关于公开征求《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则（2022年修订版）（征求意见稿）》等两项指导原则意见的通知

各有关单位：

根据国家药品监督管理局医疗器械注册技术指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织修订了《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则（2022年修订版）（征求意见稿）》（附件1）、《一次性使用避光输液器产品注册审查指导原则（2022年修订版）（征求意见稿）》（附件2），现向社会公开征求意见。

如有意见或建议，请填写反馈意见表（附件3），并于2022年10月31日前将意见反馈至我中心。

联系人及方式：

1.一次性使用输注器具产品注册审查指导原则（2022年修订版）（征求意见稿）

联系人：肖丽 朱俊泰

电话：010-86452844  86452878

电子邮箱：xiaoli@cmde.org.cn  zhujt@cmde.org.cn

2.一次性使用避光输液器产品注册审查指导原则（2022年修订版）（ 征求意见稿）

联系人：杨宇希 朱俊泰

电话：010-86452833  86452878

电子邮箱：yangyx@cmde.org.cn  zhujt@cmde.org.cn

附件：

1.一次性使用输注器具产品注册审查指导原则（2022年修订版）（征求意见稿）

2.一次性使用避光输液器产品注册审查指导原则（2022年修订版）（ 征求意见稿）

3.反馈意见表

国家药品监督管理局

医疗器械技术审评中心

2022年10月8日

一次性使用输注器具产品注册审查指导原则（2022年修订版）

本指导原则旨在帮助和指导注册申请人对一次性输注器具产品注册申报资料进行准备，同时也为技术审评部门提供参考。

本指导原则是对次性使用输注器具产品注册申报资料的一般要求，注册申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。注册申请人还可依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。

本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件, 但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行, 如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。需要在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

本指导原则适用于一次性使用输注器具产品。本文中的一次性使用输注器具通常是指临床治疗与诊断时一次性使用，用于将容器内的液体通过插入静脉的针头或导管输入患者血管的以及用于将液体注入人体和抽取人体体液的器具及其组件。

二、注册审查要点

注册申报资料应符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中对注册申报资料的要求，同时还需符合以下要求：

（一）监管信息

1.管理类别

本指导原则适用于《医疗器械分类目录》中一级产品类别为03-13、10-02、14-01、14-02等项下的部分产品，产品的管理类别为Ⅲ类或II类。其他相关产品也可参考采用本指导原则。

2.注册单元划分

申报产品注册单元划分需依据《医疗器械注册与备案管理办法》、《医疗器械注册单元划分指导原则》要求。着重考虑产品的工作原理、结构组成、主要组件的原材料、性能指标及适用范围等因素，如：

（1）防针刺结构若工作原理不同需划分为不同注册单元。

（2）输液器的主要组件“管路”的原材料不同或增塑剂不同需划分为不同注册单元。

（3）重力输注与非重力输注等产品结构不同需划分为不同注册单元。

3.申请表

结构及组成需列明产品的结构组件以及原材料信息，同时还需写明药液过滤器过滤介质标称孔径，主要添加剂（如增塑剂等），特殊性能组件（如自毁装置、防针刺装置、止液装置、排气装置等），附件（如输液贴，输液贴应在初包装内），一次性使用，灭菌方式（采用射线灭菌的需明确射线类型）等。

（二）综述资料

1.概述

需描述申报产品的通用名称及其确定依据。产品命名需符合《医疗器械通用名称命名规则》要求，同时可参考《注输、护理和防护器械通用名称命名指导原则》、国家标准、行业标准等。产品名称应使用中文，不得中英文混用。

依据《医疗器械分类目录》需明确申报产品的管理类别，包括：所属分类子目录名称、一级产品类别、二级产品类别，管理类别，分类编码等；描述申报产品适用范围、交付状态、灭菌方式等信息；如适用，还需描述有关申报产品的背景信息概述或特别细节（如：申报产品的历史概述、历次提交的信息，与其他经批准上市产品的关系等）。

2.产品描述

（1）器械及操作原理描述

申报产品描述需全面、详细，至少应包括申报产品名称、预期用途、原材料、工作原理、结构组成（相应图示）、技术指标、特殊性能（如自毁、止液、排气、防针刺伤等）、规格型号划分的依据、预期使用目的、主要作用方式以及是否符合适用的强制性标准。

（2）型号规格

对于存在多种型号规格的申报产品，需明确各型号规格的区别。可采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成（或配置）、产品特征、技术参数和相关特殊性能等内容。

（3）包装说明

需说明所有申报产品的包装信息，以及其无菌屏障系统的信息和/或与产品直接接触的包装信息，同时说明如何确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。

若申报产品适用的强制性标准对初包装有明确规定的，其产品初包装应符合强制性标准的相关要求。如GB 8368第10章规定了输液器采用环氧乙烷灭菌时，输液器初包装应采用一面具有透气功能的材料包装（如透析纸）。

