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关于美国FDA RTR的相关解读

RTR，即Refuse-to-Receive（拒绝受理）。美国FDA于2016年12月份发布了关于仿制药申报中拒绝受理相关标准的标准指南—《ANDA Submissions—Refuse-to-Receive Standard Guidance for Industry》，旨在降低ANDA申报资料的拒绝受理率。当申报资料提交后，FDA会先对资料进行“形式审查”，评估ANDA是否实质性完整。只有实质性完整的ANDA才会受理，进入实质性审评；不满足实质性完整的，则会收到RTR。所以，充分了解RTR的“门槛”对于ANDA申报来说，十分重要！总的来说，FDA对于是否拒绝受理主要取决于ANDA的缺陷，包括缺陷的数量和程度。缺陷根据程度分为微小缺陷和重大缺陷：① 当重大缺陷≥1个或微小缺陷≥10个（微小缺陷过多也被视为重大缺陷）时，即到达RTR门口，FDA会直接进行RTR。② 当微小缺陷个数在＜10个，FDA认为“还可补救”，会通知申请人在7个日历日（这里的日历日是从FDA发出通知第二天开始算，如果第七天刚好是周末或联邦假日，则顺延到假日后第一天）内对微小缺陷进行纠正或修订ANDA，如果申请人在这7天内“补救不了”或者“不想补救”，7天过后也会收到FDA的RTR。收到RTR后，申请人也可以通过评估。如果申请人不想浪费前期研究成果，或觉得缺陷可以弥补，即可以通过提交补充材料来纠正缺陷的，这时，该ANDA会被FDA认为是一个新的ANDA，要重新交钱；如果申请人在收到RTR一年内没有任何行动的，那么默认放弃，一年期满后自动撤回ANDA请求（这里需要注意的是，如果申请人的资料一年内“补不完”，需要及时申请延长时间）。重大缺陷一招毙命，微小缺陷多刀杀人。所以，认识缺陷至关重要！以下笔者将对重大缺陷进行介绍：一、共性方面①缺少FDA356h表格或者FDA 356h表格没有签字356h表格作为NDA、ANDA提交上市申请封面表，便于FDA快速对申报资料中安全性、有效性和质量进行评估，以决定是否批准该药物上市销售。提交的356h表格需要包含电子签名。如果无法进行电子签名，可以提交手动签名的扫描副本（此情况下，同时也要提交可填写的未签名PDF副本）。②申报资料、格式和架构目前，ANDA申报资料的提交需要使用指定的eCTD格式。为确保提交的申报资料格式准确，可以上FDA官网Study Data Standards查看现行版eCTD标准。③未支付CDUFA费用在提交申请的20天内，未完成GDUFA付费的、资料引用了由于未支付GDUDA费用的DMF的、资料引用了被列入欠费名单的、申请人被列入欠费名单/积压欠费名单或隶属于被列入欠费名单/积压欠费名单所有者的，均会收到RTR。需要注意的是，如果1个集团公司下属有多个子公司，当1个子公司未交费时，其它子公司的ANDA也会被拒收。④国外申报人未制定美国代理人签署356h表格的人需要在美国有居住地或者营业地址，如果没有，可以授权在美国居住或有营业地址的连署的律师、机构、或其它授权办公室的名称和地址，这种情况下356h表格需要会签。⑤引用了未获批准的适用性请愿作为申报依据只有经过FDA回复批准的适用性请愿，才可以作为ANDA的申报依据。（注：2008年后，规定适用性请愿会在180天内收到FDA的回复。）二、原料药审评方面①无论是ANDA申请还是关联DMF，如果在API审评过程中发现没有按照ICH Q11执行，也会收到RTR。②无论是ANDA申请还是关联DMF，如果在无菌API审评过程中发现无菌保证数据缺失，也会收到RTR。三、药品质量缺陷方面①非活性成分a.如果采用的辅料含量超过了辅料数据库（IID）列出的水平，没有解释，则会收到RTR。如果申请人希望辅料的使用量高于IID水平，可以通过以下方式来避免收到RTR：提交完整的药理学/毒理学信息（目前这方面还没有相关的指南）、引用CDER已批准药品的具体案例、参考FDA受控函的回复（通过受控函咨询辅料限度、处方Q1/Q2问题）。