上文回顾：中小规模MAH如何建立药物警戒体系，做好迎检准备（上）？上文提到《药物警戒检查指导原则》从内容上可以分为体系（包括机构人员与资源、质量管理与文件记录）和药物警戒活动（包括监测与报告、风险识别与评估、风险控制）两个方面。对于药物警戒活动来说，主要就是药物警戒的关键活动要求，包括个例安全性报告的收集和处理，风险信号识别、评估和处理，对风险采取的控制措施等。接下来从3个主题介绍中小规模MAH如何满足监管要求。首先是监测与报告。这一部分主要说明了个例安全性报告收集和处理的要求，这一部分是药物警戒工作中比较基础的一个内容，也是收集安全性信息最常用的途径。其中信息收集途径方面，最关注的就是疑似药品不良反应信息收集途径是否足够和完善，这一部分的要求详细可以参考国家药监局2018年12月发布的《个例药品不良反应收集和报告指导原则》，里面提及的收集途径都需要建立，并且需要是真是有效的。对于收集到的信息处置，重点关注原始记录和对国家局反馈数据的及时性，每一份自发报告都要保证良好的原始记录收集，另外还对信息的传递，随访等工作有相应的要求。对于收集到个例安全性报告的信息，MAH需要进行评价与报告，确保接收到的报告必要信息完整且符合规范，评价药品不良反应的严重性、预期性和关联性，并按照《药物警戒质量管理规范》（GVP）的要求及时报告监管机构。针对创新药和改良型新药，监管机构在审批此类产品时会持有人有特别的要求，包括加强上市后监测，这类药品需要按照批件要求进行上市后的跟踪。在MAH建立了个例安全性报告收集的途径后，会收集到来自各途径的个例安全性报告，这些信息会形成相应的风险信号，因此第二部分的内容是风险识别与评估。这一部分是药物警戒实践过程中比较困难的一部分，目前也暂时没有法规指引详细操作，2022年4月出版的《药物警戒实践》也有提及相应的内容，可作参考。根据检查指导原则要求，MAH必须要对收集回来的疑似药品不良反应信息开展了信号检测，除此之外还要考虑信号检测的方法频率是否合适，信号判定是否合理。MAH对检测出的信号还需要进行评价，这里其中还包括对聚集性信号的跟进情况。对信号评估后，如果的到了新的风险，需要对风险评估作出分析并且记录，如果有新的药品安全性问题还需要向监管报告。这部分的下一个要求是上市后安全性研究，上市后安全性研究有分为监管部门要求和企业自主开展，这里监管部门主要关注MAH对监管要求开展的上市后研究是否有开展，其次就是了解MAH在完成风险识别或者评估之后，对风险情况有没有主动开展上市后研究，同样，如果在上市后研究发现新的药品安全性问题也是需要向监管报告的。这部分最后的要求就是定期安全性更新报告（PSUR）/定期获益-风险评估报告（PBRER），PSUR对于很多MAH来说也是比较熟悉了，这里就不详细介绍，因为2012年已经发布了相应的指导文件，且MAH也已经按照法规实践多年，这里主要提一下PBRER，它是ICH的E3C（R3）的格式，国家不良反应中心在2020年7月时发布了中文翻译稿及问答，目前未强制执行，可作了解参考。最后一个主题是风险控制，在风险控制这一块主要是对上一主题识别出的风险采取的措施情况，MAH需要采取风险管理措施和制定了药物警戒计划，根据药物警戒计划采取适当的风险控制措施、报告监管部门并开展风险沟通。另外MAH还需要确认药物警戒计划的撰写是否符合要求和审批过程是否完善，并且有无根据风险情况及时更新。对于对聚集性事件的调查处置，这部分内容在GVP中第八十九条有相应的要求，发现聚集性事件要及时开展调查和处置，必要时采取相应的风险控制措施，并且按照要求报告监管部门。本主题还需要提一下药物警戒计划，药物警戒计划是来自于ICH的E2E指导原则，在2019年11月国家药监局第88号公告说明MAH可适用E2E指导原则，但是一直没有中文翻译稿和问答的文件出台。对于实际的撰写操作，建议可以参考国家药监局药品审评中心2022年1月发布的《“临床风险管理计划”撰写指导原则（试行）》，这个指导原则有比较详细的指引，而且撰写内容与E2E指导原则相当，因此可以作为药物警戒计划的参考。