（4）研发历程

阐述申报产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。

（5）与同类和/或前代产品的参考和比较

详细说明同类产品国内外研究及临床使用情况。

比较说明申报产品与已上市器械（即同类产品和/或前代产品）的异同，比较的项目包括产品设计、预期用途、工作原理、结构组成、原材料（包括增塑剂）、生产工艺、灭菌方式、性能指标、作用方式、有效期以及适用范围等，建议以列表方式列出。

如与参考的同类产品或前代产品存在差异，需结合差异及产品风险管理资料、安全有效清单要求，分析差异是否需要额外的特殊的安全性有效性评价。

3.适用范围和禁忌证

明确产品适用范围及禁忌证（如有）。

明确预期使用环境、适用人群信息。说明该产品禁忌应用的疾病、部位等（如有）。

明确目标用户及其操作或使用该产品应当具备的技能/知识/培训。

说明与其组合使用实现预期用途的其他产品（如有）。

（三）非临床资料

1.产品风险管理资料

产品风险管理资料是对产品的风险管理过程及其评审的结果予以记录所形成的资料。需提供下列内容，并说明对于每项已判定危害的下列各个过程的可追溯性。可参考YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的要求，对产品生命周期全过程实施风险管理。

风险分析：包括医疗器械适用范围和与安全性有关特征的识别、危害的识别、估计每个危害处境的风险。识别的风险包括但不限于以下内容：

（1）原材料的生物学和化学危害

如材料的生物不相容，材料变更等产生的风险。同时还应特别关注如：

①化学方面的风险，如原材料的合成单体、着色剂、增塑剂、加工过程的添加剂、粘合剂等溶出或残留可能带来的安全性风险。

②对输注药物的吸附而导致药物浓度不足对治疗的影响。

（2）生产加工过程可能产生的危害

包括生物学、化学、使用功能、信息等方面的危害。如：微粒污染、热原反应、断针、漏液、功能失效、标识不清等。

（3）产品包装可能产生的危害

如包装破损、标识不清等。

（4）灭菌过程可能产生危害

如灭菌方式对产品不适宜、产品未完全灭菌、灭菌过程产生的有害物质（如环氧乙烷）等。

（5）产品不正确使用所产生的可能的危害

如无针连接件每次使用前未正确消毒、带防针刺性能的产品未正确启动其防针刺装置等。

风险评价：对于每个已识别的危害处境，评价和决定是否需要降低风险，若需要，描述如何进行相应风险控制。

风险控制：描述为降低风险所执行风险控制的相关内容。描述每一不可接受的风险所采取的风险控制措施的方案及相关文档（如：设计图纸、工艺文件、管理规定等）清单。（许多标准阐述了产品的某些固有安全性、防护措施和安全性信息，对于那些采用了相关国家标准、行业标准中给出的方法的风险控制措施，可以认为相关的剩余风险是可接受的。）

任何一个或多个剩余风险的可接受性评定；与产品受益相比，综合评价产品风险可接受。

2.产品技术要求

输注器具产品应符合适用的现行有效的强制性国家/行业标准要求，同时申请人还需按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》等相关规定要求，结合产品设计特征及临床应用来制订产品技术要求。对于强制性行业标准，若申报产品结构特征、预期用途、使用方式等与强制性标准的适用范围不一致，申请人应当提出不适用强制性标准的说明，并提供经验证的证明性资料。随着标准的起草修订工作，适用的强制性标准也需随之更新。

（1）产品型号/规格及其划分说明

明确产品型号/规格，阐明各型号/规格间的区别及划分说明，型号/规格的表述需与其他注册申报资料中保持一致。申报产品型号、规格划分尽量采用国家标准、行业标准的表示方法，应能涵盖所有产品的组件、材料，对应关系明确，不用“系列”、“等”含糊用词。推荐采用图示和/或表格的方式。

列明产品特殊性能装置（如有）的结构图，必要时还需列明剖面图。

列明产品各组件的原材料信息，对直接或间接接触人体的组件原材料还需注明符合的标准或牌号。

列明产品的灭菌方式和有效期。

（2）性能指标

注射器类产品性能指标至少包括但不限于以下性能：产品外观、刻度容量允差、刻度标尺、外套、活塞组件、锥头、性能（残留容量、器身密合性、滑动性能、外套与活塞组件的配合）等物理性能，酸碱度、可萃取金属含量、易氧化物、环氧乙烷残留量（如适用）等化学性能，无菌、细菌内毒素等其他性能。

注射针类产品性能至少包括但不限于以下性能：清洁、色标、正直、连接牢固度、畅通、针座、针座与护套配合、针尖、针管（润滑剂、清洁、尺寸）、刚性、韧性、耐腐蚀性等物理性能，酸碱度、重金属总含量（金属离子）等化学性能，无菌、细菌内毒素等其他性能。

输液器类产品至少包括但不限于以下性能：外观、尺寸、微粒污染、泄漏、拉伸强度、瓶塞穿刺器、进气器件、管路、药液过滤器、滴斗与滴管、流量调节器、输液流速、注射件的位置及泄漏（如有）、外圆锥接头、保护套等物理性能，还原物质（易氧化物）、金属离子、酸碱度滴定、蒸发残渣、浸提液紫外吸光度、环氧乙烷残留量等化学性能，无菌、内毒素等其他性能。

