专家简介
资质荣誉
CIO合规保证组织特聘专家
专家自述
天道酬勤，君子以自强不息
项目经验
九三（沙棘）
本科 | 33 年行业经验
专业领域 药品
技术职称
执业药师、六西格玛黑带
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关于中国药典里装(重)量差异检验法优劣问题的探讨（下）
上文回顾：关于中国药典里装(重)量差异检验法优劣问题的探讨（上）上回我们谈到在实战中并不可取的大幅增加抽样量的方案1，那么再来看看方案2，看是否更实战一些？方案2：以保护顾客/使用方利益为原则的AC=0的抽样方案本方案仍然是以“计数型抽样方案”为基础的方案，但其植根于以下2个基本前提条件：1.目前是以顾客为关注焦点的买方市场，以保护顾客/使用方利益为生存和发展的要点，忽视了顾客的利益，必将被市场和顾客所淘汰；2.制造业的管理和质量水平，要与世界先进水平接轨，也面对先进要求的挑战；那么如何在这2个基本条件下形成AC＝0的抽样方案呢？正如GB/T 2828.1－2012在范围中所述，“本部分的目的是通过批不被接收使供方在经济和收理上产生的压力，促使其将过程平均质量水平值保持在规定的接收质量限以下，而同时给使用方接收劣质批的概率提供一个上限。”为强调过程质量与持续改进的重要性，美军于1996年推出新版的抽样标准：MIL-STD-1916，用以取代MIL-STD-105E作为美军采购时主要选用的抽样标准；目的在鼓励供应商建立质量系统与使用有效的过程控制程序，以取代最终产品的抽样检验；希望供应商远离以AQL为主的抽样计划，而非最终检验质量水平。而我们国家目前使用的GB/T2828.1-2012源于MIL-STD-105E，是以AQL为主的抽样计划，在最终产品的抽样检验被取代前，AC＝0的抽样方案是一个过渡的方式。我们仍然以药典的L(20，2)方案为例，进行AC＝0方案推导：第1步：根据L（20，2）方案，使用excel软件中的BINOMDIST（二项分布概率）函数，计算得出右表4：得出当使用方接收概率为10%（即使用方风险β=10%）时，批产品质量水平为24.5%（AQL）；第2步：准备建立接收判定数AC=0的抽样方案，在上表4后，复制L(20,2)列如右则表5，再将L(20,2)改为L(n,0)；在其右侧建一列n，在L（n,0）列下任选一个单元格选定后，点选“单变量求解”得n=9.01;向下取整，可得9；此时，使用方风险β=8%比10%的风险略小一些（n=8时，β=11%>10%；n=10时，β=6%<10%；）故选择n=9的方案，即L(9，0)，而此时的生产方风险α仍然为5%（1－95%）情况下，批产品的质量水平要由原抽样方案L（20，2）的AQL＝4.2变为优化后AQL＝0.56，提升7.5倍；而在目前市场高强度、高惩罚的抽检力度下，企业将产品的不合格品率由4.2%提升到0.56%（即合格品率由95.8%提升到99.44%），从设备的硬件要求，到产品生产过程管理，都是可以达到的。本方案，抽样量n由原来20降到了9，抽样的量和检验工作量都得以下降，这只是其次，因为对本检验项目“重量/装量差异”，检验简单，只是用天平称量一下；而更重要的是，通过该方案优化，知晓了原方案的风险，以及对批质量水平的低要求，也将市场抽检的风险量化地传递到生产线和生产管理的一线，从根本上保证产品的质量，规避市场抽检不合格对企业带来的一系列风险；也为企业在设备验收、确认，产品工艺设计和验证时，提供可量化的验收、确认和验证标准，从而真正将市场倒逼的压力要求传递到生产一线，甚至是产品设计、设备选型的设计规划阶段，达成质量源于设计，为质量源于设计提供可量化的指标，避免空洞的口号和说教。方案3：抛弃药典的“计数型抽样方案”，而采用“计量型抽样方案”以上二个方案，仍然是“计数型抽样方案”，是被多国药典（日本、英国、美国等）在上世纪八九年代已经淘汰的方法，而我国药典自1963年版采用后，直到今天的2020版仍在采用的落后方法。