b.注射剂、眼用和耳用药品中非例外辅料的变更注射剂所用的辅料分为特定例外辅料和非例外辅料。特定例外辅料是指防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂等，这类辅料允许有一定的差异（申报人应在申报资料中写明差异以及差异的属性，并证明这些差异不会影响所申报药品的安全性和有效性）。其他的辅料即为非例外辅料，要求与RLD保持定性与定量一致（即Q1/Q2一致，一致即为在RLD的95%~105%范围内）。申报人可以先提交书面咨询函咨询对拟定的配方的Q1/Q2评估，以减少RTR的风险。同时，如果辅料被证明与RLD Q1/Q2一致，但是超出IID水平，仍然会收到RTR。眼用制剂要求所有组分都应该与RLD Q1/Q2一致，与RLD在质或量上的任何偏离都应该佐以恰当的体内BE研究。耳用制剂的辅料种类可以存在差异，但必须说明差异性质并提供说明材料，证明差别不能改变该药物的安全与效力。②稳定性数据不充分a.批数和研究时长应提交3个批次的研究数据，其中至少2批达中试规模。加速、长期条件的研究时长必须≥180天（注：关注稳定性取样、放样时间），且至少3个时间点。b.包装容器的朝向液体、溶液、半固体和混悬剂需要提交最差情形和非最差情形研究数据。③包装数量的考虑申报的3批产品均应采用商业化设备，并以上市申请的包装形式进行包装（注意：这里含外包装）。包装数量应当与要求的申报批量一致。④批记录不管是否已拟进行商业化放大，均需要提交空白和已填写的批记录，缺一不可。⑤方法验证/确认报告申报资料3.2.S.4.3或3.2.P.5.3中的方法验证/确认报告资料必须要有。使用内部方法替代USP方法的，应比较并证明内部方法充分合理。⑥对透皮制剂的特殊考虑对于透皮制剂，需要注明某些特殊考量事项。⑦刻痕与使用条件a.功能性刻痕构造与RLD不一致的，在ANDA申报之前需要获得FDA的审核批准。b.非肠道用药的装量与RLD不一致的，在ANDA申报之前需要获得FDA的审核批准，规格变更应当先经过请愿并获得批准。c.可能涉及药品安全/有效使用的包装，应与RLD一致。d.其他不一致情形。⑧微生物学考量最终灭菌制剂和无菌灌装制剂的申报资料中应包含无菌保证的验证研究内容。四、生物等效性和临床缺陷方面①体内BE失败如果AUC或Cmax参数不满足90%置信区间，则认为试验失败。如果是高变异性药品，申报人可以提交一份重复使用交叉设计的研究，采用参比制剂标度的平均法对失败参数进行数据分析。另外，建议在药品研发报告中包括任何失败实验的简短的CMC总结。②替代性BE研究如果不按照FDA发布的BE指南进行，在试验前、递交前，应寻求FDA指导。③体内BE研究豁免的Q1/Q2一致性要求④溶出数据（体外研究）不充分包含但不仅限于酒精突释研究、半片溶出度等。⑤其他本文旨在介绍梳理ANDA在FDA申报中常见的可能导致的重大缺陷，与读者共同学习，增加研发工作的谨慎性，减少在项目申报过程中因不必要的疏忽而致的资源浪费，提高工作效率。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：美国联邦食品，药品及化妆品法（FD&C法）（FDA）合规培训：FDA警告信分析及审计缺陷项纠正预防措施的制定（一）委托定制：FDA审计服务联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2024-01-15

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基于QbD理念建立分析方法

