方法学和方法验证，以及法规要求也是不同。●在早期的临床前候选化合物（PCC，preclinical candidate compounds）发现阶段，更加关注对于高通量筛选的需求，以及对于分子的可开发性的评估。涉及到的分析方法包括体外和体内的转导活性，定量和纯度的分析，PK、组织分布以及TK的研究，这阶段不需要进行方法学的验证。法规上要求是要保证数据的完整性。●IND申请时，需建立初步质量标准，分析方法需要确认及部分验证。产品的质量属性需满足临床研究。涉及的分析方法包括：理化、结构、杂质、纯度、活性、安全性等，以及临床前生物分析方法。法规上除了数据完整性要求外，还要符合GLP和GMP要求。●临床研究后期，需基于临床批次的质量研究，建立整体的质量控制和中间控制的策略。涉及方法包括：原辅料、中间品、原液及成品放行方法，以及临床生物分析方法。BLA申报时分析方法需要进行全套严格的验证。除了遵循当地药典、GMP、GCP相关的法规之外，质量标准和检定规程还需获得监管部门的批准。●上市后，涉及到产品的放行，质量趋势分析和回顾。涉及的分析方法涵盖原辅料的分析、中间品，原液和成品的放行方法。可能会出现分析方法和质量标准的升版，那相应的分析方法需要再验证或者重新验证。法规上要符合GMP和药典的要求。对于AAV质量控制的分析方法，从所用分析方法的范围和它的特性，来选择不同的分析方法，同时结合分析方法灵敏度、通量、成本、当前研发阶段，来进行多维度的评估，选择合适的方法。二．质量控制系统和上文提到的分析方法和质量标准相似，质量控制系统也是贯穿了整个生产流程。在QbD的理念下，产品质量不是检测出来的，而是通过合理的设计、产品的深度理解，以及结合严格验证的生产和环境条件等多种控制手段来实现的。所以质量控制系统涵盖了从原料、生产涉及的所有要素及每步工艺及最终产品，分别通过一序列测试项目和验收标准逐步给予确认，证明目标产品生产所有过程符合预定工艺及要求，从而确保最终放行到市场上的产品质量、安全和疗效可控。质量控制系统同时可以预防风险发生，一旦出现问题可以及时终止生产，降低风险发生的概率和严重性。质量控制系统和质量保证系统一起为产品质量保驾护航。对于AAV产品放行的质量标准一般涉及到三个方面，一是原材料的标准，二是病毒原液的放行标准，三是病毒成品的放行标准。原材料质粒质量放行需要重点关注超螺旋纯度，因为是稳定性敏感的一个指标。质粒的放行质量标准举例，见下表1。表1 质粒的放行质量标准举例检测项目分析方法可接受标准*鉴别DNA测序Sanger测序应与目标基因序列一致限制性内切酶图谱鉴定琼脂糖凝胶电泳酶切图谱应与对照图谱一致纯度/杂质超螺旋含量纯度毛细管电泳（CE）/AEX-HPLC超螺旋比例不低于总量的85%A260/A280纯度紫外分光光度法1.8-2.0宿主蛋白残留酶联免疫法（ELISA）不大于0.5Uug/mg质粒DNA宿主DNA残留实时荧光定量PCR不大于2ug/mg质粒DNA宿主RNA残留量gPCR法小于0.2ug/mg质粒DNA安全内毒素鲎试剂凝胶法小于10EU/mg无菌检查薄膜过滤法应为无菌含量质粒DNA含量紫外分光光度法0.8-1.2mg/ml一般理化性质外观目测无色澄清液体pH电位法7.0-8.5*可接受标准仅是举例，具体情况还要根据不同产品设定。原液和成品放行检测项目有重叠，原液除了要重点关注分子相关的特性之外，比如含量和生物活性，还需要重点关注的是HCD杂质分析，因为在后面的DP中不再做这些杂质的检测和研究。成品放行中需要重点关注含量和生物活性，尤其是生物活性，因为该指标是稳定性中比较敏感的指标之一。rAAV原液的放行质量标准举例，见下表2。表2 rAAV原液的放行质量标准举例检测项目分析方法可接受标准*外观目测符合标准鉴别衣壳蛋白ELISA符合标准病毒基因组PCR与预期目的基因相同纯度/杂质完整衣壳蛋白比例IEX-HPLC不小于80%聚集体SEC/DLSAAV单体含量不小于95%衣壳蛋白纯度CE-SDS/SDS-PAGE大于90%宿主DNA残留量**qPCR小于10ng/dose宿主蛋白残留量ELISA小于1% VP蛋白残留核酸酶ELISA小于0.1%按照质量计算残留E1A DNAqPCR小于104copies/dose残留PEI（转染试剂）HPLC小于2ppmUV260/UV280紫外分光光度法依据产品制定（T±25%）含量基因组滴度ddPCR依据产品制定（T±10%）感染滴度TCID50法依据产品制定（T±50%）生物活性插入基因表达ELISA依据产品制定（T±30%）表达产物生物学活性体内法/体外法（根据产品特性选择合适的方法）依据产品制定（T±30%）安全性细菌内毒素，渗透压，微生物限度药典方法符合药典要求rcAAV细胞培养+qPCR<1 rcAAV / dose一般检测项目pH，关键辅料/符合标准*可接受标准仅是举例，具体情况还要根据不同产品设定。**中美指导原则中都建议控制宿主DNA残留量小于10ng/dose，但是对于全身给药的AAV产品，需要剂量比较大很难达到，监管机构目前不是强制需要满足这个要求，但是要产品开发过程中监控宿主DNA残留，并持续改进工艺减少宿主DNA残留。成品的放行质量标准举例，见下表3。表3 成品的放行质量标准检测项目分析方法可接受标准*外观目测符合标准鉴别衣壳蛋白ELISA符合标准病毒基因组序列Sanger测序与预期目的基因序列相同纯度/杂质完整衣壳蛋白比例IEX-HPLC不小于80%聚集体SEC/DLSAAV单体含量不小于95%衣壳蛋白纯度CE-SDS/SDS-PAGE大于90%UV260/UV280紫外分光光度法依据产品制定（T±25%）含量基因组滴度ddPCR依据产品制定（T±10%）感染滴度TCID50法依据产品制定（T±50%）衣壳蛋白滴度ELISA报告结果生物活性插入基因表达ELISA依据产品制定（T±30%）表达产物生物学活性体内法/体外法（根据产品特性选择合适的方法）依据产品制定（T±30%）安全性细菌内毒素，渗透压，无菌药典方法符合药典要求不溶性微粒，可见异物药典方法符合药典要求一般检测项目pH，关键辅料，可抽取量/符合标准*可接受标准仅是举例，具体情况还要根据不同产品设定。三．