为什么说是落后的，正如前面提到的，我们在检测重（装）量差异时，实际得到的是一个个具体的片重或装量数据，而我们在判定时，没有充分利用这些数据，仅仅拿这些数据与标准的平均片重或标示量进行一下简单的大小比较，就废弃不用了，太浪费了。下面我们来看一下，如何将目前药典规定的“计数型抽样方案”优化为“计量型抽样方案”，当然本方案仅从抽样检验的角度进行优化，并没有将产品的含量直接涵盖进来，如涵盖则参见谢沐风老师的论文[2]。1.我们仍然以L(20,2)方案为例，使用minitab软件中如下功能：统计/质量工具/按变量抽样/创建/比较，来完成方案的优化；如上右图三所示：以生产方风险α＝5%，使用方风险为β=10%，可接受质量水平AQL=4.2（批产品质量水平）;RQL=24.5（使用方风险质量）规格上下限为2克的±5%片重的，创建抽样方案；2.点确定后，我们可以得到右图四所示的“抽检特征OC曲线”和计量型抽样方案：L(14,1.14471)K=1.14471（K在国标中叫“接收常数”，在minitab中叫“临界距离”）；抽样量n由原计数型方案的20减少为14；3.将方案2得到的AC＝0的计数型抽样方案L（9，0）也转化为计量型抽样方案，得如右图五所示计量型抽样方案L（6，1.54250），抽样量由上面的14减少为6；而临界距离/接收常数，由1.144增大到1.542；4.那么计量型抽样方案得到后，如何使用，这个K值如何使？我们以上面得到的计量型抽样方案L(6,1,542)，对某厂2g片重产品的重量差异,数据做为例子，按±5%进行判定来说明一下，具体数据如下表6：5.用minitab“统计/质量工具/按变量抽样验收/接收/拒绝批次”路径进行如右图六分析判定，其中规格上下限按±5%设定:如果标准差≤MSD:规格下限Z 值≥k，规格上限Z 值≥k，则接受该批次；否则拒绝该批次；其中：MSD(最大标准差)，规格下限Z值=(均值-规格下限)/标准差，规格上限Z值=(规格上限-均值)/标准差得右下图七分析结果：6.按上法，依次对22批片重差异数据进行分析判定，结果如下表7所示：有3个批次不合格拒绝，其余19批合格接受。通过上面的计算和判定，有人可能会说，这个方案3虽然抽样量大幅减少了，检验工作量也减少了，可是太复杂了，还要计算这么多内容；但是，现在电脑和软件已经很普及了，检验人员的素质也大幅提高了，所以计算这样的事，交给电脑和软件去做，这已经不是问题。反而如何提高产品质量，降低成本，是我们更加需要关注的问题。五、结论中国药典中“重(装)量差异检查法”经查自1963年版以来,该法就未做过修改; 抽样量大，且并不明示/要求批产品的质量水平（AQL），也并不给出生产方和使用方风险是多少，就对所有产品给出一个大一统的抽样方案。同时将计量型数据降格为计数型数据使用，在上世纪60年代，这样使用，还有情可原，而近60年过去了，电脑和软件普及的今天，刚生效的中国药典2020年版，仍然没有改变，不可谓不落后。由此可以见，标准拟定得严谨、科学,药品的质量才有保障，才不会使过程质量已然落后而不自知，而只会盲目以遵守/符合法规而自乐，使得行业内形成以“法规符合为最高标准”的盲从，缺少了探究本质和学习的能力。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：药品GMP基础知识培训合规培训：《药品检查管理办法（试行）》解读合规服务：GMP合规审计（符合性检查）联系专家，获取专家指导意见：e邀专家GMP质量回顾：过程能力指数的长期和短期之争GMP对于产品回顾的要求——谈控制图存在的问题及解决方案
关于中国药典里装(重)量差异检验法优劣问题的探讨（上）