21世纪以来，QbD理念已经被广泛应用于药物研发，美国FDA在2004年通过《21世纪药品生产质量管理规范——一种基于风险的方法》提出该理念，随后人用药品技术要求国际协调理事会（ICH）将其渗透到质量体系中，成为指导原则和指南性文件。在ICH的质量体系中，将QbD理念融入到小试研发、制剂工艺开发和生产管理全过程。其中，Q8（药物研发）中包括了目标产品质量概况、设计空间的建立和关键质量属性的确定；Q9（质量风险管理）包括了风险评估、建立控制策略时的风险控制和产品质量持续提升中的风险回顾；Q10（药物质量系统）主要阐述了药物质量系统。近年来，在美国FDA的推动下，QbD理念日益成为制药行业关注的热点，成为指导制剂处方工艺开发的重要研发思路。现阶段，国内QbD理念主要应用于制剂处方工艺的设计，在分析方法建立方面的应用仍较为少见。QbD被FDA视作cGMP的重要组成部分，它旨在以最小的风险、最大的效率进行有效的药物研究，在研究过程中深入探究产品特征、处方工艺和质量控制的相互影响，是全面主动的药物开发方法思路，是对产品属性、处方工艺与产品性能之间关系的透彻理解。笔者认为，QbD应用于分析方法开发，则是对产品性质与检测原理相结合的深入剖析，使分析方法科学、可控，使测定结果准确、真实。QbD的核心是设计空间（或称稳健空间、耐用性范围），以QbD理念建立的分析方法，可通过科学的实验设计和各方面的实验数据积累，获得合适的设计空间。以此建立的分析方法应用于QC阶段，在检测结果出现异常时，能够根据设计空间迅速排除检测过程中分析方法相关的影响因素，科学地指导异常结果的调查方向。在笔者看来，QbD由8个关键要素组成，分别是：目标产品质量概况、关键质量属性、关键物质属性、实验设计、关键工艺参数、设计空间、风险评估和质量管理。2015年7月24日，FDA颁布《药品和生物制品分析规程和方法验证指南》，明确提出方法耐用性的研究应采取系统的方法，鼓励分析工作者基于目标产品质量概况（即分析方法预期目标），将关键工艺参数（即仪器参数、物料参数）、实验设计、风险评估等QbD关键要素运用于早期方法开发中。通过在实验过程中不断获得分析知识和数据积累，得到分析方法的设计空间，并在研究过程中进行不断地补充验证，设计空间内分析参数的改变不会对方法有效性产生影响。下面以开发液相分析方法为例，将QbD理念中关键要素进行分析：关键要素相应参数举例目标产品概括建立一个能够有效评价产品质量的分析方法关键质量属性分离度、理论塔板数、信噪比、检出色谱峰个数、重复性、精密度等关键物质属性溶解性、pKa、极性、稳定性、吸收波长、响应因子等关键工艺参数流速、柱温、色谱柱填料、试剂、流动相比例等风险评估系统适用性、方法验证、方法转移由上表可知，分析方法QbD由若干要素组成，这些要素的有机组合构成了QbD理念指导下的分析方法开发步骤和策略。具体的讲，就是以建立一个能够有效评价产品质量的液相检测分析方法为目标起点，先对目标物质的特性进行了解，如：原辅料的溶解性、极性、pKa等；明确方法开发的目的，即：方法用于定性还是定量、有关物质检测中的杂质分离度要求和检测限要求、含量测定中的精密度要求等。依此目的选择合适的分析手段和合适的溶剂、色谱柱、检测器以及色谱条件，如：没有紫外吸收的糖类物质选择示差检测器或蒸发光检测器、弱保留组分选择离子对试剂或选用离子色谱柱，或根据分析要求选择适宜的色谱联用技术，通过科学的实验设计（如：Plackett-Burman设计等），确定关键方法参数，在原辅料特性、样品处方工艺差异等多个影响因素下，建立能满足产品检测且稳健的设计空间。基于确定的设计空间进行风险评估，如系统适用性控制等，确保分析方法适用。在分析方法开发中，控制策略用来确保方法在使用中过程中符合既定要求，它直接源于风险评估，是风险管理策略的一部分。根据上述理念开发所得的分析方法的设计空间也可认为是耐用性区域，区域中每个点都能在特定概率水平上保证方法的有效性。ICH Q8中提出“从药品研发和生产经验中所获得的信息和知识为建立设计空间、质量标准和生产控制提供了科学的依据”，强调药品研发的重点在于对产品性能知识的充分了解。对分析方法的了解取决于所获取知识的深度，科学的设计、合理的研究有利于建立强大的设计空间。系统的分析方法开发可为后续项目过程如方法转移、仪器设备品牌和型号变更等提供科学的调整空间，也可为检测过程中的异常情况提供更多的解决方案和思路，为灵活监管提供可能性。