总结●考虑到rAAV药物制备的特殊性，其原料药质量控制和安全控制尤为重要，建议药品全生命周期中持续跟进最新的分析技术，进行检测方法的改进，从而进一步提升质量控制水准；●质量标准制定需要综合考虑法规要求、工艺及产品理解、历史数据、临床前和临床安全数据科学、合理制定，是连接产品、工艺与临床经验的纽带;●应基于QbD的质量控制策略确保产品质量、安全、有效及批间一致性。参考文献：1.Quality Control Testing, Characterization and Critical Quality Attributes of Adeno-Associated Virus Vectors Used for Human Gene Therapy DOI: 10.1002/biot.202000022.2.基因治疗制品质量控制，中国药事相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：ICH Q10：药品质量体系合规培训：AAV基因治疗产品CMC开发的合规实践委托定制：FDA审计服务联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2023-11-16

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AAV基因治疗药物分析技术及挑战

在2012年，欧盟批准了首个的基因治疗药物Glybera（格利贝拉）上市。尽管后来由于商业原因该药物退出了市场，但这一批准意味着基因治疗研发迎来了全新的时代。此后，基因治疗相关的临床试验数量呈爆发性增长的趋势，截至到目前全球基于病毒载体的体内基因疗法14款被批准上市。AAV基因治疗开发蓝图：对于基因治疗产品，有两个关键方面需要特别关注：首先是它所递送的目标基因(GOI)，其次是用于递送目标基因的载体。基因治疗的载体分为两种主要类型，一种是病毒类载体，另一种是非病毒类载体。腺相关病毒（AAV）作为病毒类载体具有独特的优势，AAV具有强大的组织特异性，可以在体内稳定地长期表达目标基因；与染色体整合的风险极小，免疫原性也很低，几乎无致病性。因此，基于这些优点，AAV疗法已经逐渐成为一种先进的治疗方法。目前已经分离出100多种以上的AAV血清型，不同血清型的AAV可以靶向不同的细胞和组织器官，适应症包括眼科、耳科和神经科等领域的局部给药疾病，以及代谢性疾病、血友病和心血管相关疾病等全身系统性给药疾病。随着基因治疗药物的深入研发，AAV基因疗法也已在自免疾病和肿瘤等领域取得重大突破，为医学领域带来更多的创新和治疗选择。目前国内共25款AAV基因治疗药物IND申报获批，其中3款进入III期临床。此外，我们可以看到已经有多种与AAV相关的基因治疗药物获在欧美批准上市，AAV基因治疗的发展前景广阔。rAAV药物设计和生产工艺流程：重组的AAV（rAAV）是由两部分组成：一部分是病毒表面的衣壳，衣壳蛋白(Cap)有3种，分别为VP1、VP2和VP3，AAV衣壳是由60个VP1、VP2和VP3组成的20面体结构，VP1、2、3的组成比例大概是1:1:10；另外一部分是衣壳内所包裹的基因。野生型的AAV约是4.7kb的线性单链的DNA基因组，两端为倒转末端重复序列（Inverted Terminal Repeat，ITR），ITR中间是有两个基因，一个是跟它的复制相关的Rep基因，另一个是与衣壳蛋白表达相关的Cap基因。rAAV疗法的设计原理是把AAV中的Rep和Cap基因换成需要的目的基因（GOI），然后通过AAV来进行递送。rAAV的生产工艺路线包括以下流程：1.上游的病毒包装；2.下游的病毒纯化；3.制剂分装。所以rAAV生产工艺开发从这3个流程考虑，其中AAV的病毒包装系统现在比较常用的是三质粒转染系统，三质粒转染的方式可以基于悬浮细胞体系或是贴壁细胞体系。而下游的病毒纯化工艺通常包括细胞裂解、超滤、亲和层析、离子交换层析以及浓缩等等过程。最后的制研工艺开发主要考虑点是提高AAV产品保存稳定性，通常AAV的保存体系里面需要维持一定的盐离子的浓度，所以辅料中通常需要添加一些稳定剂，比如说蔗糖、泊洛沙姆等。了解了AAV的特点和AAV药物的设计原理和工艺研究考虑点，更加有利于理解下文介绍的AAV药物的分析技术和挑战。一个可靠的药物分析方法，是由多个要素组成，包括但不限于：●经过校验的仪器设备，并且使用应该在效期内；●人员需要经过适当的培训；●所使用的试剂、耗材和原材料应该是有可靠稳定的供应商来源，而且应该在效期内进行使用；●经过确认/验证的分析方法。而分析方法并不是一成不变的，分析方需进行全生命周期管理，贯穿了整个药物研发的全流程：●研发的早期可能只需要做一些方法学的开发，或者是简单的适用性研究，到临床I/II期阶需要进行方法的确认以及部分验证。●到了关键临床阶段，也就是BLA/NDA阶段需要进行一个全面的方法学验证。●上市之后分析方法需要进行日常的维护和验证状态再评估。●同时涉及到需要对分析数据进行趋势的分析，如果发现这个方法可能出现一些不适用的情况，需要做方法的修订，或者是方法的变更，抑或是用新的技术平台去替代原有的旧的方法。AAV基因治疗药物分析平台的建立要结合通用要求和AAV药物分析目标，分析目标指的是产品的关键质量属性（CQA）。在药物研发的不同阶段，所关注的关键属性是不一样的:●药物开发的早期更加关注产品生物学特性相关的质量属性，比如血清型组织特异性分布、转导活性、免疫源性、成药性产量分析、成药性活性分析、成药性杂质分析等。●到了工艺开发阶段更关注产量、空壳率、聚集比例、错包率、宿主DNA残留（HCD）、效价（potency）和初步的杂质研究。●到了更大规模的中式生产阶段，就需要对产品进行全面的研究，涉及到鉴别、含量、效价（potency）、纯度、安全性、杂质等。AAV药物所用的技术平台和蛋白类药物很多都是相同的地方，比如用的ELISA、HPLC、LC-MS、SEC-MALS等。AAV药物也有比较特殊的分析技术，包括但不限于ddPCR、分析超离（AUC）技术、测序相关的一代、二代测序等。AAV的定量分析方法：对于AAV的定量分析方法需要从多个维度体现，AAV药物含量检测通常称之为滴度检测。AAV的滴度有物理滴度和感染滴度。物理滴度包括病毒衣壳滴度和基因组滴度。对于病毒衣壳滴度，通常用ELISA或表面离子共振的方法来进行分析。对于基因组滴度的分析，最早时候通常用qPCR检测，随着数字PCR平台的成熟，其已经渐渐替代了qPCR成为滴度检测主流的平台。