上述三个主题就是药物警戒体系建设关于药物警戒活动部门内容概述，这一部分主要是操作层面比较多，当然这些操作内容，全部都是要落实到SOP上，这些相应的SOP也会在药物警戒体系的部分有体现，因此这部分的建立需要有相应的SOP，更要有相应的操作记录，才能证明有完成相应内容。中小规模MAH在建立药物警戒体系的时候有一个误区，就是有相应的文件即可，就是我们说到的体系部分和药物警戒活动部分的SOP，但是这还远远不足，还需要满足药物警戒活动部分的要求，把药物警戒运作起来，才能达到监管的要求。希望上述针对药物警戒体系建立的一些想法，能给到中小规模MAH一些启发。如果您是没有药物警戒体系的中小型MAH，需要药物警戒体系建立指导，点击下方联系我们。CIO合规保证组织为药品上市许可持有人（MAH）提供药品全生命周期药物警戒服务。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：【超全】药品全生命周期法规地图法规汇编（链接直达内容）-注册生产流通上市后变更药物警戒合规培训：药物警戒检查要点与企业应对策略合规服务：药物警戒咨询服务联系专家，获取专家指导意见：e邀专家
在2017年中国成为国际人用药品注册技术协调会（ICH）成员国后，中国的药物警戒快速发展，首当其冲的是临床试验的药物警戒。对于创新药研发企业来说，药物警戒要求增加的成本可能对于这类药企来说不足为意，因为药物研发本来就是花费费用比较多的领域。当上市前研究药物警戒体系比较完善后，下一步开始关注的就是上市许可持有人（MAH）的药物警戒工作。国家药品监督管理总局在2021年的5月份发布了《药物警戒质量管理规范》（GVP），为MAH在进行药物警戒工作时提供了具体的执行指导。对于体量比较大的企业因资金或人力资源等条件上的优势，按照法规指引可以较快达到GVP要求。而对于中小型企业来说，符合GVP要求则可能是一个不小的挑战，本文将从中小规模药企的角度出发，浅谈如何完成药物警戒的工作。此处讨论的是中小规模药企中没有开展临床研发的持有人，因为如果有临床研发的持有人，也有相应的药物警戒体系，可以借鉴使用，本文关注的主要是无药物警戒体系的中小规模MAH。虽然监管MAH建立药物警戒体系的法规要求在2018年底已经开始逐步发布，但是建立满足GVP要求的药物警戒体系确实不是一蹴而就的事情。不仅仅是撰写一套药物警戒标准操作文件就可以，更是需要把以上的工作进行运作，形成一个可运作的药物警戒体系。最简单的方法是把药物警戒体系建立和药物警戒活动的工作交给第三方公司处理，目前药物警戒第三方公司也有一定的数量，MAH可以根据自身的需求进行选择，这是时间上最快的一种方式。但是无论如何，MAH仍然需要有一个专职人员负责对接第三方公司和管理第三方公司的药物警戒质量，因为GVP第十五条要求，“持有人是药物警戒的责任主体，根据工作需要委托开展药物警戒相关工作的，相应法律责任由持有人承担。”这种方法的缺点是费用会比较高，当然也可以选择外包一部分工作，降低相应的成本。如果MAH自己有人员，也想通过自己的努力完成法规要求，本文建议从2022年4月发布的《药物警戒检查指导原则》的角度出发，去完成药物警戒体系的建立，这种建立方式能够从监管检查的角度，满足最基本的药物警戒体系要求。《药物警戒检查指导原则》的附件药物警戒检查要点所列出来的共100条检查条目，从严重程度层面上看，分为严重缺陷，主要缺陷和一般缺陷。从内容层面上看，分为体系（包括机构人员与资源、质量管理与文件记录）和药物警戒活动（包括监测与报告、风险识别与评估、风险控制）两个方面。先说一下体系，体系这部分主要的工作体现在药物警戒的标准操作程序（SOP）文件中，还有一部分记录的内容。体系在机构人员与资源这个主题上，分别说明了药品安全委员会、药物警戒部门、相关部门、药物警戒负责人、专职人员、人员培训、设备资源7个方面。