目前，国内QbD理念在药物研发领域的应用正处于火热阶段，FDA日益将QbD相关内容的研究作为药品质量标准制订和新药审评的重要内容。国内虽然QbD意识正在逐步增强，但是仍主要应用于制剂处方工艺开发领域，将其运用于分析方法开发的尝试仍然较少。本文就QbD理念应用于分析方法开发的优点和基本思路做简单阐述，以期推动QbD理念在药物分析领域的发展。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：ICH Q8 药品研发合规培训：如何确保确认与验证的合规性委托定制：质量风险评估联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2023-11-27

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现阶段药物研发工作中如何进行成本控制

众所周知，医药研发具有高投入的特点，在医改和一致性评价政策的大环境下，医药研发公司的生存越显艰难，仿制药、新药研发的投入越来越高，项目研发要求越来越高，获批难度越来越大。成本意识不再是单纯对于采购人员、领导的要求。对于研发人员来说，是否具有成本意识，显得越来越重要。然而，如何合理地控制成本，做到投入与收益最大化，是企业追求的一个终极目标。近期，笔者在工作过程中遇到了一件有意思的事情，同行中某位同事在进行改良型新药505b（2）（制剂IND阶段，申报FDA）的有关物质方法验证时，由于实验室缺百万分之一天平，考虑到价格高、经费少、采购流程长、到货后还需要进行3Q验证且同时需要购买相应级别的砝码用于日常校验等因素，决定使用十万分之一天平称量杂质对照品2mg，用于线性考察，且线性测定结果用于杂质校正因子确定，确定后的杂质校正因子用于后续样品检测过程相应杂质的含量计算。且这位同事，是全程参与了十万分之一天平的3Q验证过程，明确知道该天平的最小称样量远大于2mg。这位同事认为，虽然称样量不在十万分之一天平允许的使用范围内，但是可以进行风险评估，当然，如何进行这个风险评估，就不得而知了。做惯仿制药的朋友可能会问为什么不增加称样量呢？老手们都知道，杂质对照品一般价格比较高，一般会在原料药购买的同时要求是原料药厂家赠送少量杂质对照品的，部分公司会提倡IND阶段尽可能不购买对照品。有趣的是，该项目申报已获批。经过此事，让笔者不禁思考，IND申报的“度”在哪里？对于药物研发分析工作者而言，越省钱越好吗？上述这位同行的做法，笔者实在是不敢苟同，问了身边的同行，也是没有听到任何支持意见。但是，药物研发分析过程中，还是有很多“省钱”的地方让我们好好研究研究的。各大医药上市公司的年报、半年报中总是喜欢强调研发费用以表示对研发的重视，研发费用怎么使用算合理？在工作中，经常听到同行说，某某公司很舍得在研发上花钱，甲醇、乙腈等试剂都是只用默克的，仪器只选进口的。刚入职的时候，只会羡慕人家公司“财大气粗”，随着工作经验的增加，让笔者不禁怀疑，用最贵、最优质的试剂，就是最合适的吗？如此壕气的方法，当遇到方法转移的时候，能保证完全不会出现水土不服吗？我们都知道，HPLC法进行样品含量、有关物质、溶出度等的检测，是分析工作中再普通不过的内容，如此普通常用的仪器，若只能用那么高级别的试剂，那么“娇气”，那它还能适应市场吗？所以，笔者认为，强调使用高级别试剂和贵价仪器，完全没必要，有的液相品牌强调管路多细、灵敏度多好，但是，除了杂质检测和特殊品种有需求，普通含量类检测，合适就好。我们一般将药物研发分ARD和QC两个阶段，ARD阶段主要指小试阶段和中试阶段（不含正式方法验证阶段），QC阶段指方法验证及之后的阶段。其中，ARD阶段主要的分析内容在于方法开发和预验证、反相工程、处方工艺开发过程中的制剂支持等研究性实验，此阶段适用于进行精细的成本控制。比如：流动相回收利用、使用原料药作为对照品、使用紫外法代替液相法进行溶出样品检测、液相小瓶回收利用、使用短柱&提高流速&改变流动相比例以缩短运行时间等。而QC阶段，是正式的质量控制阶段，不适合进行过度的成本控制，以防发生没必要的偏差、OOS等。