微滴式数字PCR（Droplet Digital PCR，ddPCR）相对于qPCR有独特的优势。ddPCR是一种绝对定量的方法，不需要使用标准曲线就可以进行定量；ddPCR对于整个反应体系里面的干扰物的耐受性更好，即使使用不同的前处理方式，ddPCR的结果一致性也比较好，同时相对qPCR，它的一个方法检测的变异性会更小，偏差会更小些。对于感染滴度分析，现在普遍使用的是TCID50的方法（半数细胞培养感染剂量），测定AAV进入细胞并利用细胞内物质复制和产生子代感染性病毒颗粒的能力。但是TCID50方法结合了细胞病毒感染和PCR检测，方法比较复杂，且变异性比较大，可达到50%。除了TCID50的方法，也有其他一些方法，比如感染中心检测法（infectious center assay，ICA），也用于感染滴度的分析。AAV治疗产品potency分析：关于AAV治疗产品potency分析是AAV药物开发中比较大的难点之一，因为AAV产品特异性大，很难建议平台方法，转基因功能不清楚或是具有复杂的作用机制（MOA），导致potency方法开发周期长和结果变异性大。目前potency方法可以使用RT-PCR的方法来分析目的基因的转入水平（mRNA），也可以利用western blot/ELISA方法检测目的蛋白的表达，或是更进一步结合bio-assay分析表达产物的生物学活性。目前法规对于这一块并没有明确要求采用什么方法，但是FDA potency指导原则建议potency方法应代表产品的作用机制，应考虑基因转移的测量指标和所转移基因的生物学效应，同时建议开发多个互补试验，测定与质量、一致性和稳定性相关的不同产品属性。AAV产品的相关杂质检测：AAV病毒包装是非常复杂的一个生物学过程，在这个过程中可能会产生比如空包、错包或者是部分包装的情况，也可能会产生各种聚集体，所以对于AAV产品的相关杂质进行表征也有很大挑战。对于这些杂质的分析，现在常用的是分析型超速离心（analytical ultracentrifuge，AUC）方法，由于不同形态AAV的沉降系数不一样，从而可通过超速离心达到分离检测、获取不同形态AAV的比例信息，AUC优势是重复率高，变异性低，能识别部分包装的病毒，但AUC方法分析周期长，需要样本量大，一定时间内处理样本量也有限。所以关于AAV杂质的表征和放行检测，会结合多种方法进行检测，包括HPLC、DLS（dynamic light scattering）等AAV药物的高级结构：AAV分子量很大，大概有4000到5000KB，AAV药物的高级结构表征也是个难点。AAV药物特点很难用传统的自上而下策略来进行结构表征，通常AAV是用自下而上的策略进行AAV蛋白的高结构表征。AAV的衣壳蛋白被消化成各种大小不一的肽段，通过对这些肽段的分析进行AAV的衣壳蛋白的高级结构表征。涉及到的检测项目，包括氨基酸序列和VP1、2、3摩尔比例以及各种反应后修饰，脱酰氨、氧化、磷酸化反应修饰。对于AAV基因组的表征，可利用二代NGS测序或者是三代测序。总结：AAV产品质量分析挑战主要来自于AAV本身分子结构的复杂性，和生产工艺的复杂性。●AAV是一个活的结构复杂的病毒，而且外壳蛋白表面也存在着大量的翻译后丢失，所以AAV药物分析比一般的重组蛋白药物更复杂。●AAV本身包装过程是复杂的生物学过程，存在错包、部分包装、空包的风险。●对于现在通用的三质粒共转染的生产工艺，工艺不稳定，存在着质量不一致性的风险。●AAV药物本身的稳定性也是存在很大挑战，通常需要在-60℃以下温度长期保存。●AAV药物分析标准品通常是采用企业内部自制参考品，但是对于这类参考品有比较大的稳定性挑战。病毒参考品和实际样本是保存在相同温度，但病毒参考品如果用于活性分析的时候，有可能会出现参考品和供试品的活性同步下降，但是比活性却没有变的情况，这样很难反映产品活性的真实变化。●因为产品杂质的复杂性，目前对杂质的分析手段也比较局限。●目前为止对于AAV类产品的特性研究并不充分，相关的一些检测方法也是发展比较滞后的，前面提到的AAV的potency的定量分析难度很大，方误差很大，CV可能会达到50%，甚至100%这个水平。●AAV药物的分析对于设备的要求很高，所以导致它的放行成本也很高，比如ddPCR、HPLC检测用的设备比较昂贵。参考文献：1. Andreas L. Gimpel Georgios Katsikis , Sha Sha, et al.. Analytical methods for process and product characterization of recombinant adeno-associated virus-based gene therapies. Molecular Therapy: Methods & Clinical Development Vol. 20 March 2021.2.Neil G. Rumachik1, Stacy A. Malaker, and Nicole K. Paulk. Method for Bottom-Up Proteomic Characterization of rAAV Capsid Post-Translational Modifications and Vector Impurities.Frontiers in Immunology,April 2021 Volume 12.3. FDA指导原则 Potency Tests for Cellular and Gene Therapy Products相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：ICH Q2 分析方法验证合规培训：AAV基因治疗产品CMC开发的合规实践委托定制：FDA审计服务联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2023-10-24

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您可能还不知道！比中国CDE多2个的与美国FDA CEBR沟通交流机会