输血器产品至少包括但不限于以下性能：微粒污染、泄漏、拉伸强度、输血插口穿刺器、管路、血液及血液成分过滤器、滴斗与滴管、流量调节器、血液及血液成分的流速、注射件的位置和泄漏（如有）、外圆锥接头、保护套、等物理性能，还原物质（易氧化物）、金属离子、酸碱度、蒸发残渣、浸提液紫外吸光度、环氧乙烷残留量（如适用）等化学性能，无菌、细菌内毒素等其他性能。

输液针类产品至少包括但不限于以下性能：色标、微粒污染、连接牢固度、泄漏、流量、针管长度、针尖、润滑剂、连接座、针柄、软管、保护套/保护帽等物理性能，还原物质、金属离子、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度等化学性能，无菌、细菌内毒素等其他性能。

其他输注类产品可在上述基本性能要求的基础上，结合产品自身特点以及其适用的标准（如有），补充制定相应的性能要求。

对于具有其他特殊性能或特殊结构的产品，除上述性能外还需根据产品特点制定相应的性能要求，如用用于压力输注的耐压性能、自毁性能、防针刺性能、排气性能、止液性能、多层管路的贴合性能等。

（3）检验方法

产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款，需说明不适用的原因。所有引用的标准注明其编号、年号或版本号。自定检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时需提供方法学验证资料。

3.产品检验报告

说明被检验样品型号/规格的选择依据。所检验型号/规格需为能够代表本注册单元内其他型号/规格的典型产品。当申报产品包括多个型号规格，需综合考虑原材料、结构组成、包装方式、灭菌方式、生产工艺和预期用途等影响因素。一个型号不能完全覆盖时，应选择其他型号进行相关性能的补充性检测。注意典型型号/规格不等同于临床常用型号/规格。

检验报告可提供注册申请人出具的自检报告或委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。出具自检报告的，应符合《医疗器械注册自检管理规规定》的要求。

4.研究资料

根据申报产品的适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。各项研究一般包含研究方案、研究报告。研究资料中的项目、方法、来源和验证等，宜包含并多于技术要求相应条款，并可以作为后者的制定依据和理由。研究方法应经过相应验证或具有支持性文献。

从技术层面论述申报产品设计验证、技术特征、生物相容性研究、灭菌工艺研究等内容。所有研究建议选择典型性型号进行，部分项目研究可选择适当的对照品作为比较，验证方法和结果分析应具有科学性。研究内容至少应包含但不限于以下内容：

（1）物理和化学性能研究

提供产品技术要求中产品物理和化学性能指标的确定依据、设计输入来源以及临床意义，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。

对产品具有的特殊性能还需提供相应的研究资料，如：

——自毁性能

对于设计为自毁性能的注射类产品，注册申请人应对其自毁性能予以验证。自毁性能的生效时间可以因设计而不同，主要有以下几种情况：

①从注射开始时起，自毁特性自动生效并保持有效;

②当输送过程中，自毁特性自动生效并保持有效;

③当输送完预定的固定剂量时，自毁特性自动生效。

在所有情况下，自毁特性一旦生效，注射器和针就不能被重复使用。

——防针刺性能

可参照《输注产品针刺伤防护装置要求与评价技术审查指导原则》，开展设计验证并提供研究资料。

——排气性能

需提供支持产品排气的设计验证报告及其原理的力学分析研究报告资料。

建议模拟临床实际情况，考虑试验液的特性（如不同密度等）、流速、输液时间、输液器角度等因素，并在上述不同因素条件下，验证产品对不同直径和数量气泡的排气性能。排气装置如含排气膜还需研究其阻菌性能和泄漏性能。

——止液性能

提供止液性能的理论依据和设计验证资料。

性能验证建议模拟临床使用条件，选取不同的试验液（如不同的浓度、不同密度等)，考虑止液高度（膜止液装置适用）、输液角度（浮体型止液装置适用）等因素，持续观察至产品宣称的止液时间，当止液装置上端液体排空至止液装置后，在不关闭流量调节器的情况下，液体能自行止流，并且止液装置下端导管内充满液体。

不同止液原理的产品，需考虑止液原理进行设计验证。如药液过滤膜止液装置是通过膜的表面张力进行止液，建议考虑不同过滤膜（如孔径标称孔径不同）分别测定。

——其他性能

对于其他特殊性能的产品，需提供设计原理依据和支持性资料，并模拟临床实际情况提供其性能设计验证资料。

（2）生物学特性研究

终产品中预期与人体直接或间接接触的部分，均需要进行生物相容性评价。

依据GB/T 16886．1《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》对相关用途、使用部位及接触时间的具体要求，结合申报产品的实际情况，确定生物相容性评价项目，可根据GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准和/或GB/T 14233.2《医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物试验方法》进行相关评价。

（3）灭菌研究

明确申报产品灭菌方法的选择依据、灭菌工艺和无菌保证水平（应达到1×10－6），并提供灭菌确认报告。灭菌过程的选择应考虑以下因素：产品与灭菌过程间的适应性，包装材料与灭菌过程的适应性等。

