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化药3类注册风险分析和应对策略

新《药品注册管理办法》的实施，展示了药品注册制度调整。该制度的调整，本质上是为了通过鼓励创新和严格评审来推动我国药品质量的提升，进而实现我国药品产业升级。对于制药企业而言，开发新药是一个极其漫长且耗费财力的过程，尽快上市获得利益回报是每个新药研发企业的目标。所以，认清药品注册制度调整对新药研发的影响，对药品研发企业至关重要，企业应针对产品注册过程中可能存在的进行风险分析，制订相关策略降低风险，确保研发的药品尽快上市，尽早获得利益回报。2020年44号文《化学药品注册分类及申报资料要求》中的化学药品3类指境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品，为境内生产的仿制境外已上市境内未上市原研药品的药品，具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量，并证明质量和疗效与参比制剂一致。有充分研究数据证明合理性的情况下，规格和用法用量可以与参比制剂不一致该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。从注册定义分析，首先是在境内未上市，其次是与参比制剂的质量和疗效一致。今天就化药3类注册中存在的风险点及应对策略进行探讨。 ICHQ9质量风险管理中，风险的定义是伤害发生的概率和伤害严重性的组合。下面就从立项前的调研（是否要做）、立项（如何做好）、研发团队的搭建、研发投入、项目计划书及项目管理等几个方面，存在的风险点及应对的策略进行阐明。分类存在的风险应对的策略立项前的调研立项前的调研不全面或不深入，导致方向性决策错误。首先调研内容应全面，调研内容包括治疗类别、作用机制、剂型、用药人群、发病率、市场容量及潜在需求、专利保护、安全性（不良反应、药物相互作用等）、类似产品和替代产品、原研药、进口情况、潜在的竞争者、技术壁垒（API、处方工艺、质量标准）、政策法规及变化、商业化生产（处已经生产或委托生产）、环境和劳动保护等。调研人员或团队是否能胜任调研工作。通过全面文献检索、调研人员的知识储备、研调团队头脑风暴，专业的顾问公司等对立项前的不确定性和风险进行全面深入的调查、研究和评估，为后面的立项成功奠定基础。立项立项就是如何一次性在成本最低，收益最大，时间最短的情况下把项目做成功。立项时如果可能导致项目失败、增加成本或可能导致项目延期的均是风险点。首先是选择参比制剂（首选原研药品，假如原研撤市或购买不到，要及时和CDE沟通确认参比制剂）、原料来源（联合申报、备案成功或正在备案的原料）、处方工艺、物料质量标准的、辅料及包材的来源、适应证（和原研一样，增加或减少）、临床试验（是否可以减免，如果是减免依据）、商业化生产的可行性（自行生产、委托生产）、专利情况，申报资料准备、申请途径（是否满足优先审评审批、特别审批程序）等。研发团队搭建团队组织架构、团队人员的职责、团队人员的能力及持续培训、沟通方式等影响项目目标的达成。应根据项目情况完成组织架构的确认包制剂组、分析组、法规组、药学组、政府事务组、文件组、后勤组、专家顾问组等根据企业习惯和项目情况加减。组织架构确立后，制订每个小组和人员的职责，根据职责由项目负责人选择合适的人员，项目负责人是这个项目成功的关键，专业、务实、严谨、包容的领导带领的团队大概率是学习型、严谨性、互助性的团队。团队内应明确沟通方式和沟通路径和协调机制，保证团队中出现的问题都被记录和解决。研发投入资金来源、资金预算、资金规划不能怕花钱，也不能不花钱，但是每一笔开支应该是性价比最高的。项目计划书及项目管理项目负责人、项目计划书注意内行管理内行、关注进度与质量、项目负责制（奖罚适当）、试验管理（方案+过程+结果+改进）、过程的可追溯性、过程合规性等。化药3类一直是小分子药物研发注册的热点。在经历了法规的重大变革后，化药3类的行业生态也在重构，很多配套政策已陆续公布或出台。企业在立项前、立项和项目执行过程中应虚实结合，随时关注因内外环境的变化，确保项目成功给企业带来丰厚的回报，同时为患者解除病痛。CIO合规保证组织，为企业提供药品研发、注册、生产等一站式合规服务，点击下方，联系我们。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：药品注册管理办法（2020年）合规培训：药品注册必备知识点合规服务：药品注册申请办理联系专家，获取专家指导意见：e邀专家