新药品管理法出台以来，对于产品在市场抽检不合格的涉事企业，均开出了价格不菲的罚单和随之而来的召回和相关批次产品的销毁等后继处理，这对本已处于集采的重压下企业来说，更是雪上加霜了。近期陆续看到一些省市的抽检质量公报，不合格项目多种多样，其中装（重）量差异不合格的也不在少数。那么我们今天来看一下，药典规定的这个检项优劣长短。一、中国药典规定[1]装（重）量差异：以片剂为例：取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较（凡无含量测定的片剂或有标示片重的中药片剂，每片重量应与标示片重比较），按表中的规定，超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。表1 重量差异检查法的限度规定从以上标准规定的内容中，我们可以得出以下信息：1.一批片剂产品，无论批量是多少，是1千片、1万片、10万片或是100万片，判定该批药品“重量差异”项，是否符合规定，都只要抽20片即可；2.标准规定了产品片重的规格限为20片的平均片重或标示片重的一个百分比范围，如0.30g以上是±5%，超出这个范围就不合格；3.这20片中，如果有2片的重量超出以上范围，同时没有1片超出限度的1倍，则该批重量差异项合格；如果有多于2片，如3片或以上超出，或少于2片，但有1片超出限度1倍，则该批重量差异项不合格。这实际给出了一个抽样方案即L(20，2)（为讨论方便，后面我们讨论时，暂不将超出限度1倍的情况纳入讨论，因为此情况较L（20，2）更松，不会最终影响讨论结果）。二、药典抽样方案剖析抽样检验是用来判断批质量水平（以不合格品率表示、用不合格品百分数度量），用以保护供需双方的利益，特别是顾客的利益。现在中国药典规定的重量差异不是全数检验，而是通过抽样检查来判定批产品的重量是否符合中国药典的要求，药典给出的抽样方案是（n=20，Ac=2) ，是一个计数型一次抽样方案。同时抽样方案的操作特性曲线（OC曲线如下图），有效地反映了批质量水平与批被接收概率的关系，给定了使用方风险，就能找的它的风险质量（反之，给定使用方风险质量，亦可找到使用方风险！)，等同采用ISO的国标GB/T（如：GB/T 2828.1-2012；GB/T 8054-2008……) 都规定使用方风险为10%（即批产品质量达不到要求时，因为抽样误差的存在，仍然有大约10%的不合格批次被当做合格批次接收）。我们知道这样的计数型抽样分布服从二项分布。据此，使用excel软件中的BINOMDIST（二项分布概率）函数，可做如下计算，见下表1和图一：从上面表1和图一，可以看到，当批不合格品率为4.2%（AQL=4.2）时，也就是批合格品率为95.8%时，批的接收概率为95%，拒收概率为1－95%＝5%；当批产品的不合格品率达到24.5%(RQL=24.5)时，因为抽样误差的原因，仍然会有10%的批次产品被当合格批次接收。这样低的批产品质量24.5%，仍然会有10%的批次被错误的接收，这风险是很高的，这也是市场上屡有抽检不合格批次曝光的原因之一。我们再看一个中药口服液（合剂）单剂量装量检查，药典给出的抽样方案，取供试品5支，每支装量与标示量相比较，少于标示量的应不得多于1支，并不得少于98%。同上，可做如下计算，见下表2和图二：从上面的两个案例，我们看到药典给出的关于判定重量/装量差异的抽样方案，对于生产方和使用方来说都不是一个恰当的方案，这个方案并不好。三、药典方案优劣分析以上药典给出的抽样方案，存在以下的优缺点：优点：1.判定简单方便，将重量/装量检测结果与标准比较，得出合格与不合格的个数，再与标准比对即可，简单易行。缺点：1.没有给定批产品重量/装量差异检测项的质量水平（即不合格品率）是多少，再根据这个质量水平，设定相应的抽样方案。2.将检查得到的计量型数据，如片剂的重量为X.XXg，降级为计数型数据（合格也不合格）使用，丢失了大量有用的信息，是一种倒退的分析方法。3.抽样方案在生产方风险（α＝5%）和使用方风险（β＝10%）规定或已知的情况下，对应的生产方和使用方风险质量过高（如上例中7.6%和58.4%），使得批产品质量很差的批次产品，仍然以较高的概率被判定为合格批次而被放行和接收，即抽样方案不具有甄别优劣的能力，客观上保护了落后。4.给生产企业一个错觉，产品装量/重量项的生产过程质量尚好，而市场抽检时，判不合格的风险大增，而不自知。四、解决方案既然目前药典在“重量/装量差异”检查项上，存在以上问题，应当怎么办呢？