若灭菌使用的方法容易出现残留，如环氧乙烷灭菌，应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。

（4）其他研究资料

①申请人需明确申报产品使用的原材料和生产加工过程中的化学物质，一般包括灭菌残留剂、工艺残留物（粘合剂）以及材料中的单体及添加剂（包括稳定剂、抗氧化剂、增塑剂、着色剂等）的相关信息。常见的如聚氯乙烯材料添加的增塑剂DEHP、TOTM；聚氨酯材料使用的单体MDI/TDI，热塑性弹性体（TPE）的苯乙烯单体、镍元素等，生产过程中使用的粘合剂环己酮等，会在临床使用中迁移进入人体，这些物质具有潜在毒性，应限量使用。

为保证产品使用的安全性，可采用标准方法（附件1）或经过方法学验证的试验方法，检测产品中上述物质的溶出或残留量，结合其人体安全限量进行安全性评估并提供评估报告，包括人体血液接触上述物质的毒性分析、安全限值和来源文件，对不同体重适用人群分别进行安全性评价。

②提供药物相容性研究资料。对于预期用于输液类产品，必要时注册申请人需提交所输注药物与产品的相容性研究资料。对需开展试验研究的，试验药物的选择、试验液制备方法、试验方法（包括方法学验证）等可参考YY/T 1550.1《一次性使用输液器具与药物相容性研究指南 第1部分：药物吸附研究》。

③对无针连接件需提供微生物侵入研究资料。无针连接件可能会增加患者感染微生物的风险，因为产品的设计有可能导致微生物进入无菌的液体通路。注册申请人应对此开展研究，对这类器械进行微生物侵入试验，试验宜设计成在模拟临床使用的状态下进行，试验参数的选择及试验程序的设置宜能合理地反映临床使用“最坏情况”，试验方法可参考YY/T 0923《液路、血路无针接口微生物侵入试验方法》。同时，由于产品的设计、预期用途、留置期限可能存在不同，申请人还需根据产品特点来制定适合所申报产品的试验方法，并且在制定试验方案的过程中，需考虑无针连接件的消毒处理（包括消毒剂、消毒时间、消毒程序等），且与产品说明书中保持一致。

④若产品宣称用于磁共振的，注册申请人需提供产品在磁共振中的安全性验证资料。

（6）原材料控制

产品的原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的、或未经毒理学评估的物质，常规使用过程中不得对人体产生有害影响，如不得添加荧光增白剂。

说明原材料的选择依据，列明各组件全部组成材料（包括主材及其所有辅材）的化学名称、化学结构式/分子式、商品名/材料代号、符合的质量标准等基本信息，建议采用列表的方式。

提供产品全部原材料符合相应标准的质量控制资料，对与人体/进入人体的液体相接触的各组件原材料，建议提供安全性评价资料；对于首次用于医疗器械方面的新材料，应提供该材料适合用于人体的预期使用部位的相关研究资料。

输注器具产品常见的原材料医用级行业标准见附件2。

5.稳定性研究

（1）货架有效期

包括货架有效期和包装研究，证明在货架有效期内，在注册申请人规定的运输贮存条件下，产品可保持性能功能满足使用要求，以无菌状态交付的产品还应保持无菌状态。

申请人需开展产品有效期研究并提供相应研究资料，可采用加速老化或实时老化方式展开研究，具体方法和要求可参考《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则》和YY/T 0681.1《无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南》标准等。实时老化研究应从产品定型后开始进行。

申请人可依据相关标准，如GB/T 19633《最终灭菌医疗器械包装》、YY/T 0681《无菌医疗器械包装试验方法》系列标准、YY/T 0698《最终灭菌医疗器械包装材料》系列标准进行产品包装验证并提交验证报告。

（2）运输稳定性

应当提供运输稳定性和包装研究资料，证明在注册申请人规定的运输条件下，运输过程中的环境条件（例如：震动、振动、温度和湿度的波动）不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。

6.其他资料

对于符合《免于临床评价医疗器械目录》，注册申请人需按照《列入免于进行临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》，从基本原理、结构组成、性能、安全性、适用范围等方面，证明产品的安全有效性。申报产品与对比产品存在差异的，还应提交差异部分对安全有效性影响的分析研究资料。

（四）临床评价资料

对不在《免于临床评价医疗器械目录》范围内的产品，需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》提交临床评价资料。

（五）产品说明书和标签样稿

产品说明书和最小销售单元标签样稿，内容应当符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和相关法规、规章、规范性文件、强制性标准的要求。境外申请人应当提交产品原文说明书。同时还需注意：