随着生物技术的发展，越来越多的前沿科学技术应用到药物开发中，促进了越来越多创新药的开发。特别有些药物开发利用的前沿技术，工业界也很少有类似经验，很多时候，药企在研发中遇到问题就不知道怎么解决，所以企业更倾向于向监管机构寻求帮助。业界都比较熟悉的是通过正式沟通交流会议，得到监管机构对于研究中遇到问题的支持，中美药监局都出台了相关沟通交流途径。业界普遍了解的是FDA有三类的正式沟通会议，分别是Type A,B,C。中国CDE在2018年也出台了正式沟通交流管理办法，申请人在药物研发过程中可以通过三类会议与CDE沟通交流，分别是Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类会议。美国FDA的Type A,B,C会议和中国的Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类会议，可以算是一一对应关系，在适用范围上具有很多相似点，但是流程和反馈时间上还是有很多区别。由于创新药的发展，创新药药企常用pre-IND会议途径与药监局沟通（FDA中属于Type B类会议，CDE中属于Ⅱ类会议），确认已经完成的研究或是即将开展的研究方案能否获得IND申请的批准。和药监局沟通的机会是有限的，一般一种会议只有一次的沟通机会。业界可能还不太了解的是，其实FDA比CDE多了2次沟通交流机会，分别是INTERACT会议和Type D会议。本文重点介绍这两类会议，以便申请人在研发药品周期内能够更充分地利用好与FDA沟通交流的机会。1、INTERACT会议① 会议介绍INTERACT是INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER/CDER ProducTs的缩写，该会议类型允许申办方在创新药开发的早期与FDA沟通交流，是早于pre-IND会议的一类会议，目的是解决产品达到IND-enabling之前遇到的问题。② 适用范围●解决新颖和具有挑战性的问题，如果不解决这些问题，可能会延迟产品进入IND的时间。●所讨论的问题是没有来自FDA的指导原则或是文献可以参考解决的，比如：新药进行的非临床研究的模型或是毒理研究怎么做；CMC问题或是检测策略支持FIH（first-in-human）研究；关于动物POC研究整体的建议。●如果研究的人群是新颖的、没有先例或是指导原则以供参考的，可以通过该会议咨询基本的建议。③ 会议申请合适的时间申办者已经确定了候选药物分子，并对预期的研究产品进行了一些初步的临床前概念验证研究，但尚未设计和进行明确的毒理学研究。④ 会议申请流程递交申请后的21天之内FDA首先会反馈是否同意该会议申请，其次在开会前的5天之内给予书面的初步反馈（如果同意开会），最后递交申请后的75天内举行会议或是收到正式书面反馈。流程详细信息见后方表格。⑤ 会议申请所需资料包括会议申请（Meeting request）和会议资料（Meeting package），INTERACT与pre-IND会议不同的是，需要同时提交Meeting request和package文件。INTERACT会议资料要简洁，不超过50页。申请会议资料所需要包括的信息与其他Type A,B,C会议相似。主要内容需要包括产品介绍、疾病背景介绍、咨询的问题和申办方对该问题的意见等。⑥ 会议形式线上/线下的面对面会议，电话会议，或是书面回复。⑦ 注意事项即使已提交该会议申请，FDA也不一定会同意和申请人开会沟通。拒绝的原因可能有如下几种：●同一个产品之前召开过这类会议。●已有相同或类似的产品提交过该类会议的申请。●已完成大部分研究，例如完成了动物POC研究，已有初步动物毒理试验，或是用于临床生产的CMC工艺基本确定，这种情况适用于申请pre-IND会议，而不适用于申请INTERACT会议。●还没有明确候选分子。●基本没有获得POC的数据。2、Type D会议① 会议介绍该类会议是FDA今年刚开始实施的沟通交流计划，相比于Type B和Type C会议，Type D会议的反馈速度更快，沟通的问题范围相对比较窄。② 适用范围●一般只能沟通1-2个主题，涉及参与的FDA部门不能超过3个。●更适用于在与FDA开过了其他正式会议后，对于FDA书面回复的意见不清晰，需要进一步与FDA沟通的情形。●对于创新的发展策略整体问题的沟通。③ 会议申请合适的时间已经与FDA进行过INTERACT或Type A,B,C会议沟通后。④ 会议申请流程递交申请后的14天之内FDA首先会反馈是否同意该会议申请，其次在开会前的5天之内给予书面的初步反馈（如果同意开会），最后递交申请后的50天内举行会议或是收到正式书面反馈。流程详细信息见后方表格。⑤ 会议申请资料与上文介绍的INTERACT会议要求相似。⑥ 会议形式线上/线下的面对面会议，电话会议，或是书面回复。⑦ 注意事项●今年FDA仅会接受50%的该类会议申请。此后每年会提高该会议申请的接受率。●如果提交了Type D会议申请后，FDA认为不符合Type D会议的适用范围，FDA会告知申请人可以直接转为Type B或是C会议，而不用重新申请新的会议。以上2个会议的管理程序，见下表：会议类型FDA对申请反馈的时间会议资料递交时间FDA初步反馈的时间申请人对FDA初步反馈的回复时间（不适用于书面回复）FDA安排会议的时间（从收到会议申请时间开始）收到FDA会议纪要的时间INTERACT21天与申请一起递交完整文件开会前的前5天之内收到初步反馈后的3天之内75天之内如果开会后，对FDA初步的反馈有变化，需要在30天之内提供给FDA加注释的初步反馈意见；或是收到FDA的书面反馈Type D14天与申请一起递交完整文件开会前的前5天之内收到初步反馈后的3天之内50天之内会议后的30天之内参考文献：1. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/otp-interact-meeting2.https://www.thebrackengroup.com/blog/new-fda-type-d-meeting3. SOPP 8101.1: Regulatory Meetings with Sponsors and Applicants for Drugs and Biological Products.相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：美国联邦食品，药品及化妆品法（FD&C法）（FDA）合规培训：AAV基因治疗产品CMC开发的合规实践委托定制：FDA审计服务联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2023-09-13