本文提供依次递进的3个解决方案，如下：方案1：按GB/T 2828.1和2828.2的要求，增加样本量，减少供需双方的风险。本方案属于简单粗暴型，是以国标GB/T 2828.1和2828.2为基础进行的。我们知道对于药品批放行检验来说，“重量/装量差异”项的检测，是破坏型（如装量差异），或检测后虽然样品外观没有被破坏，但也不能供销售/客户继续使用的；所以期望它检验的样本量要尽可能的少为好，但样本量减少的同时会带来供需双方风险的增大；反之，我们增加抽样的样本量（n）时，供需双方的风险会减少，但随之而来的是，抽样量和检验量的大幅增加、检验工作量和检验成本的大幅增加；下面以GB/T2828.1提供的L(20,2)抽样方案为例，具体如下表“表3 ”所示：表3 生产方批质量水平AQL=4.0时，不同批量N下抽样方案供需双方风险对比表从上表可以得出：1.当批产品质量水平保持在4.0%时，随着抽样方案中样本量由20增加到315时，生产方风险α，由4.39%降低到0.88%；即批产品在质量合格（AQL达到标准要求或双方约定的4.0%）的情况下，因为抽样误差的原因，被错判为不合格批的概率由4.39%降低到0.88%，即100批中有4.39批错判，降低为100批中约有0.88批。2.随着抽样方案中样本量由20增加到315时，使用方风险β保持10%不变，使用方风险质量RQL,由24.48%降低到8.84%；即做为顾客的使用方，当样本量增加时，因为抽样误差的原因，接收产品的批质量水平由24.48%降低到8.84%。从以上分析的二点，可以看出来，增加样本量后，供需双方的风险的确都下降了，但是样本量却大幅度增加了，检验工作量和检验成本也随之大幅度提高。这个方案在书本上、课堂里讨论一下是可以的。但，如果在企业里这么搞，基层员工不答应，老板首先要开人了，这显然不是一个实战的好方法。那么，有没有更实战的方法呢，请看“关于中国药典里装(重)量差异检验法优劣问题的探讨（下）”相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：药品GMP基础知识培训合规培训：《药品检查管理办法（试行）》解读合规服务：GMP合规审计（符合性检查）联系专家，获取专家指导意见：e邀专家GMP质量回顾：过程能力指数的长期和短期之争GMP对于产品回顾的要求——谈控制图存在的问题及解决方案
GMP质量回顾：过程能力指数的长期和短期之争
自从新版GMP要求做“质量回顾”以来，各种统计分析工具与方法逐步被大家所熟知和使用，这是好事，学习之初大都是从模仿开始的，先大胆的用起来，才能慢慢精进，统计的工具也是如此。而目前在质量回顾中，大家使用的比较普遍的是控制图和过程能力指数，几乎每份回顾中都会或多或少涉及，对于控制图的误用问题，之前已有“GMP对于产品回顾的要求——谈控制图存在的问题及解决方案”做了简单的介绍，今天我们继续来聊聊控制图的难兄难弟“过程能力指数”，这位老弟也是一个坑连坑的坑王。之前我们聊过它的第一个坑，尤其在使用minitab这些软件时，过程能力指数一键生成，并不设置必须达到然后才可以计算，否则不能计算的前提条件。例如C系列的过程能力指数（Cp\Cpk），要求数据测量准确（MSA）、独立、正态且过程稳定这4个前提条件达到后，才可以计算；而P系列的过程能力指数（Pp\Ppk），则不需要正态和过程稳定的前提即可计算，但有一得就有一失，这样的（Pp\Ppk），只能用于本次分析的数据批，而不外推其它批次；这是第一个坑。而C系列（Cp\Cpk）和P系列（Pp\Ppk）的过程能力指数之间是什么关系，它们又该怎么称呼？是最大的一个坑，坊间流传最多的是“Cp\Cpk”是短期过程能力指数，而“Pp\Ppk”是长期过程能力指数；那么，有好事者就问了：“多短算是短期？”“多长算是长期？”，有专家说：“通常1个月算短期，半年算是长期”，好事者马上追问那么29天算不算短期？3个月算不算长期？如果你说也差不多吧，那么，28天、27天呢？3个月少一天、少二天……算不算呢？也许你会说不要抬杠嘛，你个杠精！