1.该指导原则涵盖的产品中的一次性使用产品需注明“一次性使用”字样或者符号，已灭菌产品应当注明灭菌方式以及灭菌包装损坏后的处理方法。

2.产品性能需列出产品的主要技术参数，如滴数/ml、预充容量、药液过滤器的过滤介质孔径、给液参数、残留液体体积能承受的压力值等。

3.详细描述产品的使用方法，并包括：

（1）使用器械的步骤，尤其是对产品的特殊使用性能，如自毁、防针刺、排气、止液等性能的使用方法应有详细的说明；

（2）对于无针连接件，说明书中应给出临床使用中推荐的消毒操作程序，且推荐的消毒操作程序应与微生物侵入试验和临床试验所用的消毒操作程序一致；

（3）特殊情况的指导（如家庭使用时）；

（4）推荐的更换静脉输注器具或无针接头的频率，需符合临床操作规范；

（5）每次使用时更换无菌保护帽的指南（仅适用无针连接件，若有保持保护帽无菌的方法则除外；

（6）使用过的器械如何丢弃的指导；

（7）对输注的环境或输注药物是否有特殊限制的说明（如环境温度、压力、液体粘度等）。

可以使用注解、图表及其他可视的帮助信息来增强对使用方法的理解。

4.明确产品灭菌方法及有效期。产品无菌、无热原文字说明或图示。

5．警示和注意事项

（1）说明书中明确标示“产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求，仅限于经培训的医生或护理人员使用”或类似的警示性语言。

（2）针对产品特点的特殊注意事项，如对含有天然橡胶的产品应注明对天然橡胶过敏者禁用。

（3）对配套使用的产品应写明相关配套产品的警示信息，如写明胰岛素笔、采血笔 “仅供个人专用，须一人一笔，不得多人共用”。

（4）明确禁止使用的范围，如标明禁止用于高压输注系统。

（5）药物相容性信息需写明以下信息：申请人已研究药物的相容性信息；“禁止用于输注与本产品不相容的药物”。

6.可能发生的不良反应与处理方法（如适用）。

7.以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作为原料的产品，产品说明书中需注明以下内容：

（1）明确标识该产品含有DEHP；

（2）警示信息写明以下内容：DEHP的相关毒性；“本产品不宜贮存和输注脂肪乳等脂溶性液体和药物”；“新生儿、青春期前的男性、怀孕期和哺乳期的妇女不宜使用本产品输注药物”。

8.当说明书与标签的高分子材料不含DEHP增塑剂时，可描述为“采用非DEHP增塑的高分子材料制成”。

三、参考文献

[1] 医疗器械监督管理条例[Z].

[2] 医疗器械注册与备案管理办法[Z].

[3] 医疗器械说明书和标签管理规定[Z].

[4] 医疗器械通用名称命名规则[Z].

[5] 医疗器械注册申报资料要求及说明[Z].

[6] 医疗器械分类目录[Z].

[7] 医疗器械注册单元划分指导原则[Z].

[8] 医疗器械通用名称命名指导原则 [Z].

[9] 注输、护理和防护器械通用名称命名指导原则[Z].

[10] 关于发布免于临床评价医疗器械目录的通告[Z].

[11] 列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则[Z].

[12] 产品技术要求编写指导原则[Z].

[13] GB 15810,一次性使用无菌注射器[S].

[14] GB 15811,一次性使用无菌注射针[S].

[15] GB 8368,一次性使用输液器 重力式输液器[S].

[16] GB 8369.1,一次性使用输血器第1部分：重力输血式[S].

[17] GB 18671,一次性使用静脉输液针[S].

[18] GB/T 16886.1,医疗器械生物学评价 第 1部分：风险管理过程中的评价与试验[S].

附件1：

1．YY/T 0927《聚氯乙烯医疗器械中邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）溶出量测定指南》

2．YY/T0926《 聚氯乙烯医疗器械中邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）的定量分析》

3．YY/T 1639《一次性使用聚氨酯输注器具二苯甲烷二异氰酸酯（MDI）残留量测定方法》

4．YY/T 1550.2《一次性使用输液器具与药物相容性研究指南 第2部分：可沥滤物研究-已知物》

附件2：

1. GB/T 15593《输血（液）器具用软聚氯乙烯塑料》

2. YY/T 1628《医用输液、输血器具用聚氯乙烯粒料》

3. YY/T 0242《医用输液、输血、注射器具用聚丙烯专用料》

4. YY/T 0114《医用输液、输血、注射器具用聚乙烯专用料》

5. YY/T 0031《输液、输血用硅橡胶管路及弹性件》

6. YY/T 0806《医用输液、输血、注射及其他医疗器械用聚碳酸酯专用料》

7. YY/T 1557《医用输液、输血、注射器具用热塑性聚氨酯专用料》

一次性使用避光输液器产品注册审查指导原则

（征求意见稿）

本指导原则旨在帮助和指导注册申请人对一次性使用避光输液器（以下简称避光输液器）产品注册申报资料进行准备，同时也为技术审评部门提供参考。

本指导原则系对满足一次性使用输液器基本要求的基础上，针对避光输液器特点提出的一些要求。常规一次性使用输液器的基本要求，参见《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》。同时，本指导原则是对避光输液器注册申报资料的通用要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