流动相回收利用：适用于等度洗脱进行含量、溶出检测的方法。是指将流动相从检测器出口回收后，再次用于检测，循环使用流动相。无需担心已使用的流动相中含有主成分，因为每一针进样体积相对于流动相洗脱体积，基本可忽略不计，且回收的流动相再次作为流动相时，背景也是被扣除的，所以，相对于进样误差、配样误差，回收的流动相中的主成分干扰，基本等于零。除了成本控制，流动相回收利用还有一个大优点，那就是很大程度地保护环境，减少有机废液的产生。原料药作为对照品：是指在将原料药当做对照品，用于ARD阶段制剂样品含量检测，如果样品与对照品用同一批原料药，则纯度按100%计算；如果使用不同批原料药，则纯度按原料药含量计算。相同的，纯度差异带来的误差相对样品检测误差，也是可以忽略不计的。更何况，ARD阶段的样品检测，目标是100.0%，并不是纯粹地追求97.9%不合格还是98.0%合格。紫外法代替液相法：尤其适用于有合适紫外吸收的单方制剂、复方制剂，处方、工艺筛选阶段的溶出样品检测，检测方便，不需要使用到有机溶剂，且结果出具快，同时不污染环境。液相小瓶回收利用：尤其适用于ARD阶段含量、溶出样品的检测，在清洗方法合适、充分控干水分的情况下，基本无误差。且ARD阶段偶尔出现单针异常，无需进行OOS、偏差调查。笔者认为，对于医药企业来说，强调研发投入并不能说明业绩，研发投入的回报率才是最重要的，对于如何提高药物研发回报率，一方面是需要提高研发能力，另一方面就是要建立成本意识。进行研发成本控制，并不是指简单的省钱，而是把钱花在刀刃上。成本意识提倡“该省省，该花花”，对于该有的对照品购买、特殊的研究投入等，不可过度节约而使研发结果失真，但是在合适的领域下，尽可能地用最节约的成本得到最合适的结果。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：ICH Q11 药物的研发和生产（化学实体和生物技术产品/生物制品实体）合规培训：如何确保确认与验证的合规性委托定制：仿制药上市许可申请联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2023-09-07

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如何建立合适的药品质量标准（制剂篇）

药品质量标准的制订是药品研发工作的重要内容之一，合适的质量标准，能够良好地反映药品的内在特性及质量，并对药品起到监控和警戒的作用，保证药品在有效期内安全有效。质量标准的制订从来不是一拍脑门就能确定的事情，需要在药物研发过程中对药品质量进行全面、深入地研究，充分考虑药品的剂型特点、用法、制备工艺、药品规格、原料药特性、复方/多方制剂不同成分之间的相互作用、辅料与主成分之间的相互作用、特殊辅料对药品质量的影响，并结合各个阶段的稳定性研究结果进行制订。质量标准包括检测项目、检测方法、限度（也叫可接受标准）和其他内容四个部分。其中，其他内容主要指物料信息、杂质信息表（如有）、贮存条件与有效期、文件变更历史，为相对次要部分；检测项目、检测方法和限度为质量标准的重要组成部分。1．检测项目质量标准的检测项目应在对药品进行充分的质量研究的基础上，根据药品的特性确定。申报中国的质量标准一般分为性状、鉴别、检查和含量测定，而申报美国的质量标准没有专门的区分，但检测项目基本一样。① 性状：制剂的性状包括样品的外形和颜色。片剂应描述压制片或包衣片及其颜色，以及片子的性状、片面有无刻痕或商标记号等。同时，申报中国品种还应描述除去包衣后片芯的颜色。例如：本品为淡棕色薄膜包衣片，椭圆形，一面为“xxx”，另一面空白，除去包以后显白色或类白色。Beige, Film Coated, Oval shaped tablets; one side debossed “xxx”, and other side blank.硬胶囊剂则应描述内容物的颜色、性状等。例如：磷酸奥司他韦-本品为灰色和淡黄色双色胶囊，内容物为白色至黄白色粉末，可含有块状物。