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中国新药加快上市程序介绍

2015年国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），提出优化创新药的审评审批程序、鼓励以临床价值为导向的药物创新。为促进中国医药企业的创新，满足国内患者的用药需求，中国政府开始药品审评审批制度改革。自从2015年中国药品审评审批制度改革以来，中国每年都有大量新药进入临床研究，包括中国本土公司自主研发的产品和境外产品。在药事管理方面，中国也出台了一系列的优化政策，极大地促进了中国医药产业的发展，保证药品临床获益大于风险的前提条件下，对具有临床治疗价值的新药加快审评审批。本文梳理了中国新药上市申请加快审评审批的政策。2020年新出台的《药品注册管理办法》中明确了我国新药上市加快审评审批程序包括4种类型，分别是突破性治疗药物、附条件批准、优先审评和特别审批。其中“特别审批”涉及重大突发卫生公共事件（如防治COVID-19的药品及器械），满足条件的品种很少，本文暂不详细介绍。1. 突破性治疗药物程序（BTD）中国突破性治疗药物程序适用的范围：● 用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病，并且针对尚无有效防治手段的疾病，与现有治疗手段相比，在有效性或是安全性上，该药物具有明显临床优势。●主要适用于创新药或者改良型新药。●该研究药物处于临床试验期间，且在中国已经获得该申请适应症的临床试验的批准。●需要有中国患者的临床数据才能申请该认定。如果已有国外数据显示突出的临床改善，中国患者数据最少需要看到趋势。●按照不同的适应症分别递交申请。●现有治疗手段是指在中国境内已批准用于治疗相同疾病的药品，或者标准治疗方法。附条件批准上市的药品，在未获得完全批准前不作为现有治疗手段。获得突破性治疗药物认定的“福利”：●临床研究阶段将会有更多机会与CDE沟通；●可以通过I类会议与CDE沟通，并在30工作日内获得CDE反馈；●获得优先审评审批申请的机会。为获得突破性治疗药物认定，申请人需要提交的信息：●适应症背景信息：①发病机制，流行病学数；②属于严重危及生命或严重影响生存质量的依据；③现有的治疗手段和结局，或是描述疾病自然病程或转归预后情况；④临床需求和亟待解决的问题。●产品信息：①产品作用机制，并说明是否为全新机制，是否克服耐药，是否已有靶点的升级产品；②境内临床试验申报情况；③境外注册情况：描述相同适应症是否已经获批，境外申报情况和研发进程。●新产品明显临床优势：①良好证据的历史数据（RCT研究、高质量meta分析、流行病学研究）；②有效性数据总结：描述清楚是否为对照研究，与历史数据比较分析，现有数据是否足以预测明显临床优势；③所选择的证明临床优势的终点属于具有临床意义的终点的依据；④新产品安全性数据总结。需要注意：●如果获得突破性治疗药物认定后，后续有可能被撤回。申请人认为不符合认定要求了，应主动撤回认定。同时CDE会在关键注册研究启动前，上市许可申请前的沟通交流或是上市许可申请审评期间等关键研究阶段，评估认定的BTD药物是否仍旧符合认定条件。●获得突破性治疗药物认定，并不意味着会降低对药物上市要求的安全性和有效性标准。上市申请时，申办方仍然需要提供充分的临床数据来证明药物的安全性和有效性。截至目前CDE批准的BTD，可参见国家药品监督管理局药品审评中心（https://www.cde.org.cn/）。美国FDA不会披露被授予或被拒绝的BTD认定的申请人信息。2. 附条件批准附条件批准程序极大加速了创新药上市的步伐，该程序会极大缩短临床试验的研发时间，因为符合该条件的产品可以基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据而批准上市。NDA/BLA上市前与CDE沟通，已确认初步符合附条件批准的要求，申请人还能获得优先审评审批的机会，更加推进快速上市。附条件批准适用的药物，包括严重危及生命且无有效治疗手段的疾病和应对重大突发公共卫生事件急需的药品。现有治疗手段定义与突破性治疗药物认定程序的要求相同。利用附条件批准的上市的产品，对数据的要求：●临床研究替代终点作为主要疗效终点支持新药注册需具备：①替代终点应与最终的临床结局相关；②替代终点应敏感且特异地反映干预对临床结局的全部有效性；③替代终点改善的幅度足够大。●临床研究数据必须包含临床终点的结果和分析，预判药物安全性特征对最终获益风险评价的影响。●非临床研究，特别是长毒研究要符合上市的要求。●产品的质量研究，生产工艺要达到上市的要求。符合附条件批准的产品临床研究进度上推进会很快，有时申办方会忽略CMC研究进度，尽早开展扩产研究和工艺的CPP，及时完成工艺验证，以免耽误产品上市进程。附条件批准的程序：●首先，开展关键临床研究前建议申请沟通交流会议，与CDE沟通附条件批准的关键临床研究计划、试验设计及疗效指标选择等内容，明确附条件批准的前提条件。●其次，申请附条件批准上市前，申请人也应当就已获得的所有数据、申请附条件批准上市的意向以及上市后临床试验的设计和实施计划、上市后风险管理计划等与药审中心进行沟通交流。●最后，NDA/BLA申请时提交上述两次沟通交流会议纪要。附条件批准后，需要在说明书注明“附条件批准上市”字样。并在规定的时限完成确证性临床研究，获得常规批准。监管机构目前倾向收紧附条件批准的要求，主要从以下几点来收紧：●附条件批准前，需启动确证性临床研究。●虽然指导原则中规定附条件批准的药物不能作为现有治疗手段，但是如果已有产品附条件批准上市，仅勉强符合“尚无有效治疗手段”。●采取严进严出策略，如果首家附条件批准了，将关闭进入单臂试验路径。如果首家获得完全批准，将关门附条件批准路径。