本指导原则适用于一次性使用避光输液器产品的注册申报。

二、注册审查要点

（一）监管信息

应准确填写申报产品申请表、产品列表、既往沟通记录、主文档授权信（如适用）以及其它管理信息等。

申报产品通用名应以发布的国家标准、行业标准以及《医疗器械分类目录》、《医疗器械通用名称命名指导原则》等为依据，宜命名为“一次性使用避光输液器”。

按照《医疗器械分类目录》，避光输液器分类编码14-02-05，管理类别为第三类。

（二）综述资料

1.产品描述

描述工作原理、作用机理（如适用）、型号规格、结构及组成、原材料（与使用者和/或患者直接或间接接触的材料成分）、避光剂、结构示意图和/或产品图示、交付状态及灭菌方式、包装说明、使用方法及图示（如适用）以及区别于其他同类产品的特征等内容。产品描述应全面、详细。

型号规格：对于存在多种型号规格的避光输液器，应当明确各型号规格的区别。采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成、功能、产品特征和技术参数等内容。

包装说明：提供避光输液器包装相关的信息，说明其无菌屏障系统（包括与灭菌方法相适应的最初包装）的信息与资料。

研发历程：阐述避光输液器的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。

与同类和/或前代产品的参考和比较：申请人应综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。描述本次申报器械与已上市同类器械的相似点和不同点（包括本企业已上市同类产品或其他企业已上市同类产品）。建议以列表方式表述，比较的项目包括但不限于产品名称、结构组成、避光剂成分、避光剂添加位置、工作机理、预期用途和使用环境、原材料、生产工艺、灭菌方式、性能指标、有效期、适用范围、已上市国家或地区等。

对于首创的与已上市产品结构形式不同的产品，需提交产品特性及关键设计点的说明。对于仿制产品，需提交与已上市产品的比较资料，描述本次申报产品与已上市产品的相似点和不同点，比较的项目包括产品设计、预期用途、工作原理、结构组成、原材料、灭菌方式、性能指标、货架有效期等，建议以列表方式列出。

2.适用范围

2.1 适用范围

适用范围为临床中需要在避光条件下输液药物的静脉输注。应列明具体药物名称，适用的药物应根据药物相容性研究情况确定。

2.2预期使用环境及禁忌证

参见《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》。

3.全球上市历程

避光输液器全球上市情况、不良事件和召回情况等，具体申报资料要求参见《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》。

（三）非临床资料

风险管理、医疗器械安全和性能基本原则清单、灭菌确认、货架有效期和包装验证等要求参见《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》。

1.产品技术要求

需符合YY 0286.3《专用输液器 第3部分：一次性使用避光输液器》GB8368《一次性使用输液器 重力输液式》等相关标准，结合产品设计特征及临床应用来制订，同时还需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求。

由于不同产品的拟输注药物、避光剂、避光形式可能均不相同，产品的避光范围和避光效果也会不同，建议注册申请人依据所申报产品制订产品技术要求。技术指标应当不低于国家标准、行业标准要求，对申请人宣称的技术参数和功能，应在注册产品技术要求中予以规定。

1.1产品型号/规格及其划分说明

明确产品型号/规格，阐明各型号/规格间的区别及划分说明，型号/规格的表述需在全部注册申报资料中保持一致。

1.2产品描述

建议申请人提供产品的结构图示，列明产品各组件的材料及直接和间接接触人体的制造材料信息，产品灭菌方法，产品有效期。

1.3性能指标

产品性能指标应参考强制性标准制定，如有不适用条款，申请人需在申报资料中说明理由。如产品有特定设计，申请人还需设定相应的性能指标，并将其列入产品技术要求。若有随避光输液器一起申报的附件，无论附件是否已取得医疗器械注册证，均需将附件的性能指标制定在产品技术要求中。

1.3.1物理和使用特性常见项目

应包括但不限于以下内容：避光性、脱色、管壁特性要求（如适用），其余应符合GB 8368要求。若产品含有其他特殊功能，应制定相应的性能要求。

1.3.2化学性能常见项目

应符合GB 8368要求。主要包括酸碱度、还原物质（易氧化物）、金属离子、蒸发残渣、紫外吸光度、环氧乙烷残留量等。

1.3.3其他性能常见项目

无菌、细菌内毒素等。

1.4检验方法

产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款，需说明不适用的原因。所有引用的标准注明其编号、年号或版本号。自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可以附录形式采用相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。

2.检验报告及典型性样品

提供检验样品型号/规格的选择依据。所检验型号/规格需为能够代表本注册单元内其他型号/规格的典型产品。当申报产品包括多个型号规格，需综合考虑避光输液器原材料、结构组成、包装方式、灭菌方式、生产工艺和预期用途等影响因素。一个型号不能完全覆盖时，应选择其他型号进行相关性能的补充性检验。注意典型型号/规格不一定是临床常用型号/规格。

3.非临床研究

根据避光输液器适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，说明产品技术要求及非临床研究中性能指标及检验方法的确定依据，需提供采用的原因及理论基础。依据产品性能研究结果，结合临床需求制定性能指标接受标准。对于自建方法，需提供相应的依据及方法学验证资料。

产品性能研究需采用终产品，选择典型型号/规格。研究项目所用样本数量需结合统计学考虑及产品风险等因素提出确定依据，并对使用的项目的验证结果进行统计学分析。

3.1避光性能研究

对于避光输液器，由于产品具有避光性能，性能研究的重点建议放在产品是否具有避光性能、与产品避光性能相关的成分与结构是否给人体带来新的风险上。产品设计验证应包括、但不限于以下验证：