发布日期：2022-11-18

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药品注册过程中数据和记录可靠性探讨

药品是一种特殊的商品，与人体健康、生命安全、公共健康、公共安全密切相关。药品在批准上市前及上市后的监管过程中，药品监督管理部门主要是依据企业提供的数据、记录等，来判定药品研发和生产过程中数据是否合规的重要证据，是药品注册核查的重要内容。2021年度药品审评报告中，共有542件注册申请经技术审评后审评结论为不批准/建议不批准。其中有183件因无法证明申请注册药品的安全性、有效性或质量可控性等缺陷问题，不批准的主要原因包括：研发立题方面、有效性方面、安全性方面、质量可控性方面、合规性方面、以及其他方面等。其中合规性方面存在的主要问题是注册核查过程中发现数据存在真实性问题；注册核查中发现其他影响产品质量的重大缺陷；注册核查抽样检验不合格。查阅核查中心2021年度药品检查工作报告，关于药品注册核查发现的主要问题：环节发现的主要问题药理毒理学研究核查部分实验动物的检测数据不一致数据重测和结果取舍无相关标准操作规程数据处理执行标准不一致仪器使用和维护记录、受试物接收及运输记录不完整等药物临床试验数据核查原始病历记录不详细、不完整方案偏离未报告个别量表的填写和修改不规范试验用药的记录不准确安全性信息记录不完整合并用药记录不全等药学研制和生产现场核查部分数据存在无法溯源、记录不完整等数据可靠性问题部分原始记录与申报资料不一致技术转移不充分确认与验证不充分不具备商业化生产条件等根据审评、审批过程中专家发现的问题结合《药品记录与数据管理要求（试行）》的要求聊一聊如何在研发和生产过程中确保数据和记录合规。1. 概念数据：药品研制、生产、经营、使用活动中产生的反映活动执行情况的信息，包括：文字、数值、符号、影像、音频、图片、图谱、条码等；记录：在药品研制、生产、经营、使用活动中通过一个或多个数据记载形成的，反映相关活动执行过程与结果的凭证。药品数据：药品的研发、生产、经营、使用活动中记录和产生的，可完整重现和评估相应活动的所有原始记录（含真实副本），以及后续处理产生的信息。数据可靠性：在数据生命周期内，数据完整、一致、准确的程度。为了确保数据完整性，纸质记录和电子记录的管理都要遵循相关原则，国际上，常用缩略词“ALCOA”或“ALCOA+”概括，即可追溯的(attributable)、清晰( legible)、同步( contemporane-ous)、原始 ( original)、准确 ( accurate), 以及完整 (complete)、一致( consistent)、持久( enduring) 与可获得(available)。数据生命周期：数据从产生、记录、审核、分析、报告、转移、储存、归档、恢复直至失效、销毁的全过程。2. 药品数据的要求从2015年开始，英国药品和健康产品管理局MHRA、世界卫生组织WHO、美国FDA、欧洲的EMA、国际药品认证合作组织PIC/S等先后以指南、要求、问答等形式出台了关于数据完整性的一系列要求。国家药品监督管理局也多次对《药品数据管理规范》公开征求意见，2020年7月发布了《药品记录与数据管理要求（试行）》。本范围目的就是规范药品研制、生产、经营、使用活动的记录与数据管理，适用于在中国境内从事药品研制、生产、经营、使用活动中产生的，应当向药品监督管理部门提供的记录与数据。国际上对数据可靠性遵循的要求见下表：要求内容描述可溯(attributable)数据归属至人，通过记录中的签名可追溯至创建和修改信息清晰( legible)保存期内数据清晰、可读、易懂，能重现生产或检验过程同步( contemporane-ous)数据同步及时记录，不延迟更不提前原始( original)初次或源头采集的，未经处理的，能完整重现的数据准确( accurate)数据能正确、真实、有效、可靠的体现所记录的活动完整(complete)所有的数据都被记录包括原始数据、重复测试及重复分析的数据一致( consistent)数据没有矛盾或差异，使用时间戳对数据的先后顺序进行管理持久( enduring)数据在生命周期内正确保存并在需要时恢复可获得(available)随时可读并可获取3.药品注册核查中常见问题分析及风险管理药品注册核查的主要内容是对申报资料的真实性、一致性及商业化生产条件，药品研制的合规性与数据可靠性开展核查。药品数据核查的核心就是对有关数据的原始记录的核查。通过核查评估申报资料中有关数据与记录的完整性、一致性和准确性，为审评工作的开展提供支持。核查过程中，专家对相关数据与记录的评估重点和依据就是“ALCOA +”原则。总结注册审评专家发现的相关常见问题，按照“ALCOA +”原则归类的情况如下：项目发现的问题一致数据和记录对同一活动存在矛盾或差异，主要包括：记录内容与实际操作不一致；现场记录与数据和申报资料不一致；申报资料部分资料前后不一致；工艺规程和生产记录不一致；记录时间逻辑混乱，现场实际情况与记录不一致等。完整检验记录、批生产记录及辅助性记录中未包括一些关键信息或操作过程，如设备编号、测试结果、环境条件、废弃物数量、时间日期、样品信息、投料数量、设置参数、产品批号、溶液配制、对照品称量、试剂试液使用、取样操作、恒重过程、计算公式与过程等原始记录中未记录原始数据，仅是计算后或修约后的数据，现场不能提供动态格式的数据等。