但在澄清事实方面我们需要杠精，就如当年芝诺的“阿喀琉斯跑不过乌龟”悖论一样，这样抬杠般的执着催生了微积分的发明。那么回过头来想想，是不是所谓长期和短期的提法，本身就有些不妥呢？让我们来看看，经常使用的minitab软件中是怎么写的？如下图所示：我们看到minitab 是将P系列称为“整体能力”，将C系列称为“潜在或组内能力”（并没有什么“长短期”之分）；“整体和潜在”这个叫法中庸一些，它基本上是以能力指数的计算公式为依据来称呼的，严格的来说不能说是对或是错，那我们先来看看它们的计算公式是什么样，有何不同：从上面的计算公式我们可以看到C系列和P系列，它们从计算的角度看，唯一的区别在于对于标准差的估计方法不同，一个是以“组内变异”进行估算的，而另一个是以“整体变异”来估算的；从这个角度看minitab的“组内”和“整体”的称呼是基本恰当的；但如前面所说的，minitab在计算能力时，一键生成，而不设置一些必备的前提条件，当前提条件达不到时，则不能计算；这样就造成现在业内在计算能力指数时，一键生成简单粗暴，并不管前提条件是否达成。汇总一下， C系列和P系列能力指数计算的前提条件如下：Cp\Cpk：1.MSA（测量系统）满足要求；2.数据独立；3.过程稳定；4.数据正态Pp\Ppk：1. MSA（测量系统）满足要求；2.数据独立有时候统计比较难学，也和一些统计名称混乱有一定的关系，同一个概念因为翻译或理解的不同，名称是五花八门的，让初学者摸不着北，笔者粗略地汇总了一下C系列和P系列能力指数的不同叫法，如下表： 我们换个角度和思路，抛开长期或短期的纠结，以产品批是否为商业化市售产品为分界；在首次验证时的验证批阶段，数据满足Cp\Cpk的4个前提条件我们就计算Cp\Cpk，只满足计算Pp\Ppk的2个前提我们就计算Pp\Ppk；这个首次验证阶段得到的能力指数，我们称之为【初始能力指数】；当它们达到一定的要求后（例如：初始能力指数：要求达到1.67，即SOP生效之前要求，门槛要求），进入产品的商业化批产阶段，那么我们评价【批产能力指数】如批产时数据满足计算Cp\Cpk的4个前提条件我们就计算Cp\Cpk，只满足计算Pp\Ppk的2个前提我们就计算Pp\Ppk。当然，这里要强调一点，满足4个前提条件计算的Cp\Cpk，是可以进行外推，可以对其它批次进行统计推断的，推断预估其它批次的质量状况；而只满足2个前提条件计算的Pp\Ppk，只能对本批进行判断且结果仅供参考，不能进行外推，进行任何统计推断的。综上，从制造业产品的全生命周期以预防为主、强调全流程过程管理的角度看，对过程能力指数的理解和应用，还是以验证阶段的“初始能力指数”和商业化生产阶段的“批产能力指数”来实操和应用更加合理。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：产品质量年度回顾管理规程 质量标准 SMP合规培训：限免-药品生产现场管理培训合规服务：质量风险评估联系专家，获取专家指导意见：e邀专家GMP对于产品回顾的要求——谈控制图存在的问题及解决方案企业在执行GMP时面临的问题
GMP对于产品回顾的要求——谈控制图存在的问题及解决方案
导读：在产品质量回顾中，常规控制图是经常使用的工具之一。本文总结了常规控制图存在的问题，介绍正确使用常规控制图的方法，并列举另外两种控制图——“过程流派”和“公差流派”。GMP对于产品质量回顾的要求是“工艺稳定可靠”，所以公差流派控制图，是一个不错的选择。自2010年版GMP实施，到现下也有近10年的时间了，大家做产品质量回顾也有近10年了，说起这个可恨可敬的质量回顾，大家用的最多的可能就是控制图，一张张图贴上去，高大上的样子……。随着2020年控制图系列国标的推出，让我们再回过头来看看GMP的要求，再来了解一下控制图，看看它的前世界今生，让他们各归其位吧。常规控制图，只是控制图大家族中的一员首先，大家一谈到“控制图”，就只认识休哈特的“常规控制图”，殊不知，常规控制图，只是控制图家族中的一员，是老爷爷辈的控制图。