3.1.1 避光剂中各成分应和管壁的原材料有很好的相容性。注册申请人需提交试验数据或研究报告来阐明加入避光剂后对高分子材料性能的影响，包括物理机械性能、透明度等。通过验证确定避光剂最佳用量。

3.1.2 产品应进行特定潜在可沥滤物的溶出物试验，明确产品的特定可沥滤物名称及溶出量及毒理学风险评估，必要时需进行生物学评价。对于材料中溶出物的分析应明确前处理条件，建议模拟临床使用条件或临床使用恶劣条件，验证避光剂在管壁中的迁移溶出情况。迁移实验的条件建议至少考虑产品的工艺加工条件和临床使用条件，如避光管路作为流量元件受到输液泵蠕动挤压。双层结构中外层避光剂向内层的溶出迁移情况也需经过验证。

3.1.3 应验证所宣称的避光作用，至少应包括可遮蔽的光谱范围和透光率。由于不同的药物输注时需要避光的光谱不同，所以不同避光产品的避光光谱范围和透光率可能不同。产品的有效避光光谱范围应涵盖预期拟输注药品所需的避光光谱范围。详细试验方法可参考避光性能试验内容。

3.1.4 申请人应对多层管路壁厚与透光率进行匹配验证，同时应对管路壁厚的均匀性进行验证。

3.1.5 采用多层共挤工艺生产的管路，申请人应对多层管路之间的剥离强度（如适用）进行验证，对每层的壁厚及均匀度进行控制。若配合输液泵使用，还应考虑管路在挤压下会造成管路分离、微粒脱落、流量不准等风险。

3.1.6 申请人在提交验证报告中涉及试验部分的同时，应提供方法学验证资料。

3.2产品的药物相容性评价

避光输液器与药物的相容性试验应考察输液器与药物之间是否会引起相互的或单方面的迁移和吸附、质量的变化以及避光效果。本试验应在较恶劣的或尽量模拟产品使用过程中所经受的条件下进行，以探讨药物与输液器之间的影响。

3.2.1申请人需通过试验证明申报产品对所选避光药物的保护作用。避光药物的选择应有依据，如药物本身说明书规定该药物需避光输注/保存等，必要时结合相关试验或文献。

3.2.2避光输液器与药物的相容性试验应包括一般相容性试验和避光性能试验。

3.2.2.1一般相容性试验

3.2.2.1.1药物相容性试验是研究药物通过输液器后，药物与输液器之间产生的吸附、迁移和产生其他变化或相互作用的实验研究，包括物理相容性、化学相容性等多方面内容。

3.2.2.1.2一般相容性试验应考虑以下方面：

a) 生产所用材料；

b) 添加剂、加工过程的残留物、单体、起始物质；

c) 降解产物；

d) 其他成分以及它们在输液器上的相互作用；

e) 输液器的性能和特点；

f) 药物与输液器的相互作用；

g) 试验用药物的物理和化学性质。

3.2.2.1.3一般相容性试验的要求：

a）药物试验  

本实验考察药物通过避光输液器前后关键性药物成分含量及质量指标的变化情况和输液器对药物的吸附作用。

(1) 建议选择预期拟输注的药物分别进行研究。试验用药物溶液的浓度应采用与临床使用浓度一致或使用更高浓度的药物溶液，并保证药物溶液与输液器有足够的接触时间。按照药物的质量标准检验通过避光输液器前后药物溶液理化指标，综合考察药物通过避光输液器前后的质量变化。

(2) 药物吸附试验应考察相同体积的药物溶液持续通过输液器或停留在输液器内的药物溶液在不同时间周期被输液器的吸附情况；也可以考虑与传统或其他材料类输液器进行对比。

b）添加剂、降解产物等的溶出和迁移

除使用第a）款中药物进行试验外，还应选用酸、碱以及低极性溶液进行试验，如0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液及65%乙醇溶液、50%的聚乙二醇400水溶液或其他经论述的替代溶剂。建议通过考察在不同温度条件下，模拟临床实际使用状况，经过一定的时间周期接触后，通过光谱法、色谱法等可行的测定方法测定样品中添加剂、降解产物等的溶出和迁移情况；同时考察模拟临床使用的药物溶液中的添加剂的溶出和迁移情况，如，PVC管路中增塑剂、非PVC材料中通过风险评估识别的潜在可沥滤物等。测定方法需要进行方法学验证。

c)温度 

由于物质在高温状态下的迁移速度要高于常温或低温状态，药物试验和迁移试验应考虑考察不同温度情况下药物溶液与输液器接触后的相互变化及输液器添加剂的迁移情况，通常考虑在常温（25℃±1℃）及40℃±1℃温度条件下，采用前面经过方法学验证过的方法进行。