清晰提供的数据和记录不能还原数据产生的过程、步骤和顺序。涉及计算机化系统的审计追踪、审计追踪的审核、纸质记录的修改、选择性使用部分数据及删除数据等情况持久数据未定期备份或备份数据未定期经过确认，未验证数据恢复的准确性及完整性，热敏纸打印未复印保存，文件、资料和备份数据存放位置不能保证数据的安全性。同步未能直接、及时记录在正式记录上，对于电子数据主要是计算机化系统时间未锁定，系统记录时间不是数据实际产生时间，常见问题包括在便签纸/稿纸上进行记录、记录不及时、计算机化系统时间/时区未锁定、存在修改系统时间后检测的行为等。可溯审计追踪功能未开启或可以关闭，记录无页码发放未受控，一个人有多个不同权限账号或多人共用一个账号，无权限、账号及密码控制要求，签字人员不是操作人员或多人操作仅部分人员签字等。准确重复检验挑选数据，计算或计算公式错误，偏差或OOS调查不充分导致出现错误的结果，计算用的Excel表格未验证等。可获得现场核查不能提供检查员需要提供的原始记录，备份的文件不能打开等。针对以上问题结合风险管理的原则有建议如下：第一，建立一套完整的质量管理体系，规范数据的管理要求。第二，加强人员培训，从事药品研发、注册、生产与质量管理的人员均应经过培训，培训内容不仅是法规也包括检验技能等，所有人员不仅了解和掌握数据管理的要求，并按要求正确执行。第三，生产和检验仪器性能和配置应能满足数据完整性的要求。第四，配备足够的人员特别是质量保证人员，对研发的所有活动进行监控。第五，建立诚实守信的企业文化，让研发人员能真实、完整记录所有数据。第六，定期对项目进行审计，发现问题认真研讨，举一反三，避免类似问题再次发生。第七，稳定研发队伍，尽量避免因人员离职导致数据完整性出现问题。4.结束语数据的可靠性是保障药品质量的根本基础，抛开数据可靠性，药品质量无从谈起。历史上多次药害事件都源于数据可靠性问题。药品注册申请人在药品注册核查过程中，涉及的数据管理极为重要。药品注册数据直接影响药品的安全性、有效性和质量可控性。药品数据出现问题轻者审评结论不批准，严重者根据2020年12月26日公布的《中华人民共和国刑法修正案( 十一) 》，药品申请注册中提供虚假证明、数据、资料或样品，编造生产、检验记录足以严重危害人体健康及对人体健康造成严重危害或者有其他严重情节的分别处以3年以下有期徒刑或拘役及3年以上7年以下有期徒刑，并处罚金。所以注册申请人一定要重视数据的管理，确保数据真实可靠的情况下，顺利通过注册现场核查，药品上市后造福人类，真正实现“保护和促进公众健康”的伟大使命。[参考文献][1]国家药品监督管理局药品记录与数据管理理要求（试行）[2]国家药品监督管理局 2021年度药品审评报告[3]国家药监局核查中心 2021年度药品检查工作报告[4]颜若曦，曹轶，董江萍，药品注册核查中对数据管理要求的研究[J]中国新药杂志2022年第31卷第2期：160-164[5]颜若曦，曹轶. 药品生产企业数据可靠性检查概论[J] 药物管理，2021，Vol.38，No.2：161-163[6]郑茜，黄海燕，严伟民. 药品数据可靠性概念及风险探讨，上海医药，2019年第40卷，第19期：58-60注册资料数据合规对于药品注册申请人取得药品注册证书具有重要意义，CIO合规保证组织是专业的医药合规咨询机构，汇聚众多行业专家，对申请注册的全套资料进行审核和确认，确保注册资料的合规性。点击下方，联系我们。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：药品注册管理办法（2020年）合规培训：药品注册必备知识点合规服务：药品注册申请办理联系专家，获取专家指导意见：e邀专家

发布日期：2022-09-16

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EUGMP符合性检查分享

从业20多年，经历的各类检查大大小小无数次，从国家局的新药核查，到客户审计，从第一次的通过时的欣喜若狂，昭告天下，到现在的平静如水，冷暖自知。原本的生活和工作就像日出日落，日日相同，又日日不同。有幸在一年内经历了中国GMP和EUGMP检查，应朋友之约要分享一下EUGMP检查经历。欧盟GMP证书“Certificate of GMP Compliance of a manufacturer”翻译成中文“生产企业符合GMP证书”。证书有效期3年。颁发的机构，申请GMP认证的机构(例如你向德国柏林申请GMP符合性检查,柏林药监局现场检查通过,发证机构就是柏林）。欧盟GMP检查国内大同小异，先递交资料申请，官方接收，资料审查，协调检查时间和检查员，通知企业检查时间和检查人员信息，现场检查。GMP检查体系差异GMP现场检查的差异欧盟检查前后的准备及检查注意事项如果您有GMP符合性检查需求，点击下方联系我们。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）合规培训：六、GMP飞行检查准备及应对策略合规服务：GMP合规审计/GMP认证联系专家，获取专家指导意见：e邀专家

发布日期：2022-05-18

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