美国FDA采取的是宽进严出的策略，FDA是以完全批准时间节点来关闭单臂加速批准路径，如果第一个加速批准的药物在第二药物NDA/BLA审批期间获得完全批准，FDA会要求第二个药物申办方撤回申请。3. 优先审评审批优先审评审批适用的范围在不断变革，最早在2013年就颁发了优先审评审批程序，最新的规定是在2020年实施的新版注册管理的要求。当前审评审批程序适用于以下情形：●临床急需的短缺药品，是指在《国家短缺药品清单》目录里的药品。对于仿制药，首家纳入优先审评后，不接受其他仿制药的优先审评申请。●防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药。●符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格。●疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗，清单由国家颁布。●纳入突破性治疗药物程序的药品。●符合附条件批准的药品。如申请优先审评审批，需先与CDE开会沟通，之后才能在NDA/BLA申请的同时提交优先审评审批申请资料。同其他认定程序类似，后续优先审评审批资格也可能被撤回。4. 加快创新药上市许可申请在2023年3月，为了鼓励儿童用药、罕见病用药的开发，结合以上的加快路径，CDE细化了对该类药物加快上市的工作程序。细胞与基因治疗（CGT）产品大部分是针对儿童用药以及用于治疗罕见病的，所以该工作程序的发布能够加快更多CGT产品研发和上市。该程序适用范围：儿童专用创新药，罕见病的创新药以及纳入BTD程序的创新药。如果符合这个程序规定的范围，则可获得CDE“福利”：●即便儿童专用创新药用药或罕见病用药未获得BTD的认定，也可以享受BTD的待遇。●CDE会早期组建团队，更早介入指导研发。●获得优先审评审批申请的机会。●NDA/BLA阶段滚动递交注册文件。下表将中国4个加速程序进行了对比总结，并列明递交时间、递交流程和需要提交信息等。中国加快上市程序对比突破性治疗药物附条件批准优先审评审批特别审批满足标准用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病，且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等。1.治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的；2.公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的；3.应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。1.临床急需的短缺药品；2.防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药；3.符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格；4.疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗；5.纳入突破性治疗药物程序的药品；6.符合附条件批准的药品。在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后，国家药品监督管理局可以依法决定对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批。获益1.临床研究阶段更多机会与CDE及时的沟通交流。2.对下一步研究方案给予指导。3.可能获得优先审评。申请人应当就附条件批准上市的条件和上市后继续完成的研究工作等与药品审评中心沟通交流，经沟通交流确认后提出药品上市许可申请。1.药品上市许可申请的审评时限为130日；2.临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品，审评时限为70日；3.需要核查、检验和核准药品通用名称的，予以优先安排；4.经沟通交流确认后，可以补充提交技术资料。●早期介入、持续跟进，研审联动。●审评审批时间缩短。答复时间45个工作日内NA5个工作日内NA进入路径CDE网站提交申请NMPA决定需要提交的信息●产品基本信息；适应症信息；申请理由；既往与CDE的沟通交流情况；在国内外申报情况介绍。●支持性的非临床或临床数据。参考文献：1. 突破性治疗药物审评工作程序（试行）2. 药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）3. 药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）4.药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范（试行）5.药品附条件批准上市技术指导原则（试行）6.Pregelj L, et al. Clin Pharmacol Ther. 2021, 110(4): 1018-1024相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：药品注册管理办法（2020年）合规培训：AAV基因治疗产品CMC开发的合规实践委托定制：药品注册申请联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2023-09-04

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美国细胞和基因疗法产品加快上市程序介绍