而在这个大家族的工具箱中，有很多可供选择使用的控制图；如“验收控制图、累积和控制图、特殊控制图……自相关过程控制图”，如下图所示。其次，每种工具都有它的长处和短处，没有哪一种工具是包打天下，全能的、通吃的。控制图的鼻祖休哈特在上世纪20年代，发明第一张控制图（2020年国标中称其为常规控制图）时，制造业的制造精度远没有那么高，当然使用起来没发现什么问题，但随着时间的推移，科技的发展，常规控制图就碰到一些问题了。常规控制图存在的问题一：个别点超出控制限某产品含量指标，药典标准是90%～110%，收集连续44批数据，用单值移动极差（I-MR）控制分析，如下图：看图中有三个点超过上控制限UCL=101.403，表明过程不稳定，怎么办？去调查，事过境迁，调查起来劳神费力的，于是……就会看到以下经常通行的神操作，下图所示：加上药典标准要求的规格限90%～110%，进行比较，于是可以得出“虽然有个别超出控制限，但离标准要求的规格限，还很远，产品是合格的……，结果可以接收”的结论，表面上皆大欢喜了，实际上从老板到各部门人员，心里都冒出一句“又扯蛋了！统计分析不过是数字游戏，纸上谈兵，没什么用！”（这里特别说明一下，这种将规格限画到控制图中的操作是不允许的，这里只是为了便于说明才如此操作。）常规控制图存在的问题二：成群结队的点超出上下控制限现在制造设备先进多了，有了很多能高速采集数据的功能，如下图对反应温度，也来做一下常规控制图分析，结果这种数据前后高度相关的数据（数据不独立），超出上下控制限的点，成群结队！怎么办？如法炮制，将工艺的上下规格限划上？这样有什么意义？回过头来想一下，是不是工具有些问题？用的不对，还是工具不对？如何正确使用常规控制图那么，我们也来回顾一下，在产品质量回顾时，我们用的这个常规控制图工具，用对了吗？（一）如果使用常规控制图进行管控，因为它是基于过程的控制图，意味着使用者承诺：1.组内变异是“恒定”；组间变异为统计下“零”。2.只有过程稳定才能继续生产。因此，无论“人/机/料/法/环/测”中任何一个原因导致过程不稳定，都须解决后才能继续生产。3.常规控制图的控制界限和公差无关，无论产品的质量特性值距离公差界限有多少的安全距离，只要控制图异常，就必须加以解决后才能继续生产。（二）常规控制图的使用，有其先决条件：1.测量数据所用的，测量分析系统是否合格？这里并不仅仅指测量仪器的计量检定或校准的结果；计量检定或校准只解决准不准的问题，而精不精的问题，是测量分析系统所考虑和解决的。目前问题是有些计量的量称量都不包括使用量程。2.数据是否独立？样本的抽取是否是随机抽样，还是我们常常的随意抽样；我们可以用“运行图或游程检验”方法进行检验与判定。3.数据是否正态？需对数据进行正态性检验，如不正态，不能马上就对数据进行转换，应调查问题，如考虑数据机理本身是否本就不正态？还有正态性检验方法的选择，是KD法还是RJ法。（三）过程波动和上下控制限的关系常规控制图（休哈特控制图），它计算上下控制限的计算公式：上限：UCL=μ+3σ；下限：LCL=μ-3σ在常规控制图中，过程的波动σ越小，得到的控制限就越窄；反之σ过程波动越大，那么得到控制限就越宽。在实际使用过程中，我们经常会碰到这样一些问题：生产时，设备、人员或物料发生一些小变化，数据点就会超过上下规格限了。但是，离标准要求的规格限还很远，这时候就很尴尬了，怎么办？判异常？判不稳定？停产调查？没办法，在控制图上划上规格限，一通各种花式解释，最终符合标准规定，过关。除了常规控制图，还有“过程流派”和“公差流派”控制图正如前面所示新国家标准GB/T 17989.1－2020，实际上控制图是一族控制图，不仅仅是休哈特的常规控制图，还有其它的控制图，如下所示：GMP对产品质量回顾的要求——工艺稳定可靠了解了以上两类控制图后，我们再研读一下GMP中第266条，对于产品质量回顾的要求：“第二百六十六条 应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。”