d)样本  

样本应为做完加速或实时老化试验的产品。

3.2.2.1.4一般相容性试验应不仅限于上述内容，鼓励研究者开展新的研究。

3.2.2.2避光性能试验

3.2.2.2.1避光性能试验是研究避光输液器对有避光输注要求药物的保护作用和影响。

3.2.2.2.2避光性能试验应考虑以下方面：

a)避光剂的避光机理；

b)光敏药物的光降解特性；

c)药物在避光输液器内停留时间；

d)避光输液器的容积；

e)避光物质的组成和化学成分；

f)避光物质在最终产品中的比例；

g)避光输液器性能的改变: 参照产品标准，考察药物经过避光输液器后，输液器性能的改变情况。

3.2.2.2.3避光试验的要求：

a)避光范围:可采用适宜的方法（如分光光度法或其他经过方法学验证的方法）测定避光输液器对光线的阻隔范围，从而推断产品的避光范围；避光输液器应能在试验范围内对光线有阻隔作用；被避光的药物应在输液器试验范围能安全可靠输注。

b)避光物质的溶出和脱落:避光物质的溶出和脱落试验可参照3.2.2.1.3b、3.2.2.1.3c的条件进行。若注册申请人采用其他方法测定避光物质的溶出和脱落，应对方法的科学适用性进行论证。避光物质溶出试验应选择适当的溶剂进行，通过采用适当的检验方法（如比色或重量法等，应该进行方法学验证）测定溶出物含量；采用适当的测定方法（测定方法需要经过方法学验证）考察不同溶剂中避光物质的脱落情况。

c)光源的选择:照度或辐照量应能量化（如可能），光源的波长范围应与日光接近，如有需要可选用日光作为照射光源。

d)试验时间周期:应有足够的试验时间，分别考察试验周期内和单位时间输液器对药物的保护作用、药物在光的作用下的分解曲线。

e)试验方法:按试验药物质量标准规定的检验方法模拟临床实际使用状况检验药物在光照条件下通过避光输液器前后的理化指标的变化。

f) 温度的选择:考察避光输液器对药物的保护作用，通常考虑在室温（25℃±1℃）及40℃±1℃下试验。

g)样本

样本应为做完加速或实时老化试验的产品。

3.2.2.2.4避光性能试验应不仅限于上述内容，鼓励研究者开展新的研究。

3.2.2.3试验结果的评估

3.2.2.3.1申请人应能详细提供使用材料的配方、工艺流程及说明和安全性资料。

3.2.2.3.2应选用经过有效性验证的产品对以上结果进行评估。

3.2.2.3.3避光输液器对于药物的影响是否在可接受的范围内。

3.2.2.3.4添加剂、降解产物等的溶出量是否在可以耐受的暴露限量以下；添加剂、降解产物等迁移是否带给药物不良影响。

3.2.2.3.5避光输液器的避光范围是否可以对拟输注的药物起到保护作用。

3.2.2.3.6避光物质的溶出和脱落是否会造成临床使用风险。

4.生物相容性评价

4.1原材料

提交与使用者和/或患者直接或间接接触的材料（包括主材、所有辅材、避光剂）的基本信息，如：化学名称、商品名/材料代号、组成比例、供应商、符合的标准等基本信息。

提交各组件全部组成材料（包括主材、所有辅材、避光剂）的基本信息，如：化学名称、商品名/材料代号、化学结构式/分子式、分子量及分布（如适用）、密度、单体、起始物质、光学数据、材料热分析图谱（如适用）、组成比例、供应商、符合的标准及验证资料等基本信息。

应明确所使用的高分子原材料和添加的避光剂是否已有用于制造与血液直接或间接接触的医疗器械的应用史，避光剂的相关安全数据（MSDS），或其他同类证明性文件。

4.2生物学性能应符合GB/T 16886.1对相关用途、使用部位及接触时间的具体要求。产品接触时间是该产品在人体的最大累积作用时间，生物学评价项目一般应包括：热原、细菌内毒素、细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、血液相容性等。应评价产品全生命周期的生物学性能，如进行加速老化或者实时老化后进行。

5.其他性能要求

对于采用与已上市产品不同的材料制造的产品以及具有其他特殊性能的产品，注册申请人应根据产品特点制定相应的物理、化学、生物性能要求。

6.关键工艺验证

详细说明产品生产工艺过程、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、机械性能、生物性能的影响；确认生产工艺的稳定性。例如：对于双层结构的避光输液器要详细描述双层结构的制备工艺、质控标准及可靠性论证。详细描述与验证设计输出的参数如何通过工艺过程保证实施和符合要求。修改表述 关键工艺控制

（四）产品说明书和标签

按照《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》、《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》的要求提供产品说明书。同时应注意：

1.说明书中应客观描述产品对波长范围的透过率试验数据。

2.清楚地标明器械的产品名称、预期用途、禁忌症和目标人群。

3.标示药物相容性相关警示信息。

三、参考文献

[1].药品包装材料与药物相容性试验指导原则 [Z] 

[2].一次性使用输注器具产品注册审查指导原则 [Z]

[3].一次性使用输液器具与药物相容性研究指南 第1部分：药物吸附研究 [Z]

[4].专用输液器 第3部分：一次性使用避光输液器 [Z]

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