其中药品安全委员会和药物警戒部门是肯定要设立的，另外还对药品安全委员会的职责、工作机制和程序作了要求，对药物警戒部门的部门职责和岗位职责也有关注是否全面。因为药物警戒工作是涉及公司各个部门的，所以也会需要在药物警戒的SOP中说明相关部门的职责内容。关于药物警戒部门，不是简单的有一个部门就可以，需要有一个药物警戒负责人，负责人的资质有相应的要求，还需要有与企业体量相匹配的专职工作人员，这些专职工作人员是否有相应的培训，是否有相应的培训计划，也有相应的要求。这个主题最后一个内容就是看企业是否有提供足够的设备资源供药物警戒工作开展，其中有一个具体体现就是是否有一个药物警戒信息化系统满足相关要求。体系方面还有一个主题是质量管理与文件记录，这个主题说明了质量管理体系、内部审核、制度和规程文件管理、药物警戒体系主文件、记录与数据管理、委托管理、信息注册与更新的要求。这一部分是为了规范MAH在有药物警戒部门之后在企业内部保证药物警戒部门运作的规范性。质量管理体系、内部审核、制度和规程文件管理和记录与数据管理这几个部分是质量管理的关键步骤。这部分对于MAH来说应该也是比较熟悉的，因为MAH都有实践药物生产质量管理规范（GMP）的经验，相对应的也是质量管理、内审、SOP和记录，这部分内容主要体现在SOP和操作记录方面。上述工作可以请原有的QA质量部门协助。另外与药物警戒内容比较相关的就是药物警戒体系主文件、委托管理和信息注册与更新。药物警戒体系主文件的是一个介绍企业药物警戒工作总体情况的文件，结合了体系和药物警戒活动方面的内容，这里主要可以参考国家药品不良反应监测中心2022年2月发布的《药物警戒体系主文件撰写指南》，里面有详细的指引。委托管理是专门针对有外包工作的MAH的要求，避免出现MAH只外包了药物警戒工作就不负责的情况。信息注册与更新要求MAH在国家药品不良反应监测系统中及时更新用户信息和产品信息相应的信息。下文阅读：中小规模MAH如何建立药物警戒体系，做好迎检准备（上）？如果您是没有药物警戒体系的中小型MAH，需要药物警戒体系建立指导，点击下方联系我们。CIO合规保证组织为药品上市许可持有人（MAH）提供药品全生命周期药物警戒服务。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：【超全】药品全生命周期法规地图法规汇编（链接直达内容）-注册生产流通上市后变更药物警戒合规培训：药物警戒检查要点与企业应对策略合规服务：药物警戒咨询服务联系专家，获取专家指导意见：e邀专家
上文回顾：揭开PV部门的神秘面纱：药品上市前的药物警戒工作上篇讲解了药物上市前的药物警戒工作，本文继续讲解药物上市后的药物警戒工作。上市后药物警戒的第一个工作就是收集个例报告。在临床试验过程中，管理比较严格，每个不良事件或者严重不良事件都会被详细记录并收集，但是上市后的药物使用人群广泛，加入发生了不良反应，可能无法收集，特别是非处方药，患者自行购买使用，即使出现了不良反应，没有医学基础的人群可能也无法意识到，更不要说报告了。所以上市后的药物警戒要求持有人建立多渠道收集不良反应的途径，包括电话热线、网站收集、自媒体收集、文献检索、上市后项目收集等，除了持有人自行建立的途径，国家还协助把医疗机构反馈的个例不良反应报告反馈到企业进行处理，增加企业可以分析不良反应的数量，有助于找出更多潜在的风险。上市后药物警戒的第二个工作是上市后安全性研究和评价分析。虽然药品上市已经通过了CDE的审查，证明药物具有疗效和安全性，但是在长期使用的过程中，或者说有部分药物是通过附条件上市的，就要求在一定时间内开展安全性研究，证明药品更加全面的安全性。在开展药品上市后研究后，获得数据还需要进一步评价分析，看是否有新的风险出现。即使没有开展安全性研究，也应该定时对接收到的个例不良反应报告进行分析评价，加深持有人对药品安全性的认识。上市后药物警戒的第三个工作是安全性信息的汇总和更新。