细胞和基因疗法（Cell and Gene Therapy，简称CGT）定义：细胞治疗产品包括细胞免疫疗法，癌症疫苗以及用于治疗某些特别适应症的不同类型的自体和同种异体细胞，包括造血干细胞及成年和胚胎干细胞。基因治疗是指通过修饰或操纵基因的表达以改变活细胞的生物学特性，从而达到治疗目的的治疗手段。基因治疗产品包括质粒DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞以及基于基因编辑技术的产品等。近年来，细胞与基因疗法已逐渐成为最引人注目的领域之一，在带来颠覆性治疗的同时，CGT市场也迎来蓬勃发展。在全球和中国的生物医药市场都保持着快速增长的背景下，国内生物医药企业正在积极进行国际化布局，以拓展国际市场。尤其是自我国药监部门加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）以来，为与国际接轨，越来越多的国内药企正在按照美国食品药品监督管理局（FDA）的标准进行新药研发和申报。本文重点介绍了在美国申报CGT产品时，可以利用的加快上市的程序。为促进药品创新、加快药品研发和审批速度，以满足严重或危及生命疾病治疗中未满足的临床需求，FDA制定了多种加速审批措施，包括快速通道认定（Fast Track Designation）、突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation，简称BTD）、再生医学先进疗法认定（Regenerative Medicine Advanced Therapy，简称RMAT）、加速批准(Accelerated Approval)和优先审评认定（Priority Review Designation）。其中，快速通道认定、突破性疗法认定、加速批准和优先审评认定同样适用于CGT之外的研究药物，RMAT专门针对CGT产品。RMAT是美国食品药品监督管理局（FDA）为了加速和促进具有重大临床潜力的再生医学产品的发展和上市而设立的一项计划。该计划旨在支持那些有望在临床实践中取得显著疗效的再生医学疗法（Rregenerative Medicine Therapies，简称RMT），尤其是针对罕见疾病或没有其他有效治疗方法的疾病。根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C法案）第506(g)(8)节，RMT药物包括：● 细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法的组合产品。●细胞或组织产生持续影响的人类基因疗法，包括基因修饰细胞。●异种细胞产品。●包括再生医学疗法的组合产品（生物-器械、生物-药物或生物-器械-药物），其中再生医学疗法组成部分对疗效的贡献占大部分。用于治疗、改变、逆转或治愈严重疾病的RMT，有可能获得上FDA的加速审批计划，其中快速通道、突破性疗法和RMAT认定为三种不同的加速认定计划，三者要求不一样，提交阶段也不相同，并且同一个产品可以同时获得多个认定通道资格。此外，对“严重疾病”和“未满足的临床需求”定义如下：“严重疾病”是指影响患者生存及日常功能，如果未治疗会导致更严重的疾病；“未满足的临床需求”是指现有疗法无法充分解决其治疗或诊断的情况，包括对于特定人群的紧急需求（即暂无或仅存有限疗法的严重疾病），或者对社会的长期需求（例如解决抗菌药物耐药性的发展）。接下来将详细介绍FDA这3种加速认定通道和2种快速审批程序。1. 快速通道认定（Fast Track Designation，FTD）快速通道认定适用于治疗严重疾病的药物或未满足临床需求的药物，并且非临床或临床数据表明其具有潜力能够解决该问题。获得快速通道认定后的获益：●更频繁的交流：药物开发者可以与FDA更频繁地交流，以便FDA在药物开发过程中及时提供指导。●滚动提交审评文件：可以在提交上市申请的部分文件就开始审评，允许申请人在所有文件准备好后提交完整文件，而不是等待文件完成后才能提交NDA/BLA申请。●优先审评：获得快速通道认定的药更有可能获得优先审评资格，有可能在临床试验完成后更快地获得上市批准。2. 突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation，BTD）FDA为某些有望革新临床治疗的药物提供的一项特殊认定。突破性疗法认定是一个重要的药物开发和审批策略，能够帮助推动创新药物更快地走向患者，特别是在那些迫切需要新治疗方法的疾病领域。获得BTD的药物通常是那些在临床试验中显示出显著疗效、可能填补重大医疗需求或改进现有治疗方法的药物。以下是获得突破性疗法认定的药物所需满足的条件：●临床数据的优势：药物初步的临床数据应该表明其在安全性和/或有效性方面比现有疗法有显著优势。●填补重大医疗需求：药物应该能够填补当前治疗缺陷或未满足医疗需求，尤其是对于严重疾病或危及生命的疾病。●合理的使用风险：药物的预期治疗效果应该超过潜在的风险，使其在临床实践中合理使用。获得BTD的药物将可以获得与快速通道认定的相同的获益外，还会获得FDA更多的“福利”：●相比快速通道，将获得FDA更频繁高效的研发指导，包括但不限于帮助设计临床研究方案、提供替代终点的建议等。●专门组建更高级别经验丰富的团队指导BTD药物的开发，提供更多跨专业团队指导机会。一般建议在关键注册研究完成之前或是II期临床研究结束之前申请BTD，如果关键性注册研究之后获得的BTD对缩短关键性注册研究持续时间基本没有贡献。值得关注的是：BTD认定需要的支持性数据要求高于另2个加速认定通道，即FTD和RMAT认定。FTD仅需非临床或是临床数据证明研究药物有解决未满足临床需要的可能性，但是BTD认定需要临床数据证明在一个或多个临床终点，相比现有疗法有显著改善。3. 再生医学先进疗法认定（Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation，RMAT）是FDA为特定的再生医学产品提供的另一项特殊认定，旨在加速再生疗法的开发和审批。为了获得RMAT认定，研究药物所需满足的条件：●符合上文提到的FDA对RMAT药物的定义。●初步的临床证据，表明有潜力治疗严重的疾病并满足未满足的医疗需求。●临床证据应该显示该疗法在现有治疗方法上能够提供显著的益处。与BTD不一样的是，RMAT认定不要求提供证据表明该药物相比现有治疗方法可能具有显著改善。RMAT认定药物的具有临床疗效的证据可以来自与历史对照数据比较，也可以来自回顾性研究或由治疗医生系统收集的临床病例数据，也可以是由美国以外的临床有效性数据支持获得RMAT认定。获得RMAT认定后的获益：如果获得了RMAT认定，将获得FTD和BTD认定的所有“福利”。RMAT认定反映了FDA在促进创新再生疗法的发展方面的承诺，为这些疗法提供了一条更快地接触患者的路径。它承认了再生医学领域的独特挑战和机会，旨在推动安全有效治疗方法的进展。