细胞治疗产品，作为本世纪最有可能在人类重大疾病治疗、抗衰及保健领域取得突破的重要抓手，世界各国都在争相抢占其高地。10月28日，CFDI发布《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》，无疑是给细胞类产品在产业转化路径上的如何实现质量可控，提供了一个重要的参考依据。鉴于此，本文将以《指南》为主线，重点分析《指南》中的重要内容，以供业内大家参考与交流。01 历史：2019.11国家局核查中心发布GMP《细胞治疗产品附录（征求意见稿）》第一版；2022.01国家局综合司发布GMP《细胞治疗产品附录（征求意见稿）》第二版；2022.10国家局核查中心发布《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》。由GMP附录变为指南，意味着由强制性变为指导性文件，发布机构也由核查中心变为综合司，再变更为核查中心。核查中心站在GMP核查的角度上出了这个指南，帮助大家进行检查和准备。02范围适用于细胞产品从供者材料的运输、接收、产品生产和检验到成品放行、储存和运输的全过程。因此，从生命周期的角度考虑医疗机构的部分操作也会被包含在里面。03特殊性a.自体细胞产品生产工艺需要充分考虑供者材料个体化差异的影响，制定合理的工艺步骤和参数并在经批准的范围内实施生产。解读：不同类型细胞制备工艺的复杂程度、体内生物学特性存在显著差异，在临床应用中的安全性风险也有明显不同。此外，复杂的体外操作、培养过程使用多种外源因子或试剂等均可能增加细胞质量控制的难度。因此需要根据个体化差异制定合理的工艺。b.受供者材料来源和产品类型影响，产品生产批量差异可能较大，生产组织模式相对灵活，生产与临床需求结合更为紧密。解读：传统生物制品中，生产端和临床端距离是比较远的，相互之间的沟通也较少。而细胞治疗比如单采血采集和CART回输都牵涉到了一个比较特殊的问题，这也使得细胞治疗产品GMP与GCP的交汇，生产与临床的执行法规有差异，也会带来新的问题与挑战。c.建立生物安全管理制度和记录，具有保证生物安全的设施、设备，预防和控制产品生产过程中的生物安全风险，防止引入、传播病原体。解读：因细胞产品的供者材料来源于人体，对于生物安全要求更高；细胞治疗产品的全过程对于生物安全需要提前有预案，风险评估需要是前瞻性的；也提醒企业对《生物安全法》及人遗相关规定予以重视。04物料管理主要物料的确定应当有记录。对主要物料应开展入厂检验，并可根据特定风险，考虑建立降低风险的其他措施（如加强质量控制等）。解读：细胞产品的特殊性不仅仅表现在产品本身，同时也体现在生产用的关键物料如病毒载体、细胞因子、生长因子等物料上，明确关键物料的确定须有记录，入厂需检验等，这就要求企业对物料分级管理，要求有记录，对于关键物料的检项也需要根据风险来定，初始可以先依据供应商的资料或经验制定检项及频率，也可以根据历史数据来评估关键物料的检项。另，需关注因起始原材料来源于人体，因此需要进行传染病检测。小结：细胞治疗产品的特殊性，企业与监管机构同时有挑战性，该指南比较接地气，考虑了细胞治疗产品在生产管理过程中存在的实际情况，同时也提出了更高的管理要求，更好的促进行业发展。CIO合规保证组织，为企业提供细胞治疗产品从研发、临床到生产等全生命周期一站式合规服务，欢迎联系咨询。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：国家药品监督管理局食品药品审核查验中心关于发布《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》的通告（2022年第4号）合规培训：药品生产企业合规管理七招合规服务：细胞治疗产品GMP咨询服务（GMP符合性评估）联系专家，获取专家指导意见：e邀专家
与化学药品不同，生物制品具有生物学的复杂性、变异性。目前FDA在生物制品生产场地的GMP检查方面，更加注重以风险为基础，开始采取新的现场检查方法。认为每两年一次的现场检查是陈旧的理念，由于生物制品安全性风险差异很大，所以要以产品为导向，对高风险产品的生产场地加大检查频率，而低风险的场地的检查频率则会超过两年。因此，生物制品的GMP 检查较化药有它自己的特殊性。本文对生物制品GMP检查中需要特别关注的点进行简单说明，对于与化药共性的现场检查要点将不在此赘述。下文将从生物制品细胞库及设施、物料、生物制品原液及生产区污染的控制四个方面进行描述：1、生物制品细胞库及设施的检查要点1) 真实性：菌种的资质要求来源途径清晰、合法，并经国家药品监督管理部批准，证明性资料的归档保存。2) 可溯源性、一致性：全过程可溯源、操作一致、对各环节需要进行充分评估。3) 安全性：与所需的生物安全级别相适应的设备；具有掌握相关知识和操作的人员；具有防污染的措施。2、物料的检查要点1) 动物源性原辅料应有非疫区来源证明。2) 产品配制用稳定剂（例如，糖类、氨基酸、碳酸氢钠、明胶等）、佐剂及稀释剂（如氢氧化铝、氯化钠等）应符合相关质量标准和内控标准（如微生物限度、细菌内毒素等）。3) 配制培养基、培养液、生产过程中使用的原材料（例如，氨基酸、维生素、牛血清、抗生素、蛋白质、无机盐、碳水化合物等）和各种溶液应符合相应质量标准；培养液及生产用溶液储存条件与时间应经过验证。4) 生物制品工艺过程中使用的动物源性原辅料应证明无外源性或内源性病毒污染，分析方法应经过验证，其质量标准和检定方法应符合现行版药典或相关的法规。3、生物制品原液的检查要点1) 用于活体生物培养的设备应当能够防止培养物受到外源污染物。2) 生产过程中被病原体污染的物品和设备应当于未使用的灭菌的设备和物品分开。3) 半成品配制应来源于一批原液，若采用多批原液混合配制单批半成品应符合《中国人民共和国药典》等相关规定。4) 致病性芽孢菌操作直至灭活过程完成前应对使用专用设施。5) 不同产品的纯化应当分别使用专用的层析介质。不同批次之间，应当对层析分离柱进行清洁和消毒。不得将同一层析分离介质用于生产的不同阶段。4、生产区污染的控制检查要点1) 关注生产用微生物活菌活毒区与非活菌活毒区的分区控制。活菌活毒区工器具传出至非活菌活毒区之前，应充分灭活；灭活前、后工器具应分区放置，避免交叉污染；活菌活毒区与非活菌活毒区人流、物流通道应分开设置；活菌活毒区与非活菌活毒区、灭活前与灭活后区域的净化空调系统应分别设置，活菌活毒区应相对负压。2）中间产品、半成品的储存容器变更，例如变为一次性系统，应做变更控制、相容性试验及稳定性试验等研究工作，加强实物验收和供应商审计。如果您正在申请《药品生产许可证》或者需要应对飞行检查，需要对生物制品现场进行GMP审计，查漏补缺GMP缺陷，点击下方，联系我们。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：药品生产质量管理规范2010-附录生物制品合规培训：药品生产企业合规管理七招合规服务：药品GMP第三方审计/GMP认证联系专家，获取专家指导意见：e邀专家
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