在药品上市后，持有人需要在DRMP的基础上，更新获得的安全性信息，更新为风险管理计划（RMP），供上市药物参考。另外，国家药品不良反应评价中心要求持有人定期递交定期安全性更新报告（PSUR），这个报告和DSUR有类似的作用，是需要持有人把一年的安全性数据汇总和分析，便于监管部门获知药品上市后的安全性情况。除了监管部门的要求，持有人自己也需要对安全性信息进行分析，如适用，需要更新相应的内容，这里指的安全性信息就是药品说明书。对于说明书的更新，有持有人主动进行更新，也有监管当局要求某个品种统一更新的。除了上面提到的工作，上市后还有比较重要的工作是人员培训和审计。人员培训不仅仅是对药物警戒内部的培训了，还包括公司全体的员工的培训，因为上市后药物的不良反应，不仅仅是PV能接触到，可能营销或者宣传的同事，甚至门口保安大叔都有可能接收到不良反应信息，因此要增强全公司的药物警戒意识，才能够更好的完成药物警戒工作。还有一个工作就是审计，对于上市后药物警戒的工作《药物警戒质量管理规范》有详细的规定，省不良反应中心会安排检查。同时企业内部也要根据《药物警戒质量管理规范》及时安排自查，及时发现问题并改正，才能够保证药物警戒体系有序高效的运行。上面从药品的上市前和上市后的两个阶段，阐述了药物警戒的主要工作内容。因为篇幅有限，只描述了主要的工作内容，还有更多细化的内容需要参与工作体验才能有更深刻的感受，希望能有越来越多的同仁进入药物警戒的领域，进一步体验和探讨。如果关于药物警戒专员什么想要了解的，可以在下方评论，作者积极创作~药品上市许可持有人如有建立药物警戒体系、委托药物警戒、编写RMP\PSUR等文件需求，点击下方联系我们。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：【超全】药品全生命周期法规地图法规汇编（链接直达内容）-注册生产流通上市后变更药物警戒合规培训：药品上市许可持有人（MAH）对于药物警戒管理体系的建立和实施合规服务：药物警戒咨询服务联系专家，获取专家指导意见：e邀专家
很多从事药学的同仁对不良反应的定义，都会有比较深刻的理解，但是说到药物警戒，可能就会觉得有距离感了，其实这两者紧密相连。药品安全性的管理从不良反应监测到药物警戒工作，是一个发展的过程。那么他们有什么不同呢？药物警戒又是什么呢？我们先从法律法规获取药物警戒的定义。2019年修订和施行的《药品管理法》第十二条描述到“国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。”2021年发布和施行的《药物警戒质量管理规范》第一条描述到“为规范药品全生命周期药物警戒活动，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》等有关规定，制定本规范。”第二条描述到“药物警戒活动是指对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制的活动。”总结来说就是，药物警戒是针对药品的全生命周期，对药品不良反应及其他用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制的过程。这里先解释一下药品的全生命周期。药品从非临床实验中获得了相应的数据支持后，该药品相应的临床试验申请将被提交至国家药品审评中心（CDE），经过严格的审评审批，还需要得到临床试验中心机构和伦理的严格批准，才可以开展人体临床试验，这是药品生命周期的开始，这个日期叫国际研发诞生日（DIBD）。在完成了人体临床试验之后，获得了CDE批准上市，可以在市场上销售，这个日期叫国际诞生日（IBD）。那么药品全生命周期是指从获得批准开始人体临床试验，到药品上市，再到上市后广泛人群使用，甚至最后退市的过程。根据药品全生命周期的，药物警戒的工作内容可以分为上市前和上市后，接下来本文将分别对上市前和上市后的药物警戒分别进行介绍。