需要提醒：●获得以上三种认定，并不意味着会降低对药物上市要求的安全性和有效性标准。上市申请时，申办方仍然需要提供充分的临床数据来证明药物的安全性和有效性。●获得认定后，如果后续发现不满足要求，FDA会撤回该认定。4. 优先审评认定（Priority Review Designation）优先审评认定适用于递交NDA/BLA申请时的药物，如果获得该认定FDA将加快NDA/BLA审评路径。获得优先审评的药物所需满足的条件：针对严重疾病并显示比现有疗法存在显著改善（疗效或安全性）的药品或医疗器械申请。获得FTD、BTD或是RMAT认定药物，有更大可能获得优先审评认定。优先审评认定后的获益：●FDA的承诺对于获得了优先审查的，将会分配专门的审查团队来审评NDA/BLA申请。●审查过程中会更频繁地与申请人沟通，以及时解决任何问题或疑虑。●一般来说，标准的NDA/BLA审评周期为10个月，而获得优先审评后，FDA会在6个月内完成审评。优先审查指定通常在初始申请提交时授予，它在整个审查过程中一直有效，直到达成最终认定。5. 加速批准（Accelerated Approval）加速批准是指根据替代终点或中期临床终点的预期获益，提前批准药品用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，以填补未满足的临床需求。替代终点一般是一个生物标志物，可以是实验室检查项目、放射影像学、体征或其他指标，其本身并不衡量临床获益，但可以预测临床获益。对于给予加速批准的药品，上市后仍需进行确证性试验以证实预期的临床获益。如果确证性临床试验表明该药品确实具有临床获益，FDA将对该药品再进行常规程序的批准。如果确证性试验未能显示其临床获益，则FDA将采取监管措施，甚至将该药品撤市。而对于获得RMAT认定且获得加速批准的药物，除传统验证性临床试验以验证临床疗效外，还可以通过患者电子健康记录、长期随访数据等进行验证。下表对以上5个程序进行了对比总结，并列明递交时间、递交流程和需要提交信息等。美国加快上市程序对比快速通道BTDRMAT加速批准Priority Review优先审评满足标准用于治疗严重疾病并且非临床或临床数据证明有可能解决未被满足的临床需求。用于治疗严重疾病。且临床试验初步（I，II期临床）结果显示有可能比现有疗法在重要临床指标上有显著改善。1.符合再生药物疗法定义；2.旨在治疗、改善、逆转或治疗危及生命的疾病；3.初步的临床证据表明其具备解决该疾病尚未得到满足的医疗需求的潜力。1.用于治疗严重疾病，并且能够提供比现有疗法更有意义的治疗药物；2.并且使用可以合理预测临床获益的替代终点时，该药显示效果或是临床期中终点预测临床获益。1.初始BLA或有效性补充申请用于治疗严重疾病，并且如果被批准，可显著改善安全性或有效性；2.或在505A项下依照儿童研究报告的任何意在修改标签的补充申请；3.或用于治疗特定的感染性疾病；4.或提交时持有加快审评券。提交时间随同IND同步提交或IND提交后再提交；最好不晚于pre-BLA会议。与IND同步或IND提交后再提交；最好不晚于II期试验结束前会议。与IND同步或IND提交后再提交；最好不晚于II期试验结束前。如果IND处于不活跃状态或处于临床暂停状态，FDA将不接收RMAT认定申请，或是在审阅RMAT认定文件时候，该药物IND研究被暂停，RMAT申请程序也会被暂停。无具体规定时间，但在研发过程期间，申报方应与审评部门讨论加快批准的可能性。随同NDA或BLA提交，或有效性补充申请同步提交。答复时间收到申请后的60个日历日内收到申请后的60个日历日内收到申请后的60个日历日内与FDA开会沟通确认是否满足条件递交NDA/BLA申请的60个日历日内获益●更对与FDA沟通交流机会，加快药品研发和审评；●可能滚动递交。●与FDA深度交流；●高级审评员参与咨询指导；●可能滚动递交；●获得优先审评。●所有快速通道认定和突破性疗法认定的好处，包括研发早期与FDA的互动，如替代终点的讨论；●所有法规规定的支持加速批准和满足批准后要求的方法。有条件上市批准，缩短临床研发时间。NDA审评时间缩短（6个月vs10个月）。认定需要提交信息●说明函（cover letter）里写明进行哪类认定请求，申办方基本信息，研究药物名字，和交叉引用的IND申请号。●介绍治疗疾病的状况，并重点突出药物针对的严重疾病。●药物对疾病的获益风险比，同时需描述疾病现有治疗情况，说明疾病是否有未满足临床的需求。●需写明该药物符合认定申请的理由，并提交非临床或临床数据支持该理由。参考文献：1. Expedited Programs for Serious Conditions – Drugs and Biologics2. Expedited Programs for Regenerative Medicine Therapies for Serious Conditions3. Pregelj L, et al. Clin Pharmacol Ther. 2021, 110(4): 1018-1024相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：美国联邦食品，药品及化妆品法（FD&C法）（FDA）合规培训：AAV基因治疗产品CMC开发的合规实践委托定制：FDA审计服务联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2023-09-01

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专家自述

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CIO合规保证组织特聘专家

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新药注册

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负责新药的注册工作，包括研过程的法规支持，IND申报和NDA申报。年行业经验

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