溶液剂需要对颜色进行描述，一般为澄明液体、混悬液或粘稠性溶液。例如：葡萄糖酸钙锌口服溶液-本品为无色至淡黄色液体或黏稠液体，气芳香，味甜。② 鉴别：根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》，制剂的鉴别项至少采用两种以上不同类的方法，制剂的鉴别需要排除辅料干扰，如果制剂规格较小，需要衡量鉴别方法的灵敏度和专属性。一般采用UV法确定最大和最小吸收波长以及色谱法对比主峰保留时间，亦可根据化学反应原理使用化学反应法进行鉴别。③ 检查：制剂各剂型的检查项目及其限度，参考《中国药典》四部0100制剂通则下各剂型规定，同时，还需要考虑原料药性质（值得注意的是，近年来FDA越来越关注晶型、粒径对制剂溶出行为等质量属性的影响，建议研发者进行晶型、原料药粒径的研究）、处方工艺（处方中是否含有抗氧化剂、抑菌剂、稳定剂、助溶剂、防腐剂等；制剂工艺过程中是否使用有机溶剂）及稳定性考察结果（如水分含量是否对溶出、有关物质有影响，是否需要对水分进行控制并增加干燥剂），制定其他检查项。此外，根据主成分在处方中的占比，检查含量均匀度或片重差异。口服片剂、胶囊剂、颗粒剂、缓控释制剂、肠溶制剂和透皮贴剂等剂型还需要检查溶出度/释放度、有关物质；注射剂必须检查pH值，并根据实际情况确定是否控制异常毒性、升压物质和降压物质。④ 含量测定：采用专属、准确的方法对制剂的含量进行测定。2．检测方法外观检测项一般采用目测法，固体制剂需要将样品平铺在白色背景下不同角度进行检查，液体制剂检测过程中的白色背景要求不反光，采用自上而下透视，检测角度应一致。鉴别、检查、含量测定项各检测项目的具体操作细则则参考《中国药典分析检测技术指南》相关规定，根据具体样品的实际情况确定合适配样浓度、检测方法参数，并整理起草具体的检测操作规程，给予检测操作规程编号。一般而言，质量标准中的检测方法即指相应的方法编号。3．限度（可接受标准）可接受标准的确定应充分考虑药物的安全性和有效性，衡量药品在生产、流通和使用等各个环节的影响，同时，考虑分析方法的检测误差。限度应合理、可行并能反映产品特征和质量变化的可接受标准，能够有效地控制产品批间质量的一致性和生产工艺的稳定性。常规的检测项的限度可以参考现行版药典、已有品种注册标准及相关指导原则，有关物质和残留溶剂的限度可以参考ICH Q3。需要注意的是，限度的确定需要结合稳定性研究结果进行评估。笔者曾经参与的一个仿制药品种，对于制剂中某个已知杂质，参考该品种的各国药典标准，该杂质限度定为“不得过1.0%”，在稳定性检测过程中，该已知杂质增长趋势缓慢，加速6M测定结果＜0.2%，远远小于拟定限度。项目申报后FDA认为该杂质限度拟定不合理，建议根据自身产品检测数据修改限度（设想若后续生产过程中，某批次样品该杂质检出0.8%，这个时候，它是符合标准的，但是实际上，该批次是不正常的）。4．其他关于“贮存条件”，应根据影响因素考察结果拟定合适的包装材料、存放温度以及根据稳定性数据拟定合适的贮存条件。关于“有效期”，应根据稳定性研究所选择的包装材料、存放温度以及稳定性数据拟定合适的有效期，一般为2年，如有稳定性研究数据支持，可以更新有效期。质量标准的制定是一个不断思考、调整和完善的过程。作为药品研发工作者，应通过多批产品数据积累、结果分析、经验总结以及根据新技术的发展，不断地优化质量标准，使其更有效地控制产品质量，确保产品安全。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：化学药品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南合规培训：QC实验室GMP符合性实施操作和有效管理（上）委托定制：GMP合规审计/GMP认证联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点

发布日期：2023-08-28

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