对于上市前的药物，它的特点在于，人们对于药品的认知，仅限于非临床实验的数据或少量的人体临床试验数据，药品的潜在风险是一个很大的未知数，所以在上市前的阶段，药物警戒是一个逐个击破的过程，在临床试验过程中进行详细的监测，每识别一个风险，都需要针对它进行评估和控制。在DIBD后，开展人体临床试验前，CDE要求递交研发期间风险管理计划（DRMP），这个是药物警戒的第一个工作。如果是创新药，则需要针对非临床实验和同类药物获知的一些风险情况，对人体临床试验可能出现的风险提出控制措施，这就是CDE要求申办者对受试者临床试验安全的保护。对于仿制药来说，有已经上市的药物作为参考，可以更好的评估药物的风险，因此，风险控制措施可以参照原研药物的进行准备。同时，在向CDE申请临床试验的时候，还需要提供试验方案和研究者手册（IB），试验方案中的安全性部分内容和IB中的不良事件部分是需要PV协助审核的，特别是在试验中出现严重不良事件（SAE）需要判断是否为非预期不良反应（SUSAR），判断是否预期的依据，就来自IB和方案的规定。在开展临床试验的过程中，临床试验质量管理规范（GCP）要求申办者记录SAE，并且对SAE进行分析，如果满足SUSAR报告的条件则需要按照法规要求，草拟报告递交CDE。除了向监管部门递交报告，如适用，对于内部还有SAE分析，分析出现的SAE是否有类似的情况，另外还有SAE一致性核查，保证PV数据库SAE的数据和临床数据库的数据是一致的，以便后期进行分析时不会出现矛盾的情况。如果我们临床试验的PV工作是外包给CRO公司开展工作，需要进行供应商筛选，起草和签署药物警戒协议，上述提及的这个协议与CRO之间的是全方面约定他在临床试验执行过程当中的药物警戒的合作，满足我们的报告时限，和我们交换数据，所有细节的内容。还需要定期进行审查，了解CRO是否按照协议要求完成工作，因为法规规定即使持有人外包了PV工作，但是责任是不能外包的，责任仍然是由持有人担负。在临床试验结束时，会针对临床试验项目撰写临床试验总结报告（CSR），里面有部分安全性的内容，也是需要PV审核的。在药品上市时，会有配套的药物说明书需要撰写，其中的警示语、禁忌、不良反应和注意事项部分都是需要PV协助审核和提供意见的。除了临床试验相关的工作，每年申办者还需要向CDE递交研发期间安全性更新报告（DSUR），这个报告是以产品为单位的，把一个年度内的所有开展的项情况目，发现的风险，处理的不良事件和分析情况整理成报告，提供给监管机构，便于监管机构了解正在研发产品的安全性情况。完成了以上的临床试验后，证明药品是安全有效的，就可以上市供医生和患者选用。但是药物警戒的工作并不会结束，而是会持续进行，甚至进入一个难度升级的阶段。因为临床试验是有方案规定使用人群，而且对使用药物的人群有十分严谨的限制条件。但是上市后药品面对的人群是多样化的，而且临床试验的用药人数与上市后使用药物的人数相比是九牛一毛的，可能有部分不良反应或者风险未在临床试验中体现，需要持续的药物警戒工作，监测、识别、评价和控制风险。所以对于上市后的药物警戒工作可以说是一个细水长流的过程。点击右上角分享文章，支持越多，笔者的更新速度越快！下一篇文章介绍药品上市后药物警戒工作内容，感谢各位的支持！因为大家的热烈反响，笔者连夜更新下文：【PV必读】MAH持有人如何做好药品上市后的药物警戒工作?，欢迎讨论交流药物警戒。CIO合规保证组织为药品上市许可持有人（MAH）提供药品全生命周期药物警戒服务，如果您有建立体系、委托药物警戒、药物警戒审计等需求，点击下方联系我们。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：【超全】药品全生命周期法规地图法规汇编（链接直达内容）-注册生产流通上市后变更药物警戒合规培训：药物警戒检查要点与企业应对策略合规服务：药物警戒咨询服务联系专家，获取专家指导意见：e邀专家
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