从以上要求中，我们看到要求的是“工艺稳定可靠”，而不是“过程稳定”，从GMP的通篇要求中，也都找不到“过程稳定”的要求。所以，我们如果选择使用控制图来分析问题时，我们不应当选择以关注和要求过程稳定的过程流常规控制图，而更应当选择以关注和要求给客户信心，满足符合规格限的公差流控制图，如验收图或彩虹图；正确的使用工具，了解这些工具的原理和使用条件是很重要的，避免简单粗暴的“拿来主义”，这样既可以避免那些神操作的错误，更重要的是，可以使问题暴露出来，才会有机会解决它。所以公差流控制图，是不错的选择谈到公差流控制图，就不能不提谢宁，他致力于改进工业问题解决的专门技术长达60多年，他最闻名于世的是“谢宁方法”。谢宁特别推崇“公差流”的理念，基于公差为基础的预控制图、验收图、彩虹图等。而为什么说公差流的验收图或彩虹图更适合我们，还需要从我们的特性指标Y的设计理念说起，公差流控制图是基于极值设计理念，而过程流的控制图是基于统计公差设计理念，这两类设计理念和相应的控制图其关系如下图所示：极值设计理念是基于“门柱思想”，特性值只要落在两个门柱内，都得相同分数，都是合格的，可接受的；而统计公差理念是基于“敏感曲线思想”，是一个二次函数，特性值在目标位置（规格中心）的敏感度（损失）最低，特性值偏离目标的距离越远，敏感度（损失）越高。在这两种设计理念下，最终的衡量指标是不一样的，极值设计理念下，衡量指标是“合格品率”；而统计公差理念下，衡量指标是“能力指数”CpK/PpK 。我们可以问问我们的研发设计部门，我们的特性指标，是什么理念？我想绝大多数情况下，只会是极值设计。我们再看看我们药典、GMP等各类法规要求，有几个要求用“能力指数”去衡量、去判定了？很少……。公差流控制图的应用那么如何使用这个在极值设计理念下的，公差流派的验收图或彩虹图呢？它是以上下公差限为基础，分别向内打折/内缩n倍标准差来实现的。它需要给定（可容忍的）不良率P，以及生产过程的变异估计（正态分布情况下，即生产过程的标准差σ），对于双侧公差，如过程数据服从正态分布，根据“公差限加或减”n倍的标准差来设置警戒限，n的取值由（可容忍的）不良率p决定，如下图：例如：纯化水的微生物限度规格限是0～100cfu/ml，即其公差为单侧小于等于100，假设超出公差（可容忍的）临界概率p=1%（即不合格品概率为1%，合格品百分数为1－1%＝99%）。采用验收图，按可容忍的不合格品概率为1%计算，通过迭代计算（EXCEL中单变量求解）泊松分布的总体参数λ＝79.16；保守估计分别计算：当λ＝78时，超出公差上限100，临界概率P＝0.00934和λ＝79时，超出公差上限100，临界概率P＝0.01274故，选择泊松分布的总体参数λ＝78，做为纯化水验收图的警戒限。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：产品质量年度回顾管理规程 质量标准 SMP合规培训：限免-药品生产现场管理培训合规服务：GMP符合性检查联系专家，获取专家指导意见：e邀专家
企业在执行GMP时面临的问题
本文从以下五个方面讨论了当下企业在执行GMP时面临问题，即：1、人观念是执行根本；2、应围绕产品这个核心；3、专业知识是保证；4、决策层重视，各部门协调统一形成合力；5、管理从认证式转为日常管理。本月初接受CIO的要求，写一写对于执行GMP的理解，当时接下，觉得能写写，首先想到一位前辈说过的“一部好经被念歪了”，心想我也来再念念这一部经，于是列出提纲，准备念起来，可是念着念着，竟然念不下去了。近些年来国家玩真的了，频频念起“紧箍咒”来，收证、临床核查、市场抽检、飞行检查、立案调查、一致性评价、工艺核查…，近期雾霾笼罩下环保又下狠招，停工停产…等等，直搅的天翻地覆，企业经历着大浪淘砂的洗礼，真真切切感受到刻骨铭心的痛。现在，静下心来想想，这些问题，执行了GMP，就能解决的吗？这里想到苏轼的一首诗，诗中有“论画以形似，见与儿童邻。赋诗必此诗，定非知诗人。”这些日子在反思，要做好企业，做好质量，做好药品的生产质量管理，仅仅靠一部行政法规GMP就可以吗？或者执行好GMP就可以了吗？如果没有GMP我们就做不出合格的药品了吗？谈执行，首当其冲的就是人的问题。法制与人制，GMP显然是法制要求，但是，目前整个社会正在经历从人制向法制艰难的转型过程中，蒙冤22年的聂树斌案刚刚过去，给两个家庭造成的巨大的伤害，仍历历在目。现实中每个企业都不可避免地会经历领导层和组织机构的变化，每个部门也同样会经历部门领导的更替；而这时GMP的执行将面临考验，文件制度、管理体系或改弦更张，或增或减，执行是否能持续稳定？是否能不断改进？企业文化和价值观将起到决定性的作用。说起容易，人员更替，企业的兴衰，是历史进程，苹果离了乔布斯，还是那个苹果？扯的有点远了。企业文化和价值观决定了大多数执行问题，例如，我们都懂的“体现”与“不体现”的问题，遇到事就去查GMP条款，一说条款中有××规定，就仿佛得了天条一般，顿时全哑了。执行，其次是围绕什么？核心是什么？是GMP，还是产品工艺？制造业，核心还是产品，是产品的制造工艺，没有这个核心，不围绕这个核心谈GMP，只能是，念歪了经，正如有前辈所言，口服产品参照无菌设计，无菌产品参照口服管理，完全没有把住脉。这样，才会出现口服产品生产洗手洗衣服要用纯化水的事情。现在，企业里一谈GMP不管是老人还是新员工都能大谈特谈一通，不管是正面的还是牢骚，但是，要谈到工艺，能谈的很少，甚至是不能正面去谈，因为，工艺有太多的无耐，这也是我们在执行时，技术层面最大的问题与难以跨越的技术和政策鸿沟。执行，第三是专业问题，或者说是方法与工具问题。例如，GMP中要求的状态标识，只是要求了基本的，目的也很直接和单纯，避免差错和交叉污染，但是，管理要求仅关注这二点，万万是不够的，更需要追求工作效率的提高，可视化的现场管理，不断改善的追求，这里就需要引入十分成功的现场管理方法和工具“5S管理”，做了现场5S管理，回过头再看GMP中的状态标识的要求，就太普通、太基础不过了，也太不成体系了。所以，仅从状态标识的管理和执行去看，只限于GMP中的几点要求，是做不好的，执行不好的，这也就是，经常有人会在这个问题上有困惑的原因。因为，在GMP中它仅将它关注的问题，高度浓缩成了几条，几句话，而实际要执行好，又能提高工作效率和生命力，是需要一个现场管理的5S体系去认真做的。再例如，验证、偏差调查、评估、回顾评价，哪一项，离开了相关的专业知识、方法和技能，都是执行不下去的，勉强去做，费时费力，时间长了也没人愿意做了。而以上这些难活，也都离不开产品工艺要求这个核心。执行，第四是多层面、多部门形成合力的问题。比如说，药品的安全、有效，根本上是药品研发阶段要完成的工作，转移到生产阶段，是如何在理解的基础上，分解转化到生产工艺和过程控制中；同时，结合到各种工作流程中，以保证工作的有效性，并以提高工作效率和不断管理改进为目标；如果研发阶段这个问题就没有解决好，那么类似于“一致性评价”的事，也就不可避免了；而在研发转移生产过程中，转移的不充分，如研发过程出现的错误等等资料，没有转移，那么理解也没不充分，生产过程中出现相关偏差时，调查原因、制定CAPA和评估就很困难了。再比如说，机构设置不合理，人员职责不明确、交叉重叠，或者空白，办事流程繁杂，效率低下，别说是管理改进了，就是日常工作都举步为艰了，GMP执行也就难了。或者，GMP只是生产质量的事，其它部门则置身事外，则执行也难。需要决策层，或者BOSS要充分重视与支持。最后，GMP的执行，从以往的认证式管理，迫切地在向日常管理转化，这个弯的快而猛烈。但，整个管理层和制度设计上，有没有完会跟上。就如现在法规一个一个出台，我们要一个一个地打补丁一样。现阶段GMP执行，需要从决策层重视和管理，将GMP原则要求融合到企业日常管理中。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：药品GMP基础知识培训合规培训：GMP基础知识培训合规服务：GMP符合性检查联系专家，获取专家指导意见：e邀专家
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